CN102061320A - 11α，17α-二羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种11α，17α-二羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮的制备方法，利用微生物，将17α-羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮转化为11α，17α-二羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮；包括以下步骤：第一步，配置并处理培养基；第二步，投料；第三步，提取菌丝；第四步，精制。本发明通过微生物发酵，使转化率和底物投料浓度有大幅度的提高，能够实现甾族化合物中间体11α，17α-二羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮的工业化大规模生产。

Description

11α，17α-二羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮的制备方法
技术领域
本发明涉及一种甾族化合物，具体涉及一种11α，17α-二羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮的制备方法。
背景技术
11α，17α-二羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮（中间体B）是甾族化合物中一个非常重要的中间体，以它作为原料可以制备多种皮质激素，特别是将来以植物甾醇为起始原料的甾体激素生产领域，它更是多种皮质激素生产工艺中的必经中间体。这些皮质激素可以治疗人类的多种疾病，对保障人们的身体健康有着非常重要的意义。
中间体B的化学式如下：
Figure 447090DEST_PATH_IMAGE001
中间体B可以由17α-羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮（中间体A）转化而成，中间体A的化学式如下：
Figure 164510DEST_PATH_IMAGE002
将中间体A转化为中间体B的反应式如下所示：
Figure 752529DEST_PATH_IMAGE003
目前，用微生物将中间体A转化为中间体B的方法，世界范围报道很少。半个多世纪前，Alejandro Zaffaroni等人用小克银汉霉（Cunninghamella echinulata）将A转化为B，但产物B的收率只有20%左右（见美国专利US2812286）。直到1987年有报道用黑根霉（Rhizopus nigricans）来制备B，但收率更低，只有17%左右，且同时会产生两个分别约3%的副产物（J. steroid Biochem. Vol. 28，No. 2，pp.197-201，1987）。因此，无法实现由A制备B的工业化生产。
此外，现有的甾体激素类药物的工业化生产的起始原料基本上是薯蓣皂素，由于成本原因，该工艺体系中基本上不出现B这一中间体。随着环保要求的提高和其他技术的突破，甾体激素类药物的工业化生产的起始原料开始慢慢地由薯蓣皂素向植物甾醇过渡，这使得甾体激素类药物的工业化生产的成本大大降低。而用植物甾醇生产甾体激素类药物，则B是其中的许多种药物生产工艺中的必经中间体。正因为如此，开发由A制备B的工业化生产技术，意义非常重大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种11α，17α-二羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮的制备方法，它可以提高11α，17α-二羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮的转化率。
为解决上述技术问题，本发明11α，17α-二羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮的制备方法的技术解决方案为：
利用微生物，将17α-羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮转化为11α，17α-二羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮；所述微生物为黑根霉、绿僵菌、赭曲霉、白僵菌、新月弯孢霉、或蓝色梨头霉；包括以下步骤：
第一步，配置并处理培养基；
将配置好的培养基于120℃灭菌30分钟；然后冷却到菌种的工艺温度后接种，接种时的空气流量为4Lpm，搅拌速度为165rpm，在工艺温度下培养24小时；当菌丝生长正常，没有染菌，培养基中的菌丝量达到湿重60g/L，即达到投料条件可以投料；
所用的培养基的配置比例为，包括含氮物质、无机盐、水、2～3%葡萄糖、2～3%玉米浆、0.1～0.2%（NH4）2SO4。
所述含氮物质中添加有蛋白胨、酵母提取物、酵母膏、牛肉膏中的一种或几种。
所述无机盐中添加有KH2PO4、K2HPO4、KCl、KNO3中的一种或几种；添加量为0.05～0.15%。
菌种的工艺温度分别为：黑根霉26±1℃、绿僵菌28±1℃、赭曲霉30±1℃、白僵菌28±1℃、新月弯孢霉29±1℃、蓝色梨头霉28±1℃。
第二步，投料；
用有机溶剂作为溶媒将底物17α-羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮溶解，使之溶清后再投入到培养基中，在培养基中发酵48小时；
或者将底物17α-羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮进行气流粉碎之后直接投料，在培养基中发酵48小时；
所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的一种；所用的有机溶剂的用量为2%～3%。
所用的底物17α-羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮的投料浓度为0.50～1.50%。
第三步，提取菌丝；
发酵结束后收集菌丝，用有机溶剂充分提取菌丝；
第四步，精制；
将提取液浓缩干得产物粗品，再进行精制。
本发明可以达到的技术效果是：
