JP2002065288A - トリプレニルフェノール化合物の選択的製造方法及びこれらの化合物の薬剤としての利用 - Google Patents
トリプレニルフェノール化合物の選択的製造方法及びこれらの化合物の薬剤としての利用Info
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- JP2002065288A JP2002065288A JP2000306840A JP2000306840A JP2002065288A JP 2002065288 A JP2002065288 A JP 2002065288A JP 2000306840 A JP2000306840 A JP 2000306840A JP 2000306840 A JP2000306840 A JP 2000306840A JP 2002065288 A JP2002065288 A JP 2002065288A
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】多様なトリプレニルフェノール化合物を選択的
に微生物生産させる方法及びそれらの化合物からなる薬
剤を提供する。 【解決手段】生産菌としてスタキボトリス・ミクロスポ
ラＩＦＯ３００１８株を用い、これを０．５〜２ｍｇ／
ｍｌの適当なアミノ酸あるいはアミノアルコールを添加
した培地に接種して、シリコ栓をした後に２５℃で４〜
６日間培養する。このように培養した培養液中には、添
加したアミノ酸が分子内に取り込まれた目的の構造のト
リプレニルフェノールが１００μｇ／ｍｌ以上蓄積す
る。一方、従来の生産方法において問題となっていた類
似物質の生産量は、その１０分の１から１００分の１以
下であり、目的化合物の精製・単離は極めて容易とな
る。これらの化合物の中から選択される化合物は、プラ
スミノゲン活性化を促進し、血栓症の予防及び治療薬と
して使用できる。
に微生物生産させる方法及びそれらの化合物からなる薬
剤を提供する。 【解決手段】生産菌としてスタキボトリス・ミクロスポ
ラＩＦＯ３００１８株を用い、これを０．５〜２ｍｇ／
ｍｌの適当なアミノ酸あるいはアミノアルコールを添加
した培地に接種して、シリコ栓をした後に２５℃で４〜
６日間培養する。このように培養した培養液中には、添
加したアミノ酸が分子内に取り込まれた目的の構造のト
リプレニルフェノールが１００μｇ／ｍｌ以上蓄積す
る。一方、従来の生産方法において問題となっていた類
似物質の生産量は、その１０分の１から１００分の１以
下であり、目的化合物の精製・単離は極めて容易とな
る。これらの化合物の中から選択される化合物は、プラ
スミノゲン活性化を促進し、血栓症の予防及び治療薬と
して使用できる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、トリプレニルフ
ェノール骨格を有する微生物代謝産物に関するものであ
る。
ェノール骨格を有する微生物代謝産物に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】トリプレニルフェノール骨格を有する微
生物代謝産物のいくつかは重要な生理作用を持つ。例え
ば、Ｋ−７６は補体活性を阻害し、スタキボシンはエン
ドセリン拮抗作用を示し、ＳＭＴＰはプラスミノゲン活
性化を促進する。これらのトリプレニルフェノールは糸
状菌により、数多くの類似体と共に生産される。そのた
め、比較的収量が悪く、かつ精製に多くのクロマトグラ
フィー操作を要し、大量の標品を得ることが困難であ
る。また、これらの化合物の、血栓症の治療と予防にお
ける使用は知られていない。
生物代謝産物のいくつかは重要な生理作用を持つ。例え
ば、Ｋ−７６は補体活性を阻害し、スタキボシンはエン
ドセリン拮抗作用を示し、ＳＭＴＰはプラスミノゲン活
性化を促進する。これらのトリプレニルフェノールは糸
状菌により、数多くの類似体と共に生産される。そのた
め、比較的収量が悪く、かつ精製に多くのクロマトグラ
フィー操作を要し、大量の標品を得ることが困難であ
る。また、これらの化合物の、血栓症の治療と予防にお
ける使用は知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、糸状
菌によるトリプレニルフェノールの短時間での選択的生
産方法を確立し、大量の精製標品を提供すること、およ
びこれらの化合物の薬剤としての使用である。
