CN101361795B - 一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种疗心脑血管疾病的药物组合物及其质量控制方法，属于中药技术领域。本发明药物组合物的原料药组成为：丹参、川芎、葛根等。本发明针对中药疗效不稳定的问题提供上述原料制成的中药组合物的质量控制方法，是通过大量具体创造性试验筛选后得到，鉴别方法中通过对样品处理方法的筛选，展开剂的选择，使得鉴别专属性很好，而且方法经济适用、结果快速，并且对不同的薄层板都能应用。含量测定方法中通过对样品处理方法的筛选，展开剂的选择，使得含量测定方法可以很有效的对产品进行质量控制，并且用该方法控制质量的产品相比其他方法在药效上表现的更为稳定。
Description
发明领域
本发明涉及一种药物组合物及其质量控制方法，特别涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其质量控制方法，属于中药技术领域。
背景技术
心脑血管疾病一直号称威胁人类健康的头号杀手，据有关调查报告显示，我国每年死于心脑血管病的人有300多万，占我国每年总死亡人数的50％，而患病幸存下来的人75％不同程度丧失劳动能力，4％重残。更令人担忧的是，我国30岁以上的成年人80％都或多或少、或轻或重地患有高血脂、高血压、冠心病、脑中风等心脑血管疾病。
目前在市场上存在的治疗心脑血管疾病的药物中，多数化学药长期服用易产生耐受性和严重的副作用，而很多中药产品虽然副作用小，但由于质量控制不科学，存在药效不稳定的缺陷。
发明内容
本发明目的在于提供一种治疗心脑血管疾病的中药组合物；
本发明目的还在于提供一种治疗心脑血管疾病的中药组合物的制备方法；
本发明目的还在于提供一种治疗心脑血管疾病的中药组合物的质量控制方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现的：
本发明所述的治疗心脑血管疾病的中药组合物是由如下重量比的原料药制成的：
丹参300-500重量份、川芎150-300重量份、葛根150-300重量份
上述原料药优选配比为：
丹参350-450重量份、川芎200-250重量份、葛根200-250重量份
上述原料药优选配比为：
丹参400重量份、川芎225重量份、葛根225重量份
本发明所述的治疗心脑血管疾病的中药组合物也可由如下重量比的原料药制成的：
丹参300-500重量份、川芎150-300重量份、葛根150-300重量份、
何首乌200-400重量份、山楂200-400重量份；
上述原料药优选配比为：
丹参350-450重量份、川芎200-250重量份、葛根200-250重量份、
何首乌250-350重量份、山楂250-350重量份；
上述原料药优选配比为：
丹参400重量份、川芎225重量份、葛根225重量份、
何首乌300重量份、山楂300重量份；
本发明药物组合物组方科学，方中丹参活血化瘀，清心安神，专行心、脑脉络闭塞，故 为君药。川芎为血中气药，行气活血，气行则血行；山楂活血化瘀，化浊降脂；何首乌滋补肝肾，养血祛风，润肠通便，可兼治气血运行不畅所致的肝肾阴亏、肠燥便秘，辅助君药共起活血、养血、降脂通脉之功效。葛根活血化瘀，上通脑络，下通心络，为消散瘀血，通痹散结的要药，且能引药人经，故为佐使药。
取上述组合物原料药，加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床接受的剂型，包括但不限于胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、片剂、口服液。
本发明所述的中药组合物颗粒剂的制备方法为：
选取上述原料药：
丹参300-500重量份、川芎150-300重量份、葛根150-300重量份、
何首乌200-400重量份、山楂200-400重量份；
以上五味，加水煎煮二次，第一次1-3小时，第二次0.5-1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.20的稠膏，加糊精300--600重量份、甜菊素1.5-5重量份，制成颗粒500-1000重量份，即得。
本发明药物组合物颗粒剂优选的制备方法为：
选取原料药：
丹参400重量份、川芎225重量份、葛根225重量份、何首乌300重量份、山楂300重量份
以上五味，加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.20的稠膏，加糊精500重量份、甜菊素3重量份，制成颗粒800重量份，即得；
本发明药物组合物质量控制方法包括如下鉴别方法和/或含量测定中的一种或几种：
鉴别方法：
A.葛根的定性鉴别 取0.5-2倍每次服用剂量的本品制剂或内容物，加乙酸乙酯10-30ml，超声处理10-30分钟，滤过，挥干，残渣加甲醇0.5-2ml溶解，作为供试品溶液；另取葛根素对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5-20μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以15-40：5-20：0.5-2比例的三氯甲烷-甲醇-水为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
B.丹参的定性鉴别 取0.5-2倍每次服用剂量的本品制剂或内容物，加30-70mL50-80％乙醇溶液超声提取10-40min，滤过，滤液蒸至近干，加水10-30mL充分溶解，用稀HCl调PH值至1～2，用乙醚提取2-4次，每次10-30mL，合并乙醚液，用无水硫酸钠脱水，滤过，蒸干乙醚，残渣加0.5-2ml乙醇使溶解，作为供试品溶液；另取原儿茶醛对照品，加乙醇溶解，制成1mL含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述对照品溶液3-7ul，样品溶液10-20uL，分别点于同一硅胶G板上，以10-30：2-6：0.5-2比例的氯仿-丙酮-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以3％三氯化铁乙醇溶液，用风筒吹至斑点清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上，显相同颜色的斑点；
C.川芎的定性鉴别 取0.5-2倍每次服用剂量的本品制剂或内容物，加50-80％乙醇30-70mL，超声提取20-40min，滤过，滤液蒸至近干，加水10-30mL充分溶解，用乙酸乙酯提取1-4次，每次10-30mL，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠脱水，滤过，滤液蒸干，残留物加乙酸乙酯1mL溶解，作为供试品溶液；另取川芎对照药材0.5g，加乙酸乙酯10-30mL，超声提取10-30min，滤过，滤液蒸干，残渣加乙酸乙酯5mL使溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取对照药材溶液3～5uL供试品溶液10uL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以5-15：0.5-2比例的正己烷-乙酸乙酯为展开剂，预饱和10-20min，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照药材相应的位置上，显相同的荧光斑点；
D.丹参的定性鉴别 取0.5-2倍每次服用剂量的本品制剂或内容物，加乙醚10-30ml，超声处理10-30分钟，滤过，挥干，残渣加醋酸乙酯2ml溶解，作为样品液；另取丹参酮IIA对照品，加入醋酸乙酯制成每1ml含2mg的对照品液；再取丹参对照药材0.5-2g，置于具塞试管中，加入乙醚5ml振摇，放置1h，过滤，滤液挥干，残渣加入醋酸乙酯1ml溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，取上述4种溶液各5-15uL，点于同一硅胶G薄层板上，以10-30：0.5-2比例的苯-醋酸乙酯为展开剂，展开，晾干，置于日光下检视，供试品、丹参酮IIA对照品、丹参对照药材在相应位置上显相同颜色斑点；
含量测定方法
A.丹参含量测定
照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以4-12：80-100比例的甲醇-1％醋酸溶液为流动相；检测波长为280nm；理论板数按丹参素峰计算应不低于2000；
对照品溶液的制备取丹参素钠对照品适量，精密称定，加30-70％甲醇制成每1ml含20-80μg的溶液(相当于每1ml含丹参素18-72μg)，即得；