本发明通过微生物发酵，将甾族化合物17α-羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮（中间体A）羟基化，制备得到甾族化合物中间体11α，17α-二羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮（中间体B）的化合物，能够实现甾族化合物中间体11α，17α-二羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮的工业化大规模生产。
采用本发明能够使转化率和底物投料浓度有大幅度的提高，转化率可以达到92%，底物投料浓度可以达到15g/L（底物重量/发酵液体积）。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明：
图1是有机溶剂的浓度对转化率的影响曲线图；
图2是底物浓度对转化率的影响曲线图。
具体实施方式
本发明甾族化合物中间体11α，17α-二羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮的制备方法，利用微生物，将17α-羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮转化为11α，17α-二羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮。
微生物可以是黑根霉（Rhizopus nigricans）、绿僵菌(Metarrhizium sp.)、赭曲霉(Aspergillus ochraceus)、白僵菌(Beauveria sp.) 、新月弯孢霉（Curvularia lunata）、或蓝色梨头霉(Absidia coerulea)。
本发明包括以下步骤：
第一步，配置并处理培养基；
按以下比例配置培养基：
培养基包括含氮物质、无机盐、水、2～3%葡萄糖（重量百分比）、2～3%玉米浆（重量百分比）、0.1～0.2%（NH4）2SO4（重量百分比）；
含氮物质可以添加蛋白胨、酵母提取物、酵母膏、牛肉膏等；
无机盐可以添加KH2PO4、K2HPO4、KCl、KNO3等；添加量为0.05～0.15%（重量百分比）。
将配置好的培养基于120℃灭菌30分钟；然后冷却到菌种的工艺温度后接种，接种时的空气流量为4Lpm（升/分钟），搅拌速度为165rpm（转/分），在工艺温度下培养24小时左右；当菌丝生长正常，没有染菌，培养基中的菌丝量达到湿重60g/L，即达到投料条件可以投料；
每个菌种的工艺温度分别为：黑根霉26±1℃、绿僵菌28±1℃、赭曲霉30±1℃、白僵菌28±1℃、新月弯孢霉29±1℃、蓝色梨头霉28±1℃。
第二步，投料；
用能够与水互溶的有机溶剂作为溶媒将底物（中间体A）溶解，使之溶清后再投入到培养基中；培养基作为发酵液；
能够与水互溶的有机溶剂可以为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等。
投料过程中调整有机溶剂（如二甲基甲酰胺）的用量，从0%（有机溶媒体积/发酵液体积）至5%作梯度。
投料后48小时取样，用HPLC（高效液相色谱）方法检测转化率，结果如图1所示。从图1可以看出，有机溶剂的用量在2%～3%时，转化率最好；当有机溶剂的用量超过4%时，转化率明显下降。
这一现象说明，转化率与底物（中间体A）在发酵液中的溶解度有关，有机溶剂能够增大底物在发酵液水系统中的溶解度，但有机溶剂对微生物也有一定的毒性，用量越多，毒性越大，当有机溶剂的用量超过微生物的耐受量时，就开始反过来抑制生化反应。
投料过程中调整底物（中间体A）投料的浓度，从0.50%（底物重量/发酵液体积）至2.0%作梯度。
投料后48小时取样，用HPLC方法检测转化率，结果如图2所示。从图2可以看出，底物投料的浓度越大，转化率越低，当底物投料浓度超过1.5%时，转化率大幅度下降。
因此，底物投料浓度可以为0.50～1.50%，最好为0.75%，经过48小时发酵，转化率达到90%以上。
第三步，提取菌丝；
发酵结束后收集菌丝，用有机溶剂充分提取菌丝。
第四步，精制；
将提取液浓缩干得产物粗品，再用常规方法精制，得到合格的目标产物。
采用本发明所得到的产物中间体B的收率可以达到70%，加上回收的母液物料，最后的物料总收率有84%。产物中间体B用HPLC法检测，中间体B的含量可以达到98%以上，主杂质小于1%。
也可以将底物（中间体A）进行气流粉碎之后直接投料，不加有机溶媒，转化率也比较高，但与用有机溶剂将底物溶解之后再投料相比，转化率要低一些。
下述实施例用于更详细地解释本发明。
实施例1： 
2升烧瓶中装有1000ml培养基，培养基包括 2%（重量百分比）葡萄糖、2.2%（重量百分比）玉米浆、0.11%（重量百分比）（NH4）2SO4；将培养基在高压灭菌锅中120℃灭菌30分钟；冷却，然后将赭曲霉菌株的斜面培养物接种于培养基中；将接种有菌株的培养基在摇床中30±1℃下于165rpm培养 24小时；
如此预培养后，再接种于覆以19升与如上所述的预培养最终组分相同的无菌培养基的20升发酵罐中；另加入1.0ml泡敌以减少起泡；
于0.4～0.6bar的超压、30±1℃温度下经过12小时的生长期后，以4升/分钟通气、165rpm搅拌；
将150g的17α-羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮（中间体A）加入600ml 乙醇溶解，再投入培养液中；继续搅拌通气；
48小时后，收获培养液，过滤取固体物烘干；
用常规方法提取精制，得到105.47g的11α，17α-二羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮（中间体B），产物收率70.31%，含量98.04%。
实施例2： 
2升烧瓶中装有1000ml培养基，培养基包括 2%（重量百分比）葡萄糖、2%（重量百分比）玉米浆、0.10 %（重量百分比）（NH4）2SO4；将培养基在高压灭菌锅中120℃灭菌30分钟；冷却，然后将绿僵菌菌株的斜面培养物接种于培养基中；将接种有菌株的培养基在摇床中28±1℃下于165rpm培养 24小时；
如此预培养后，再接种于覆以19升与如上所述的预培养最终组分相同的无菌培养基的20升发酵罐中；另加入1.0ml泡敌以减少起泡；
于0.4～0.6bar的超压、28±1℃温度下经过12小时的生长期后，以4升/分钟通气、165rpm搅拌；
将200g的17α-羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮（中间体A）加入600ml 二甲基甲酰胺（DMF）溶解，再投入培养液中；继续搅拌通气；
48小时后，收获培养液，过滤取固体物烘干；