菌によるトリプレニルフェノールの短時間での選択的生
産方法を確立し、大量の精製標品を提供すること、およ
びこれらの化合物の薬剤としての使用である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】請求項１に記載の一般式
（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物を選択的に生
産するため、種々の生産糸状菌、培地組成、培養温度、
培養時間、通気攪拌条件等を検討した結果、最適条件を
選択し、本発明の完成に至った。すなわち、好ましい生
産菌としては、スタキボトリス属の糸状菌が選択され
た。特に好ましい生産菌はスタキボトリス・ミクロスポ
ラＩＦＯ３００１８株であるが、本発明は、この菌に限
定されるものではない。基本培地は、以下組成を示すＡ
培地が好ましいが、本発明はこの組成の培地に限定され
るものではない。Ａ培地：グルコース２０ｇ、ペプトン
５ｇ、酵母エキス３ｇ、リン酸二カリウム３ｇ、硫酸マ
グネシウム７水和物１ｇを１リットルの精製水に溶解
し、塩酸あるいは水酸化ナトリウムでｐＨを５．５に調
整する。培地組成で最も重要な点は、生産する化合物に
応じて適当なアミノ酸あるいはアミノアルコールを培地
に添加することである。すなわち、一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物においては、以下の一般式（ＩＶ）で示され
る化合物を、一般式（ＩＩ）で示される化合物において
は、以下の一般式（Ｖ）で示される化合物を、一般式
（ＩＩＩ）で示される化合物においては、以下の一般式
（ＶＩ）で示される化合物を添加する。ただし、一般式
（Ｉ） と一般式（ＩＶ）のＲは同一であり、一般式（ＩＩＩ）
と一般式（ＶＩ）のｎは同一である。例えば、ＳＭＴＰ
−６（一般式（Ｉ）でＲがトリプトファンの側鎖で選択
される化合物）の選択的生産にはトリプトファンを、Ｓ
ＭＴＰ−７（一般式（ＩＩＩ）でｎ＝３で選択される化
合物）の選択的生産にはオルニチンを添加する。アミノ
酸あるいはアミノアルコールの添加濃度は、０．５から
２ｍｇ／ｍｌが望ましいが、本発明はこの濃度に限定さ
れるものではない。アミノ酸あるいはアミノアルコール
の添加時期は、培養直後から培養３日目までが理想的で
ある。培養５日目以降の添加では生産量は激減する。培
養温度は２５℃が最適であるが、この温度に限定される
ものではない。培養時間は、アミノ酸あるいはアミノア
ルコール添加後３から６日で充分な生産量が得られる。
通気攪拌条件は、５００ｍｌ容の三角フラスコに１００
ｍｌのＡ培地を入れ、適当なつ通気栓をした場合、１８
０ｒｐｍの旋回培養で得られる条件が適当である。ジャ
ーファーメンターを用いる場合、これに相当する条件が
望ましい。本発明の方法により、極めて多様なトリプレ
ニルフェノール化合物の一群を生産できる。この化合物
ライブラリーを利用して、有効なプラスミノゲン活性化
促進作用を有する化合物を同定することが可能である。
例えば、トリプトファン添加培養で生産されるＳＭＴＰ
−６（一般式（Ｉ）でＲがの側鎖で選択される化合物）
やオルニチン添加培養で生産されるＳＭＴＰ−７（一般
式（ＩＩＩ）で、ｎ＝３で選択される化合物）は強いプ
ラスミノゲン活性化促進作用を持つ。これらの化合物は
血栓の溶解を促進し、血栓症の予防と治療に有用であ
る。これらの化合物を血栓症の予防及び治療薬として用
いる場合には、遊離形態、酸付加塩等の塩やそれらの任
意の水和物を用いることができる。これら化合物を成分
とする薬剤は投与形態は経口的あるいは非経口的に投与
でき、経口投与に適する製剤の例としては、錠剤、カプ
セル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤またはシロップ剤
等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤の例と
しては、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、貼付剤等を挙
げることができる。これら化合物を成分とする薬剤の投
与量は特に制限されないが、投与形態、年齢、体重、症
状に応じて適宜選択すればよい。例えば静脈内投与の場
合には、成人１日当り有効成分量として０．１から５ｍ
ｇ／ｋｇの投与、経口投与の場合には、成人１日当り有