供试品溶液的制备取本药物组合物制剂或内容物适量，研成细粉，取约0.3-0.8g，精密称定，置50ml锥形瓶中，精密加入30-70％甲醇25ml，称定重量，超声处理(功率200W，频率40kHZ)3-10分钟，放冷，再称定重量，用30-70％甲醇补充减失的重量，摇匀，微孔滤膜(0.45μm)过滤，取续滤液，即得；
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液5-15μl，注入液相色谱仪，测定，丹参含量以丹参素纳含量计每次服用量不得少于10.0mg，即得；
B.葛根含量测定
照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填料；以15-35：65-85比例的甲醇-水为流动相；检测波长为250nm，理论板数按葛根素峰计算应不低于2000；
对照品溶液的制备精密称取葛根素对照品适量，加20-50％乙醇制成每1ml含10.0-20.0ug的溶液，即得；
供试品溶液的制备取本药物组合物制剂或内容物适量，研细，精密称取0.3-0.8g，置具塞锥形瓶中，精密加20-50％乙醇30-70ml，称定重量，加热回流20-40min，放冷，再称定重量，用20-50％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，葛根含量以葛根素计每次服用量不得少于1.6mg，即得；
C.川芎含量测定
照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填料；以20-50：50-70：0.5-2比例的甲醇-水-冰醋酸为流动相；检测波长为323nm，理论板数按阿魏酸峰计算应不低于2000，柱温25℃；
对照品溶液的制备精密称取阿魏酸对照品适量，加甲醇制成每1ml含20.0-40.0ug的溶液，即得；
供试品溶液的制备取本药物组合物制剂或内容物适量，研细，精密称取5.0-10.0g，溶于10-30ml蒸馏水中，置于分液漏斗中，用乙醚萃取3次，每次10-20ml，合并乙醚液于50℃水浴中挥干，残渣置于25ml棕色量瓶中，加入甲醇溶解和定容，过滤，得供试品溶液；
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，川芎含量以阿魏酸计每次服用量不得少于1.2mg，即得。
本发明药物组合物的优选质量控制方法包括如下鉴别方法和/或含量测定中的一种或几种：
鉴别方法：
A.葛根的定性鉴别 取0.625倍每次服用剂量的本品制剂或内容物，加乙酸乙酯20ml，超声处理20分钟，滤过，挥干，残渣加甲醇1ml溶解，作为供试品溶液；另取葛根素对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以7：2.5：0.25比例的三氯甲烷-甲醇-水为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
B丹参的定性鉴别 取0.625倍每次服用剂量的本品制剂或内容物，加50mL70％乙醇溶液超声提取30min，滤过，滤液蒸至近干，加水20mL充分溶解，用稀HCl调PH值至1～2，用乙醚提取3次，每次20mL，合并乙醚液，用无水硫酸钠脱水，滤过，蒸干乙醚，残渣加1mL乙醇使溶解，作为供试品溶液；另取原儿茶醛对照品，加乙醇溶解，制成1mL含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述对照品溶液5uL，样品溶液15uL，分别点于同一硅胶G板上，以20：4：1比例的氯仿-丙酮-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以3％三氯化铁乙醇溶液，用风筒吹至斑点清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上，显相同颜色的斑点；
C.川芎的定性鉴别 取0.625倍每次服用剂量的本品制剂或内容物，加70％乙醇50mL，超声提取30min，滤过，滤液蒸至近干，加水20mL充分溶解，用乙酸乙酯提取3次，每次20mL， 合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠脱水，滤过，滤液蒸干，残留物加乙酸乙酯1mL溶解，作为供试品溶液；另取川芎对照药材0.5g，加乙酸乙酯20mL，超声提取20min，滤过，滤液蒸干，残渣加乙酸乙酯5mL使溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取对照药材溶液3～5uL供试品溶液10uL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以9：1比例的正己烷-乙酸乙酯为展开剂，预饱和15min，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材相应的位置上，显相同的荧光斑点；
D.丹参的定性鉴别 取0.625倍每次服用剂量的本品制剂或内容物，加乙醚10-30ml，超声处理10-30分钟，滤过，挥干，残渣加醋酸乙酯2ml溶解，作为样品液；另取丹参酮IIA对照品，加入醋酸乙酯制成每1ml含2mg的对照品液；再取丹参对照药材1g，置于具塞试管中，加入乙醚5ml振摇，放置1h，过滤，滤液挥干，残渣加入醋酸乙酯1ml溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，取上述4种溶液各10uL，点于同一硅胶G薄层板上，以19：1比例的苯-醋酸乙酯为展开剂，展开，晾干，置于日光下检视，供试品、丹参酮IIA对照品、丹参对照药材在相应位置上显相同颜色斑点；
含量测定方法
A.丹参含量测定
照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-1％醋酸溶液(8：92)为流动相；检测波长为280nm，理论板数按丹参素峰计算应不低于2000；
对照品溶液的制备取丹参素钠对照品适量，精密称定，加50％甲醇制成每1ml含50μg的溶液(相当于每1ml含丹参素45μg)，即得；
供试品溶液的制备取本药物组合物制剂或内容物适量，研成细粉，取约0.5g，精密称定，置50ml锥形瓶中，精密加入50％甲醇25ml，称定重量，超声处理(功率200W，频率40kHz)5分钟，放冷，再称定重量，用50％甲醇补充减失的重量，摇匀，微孔滤膜(0.45μm)过滤，取续滤液，即得；
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，丹参含量以丹参素纳含量计每次服用量不得少于10mg，即得；
B.葛根含量测定
照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填料；以甲醇-水(25：75)为流动相；检测波长为250nm，理论板数按葛根素峰计算应不低于2000；
对照品溶液的制备精密称取葛根素对照品适量，加30％乙醇制成每1ml含16.0ug的溶液，即得；
供试品溶液的制备取本药物组合物制剂或内容物适量，研细，精密称取0.5g，置具塞锥形瓶中，精密加30％乙醇50ml，称定重量，加热回流30min，放冷，再称定重量，用30％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，葛根 含量以葛根素计每次服用量不得少于1.6mg，即得；
C.川芎含量测定
照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填料；以甲醇-水-冰醋酸(40：60：1)为流动相；检测波长为323nm，理论板数按阿魏酸峰计算应不低于2000，柱温25℃；
对照品溶液的制备精密称取阿魏酸对照品适量，加甲醇制成每1ml含30.0ug的溶液，即得；
供试品溶液的制备取本药物组合物制剂或内容物适量，研细，精密称取8.0g，溶于20ml蒸馏水中，置于分液漏斗中，用乙醚萃取3次，每次10ml，合并乙醚液于50℃水浴中挥干，残渣置于25ml棕色量瓶中，加入甲醇溶解和定容，过滤，得供试品溶液；
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，川芎含量以阿魏酸计每次服用量不得少于1.2mg，即得。
本发明所述重量份与体积份的关系为克/毫升。
本发明药物组合物用于治疗心脑血管疾病的药物，尤其适用于缺血性心脑血管疾病，动脉硬化，脑血栓，脑缺血，冠心病，心绞痛等。
本发明药物组合物经实验研究证实：可明显延长小鼠体内颈动脉血栓的形成；能明显改善脑缺血引起的毛细血管通透性增加；对ADP诱导的大鼠血小板聚集有明显的抑制作用；能显著降低大鼠全血黏度、血浆黏度、红细胞压积和红细胞聚集指数；对脑血栓形成患者语言障碍的改善、肢体功能的恢复以及综合功能的改善均有显著作用；具有见效快，无毒副作用，使用安全，获效后不易复发等优点。
