CN101351702A - 结晶雷帕霉素的制备方法以及使用差示扫描量热法测量雷帕霉素化合物结晶度的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了一种纯化雷帕霉素的方法。还提供了测量含有雷帕霉素或其衍生物的样品的粒子质量、中值粒径和结晶度的方法。

Description

结晶雷帕霉素的制备方法以及使用差示扫描量热法测量雷帕霉素化合物结晶度的方法
发明背景
本发明描述了结晶雷帕霉素(rapamycin)化合物的制备方法以及含有雷帕霉素化合物的样品的结晶度和粒子质量的测量方法。
雷帕霉素(药物)是一种天然来源的免疫抑制剂，其具有新的作用机理。CCI-779(雷帕霉素与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的42-酯)是一种雷帕霉素的酯，其在体外和体内模型中均显示出了对肿瘤生长的显著的抑制作用。
现有文献中已经描述了许多获得雷帕霉素化合物的路线及其纯化方法，其中的一些生成了符合管理机构例如美国食品和药品管理局(FDA)所要求的技术规范的雷帕霉素化合物。然而，使用这些路线制备的雷帕霉素化合物样品可能含有不同质量的晶体。
本领域所需要的是结晶雷帕霉素的制备方法以及雷帕霉素化合物样品的结晶度和粒子质量的测量方法。
发明简述
在一个方面，提供了雷帕霉素化合物粒子质量的测量方法。
在另一个方面，提供了雷帕霉素化合物结晶度的测量方法。
在又一个方面，提供了结晶雷帕霉素的制备方法。
本发明的其它方面和优点将在以下对其优选实施方式的详细说明中得到进一步的描述。
附图简介
图1提供了从与粒子种类相关的二十五(25)个CCI-779样品的DSC曲线图中获得的峰值温度。粒子种类1是指具有大粒子的结晶CCI-779样品；粒子种类2是指具有小粒子的结晶CCI-779样品；粒子种类3是指半结晶的CCI-779聚集物，而粒子种类4是指非结晶的CCI-779。
图2A和2B提供了标示出了五(5)个结晶度不同的雷帕霉素样品的峰值温度的DSC曲线图。在图2A中，顶部的曲线对应于含有结晶雷帕霉素的样品；中间的曲线对应于含有半结晶雷帕霉素的样品；而底部的曲线对应于含有无定形雷帕霉素的样品。在图2B中，顶部的曲线对应于含有在25到60℃下保持2个月的结晶雷帕霉素的样品；中间的曲线对应于含有在25到60℃下保持4个月的结晶雷帕霉素的样品；而底部的曲线对应于含有与图2A中相同的结晶雷帕霉素的样品。
图3提供了表明六(6)个CCI-779样品的结晶度与热力学参数之间的关系的曲线图，其中所述热力学参数包括熔融热(J/g)，熔融开始温度(℃)，以及峰值温度(℃)。阴影三角形(▲)表明了峰值温度和结晶度的关系；阴影菱形(◆)表明了熔融热和结晶度的关系；而阴影正方形(■)表明了开始温度和结晶度的关系。
发明详述
本发明描述了结晶雷帕霉素的制备方法以及雷帕霉素化合物样品粒子质量、粒径和结晶度的测量方法。本文中所使用的术语“粒子质量”是指雷帕霉素化合物晶体的质量。一般地，粒子质量是针对在含有雷帕霉素化合物的样品中的大多数晶体的。粒子质量可以由多种因素来表示，包括晶体的尺寸，晶体的尺寸分布，晶体的化学均质性/纯度，以及大多数晶体的形态。在一个实例中，高粒子质量可能是指样品中的大多数晶体都是大的晶体。在另一个实例中，高粒子质量可能是指样品中的大多数晶体都具有相同的形态。在又一个实例中，高粒子质量可能是指样品中的大多数晶体都没有受到杂质的污染。在又一个实例中，高粒子质量可能是指样品中的大多数晶体是大的晶体，它们具有相同的形态并且没有受到杂质的污染。
本文中所使用的术语“结晶度”是指在含有雷帕霉素化合物的样品中结构有序的程度。一般地，结晶度表示为衡量原子或分子以规则形式例如晶体形式排列的可能程度的分数或百分比。雷帕霉素化合物的结晶度属于总的粒子质量的一部分，其会受杂质例如原子和分子或者受结晶条件或存在瑕疵的影响。在一个实例中，具有较高结晶度的样品的粉末X-射线衍射图将具有一个明确的峰值。在一个实例中，结晶度为约0％的样品所含有的基本上都是无定形的固体。在另一个实例中，结晶度为约100％的样品所含有的是高度结晶的固体。在又一个实例中，结晶度为约50％的样品所含有的是半结晶的固体。
本文中所使用的术语“粒径”是指样品中大多数晶体的尺寸。一般地，“粒径”是指样品中晶体的中值尺寸，其是通过测量最长的直线尺寸而确定的。雷帕霉素化合物的粒径属于总的粒子质量的一部分。