効成分量として１から５０ｍｇ／ｋｇの投与が望まし
い。投与期間は、年齢、症状に応じて任意に定めること
ができる。
（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物を選択的に生
産するため、種々の生産糸状菌、培地組成、培養温度、
培養時間、通気攪拌条件等を検討した結果、最適条件を
選択し、本発明の完成に至った。すなわち、好ましい生
産菌としては、スタキボトリス属の糸状菌が選択され
た。特に好ましい生産菌はスタキボトリス・ミクロスポ
ラＩＦＯ３００１８株であるが、本発明は、この菌に限
定されるものではない。基本培地は、以下組成を示すＡ
培地が好ましいが、本発明はこの組成の培地に限定され
るものではない。Ａ培地：グルコース２０ｇ、ペプトン
５ｇ、酵母エキス３ｇ、リン酸二カリウム３ｇ、硫酸マ
グネシウム７水和物１ｇを１リットルの精製水に溶解
し、塩酸あるいは水酸化ナトリウムでｐＨを５．５に調
整する。培地組成で最も重要な点は、生産する化合物に
応じて適当なアミノ酸あるいはアミノアルコールを培地
に添加することである。すなわち、一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物においては、以下の一般式（ＩＶ）で示され
る化合物を、一般式（ＩＩ）で示される化合物において
は、以下の一般式（Ｖ）で示される化合物を、一般式
（ＩＩＩ）で示される化合物においては、以下の一般式
（ＶＩ）で示される化合物を添加する。ただし、一般式
（Ｉ） と一般式（ＩＶ）のＲは同一であり、一般式（ＩＩＩ）
と一般式（ＶＩ）のｎは同一である。例えば、ＳＭＴＰ
−６（一般式（Ｉ）でＲがトリプトファンの側鎖で選択
される化合物）の選択的生産にはトリプトファンを、Ｓ
ＭＴＰ−７（一般式（ＩＩＩ）でｎ＝３で選択される化
合物）の選択的生産にはオルニチンを添加する。アミノ
酸あるいはアミノアルコールの添加濃度は、０．５から
２ｍｇ／ｍｌが望ましいが、本発明はこの濃度に限定さ
れるものではない。アミノ酸あるいはアミノアルコール
の添加時期は、培養直後から培養３日目までが理想的で
ある。培養５日目以降の添加では生産量は激減する。培
養温度は２５℃が最適であるが、この温度に限定される
ものではない。培養時間は、アミノ酸あるいはアミノア
ルコール添加後３から６日で充分な生産量が得られる。
通気攪拌条件は、５００ｍｌ容の三角フラスコに１００
ｍｌのＡ培地を入れ、適当なつ通気栓をした場合、１８
０ｒｐｍの旋回培養で得られる条件が適当である。ジャ
ーファーメンターを用いる場合、これに相当する条件が
望ましい。本発明の方法により、極めて多様なトリプレ
ニルフェノール化合物の一群を生産できる。この化合物
ライブラリーを利用して、有効なプラスミノゲン活性化
促進作用を有する化合物を同定することが可能である。
例えば、トリプトファン添加培養で生産されるＳＭＴＰ
−６（一般式（Ｉ）でＲがの側鎖で選択される化合物）
やオルニチン添加培養で生産されるＳＭＴＰ−７（一般
式（ＩＩＩ）で、ｎ＝３で選択される化合物）は強いプ
ラスミノゲン活性化促進作用を持つ。これらの化合物は
血栓の溶解を促進し、血栓症の予防と治療に有用であ
る。これらの化合物を血栓症の予防及び治療薬として用
いる場合には、遊離形態、酸付加塩等の塩やそれらの任
意の水和物を用いることができる。これら化合物を成分
とする薬剤は投与形態は経口的あるいは非経口的に投与
でき、経口投与に適する製剤の例としては、錠剤、カプ
セル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤またはシロップ剤
等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤の例と
しては、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、貼付剤等を挙
げることができる。これら化合物を成分とする薬剤の投
与量は特に制限されないが、投与形態、年齢、体重、症
状に応じて適宜選択すればよい。例えば静脈内投与の場
合には、成人１日当り有効成分量として０．１から５ｍ
ｇ／ｋｇの投与、経口投与の場合には、成人１日当り有
効成分量として１から５０ｍｇ／ｋｇの投与が望まし
い。投与期間は、年齢、症状に応じて任意に定めること
ができる。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明実施の最も望ましい形態の