本发明所提供的中药组合物的质量控制方法，是通过大量具体创造性试验筛选后得到，鉴别方法中通过对样品处理方法的筛选，展开剂的选择，使得鉴别专属性很好，而且方法经济适用、结果快速，并且对不同的薄层板都能应用。含量测定方法中通过对样品、供试品处理方法的筛选，展开剂的选择，使得含量测定方法可以很有效的对产品进行质量控制，并且用该方法测定的产品相比其他方法测定的产品在药效上表现的更为稳定。
下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1.质量检测方法筛选试验
(1)薄层鉴别方法的筛选
空白样品的制备按本发明药物组药味与用量比例，分别自配不含丹参、川芎、葛根的群药，按制备工艺制成空白样品制剂。
丹参的鉴别方法筛选
丹参为方中的君药，其中的主要成分为丹酚酸B、原儿茶醛、丹参酮IIA等
取实施例7本发明颗粒剂0.625倍每次用剂量，分别按下表方法操作：
表1丹参的鉴别方法筛选
| 方法1 | 方法2 | |
| 样品 | 加乙醚5ml，振摇，放置1小时， | 加75％甲醇25ml，加热回流1 |
| 的处理方法 | 滤过，滤液蒸干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。 | 小时，滤过，滤液浓缩至1ml，作为供试品溶液。 |
| 空白样品 | 同样品的处理方法 | 同样品的处理方法 |
| 对照品或对照药材 | 取丹参酮IIA对照品，加乙酸乙酯制成1ml含2mg的溶液；再取丹参对照药材1g，置于具塞试管中，加入乙醚5ml振摇，放置1h，过滤，滤液挥干，残渣加入醋酸乙酯1ml溶解，作为对照药材溶液。 | 取丹参酸B对照品，加75％甲醇，制成，每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。 |
| 展开剂 | 苯-乙酸乙酯19：1 | 甲苯-三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-甲酸2：3：4：0.5：2 |
| 显色条件 | 展开、取出、晾干，置日光下检视。 | 展开、取出、晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。 |
| 结果 | 样品液、对照品液、对照药材溶液在相应位置上显相同颜色斑点，空白样品溶液在该位置无相应斑点。 | 样品液在对照品溶液斑点处未见明显斑点。 |
表2丹参的鉴别方法筛选(续表1)
| 方法3 | 方法4 | 方法5 | |
| 样品的处理方法 | 加乙醚20ml振摇，放置1小时滤过，滤液挥干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。 | 加50mL70％乙醇溶液超声提取30min，滤过，滤液蒸至近干，加水20mL充分溶解，用稀HCl调PH值至1～2，用乙醚提取3次，每次20mL，合并乙醚液，用无水硫酸钠脱水，滤过，蒸干乙醚，残渣加1mL乙醇使溶解，作为供试品溶液。 | 加0.1mol/L的盐酸溶液20ml，使溶解，离心，提取上清液，用乙醚提取两次，每次20ml，合并提取液，挥干，残渣加乙醇1ml使溶解作为供试品溶液。 |
| 空白样品 | 同样品的处理方法 | 同样品的处理方法 | 同样品的处理方法 |
| 对照品或 | 取丹参酮IIA对照品，加乙酸乙酯制成1ml | 原儿茶醛对照品，加乙醇溶解，制成1mL含 | 原儿茶醛对照品，加乙醇溶解，制成1mL |
| 对照药材 | 含2mg的溶液。 | 1mg的溶液，作为对照品溶液。 | 含1mg的溶液，作为对照品溶液。 |
| 展开剂 | 环己烷：乙酸乙酯6：1 | 氯仿-丙酮-甲酸20：4：1 | 氯仿-丙酮-甲酸60：5：2 |
| 显色条件 | 展开，取出，晾干。 | 展开，取出，晾干，喷以3％三氯化铁乙醇溶液，用风筒吹至斑点清晰。 | 展开，取出，晾干，喷以3％三氯化铁乙醇溶液，用风筒吹至斑点清晰。 |
| 结果 | 供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上，未见明显相同颜色的斑点。 | 供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上，显相同颜色的斑点。 | 样品液在对照品溶液斑点处未见明显斑点。 |
通过以上筛选试验，证明方法1和方法5为该组合物优选的鉴别丹参的方法。
川芎的鉴别方法筛选
取本品0.625倍每次用剂量，分别按下表方法操作：
表3川芎的鉴别方法筛选
| 方法1 | 方法2 | 方法3 | |
| 样 品的处理方法 | 加甲醇50ml，置水浴上加热回流1小时，放 冷，滤过，滤液作为样品溶液。 | 加70％乙醇50ml，超声提取30min，滤过，滤液 蒸至近干，加水20ml充分溶解，用乙酸乙酯提取3次，每次20ml，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠脱水，滤过，滤液蒸干，残留物加乙酸乙酯1ml溶解。 | 加水30ml振摇，加乙醚40ml，剧烈振摇 3min，离心，分取乙醚液，用无水硫酸钠脱水，滤过，滤液蒸干，残留物加乙醚1mL溶解。 |
| 空白样 品 | 同样品的处理方法。 | 同样品的处理方法。 | 同样品的处理方法。 |
| 对照 品或对照 | 取川芎对照药材1g，加石油醚(60-90℃)10ml，浸泡30min，过 滤，滤液作为对照药材溶液。 | 取川芎对照药材0.5g，加乙酸乙酯20ml，超声提取20min，滤过，滤液 蒸干，残渣加乙酸乙酯5ml使溶解，作为对照药材溶液。 | 取川芎对照药材1g，加水30min，振摇，加乙醚40ml，剧烈振摇 3min，离心，分取乙醚液，用无水硫酸钠脱水，滤过，滤液蒸干， |
| 药材 | 残留物加乙酸乙酯1mL溶解。 | ||
| 展开剂 | 石油醚(60-90℃)-乙酸乙酯17：3。 | 正己烷-乙酸乙酯9：1为展开剂，预饱和15min。 | 乙醚-正己烷2：1。 |
| 显色条件 | 展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。 | 展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。 | 展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。 |
| 结果 | 供试品色谱中，在与对照药材相应的位置上，显相同的荧光斑点，但空白样品在相应位置有干扰。 | 供试品色谱中，在与对照药材相应的位置上，显相同的荧光斑点。 | 供试品色谱中，在与对照药材相应的位置上，未见相同的荧光斑点。 |
通过以上筛选试验，证明方法2为该组合物优选的鉴别川芎的方法。
葛根的鉴别方法筛选
取本品0.625倍每次用剂量，分别按下表方法操作：
表4葛根的鉴别方法筛选
| 方法1 | 方法2 | 方法3 | |
| 样 品的处理方法 | 加乙醇40ml，加热回流30min，滤过，滤液蒸干， 残渣加0.3％的氢氧化钠溶液溶解后一至分液漏斗中，用稀盐酸调节PH值至5-6，用乙酸乙酯振摇提取，分取乙酸乙酯液，用无水硫酸钠脱水，滤过，滤液蒸干，残渣加乙酸乙酯2ml使溶解，滤过，滤液作为供试品溶液。 | 加乙酸乙酯20ml，超声处理20分钟， 滤过，挥干，残渣加甲醇1ml溶解，作为供试品溶液。 | 加水50ml，浸泡2小时，滤过，滤液加聚酰 胺10g，搅匀浸泡40min，倾去水溶液，用水洗涤聚酰胺致水无色，滤过，弃去滤液，残渣加丙酮30ml，浸泡12小时，滤过，滤液挥去丙酮，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。 |
| 空白样 品 | 同样品的处理方法 | 同样品的处理方法 | 同样品的处理方法 |
| 对照 | 取葛根素对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作 | 取葛根素对照品，加甲醇制成每1ml | 取葛根素对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg |
| 品或对照药材 | 为对照品溶液。 | 含1mg的溶液，作 为对照品溶液。 | 的溶液，作为对照品溶 液。 |
| 展开剂 | 三氯甲烷-甲醇4：1 | 三氯甲烷-甲醇-水7：2.5：0.25 | 三氯甲烷-乙酸乙酯—甲醇-二乙胺-水13：20：14：1：5 |
| 显色条件 | 展开，取出，晾干，置氨蒸汽中熏15min，在紫外光灯(365nm)下检视。 | 展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。 | 展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。 |