用常规方法提取精制，得到126.66g的11α，17α-二羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮（中间体B），产物收率63.33%，含量98.59%。
实施例3： 
2升烧瓶中装有1000ml培养基，培养基包括3 %（重量百分比）葡萄糖、3%（重量百分比）玉米浆、0.13 %（重量百分比）（NH4）2SO4；将培养基在高压灭菌锅中120℃灭菌30分钟；冷却，然后将黑根霉菌株的斜面培养物接种于培养基中；将接种有菌株的培养基在摇床中26±1℃下于165rpm培养 24小时；
如此预培养后，再接种于覆以19升与如上所述的预培养最终组分相同的无菌培养基的20升发酵罐中；另加入1.0ml泡敌以减少起泡；
于0.4～0.6bar的超压、26±1℃温度下经过12小时的生长期后，以4升/分钟通气、165rpm搅拌；
将100g的17α-羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮（中间体A）加入600ml 甲醇溶解，再投入培养液中；继续搅拌通气；
48小时后，收获培养液，过滤取固体物烘干；
用常规方法提取精制，得到45.66g的11α，17α-二羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮（中间体B），产物收率45.66%，含量98.22%。
实施例4： 
2升烧瓶中装有1000ml培养基，培养基包括2.5%（重量百分比）葡萄糖、3%（重量百分比）玉米浆、0.15%（重量百分比）（NH4）2SO4；将培养基在高压灭菌锅中120℃灭菌30分钟；冷却，然后将新月弯孢霉菌株的斜面培养物接种于培养基中；将接种有菌株的培养基在摇床中29±1℃下于165rpm培养 24小时；
如此预培养后，再接种于覆以19升与如上所述的预培养最终组分相同的无菌培养基的20升发酵罐中；另加入1.0ml泡敌以减少起泡；
于0.4～0.6bar的超压、29±1℃温度下经过12小时的生长期后，以4升/分钟通气、165rpm搅拌；
将350g的17α-羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮（中间体A）加入800ml乙醇溶解，再投入培养液中；继续搅拌通气；
48小时后，收获培养液，过滤取固体物烘干；
用常规方法提取精制，得到86.66g的11α，17α-二羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮（中间体B），产物收率24.76%，含量98.67%。

Claims (8)

1.一种11α，17α-二羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮的制备方法，其特征在于：利用微生物，将17α-羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮转化为11α，17α-二羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮；包括以下步骤：
第一步，配置并处理培养基；
将配置好的培养基于120℃灭菌30分钟；然后冷却到菌种的工艺温度后接种，接种时的空气流量为4Lpm，搅拌速度为165rpm，在工艺温度下培养24小时；当菌丝生长正常，没有染菌，培养基中的菌丝量达到湿重60g/L，即达到投料条件可以投料；
第二步，投料；
用有机溶剂作为溶媒将底物17α-羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮溶解，使之溶清后再投入到培养基中，在培养基中发酵48小时；
或者将底物17α-羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮进行气流粉碎之后直接投料，在培养基中发酵48小时；
第三步，提取菌丝；
发酵结束后收集菌丝，用有机溶剂充分提取菌丝；
第四步，精制；
将提取液浓缩干得产物粗品，再进行精制。
2.根据权利要求1所述的11α，17α-二羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮的制备方法，其特征在于：所述微生物为黑根霉、绿僵菌、赭曲霉、白僵菌、新月弯孢霉、或蓝色梨头霉。
3.根据权利要求1所述的11α，17α-二羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮的制备方法，其特征在于：所述第一步所用的培养基的配置比例为，包括含氮物质、无机盐、水、2～3%葡萄糖、2～3%玉米浆、0.1～0.2%（NH4）2SO4。
4.根据权利要求3所述的11α，17α-二羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮的制备方法，其特征在于：所述含氮物质中添加有蛋白胨、酵母提取物、酵母膏、牛肉膏中的一种或几种。
5.根据权利要求3所述的11α，17α-二羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮的制备方法，其特征在于：所述无机盐中添加有KH2PO4、K2HPO4、KCl、KNO3中的一种或几种；添加量为0.05～0.15%。
6.根据权利要求1所述的11α，17α-二羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮的制备方法，其特征在于：所述第一步中菌种的工艺温度分别为：黑根霉26±1℃、绿僵菌28±1℃、赭曲霉30±1℃、白僵菌28±1℃、新月弯孢霉29±1℃、蓝色梨头霉28±1℃。
7.根据权利要求1所述的11α，17α-二羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮的制备方法，其特征在于：所述第二步中所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的一种；所用的有机溶剂的用量为2%～3%。
8.根据权利要求1所述的11α，17α-二羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮的制备方法，其特征在于：所述第二步中所用的底物17α-羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮的投料浓度为0.50～1.50%。
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