１つとしては、生産菌としてスタキボトリス・ミクロス
ポラＩＦＯ３００１８株を、１ｍｇ／ｍｌの適当なアミ
ノ酸あるいはアミノアルコールを添加した１００ｍｌの
Ａ培地を含む５００ｍｌ容三角フラスコに接種して２５
℃で４〜６日間培養することが挙げられる。このように
培養した培養液中には、目的の構造のトリプレニルフェ
ノールが１００μｇ／ｍｌ以上蓄積する。一方、従来の
生産方法において問題となっていた類似物質の生産量
は、その１０分の１から１００分の１以下であり、目的
化合物の精製・単離は極めて容易となる。これらの化合
物の中から選択される化合物は、プラスミノゲン活性化
を促進し、血栓症の予防及び治療薬として使用できる。
薬剤としての利用の一般的な形態の１つとしては経口投
与が挙げられ、この場合、成人１日当り有効成分量とし
て１０ｍｇ／ｋｇの投与が適当である。
１つとしては、生産菌としてスタキボトリス・ミクロス
ポラＩＦＯ３００１８株を、１ｍｇ／ｍｌの適当なアミ
ノ酸あるいはアミノアルコールを添加した１００ｍｌの
Ａ培地を含む５００ｍｌ容三角フラスコに接種して２５
℃で４〜６日間培養することが挙げられる。このように
培養した培養液中には、目的の構造のトリプレニルフェ
ノールが１００μｇ／ｍｌ以上蓄積する。一方、従来の
生産方法において問題となっていた類似物質の生産量
は、その１０分の１から１００分の１以下であり、目的
化合物の精製・単離は極めて容易となる。これらの化合
物の中から選択される化合物は、プラスミノゲン活性化
を促進し、血栓症の予防及び治療薬として使用できる。
薬剤としての利用の一般的な形態の１つとしては経口投
与が挙げられ、この場合、成人１日当り有効成分量とし
て１０ｍｇ／ｋｇの投与が適当である。
【０００６】
【実施例】以下に本発明の実施例を具体的に説明する。
【０００７】実施例１：一般式（Ｉ）においてＲがトリ
プトファンの側鎖で選択される化合物ＳＭＴＰ−６の生
産と単離 スタキボトリス・ミクロスポラＩＦＯ３００１８株を、
１ｍｇ／ｍｌのトリプトファンを添加した１００ｍｌの
Ａ培地を含む５００ｍｌ容三角フラスコに接種して、２
５℃で４日間培養した。この培養濾液中には、ＳＭＴＰ
−６が８７５μｇ／ｍｌ蓄積した。培養濾液２．７リッ
トルのｐＨを３に塩酸で調整後、メチルエチルケトン
２．７リットルを加えＳＭＴＰ−６を抽出した。この溶
媒抽出液を濃縮乾固して３．７２ｇの乾固物を得た。シ
リカゲルクロマトグラフィーでこの乾固物を精製して、
ヘキサン−酢酸エチル（２：８）溶出画分に、５１４ｍ
ｇの精製ＳＭＴＰ−６を得た。
プトファンの側鎖で選択される化合物ＳＭＴＰ−６の生
産と単離 スタキボトリス・ミクロスポラＩＦＯ３００１８株を、
１ｍｇ／ｍｌのトリプトファンを添加した１００ｍｌの
Ａ培地を含む５００ｍｌ容三角フラスコに接種して、２
５℃で４日間培養した。この培養濾液中には、ＳＭＴＰ
−６が８７５μｇ／ｍｌ蓄積した。培養濾液２．７リッ
トルのｐＨを３に塩酸で調整後、メチルエチルケトン
２．７リットルを加えＳＭＴＰ−６を抽出した。この溶
媒抽出液を濃縮乾固して３．７２ｇの乾固物を得た。シ
リカゲルクロマトグラフィーでこの乾固物を精製して、
ヘキサン−酢酸エチル（２：８）溶出画分に、５１４ｍ
ｇの精製ＳＭＴＰ−６を得た。
【０００８】実施例２：一般式（ＩＩＩ）においてｎ＝
４で選択される化合物ＳＭＴＰ−８の生産と単離 スタキボトリス・ミクロスポラＩＦＯ３００１８株を、
１ｍｇ／ｍｌのリジンを添加した１００ｍｌのＡ培地を
含む５００ｍｌ容三角フラスコに接種して、２５℃で６
日間培養した。この培養濾液中には、ＳＭＴＰ−７が２
４０μｇ／ｍｌ蓄積した。培養濾液１．６リットルに酢
酸エチル４リットルを加えＳＭＴＰ−８を抽出した。こ
の溶媒抽出液を濃縮乾固して０．７５ｇの乾固物を得
た。シリカゲルクロマトグラフィーでこの乾固物を精製
して、酢酸エチル−メタノール（１００：０〜９０：１
０）溶出画分に、１４３ｍｇの精製ＳＭＴＰ−８を得
た。
４で選択される化合物ＳＭＴＰ−８の生産と単離 スタキボトリス・ミクロスポラＩＦＯ３００１８株を、
１ｍｇ／ｍｌのリジンを添加した１００ｍｌのＡ培地を
含む５００ｍｌ容三角フラスコに接種して、２５℃で６
日間培養した。この培養濾液中には、ＳＭＴＰ−７が２
４０μｇ／ｍｌ蓄積した。培養濾液１．６リットルに酢
酸エチル４リットルを加えＳＭＴＰ−８を抽出した。こ