| 结果 | 供试品色谱中，在与对照药材相应的位置上，未见相同的荧光斑点。 | 供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。 | 供试品色谱中，在与对照药材相应的位置上，未见相同的荧光斑点。 |
通过以上筛选试验，证明方法2为该组合物优选的鉴别葛根的方法。
(2)含量测定方法的筛选
丹参含量测定
采用高效液相色谱法测定本发明药物中的丹参素的含量，丹参含量以丹参素计，以完善本发明的质量检测方法，部分试验结果见下：
试验仪器：高效液相色谱仪：岛津，LC-10Atvp(威马龙色谱站)
分析天平：梅特勒，AE240
色谱柱：迪玛公司(Zorbax C18 4.6×150mm，5μm)
对照品：丹参素钠：购于中国药品生物制品检定所批号：110855-200506
①色谱条件的优化实验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-1％醋酸溶液为流动相；检测波长为280nm。理论板数按丹参素峰计算应不低于2000。
分别配制以下比例的流动相：甲醇-1％醋酸溶液(8：72)、甲醇-1％醋酸溶液(8：82)、甲醇-1％醋酸溶液(8：92)、甲醇-1％醋酸溶液(8：102)、甲醇-1％醋酸溶液(8：112)
分别按以上色谱条件进样对照品、样品，结果见下表5：
表5色谱条件的优化
实验结果表明，优选流动相为甲醇-1％醋酸溶液(8：92)。
②样品处理条件的优化
对照品溶液的制备取丹参素钠对照品适量，精密称定，加50％甲醇制成每1ml含50μg的溶液(相当于每1ml含丹参素45μg)，即得。
供试品溶液的制备取实施例7本发明颗粒剂，研细，精密称取0.5g五份，No.1～No.5精密加入50％乙醇25ml，密塞，称重，超声处理，放冷，再称定重量，补足减失的溶剂重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。供试品溶液，按上述色谱条件，进样20μl测定，并对测定结果进行统计，结果见表6。
表6超声时间考察(丹参素含量mg/g)
实验结果显示，各组间无明显差异。但以超声1分钟及3分钟的含量略低。5分钟，10分钟含量基本一致。
依以上方法，在提取时间为5min的条件下，考察甲醇溶液的浓度，结果见下表7
表7提取溶液浓度考察(丹参素含量mg/g)
实验结果显示，各组间无明显差异，以50％甲醇液提取，丹参素得率较高。
依以上方法，在提取时间为5min，提取液为50％甲醇的条件下，考察加溶剂倍数，结果见表8：
表8加溶剂倍数的考察(丹参素含量mg/g)
结果可知：各组间无明显差异，加50倍量溶剂条件下丹参素得率较高。
结论：确定样品的提取条件：提取溶剂为50倍量的50％甲醇，超声5分钟。
③含量检测的方法学考察
对本发明药物所采用的含量检测方法，从线性关系、稳定性、精密度、重现性、回收率等方面进行了相关方法学考察，具体方法及结果如下：
稳定性试验精密吸取同一本药物组合物供试品溶液5ul，分别于配制后0、2、4、6、8、24小时，依法测定，结果见表9：
表9稳定性测定结果
结果表明丹参素钠在24小时内基本稳定。
线性关系考察取丹参素对照品溶液(43.2μg/ml)摇匀，分别精密吸取2.5、5、7.5、10、15μl注入高效液相色谱仪，测定峰面积，结果见表10，并绘制标准曲线。
Area＝929622.247X-6438.649(R＝0.9998)
表10丹参素钠对照品线性关系考察结果
精密度试验精密吸取同一丹参素对照品溶液(43.2μg/ml)5μl，重复进样6次，结果见表11：
表11丹参素对照品精密度试验结果
结果显示相对标准偏差小于2％，说明精密度良好。
重现性试验 按正文方法，取同一批号本发明药物组合物制剂制备5份样品进行测定，结果见表12：
表12样品重现性试验结果
结果显示5份样品中丹参素的含量平均为2.6485mg/g，其RSD值为1.5395％，符合试验要求，表明该方法重现性好。
回收率试验
采用加样回收，精密称取已知含量的同一批号的样品约0.24g，分别精密加入丹参素对照品溶液(43.2μg/ml)15ml，再加入50％甲醇10ml，按正文供试品溶液的制备方法及上述色谱条件测定，以下式计算回收率，结果见表13。
表13加样回收率试验结果
结果表明：丹参素回收率在97％～101.2％之间，平均回收率为99.43％，符合规定。
从以上试验结果可以看出，对本发明药物制剂中的有效成份丹参素进行含量检测控制，以控制处方中丹参的生药量，方法稳定、科学，可以有效保证药物质量和疗效，这也是本发明药物疗效与同类产品比较更显著的原因。
葛根含量测定
采用高效液相色谱法测定本发明药物中的葛根素的含量，以完善本发明的质量检测方法，部分试验结果见下：
试验仪器：高效液相色谱仪：岛津，LC-10Atvp(威马龙色谱站)
分析天平：梅特勒，AE240
色谱柱：迪玛公司(Zorbax C18 4.6×150mm，5μm)
对照品：葛根素购于中国药品生物制品检定所批号：120456-200703
①色谱条件的优化实验
用十八烷基硅烷键合硅胶为填料；以甲醇-水为流动相；检测波长为250nm，理论板数按葛根素峰计算应不低于2000。柱温为室温，对流动相中甲醇与水的比例进行了研究，优化了色谱条件。
分别配制以下比例的流动相：甲醇-水(25:65)、甲醇-水(25:70)、甲醇-水(25:75)、 甲醇-水(25:80)、甲醇-水(25:85)
分别按以上色谱条件进样对照品、样品，结果见下表14：
表14色谱条件的优化
实验结果显示，优选流动相为甲醇-水(25:75)。
②样品处理条件的优化
对照品溶液的制备精密称取葛根素对照品适量，加30％乙醇制成每1ml含16.0ug的溶液，即得。
取实施例7本发明颗粒剂，研细，精密称取0.5g五份，No.1～No.5精密加入30％乙醇25ml，密塞，称重，按下表条件加热回流，放冷，再称定重量，补足减失的溶剂重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得供试品溶液，按上述色谱条件，进样20μl测定，并对测定结果进行统计，结果见表15。
表15提取时间考察(葛根素含量mg/g)
实验结果显示，各组间无明显差异。但以超声10分钟及20分钟的含量略低。30分钟，40分钟含量基本一致。
依以上方法，在提取时间为30min的条件下，考察提取溶剂的浓度，结果见下表16
表16提取溶剂浓度考察(葛根素含量mg/g)
实验结果显示，各组间无明显差异，以30％乙醇液提取，葛根素得率较高。
依以上方法，在提取时间为30min，提取溶剂为30％乙醇的条件下，考察加溶剂倍数，结 果见表17。
表17加溶剂倍数的考察(葛根素含量mg/g)
结果可知：各组间无明显差异，加100倍量溶剂条件下葛根素得率较高，超过100倍量溶剂变化减少。
结论：确定样品的提取条件：提取溶剂为100倍量的60％甲醇，超声30分钟。
③含量检测的方法学考察
对本发明药物所采用的含量检测方法，从线性关系、稳定性、精密度、重现性、回收率等方面进行了相关方法学考察，具体方法及结果如下：
稳定性试验 精密吸取同一供试品品溶液5ul，分别于配制后0、2、4、6、8、24小时，依法测定，结果见表18：
表18稳定性测定结果
结果表明葛根素在24小时内基本稳定。
线性关系考察取葛根素对照品溶液(16.0μg/ml)摇匀，分别精密吸取2.5、5、7.5、10、15μl注入高效液相色谱仪，测定峰面积，结果见表19，并绘制标准曲线。
Area＝40151X-15509(R＝0.9996)
表19葛根素对照品线性关系考察结果
精密度试验 精密吸取同一葛根素对照品溶液(16.1μg/ml)5μl，重复进样6次，结果见表20：
表20葛根素对照品精密度试验结果
结果显示相对标准偏差小于2％，说明精密度良好。
重现性试验 按正文方法，取同一批号本药物组合物样品制备5份样品进行测定，结果见表21：
表21样品重现性试验结果
结果显示5份样品中葛根素的含量平均为0.3110mg/g，其RSD值为1.18％，符合试验要求，表明该方法重现性好。
回收率试验
采用加样回收，精密称取已知含量的同一批号的样品约0.24g，分别精密加入葛根素对照品溶液(16.0μg/ml)15ml，再加入50％甲醇10ml，按正文供试品溶液的制备方法及上述色谱条件测定，以下式计算回收率，结果见表22。
表22回收率试验结果
结果表明：葛根素回收率在97.69％～102.5％之间，平均回收率为99.39％，符合规定。
从以上试验结果可以看出，对本发明药物制剂中的有效成份葛根素进行含量检测控制，以控制处方中葛根的生药量，方法稳定、科学，可以有效保证药物质量和疗效，这也是本发明药物疗效与同类产品比较更显著的原因。
川芎含量测定
采用高效液相色谱法测定本发明药物中的阿魏酸的含量，以完善本发明的质量检测方法，部分试验结果见下：
试验仪器：高效液相色谱仪：岛津，LC-10Atvp(威马龙色谱站)
分析天平：梅特勒，AE240
色谱柱：迪玛公司(Zorbax C18 4.6×150mm，5μm)
对照品：阿魏酸购于中国药品生物制品检定所批号：148658-200612
①色谱条件的优化实验
用十八烷基硅烷键合硅胶为填料；以甲醇-水为流动相；检测波长为323nm，理论板数按阿魏酸峰计算应不低于2000。柱温为室温，对流动相中甲醇与水的比例进行了研究，优化了色谱条件。
分别配制以下比例的流动相：甲醇-水-冰醋酸(40:40：1)、甲醇-水(40:50：1)、甲醇-水(40:60：1)、甲醇-水(40:70：1)、甲醇-水(40:80：1)
分别按以上色谱条件进样对照品、样品，结果见下表23：
表23色谱条件的优化
实验结果显示，优选流动相为甲醇-水-冰醋酸(40:60：1)。
②样品处理条件的优化
对照品溶液的制备精密称阿魏酸对照品适量，加入甲醇溶液制成每1ml含30.72ug的溶液，即得。
取实施例7本发明颗粒剂，研细，精密称取0.5g五份，No.1～No.5精密加入甲醇溶液25ml，密塞，称重，加热回流，放冷，再称定重量，补足减失的溶剂重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得供试品溶液，按上述色谱条件，进样20μl测定，并对测定结果进行统计，结果见表24。
表24提取时间考察(阿魏酸含量mg/g)
实验结果显示，各组间无明显差异。但回流10分钟及20分钟的含量略低。30分钟，40分钟含量基本一致。
依以上方法，在提取时间为30min，提取液甲醇的条件下，考察加溶剂倍数，结果见表25。
表25加溶剂倍数的考察(阿魏酸含量mg/g)
结果可知：各组间无明显差异，加90倍量溶剂条件下阿魏酸得率较高，溶剂超过90倍量几乎无变化。
结论：确定样品的提取条件：提取溶剂为90倍量的甲醇溶液，回流30分钟。
③含量检测的方法学考察
对本发明药物所采用的含量检测方法，从稳定性、线性关系、精密度、重现性、回收率等方面进行了相关方法学考察，具体方法及结果如下：
稳定性试验 精密吸取同一供试品品溶液5ul，分别于配制后0、2、4、6、8、24小时，依法测定，结果见表26：
表26稳定性测定结果
结果表明葛根素在24小时内基本稳定。
线性关系考察 准确称取干燥至恒重的阿魏酸对照品51.2mg，置于100ml量瓶中.加入甲醇溶解并稀释至刻度(作为贮备液)临用前以甲醇将贮备液稀释成阿魏酸浓度为5.12.10.24.20.48.30.72.51.20ug/ml的系列标准溶液，按上述色谱条件每次进样10ul.以峰而积均值Y(n＝3)对浓度X进行线性回归.得回归方程
Y＝27800.59+47797.73X(r＝0.9998)
表27阿魏酸对照品线性关系考察结果
表明阿魏酸检测浓度在5.12-51.20ug/ml范围内与峰而积值呈.良好线性关系。
精密度试验 取阿魏酸对照品溶液(30.72ug/ml)连续进样5次.进样量10ul.测得峰面积值依次为1552238、1562644、1565656、1546531、1539120.计算出R5D＝0.71％结果表明.仪器与色谱条件均具有良好的精密度
重现性试验 按正文方法，取同一批号本药物组合物样品制备5份样品进行测定，结果见表21：
表28样品重现性试验结果
结果显示5份样品中阿魏酸的含量平均为0.1552mg/g，其RSD值为1.0％，符合试验要求，表明该方法重现性好。
回收率试验 准确量取同一批己知阿魏酸含量(0.1864ug/g)的通脉颗粒5g共6份.按低、中、高梯度精密添加阿魏酸对照品溶液(0.5120ug/ml)1.0、1.5、2.0ml，定容至10ml.按上述方法测定含量测得平均回收率为99.50％，
RSD＝1.83％回收率试验结果详见表29
表29回收率试验结果(n＝6)
结果表明：阿魏酸回收率在97.43％～100.39％之间，平均回收率为99.50％，符合规定。
结论：从以上试验结果可以看出，对本发明药物制剂中的有效成份阿魏酸进行含量检测控制，以控制处方中川芎的生药量，方法稳定、科学，可以有效保证药物质量和疗效，这也是本发明药物疗效与同类产品比较更显著的原因。
实验例2.药效学实验
该药物具有活血通脉的作用。根据其功能主治，本实验目的是观察验证其药理作用。
实验器材
药物 本发明药物组I：实施例1制得药物
本发明药物组II：实施例9制得药物
本发明药物组III：实施例8制得药物
本发明药物组IV：实施例7制得药物
阳性对照组：活血通脉胶囊12粒/板。批号：06070101。由新乡恒久远药业有限公司提供。
动物 Wistar大鼠170只，雌雄兼有。购自中国科学院遗传研究所实验动物中心，合格证号： DB11/019.1-92
仪器 实验性体内血栓形成仪、VZS-723分光光度计、PAT-4型血小板聚集仪、R80血液黏度 仪。
方法和结果
(1)本发明药物抗大鼠颈动脉血栓形成实验
Wistar雄性大鼠60只，体重(232±21)g。随机分为6组，即本发明药物I-IV0.24g/kg、阳性对照药活血通脉胶囊组0.24g/kg及空白对照组，每组10只。灌胃给药。每日1次，连续给药5天。给药体积为2ml/200g。对照组给予等容积的生理盐水。于末次给药后1.5h开始实验。大鼠经2.5％戊巴比妥钠腹腔麻醉，分离右侧颈总动脉，采用电流损伤颈动脉内膜法在动脉上放置电极进行电刺激(2mA，7min)，记录自电刺激开始至血栓形成时间。结果详见表30：
表30本发明药物对大鼠颈动脉血栓形成的影响
与空白对照组比较*P<0.05，**P<0.01；与本发明药物组IV比较☆P<0.05；与活血通脉胶囊组比较※P<0.05；
结果表明：本发明药物I-IV均可明显延长小鼠体内颈动脉血栓的形成，与活血通脉胶囊相同剂量相比具有显著性差异；本发明药物组I-III与本发明药物组IV比较，有显著性差异，本发明药物III最优。
(2)本发明药物对大鼠脑组织毛细血管通透性的影响
Wistar大鼠70只，体重(215±26)g，雌雄各半。随机分为7组，本发明药物I-IV0.24g/kg，阳性对照药活血通脉胶囊组0.24g/kg、脑缺血模型组和假手术组，每组10只。灌胃给药。每日1次，连续给药5天。给药体积为2ml/200g。假手术组和脑缺血模型组给予等体积的生理盐水。于末次给药后1.5h开始实验。动物用25％乌拉坦(1g/kg)腹腔麻醉。颈部正中切口，分离两侧颈总动脉，穿线备用。缺血模型组及各药物实验组则在结扎两侧颈总动脉前5min由尾静脉注射伊文思蓝50mg/kg。假手术组与模型组和各实验组相同要求时间尾静脉注射伊文思蓝50mg/kg，但不结扎两侧颈总动脉。结扎3h后，断头取脑称重，并分别浸泡于甲酰胺溶液(4ml/脑)中，在45℃恒温箱中温育72h，待脑组织中伊文思蓝色素全部浸出，取含伊文思蓝色素液于VZS-723分光光度计620nm处进行比色，测定OD值。结果详见表31：
表31本发明药物对大鼠脑组织毛细血管通透性的影响
与假手术组比较＊＊P<0.01；与脑缺血模型比较*P<0.05，**P<0.01；与本发明药物组IV比较☆P<0.05；与活血通脉胶囊组比较※P<0.05；
结果表明：本发明药物组I-IV均可明显改善脑缺血引起的毛细血管通透性增加，本发明药物组优于活血通脉胶囊组；本发明药物组II、III优于本发明药物IV。
(3)本发明药物对大鼠血小板聚集功能的影响
Wistar大鼠60只，体重(228±19)g，雌雄各半。随机分为6组，即本发明药物I、II、III、IV组，阳性对照药活血通脉胶囊组及空白对照组，每组10只。灌胃给药。每日1次，连续给药5天。给药体积为2ml/200g。对照组给予等容积的生理盐水。于末次给药后1.5h开始实验。从颈静脉取血2.5ml放入加3.8％枸橼酸钠的试管内(与血液之比为1∶9)，封口，混匀。以1000r/min离心10min，分离出富血小板血浆(PRP)；以3000r/min离心30min，分离出贫血小板血浆(PPP)，对ADP诱导的血小板聚集进行测定，并计算最大聚集率和5min解聚率。结果详见表32：
表32本发明药物对大鼠血小板聚集功能的影响
| 组别 | 最大聚集率(％) | 5min解聚率(％) |
| 空白对照组 | 64.57±10.89 | 51.38±9.04 |
| 活血通脉胶囊 | 50.83±15.74 | 40.72±17.38* |
| 本发明药物I | 32.78±11.57**☆△ | 27.25±11.51**☆△ |
| 本发明药物II | 31.75±12.34**☆△ | 27.64±10.09**☆△ |
| 本发明药物III | 30.14±11.46**☆△ | 26.47±10.87**☆△ |
| 本发明药物IV | 41.25±12.21**△ | 35.41±11.27** |
与空白对照组比较*P<0.05，**P<0.01；与本发明药物组IV比较☆P<0.05，与对照药物比较△P<0.05