の溶媒抽出液を濃縮乾固して０．７５ｇの乾固物を得
た。シリカゲルクロマトグラフィーでこの乾固物を精製
して、酢酸エチル−メタノール（１００：０〜９０：１
０）溶出画分に、１４３ｍｇの精製ＳＭＴＰ−８を得
た。
【０００９】
【発明の効果】本発明により、重要な生理活性を有する
種々の構造を持つトリプレニルフェノール化合物の一群
を、大量に選択的かつ簡便に生産することが可能とな
る。また、これらの化合物から血栓症の治療と予防に有
効な化合物を選択し、それを薬剤として利用することが
できる。
種々の構造を持つトリプレニルフェノール化合物の一群
を、大量に選択的かつ簡便に生産することが可能とな
る。また、これらの化合物から血栓症の治療と予防に有
効な化合物を選択し、それを薬剤として利用することが
できる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｎ 1/14 Ｃ１２Ｎ 1/14 Ａ //(Ｃ１２Ｐ 17/18 (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ Ｃ１２Ｒ 1:645） Ｃ１２Ｒ 1:645） (Ｃ１２Ｎ 1/14 (Ｃ１２Ｎ 1/14 Ａ Ｃ１２Ｒ 1:645） Ｃ１２Ｒ 1:645） (72)発明者 奈良崎 律子 埼玉県所沢市上安松440番地７号 第６エ ントピア102 Ｆターム(参考） 4B064 AE58 CA05 CC03 CD12 CD13 DA01 4B065 AA58X AC14 BA22 BB12 CA18 CA44 4C072 MM08 4C086 AA01 AA04 CB22 MA03 MA04 NA14 ZA36
Claims (3)
- 【請求項１】糸状菌の培養初期に培地にアミノ酸又はア
ミノアルコールを添加することを特徴とする、一般式
（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ
はアミノ酸の側鎖を表し、ｎは１〜１０の整数を表す）
の製造法。 - 【請求項２】糸状菌がスタキボトリス・ミクロスポラ
ＩＦＯ３００１８である、請求項２に記載の製造法。 - 【請求項３】請求項１に記載の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）
及び（ＩＩＩ）の化合物の薬剤としての利用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000306840A JP4257026B2 (ja) | 2000-08-31 | 2000-08-31 | トリプレニルフェノール化合物の選択的製造方法及びこれらの化合物の薬剤としての利用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000306840A JP4257026B2 (ja) | 2000-08-31 | 2000-08-31 | トリプレニルフェノール化合物の選択的製造方法及びこれらの化合物の薬剤としての利用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002065288A true JP2002065288A (ja) | 2002-03-05 |
| JP4257026B2 JP4257026B2 (ja) | 2009-04-22 |
Family
ID=18787454
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000306840A Expired - Lifetime JP4257026B2 (ja) | 2000-08-31 | 2000-08-31 | トリプレニルフェノール化合物の選択的製造方法及びこれらの化合物の薬剤としての利用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4257026B2 (ja) |
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-
2000
- 2000-08-31 JP JP2000306840A patent/JP4257026B2/ja not_active Expired - Lifetime
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