结果表明：本发明药物对ADP诱导的大鼠血小板聚集有明显的抑制作用，本发明药物与对照药物活血通脉胶囊相比具有显著性差异，本发明药物组I-III与本发明药物组IV比较，有显著性差异，本发明药物III最优。
(4)对ADP诱导的大鼠血小板聚集有明显抑制作用
本发明药物对大鼠血液黏度的影响Wistar雄性大鼠60只，体重(231±25)g，随机分为6组，每组10只，灌胃给药，每日1次，连续给药5天，给药体积为2ml/200g；对照组给予等容积的生理盐水，于末次给药后1.5h从颈静脉采血2ml(抗凝)，用R80血液黏度仪测定血液黏度。结果详见表33
表33本发明药物对大鼠血液黏度的影响
| 组别 | 全血黏度 高切 | 全血黏度 低切 | 血浆黏度 | 红细胞 聚集指数 | 红细胞压 积 |
| 空白对 照组 | 4.93±1.24 | 18.60± 2.74 | 2.30±0.16 | 4.48±0.41 | 58.33± 2.71 |
| 活血通 脉胶囊 | 3.92±0.57 * | 15.72± 2.87* | 1.71±0.13 * | 3.87±0.37* | 48.76± 1.87* |
| 本发明药物I | 2.91±0.66 △☆ | 11.93± 3.44△ | 1.37±0.08 | 2.68±0.25* △ | 28.32± 1.96*△ ☆ |
| 本发明药物II | 2.89±0.42 △ | 11.47± 2.12☆ | 1.32±0.09 △☆ | 2.54±0.38* △ | 27.48± 1.82*△ ☆ |
| 本发明药物III | 2.79±054 △ | 11.08± 1.86☆ | 1.24±0.11 △☆ | 2.27±0.35* △☆ | 26.44± 1.67*△ ☆ |
| 本发明 药物IV | 3.42±0.54 * | 13.52± 2.24* | 1.51±0.14 * | 3.35±0.15* | 35.44± 1.78*△ |
与空白对照组比较*P<0.05，**P<0.01，与对照药物比较△P<0.05，与本发明药物组IV比较☆P<0.05
结果表明：本发明药物能显著降低大鼠全血黏度、血浆黏度、红细胞压积和红细胞聚集指数，与对照药物活血通脉胶囊相比有显著性差异，本发明药物组I-III与本发明药物组IV比较，有显著性差异，本发明药物III最优。
(5)对家兔离体肠管的作用。
取家兔60只，处死，迅速剖取回盲部一段回肠，立即于冷冻的台氏液中保养。实验时剪取长约1.5cm长段，用DC-001型离体器官测定仪记录，纸素20mm/min，待平静15nin后，描记一段正常收缩曲线，依次给药，记录曲线，结果见表34
表34对离体家兔回肠平滑肌的影响(X±SD)
**与蒸馏水组比较，p<0.01
以上试验说明，含有山楂与何首乌的本发明药物组II、III能显著增强离体家兔回肠平滑肌的收缩力和收缩频率。
(6)对胃肠推进运动的影响
取小鼠90只，分组及给药同前。实验前禁食12h，不禁水，六组分别灌胃碳末阿拉伯胶 混悬液0.1ml/10g，15分钟后将动物处死测定碳末推进百分率结果见表35。
表35对小鼠胃肠推进运动的影响(X±SD)
与蒸馏水组比较，**p<0.01
以上试验说明，含有山楂与何首乌的本发明药物组II、III能显著增强小鼠胃肠推进运动。实验例3、毒性试验
(1)急性毒性实验
昆明种小鼠20只，体重20±2g，雌雄兼有。购自甘肃省医学科学研究院实验动物中心，合格证号：甘医动字14-009号。
动物以2.4g/kg、3.6g/kg、0.8ml/20g灌胃本药物组合物后，行为活动正常，饮食体重等各种状况无明显变化，无一动物死亡，未能测出LD50，遂进行小鼠最大给药量试验。
动物以3.6g/kg、0.8ml/20g一日间隔4h，灌胃本药物组和物两次后，观察一周，小鼠行为活动正常，饮食体重等各种状况无明显变化，无一动物死亡。结果可见小鼠未见明显中毒表现，表明小鼠最大给药量>14.4g/kg。相当于人用量的180倍。
结论：本发明药物对小鼠急性毒性实验表明，该药对小鼠最大给药量>14.4g/kg，相当于人用量的180倍。
(2)长期毒性实验
方法选健康Wistar大鼠80只，雌雄各半，随机分为四组。每组20只：阴性对照组，本发明药物大、中、小剂量组，给药剂量分别为1.6、4.8、7.2g/kg.d，雌雄分笼饲养，室温19～20℃，相对湿度45～60％，每天灌胃一次，对照组给予等量常水，给药前、后及停药15天后测大鼠血象及血液生化指标，每周给药6天，于90天实验结束时处死动物，做病理组织学检查。
一般状况实验期间观察记录各组动物饮水、进食、活动、粪便、毛色等一般状况，每隔10天称重一次。
血液及生化指标于给药前、后停药15天后检测大鼠血象：白细胞计数(WBC)、白细胞分类(DC％)、红细胞计数(RBC)、血红蛋白(HB)、血小板(PC)；血液生化指标：总蛋白(TP)、尿素氮(BUN)、血糖(GLU)、总胆固醇(T-CHO)、总胆红素(T-BIL)、丙氨酸氨基转换酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转换酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、白蛋白(ALB)共9项，结果未见异常反应。
实验例4、临床疗效观察试验
临床通过本药物组合物颗粒剂的疗效观察，来观察风痰祛瘀、痹阻脉络证患者420例，其中急性期治疗组(本发明药物颗粒剂)120例，对照组(活血通脉胶囊)60例，非对照组试验组60例；恢复早期治疗组、对照组、非对照试验组各60例。
(1)对语言障碍的改善
表36治疗前后各组语言障碍疗效比较(例)
| 组别 | N | 疗前 | 疗后 | 消失(例数) |
| 治疗组 | 120 | 108 | 11 | 97 |
| 对照组 | 60 | 53 | 25 | 28 |
| 非对照实验组 | 60 | 56 | 17 | 39 |
由表可看出本品对脑梗塞病人语言功能恢复有明显作用
(2)不同病理时期临床疗效比较
表37：不同病期总疗效比较
*治疗组与对照组比较P<0.05；△治疗组与非对照试验组比较P<0.05
由表显示，无论急性期还是恢复早期，治疗组疗效均优于对照组。
经临床观察结果说明，本发明药物对脑血栓形成患者语言障碍的改善、肢体功能的恢复以及综合功能的改善均有显著作用。充分证明本发明药物是治疗脑血栓形成的急性期、恢复早期具有显著效果，临床应用安全。
具体实施方式
下述实施例均能够实现上述实验例所述的效果
实施例1 颗粒剂
丹参500g 川芎220g 葛根220g
以上三味，加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.20的稠膏，加糊精320g、甜菊素2g，制成颗粒500g，即得。
实施例2 片剂
丹参350g 川芎250g 葛根250g
以上三味，加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.20的稠膏，加糊精80g，制成颗粒，干燥，整粒250g，加入硬脂酸镁10g，混匀，压片，包衣，得500片，即得。
实施例3 胶囊剂
丹参600g 川芎200g 葛根300g
以上三味，加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.20的稠膏，加糊精60g，制成颗粒280g，装胶囊，得700粒，即得。
实施例4 滴丸剂
丹参400g 川芎225g 葛根225g 何首乌300g 山楂200g
以上五味，加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.20的稠膏，干燥，粉碎成细粉，取200-300g聚乙二醇—6000，加入上述药粉搅拌均匀，加热熔融后，保持温度在60～90℃，滴入液体石蜡中(0～5℃)，滴制成滴丸，即得。
实施例5 口服液
丹参400g 川芎200g 葛根200g 何首乌300g 山楂300g
以上五味，加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，用调节pH值至8，加2％明胶溶液适量；使沉淀完全，滤过，滤液浓缩至适量，冷藏24小时，滤过，滤液加入附加剂适量，调整总量至600ml，搅匀，静置，灌封，灭菌，即得。
实施例6
丹参500g 川芎500g 葛根500g
以上三味，加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.20的稠膏，然后制成本领域各种常规制剂，如：胶囊剂、片剂、颗粒剂。
鉴别方法：
A.葛根素的定性鉴别 取0.625倍每次服用剂量的本品制剂或内容物，加乙酸乙酯20ml，超声处理20分钟，滤过，挥干，残渣加甲醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取葛根素对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以7：2.5：0.25比例的三氯甲烷-甲醇-水为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
B.丹参的定性鉴别 取0.625倍每次服用剂量的本品制剂或内容物，加50mL70％乙醇溶液超声提取30min，滤过，滤液蒸至近干，加水20mL充分溶解，用稀HCl调PH值至1～2，用乙醚提取3次，每次20mL，合并乙醚液，用无水硫酸钠脱水，滤过，蒸干乙醚，残渣加1mL乙醇使溶解，作为供试品溶液；另取原儿茶醛对照品，加乙醇溶解，制成1mL含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上 述对照品溶液5uL，样品溶液15uL，分别点于同一硅胶G板上，以20：4：1比例的氯仿-丙酮-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以3％三氯化铁乙醇溶液，用风筒吹至斑点清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上，显相同颜色的斑点。
C.川芎的定性鉴别 取0.625倍每次服用剂量的本品制剂或内容物，加70％乙醇50mL，超声提取30min，滤过，滤液蒸至近干，加水20mL充分溶解，用乙酸乙酯提取3次，每次20mL，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠脱水，滤过，滤液蒸干，残留物加乙酸乙酯1mL溶解，作为供试品溶液；另取川芎对照药材0.5g，加乙酸乙酯20mL，超声提取20min，滤过，滤液蒸干，残渣加乙酸乙酯5mL使溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取对照药材溶液3～5uL供试品溶液10uL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以9：1比例的正己烷-乙酸乙酯为展开剂，预饱和15min，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视；供试品色谱中，在与对照药材相应的位置上，显相同的荧光斑点。
D.丹参的定性鉴别 取0.625倍每次服用剂量的本品制剂或内容物，加乙醚10-30ml，超声处理10-30分钟，滤过，挥干，残渣加醋酸乙酯2ml溶解，作为样品液；另取丹参酮IIA对照品，加入醋酸乙酯制成每1ml含2mg的对照品液；再取丹参对照药材1g，置于具塞试管中，加入乙醚5ml振摇，放置1h，过滤，滤液挥干，残渣加入醋酸乙酯1ml溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，取上述4种溶液各10uL，点于同一硅胶G薄层板上，以19：1比例的苯-醋酸乙酯为展开剂，展开，晾干，置于日光下检视，供试品、丹参酮IIA对照品、丹参对照药材在相应位置上显相同颜色斑点。
含量测定方法
A.丹参含量测定
照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-1％醋酸溶液(8：92)为流动相；检测波长为280nm。理论板数按丹参素峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备取丹参素钠对照品适量，精密称定，加50％甲醇制成每1ml含50μg的溶液(相当于每1ml含丹参素45μg)，即得。
供试品溶液的制备取本药物组合物制剂或内容物适量，研成细粉，取约0.5g，精密称定，置50ml锥形瓶中，精密加入50％甲醇25ml，称定重量，超声处理(功率200W，频率40kHz)5分钟，放冷，再称定重量，用50％甲醇补充减失的重量，摇匀，微孔滤膜(0.45μm)过滤，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，丹参含量以丹参素纳含量计每次服用量不得少于10.0mg，即得。
B.葛根含量测定
照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填料；以甲醇-水(25：75)为流动相；检测波长为250nm，理论板数按葛根素峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备精密称取葛根素对照品适量，加30％乙醇制成每1ml含16.0ug的溶 液，即得。
供试品溶液的制备取本药物组合物制剂或内容物适量，研细，精密称取0.5g，置具塞锥形瓶中，精密加30％乙醇50ml，称定重量，加热回流30min，放冷，再称定重量，用30％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，葛根含量以葛根素计每次服用量不得少于1.6mg，即得。
C川芎含量测定
照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VID)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填料；以甲醇-水-冰醋酸(40：60：1)为流动相；检测波长为323nm，理论板数按阿魏酸峰计算应不低于2000，柱温25℃。
对照品溶液的制备 精密称取阿魏酸对照品适量，加甲醇制成每1ml含30.0ug的溶液，即得。
供试品溶液的制备 取本药物组合物制剂或内容物适量，研细，精密称取8.0g，溶于20ml蒸馏水中，置于分液漏斗中，用乙醚萃取3次，每次10ml，合并乙醚液于50℃水浴中挥干，残渣置于25ml棕色量瓶中，加入甲醇溶解和定容，过滤，得供试品溶液。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，川芎含量以阿魏酸计每次服用量不得少于1.2mg，即得。
实施例7 丹参500g 川芎500g 葛根500g
以上三味，加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.20的稠膏，加糊精500g、甜菊素3g，制成颗粒800g，即得；
鉴别：取本品5g，加乙酸乙酯20ml，超声处理20分钟，滤过，挥干，残渣加甲醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取葛根素对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水(7：2.5：0.25)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VID)测定。以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-1％醋酸溶液(8：92)为流动相；检测波长为280nm。理论板数按丹参素峰计算应不低于2000。取丹参素钠对照品适量，精密称定，加50％甲醇制成每1ml含50μg的溶液(相当于每1ml含丹参素45μg)，即得。取本品适量，研成细粉，取约0.5g，精密称定，置50ml锥形瓶中，精密加入50％甲醇25ml，称定重量，超声处理(功率200W，频率40kHZ)5分钟，放冷，再称定重量，用50％甲醇补充减失的重量，摇匀，微孔滤膜(0.45μm)过滤，取续滤液，即得。分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。本品每袋含丹参以丹参素(C9H10O5)计，不得少于10mg。
功能主治：活血通脉。用于缺血性心脑血管疾病，动脉硬化，脑血栓，脑缺血，冠心病，心绞痛。
用法用量：口服。一次8g，一日2～3次。
规格：每袋装8g
实施例8 丹参400重量份、川芎225重量份、葛根225重量份、何首乌300重量份、山楂300重量份
以上五味，加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.20的稠膏，加糊精500g、甜菊素3g，制成颗粒800g，即得；
鉴别方法：
A.葛根素的定性鉴别 取0.625倍每次服用剂量的本品制剂，加乙酸乙酯20ml，超声处理20分钟，滤过，挥干，残渣加甲醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取葛根素对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以7：2.5：0.25比例的三氯甲烷-甲醇-水为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
B.丹参的定性鉴别 取0.625倍每次服用剂量的本品制剂，加50mL70％乙醇溶液超声提取30min，滤过，滤液蒸至近干，加水20mL充分溶解，用稀HCl调PH值至1～2，用乙醚提取3次，每次20mL，合并乙醚液，用无水硫酸钠脱水，滤过，蒸干乙醚，残渣加1mL乙醇使溶解，作为供试品溶液；另取原儿茶醛对照品，加乙醇溶解，制成1mL含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述对照品溶液5uL，样品溶液15uL，分别点于同一硅胶G板上，以20：4：1比例的氯仿-丙酮-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以3％三氯化铁乙醇溶液，用风筒吹至斑点清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上，显相同颜色的斑点。
C.川芎的定性鉴别 取0.625倍每次服用剂量的本品制剂，加70％乙醇50mL，超声提取30min，滤过，滤液蒸至近干，加水20mL充分溶解，用乙酸乙酯提取3次，每次20mL，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠脱水，滤过，滤液蒸干，残留物加乙酸乙酯1mL溶解，作为供试品溶液；另取川芎对照药材0.5g，加乙酸乙酯20mL，超声提取20min，滤过，滤液蒸干，残渣加乙酸乙酯5mL使溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取对照药材溶液3～5uL供试品溶液10uL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以9：1比例的正己烷-乙酸乙酯为展开剂，预饱和15min，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视；供试品色谱中，在与对照药材相应的位置上，显相同的荧光斑点。
D.丹参的定性鉴别取0.625倍每次服用剂量的本品制剂，加乙醚10-30ml，超声处理10-30分钟，滤过，挥干，残渣加醋酸乙酯2ml溶解，作为样品液；另取丹参酮II A对照品，加入醋酸乙酯制成每1ml含2mg的对照品液；再取丹参对照药材1g，置于具塞试管中，加入乙醚5ml振摇，放置1h，过滤，滤液挥干，残渣加入醋酸乙酯1ml溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，取上述4种溶液各10uL，点于同一硅胶G薄层板上，以19：1比例的苯-醋酸乙酯为展开剂，展开，晾干，置于日光下检视，供试品、丹参酮IIA对照品、丹参对照药材在相应位置上显相同颜色斑点。
含量测定方法
A.丹参含量测定
照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-1％醋酸溶液(8：92)为流动相；检测波长为280nm。理论板数按丹参素峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备取丹参素钠对照品适量，精密称定，加50％甲醇制成每1ml含50μg的溶液(相当于每1ml含丹参素45μg)，即得。
供试品溶液的制备取本药物组合物制剂适量，研成细粉，取约0.5g，精密称定，置50ml锥形瓶中，精密加入50％甲醇25ml，称定重量，超声处理(功率200W，频率40kHz)5分钟，放冷，再称定重量，用50％甲醇补充减失的重量，摇匀，微孔滤膜(0.45μm)过滤，取续滤液，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，丹参含量以丹参素纳含量计每次服用量不得少于10.0mg，即得。
B.葛根含量测定
照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填料；以甲醇-水(25：75)为流动相；检测波长为250nm，理论板数按葛根素峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备 精密称取葛根素对照品适量，加30％乙醇制成每1ml含16.0ug的溶液，即得。
供试品溶液的制备 取本药物组合物制剂适量，研细，精密称取0.5g，置具塞锥形瓶中，精密加30％乙醇50ml，称定重量，加热回流30min，放冷，再称定重量，用30％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，葛根含量以葛根素计每次服用量不得少于1.6mg，即得。
C川芎含量测定
照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填料；以甲醇-水-冰醋酸(40：60：1)为流动相；检测波长为323nm，理论板数按阿魏酸峰计算应不低于2000，柱温25℃。
对照品溶液的制备 精密称取阿魏酸对照品适量，加甲醇制成每1ml含30.0ug的溶液，即得。
供试品溶液的制备 取本药物组合物制剂适量，研细，精密称取8.0g，溶于20ml蒸馏水中，置于分液漏斗中，用乙醚萃取3次，每次10ml，合并乙醚液于50℃水浴中挥干，残渣置于25ml棕色量瓶中，加入甲醇溶解和定容，过滤，得供试品溶液。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，川芎含量以阿魏酸计每次服用量不得少于1.2mg，即得。
实施例9.
丹参350g 川芎250g 葛根250g 何首乌：200g 山楂200g
以上五味，加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.20的稠膏，加糊精420g、甜菊素2.5g，制成颗粒660g，即得；
鉴别：取本品5g，加乙酸乙酯20ml，超声处理20分钟，滤过，挥干，残渣加甲醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取葛根素对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水(7：2.5：0.25)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VID)测定。以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-1％醋酸溶液(8：92)为流动相；检测波长为280nm。理论板数按丹参素峰计算应不低于2000。取丹参素钠对照品适量，精密称定，加50％甲醇制成每1ml含50μg的溶液(相当于每1ml含丹参素45μg)，即得。取本品适量，研成细粉，取约0.5g，精密称定，置50ml锥形瓶中，精密加入50％甲醇25ml，称定重量，超声处理(功率200W，频率40kHZ)5分钟，放冷，再称定重量，用50％甲醇补充减失的重量，摇匀，微孔滤膜(0.45μm)过滤，取续滤液，即得。分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。本品每袋含丹参以丹参素(C9H10O5)计，不得少于10mg。
功能主治：活血通脉。用于缺血性心脑血管疾病，动脉硬化，脑血栓，脑缺血，冠心病，心绞痛。
用法用量：口服。一次8g，一日2～3次。
规格：每袋装8g
Claims (5)
1.一种治疗心脑血管疾病的中药组合物，其特征在于该中药组合物的原料药组成为：
丹参300-500重量份、川芎150-300重量份、葛根150-300重量份、何首乌200-400重量份、山楂200-400重量份。
2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于该中药组合物的原料药组成为：
丹参350-450重量份、川芎200-250重量份、葛根200-250重量份、何首乌250-350重量份、山楂250-350重量份。
3.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于该中药组合物的原料药组成为：
丹参400重量份、川芎225重量份、葛根225重量份、何首乌300重量份、山楂300重量份。
4.如权利要求1-3任意一项所述的中药组合物，其特征在于：它是胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、片剂、口服液。
5.如权利要求1-3任意一项所述的中药组合物的制备方法，其特征在于颗粒剂的制备方法为：
以上述原料药，加水煎煮两次，第一次1-3小时，第二次0.5-1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.20的稠膏，加糊精300--600重量份、甜菊素1.5-5重量份，制成颗粒500-1000重量份，即得。
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