A、结晶雷帕霉素的制备方法
在一个实施方式中，描述了结晶雷帕霉素的制备方法。这些方法对于大规模的制备尤其有用，并且还提供了高度结晶的雷帕霉素。这些方法的优点还在于由此制备的结晶雷帕霉素更加稳定，因此导致存在较少的氧化和/或水解降解杂质。术语“氧化”或“水解”降解杂质是指通过雷帕霉素分子三烯区域的氧化和/或水解而形成的杂质。
术语“雷帕霉素”是用于在本领域和本文中描述如下化合物的术语。
Figure A20068004610200081
雷帕霉素
本文中所使用的“雷帕霉素粗品”是指基本上是结晶的，但是含有少于约20％的杂质的雷帕霉素样品。在一个实例中，雷帕霉素粗品含有少于约15％的杂质。在另一个实例中，雷帕霉素粗品含有少于约10％的杂质。在又一个实例中，雷帕霉素粗品含有少于约5％的杂质。有多种方法能够用于制备雷帕霉素粗品，其中包括美国专利Nos.3,993,749，因此将其引入作为参考。或者，雷帕霉素可以通过商业购买获得(例如，Wyeth)。雷帕霉素粗品可以是非微粉化的或者是微粉化的，如美国专利No.5,985,325中所描述的，因此将其引入作为参考。
本方法的第一步包括在乙酸乙酯中将雷帕霉素粗品加热到升高的温度。在一个实施方式中，雷帕霉素/乙酸乙酯溶液被加热到约52到约58℃。在另一个实施方式中，雷帕霉素/乙酸乙酯被加热到约55℃。然后，过滤出加热的乙酸乙酯溶液。可以使用各种过滤装置，它们都是本领域技术人员容易理解的。然后将滤液保持在升高的温度下。在一个实施方式中，雷帕霉素/乙酸乙酯溶液被保持在约50到约60℃的温度下。在另一个实施方式中，雷帕霉素/乙酸乙酯溶液被保持在约54℃到约57℃的温度下。
然后将含有烃类溶剂的溶剂加入到加热的溶液中。在一个实施方式中，所述烃类溶剂是庚烷。在另一个实施方式中，所述烃类溶剂是己烷。在又一个实施方式中，所述烃类溶剂是戊烷。期望将所述烃类溶剂以导致雷帕霉素形成结晶的速率加入，并且期望通过逐步地结晶来形成所述结晶雷帕霉素。因此，所述烃类溶剂可以以恒定速率或者非线性速率加入。合适地，烃类溶剂的加入速率保持了加热溶液的温度。更合适地，烃类溶剂的加入速率将温度保持在约54到57℃。本领域技术人员能够容易地调节烃类溶剂的加入速率，以避免雷帕霉素过早沉淀。
因此，烃类溶剂一般是在至少约20分钟的时间段内加入的。在一个实例中，所述烃类溶剂是在至少约30分钟的时间段内加入的。在另一个实例中，烃类溶剂是在约60分钟的时间段内加入的。在又一个实例中，所述烃类溶剂是在约60分钟的时间段内以恒定的速率加入的。本领域技术人员能够容易地调节加入烃类溶剂所需的时间长度，以避免雷帕霉素过早沉淀。
然后，将乙酸乙酯/烃类溶剂溶液的温度保持在升高的温度下。在一个实例中，将乙酸乙酯/烃类溶剂溶液在约55到约57℃的温度下保持约30分钟。接着将搅拌速率降低到获得固体悬浮液所需的最低速率。本领域技术人员基于本文所提供的教导、所使用的具体反应器以及反应器每单位体积的具体能力，能够很容易地调节所述搅拌速率。在一个实例中，搅拌速率被降低到等于或小于约100转每分钟(RPM)。在另一个实例中，搅拌速率为约45到约100RPM。
在降低了搅拌速率之后，将溶液以非线性的方式通过降低冷却速率进行冷却。在一个实例中，使用第一冷却速率将溶液冷却到大约第一降低温度；使用第二冷却速率冷却到第二降低温度；并且在第三冷却速率下使用第三降低温度进行进一步的冷却。一般地，第三降低温度低于第二降低温度，第二降低温度低于第一降低温度。在一个实例中，第一降低温度为约38到约42℃；第二降低温度为约23到约27℃；而第三降低温度为约5到约10℃。在另一个实例中，第一降低温度为约40℃；第二降低温度为约25℃；而第三降低温度为约9℃。一般地，第三冷却速率比第二冷却速率快，而第二冷却速率又比第一冷却速率快。在一个实例中，第一冷却速率为约4到约7℃/小时；第二冷却速率为约5到约9℃/小时；而第三冷却速率为约7到10℃/小时。在又一个实例中，第一冷却速率为约5℃/小时；第二冷却速率为约7.5℃/小时；而第三冷却速率为约9℃。在一个实施方式中，将溶液以约5℃/小时的速率冷却到约40℃；以约7.5℃/小时的速率进一步冷却到约25℃；以至少约9℃/小时的速率更进一步冷却到约7到8℃。然后，将该溶液在该温度下保持约2到约6小时。在一个实例中，将溶液在此温度下保持约2小时。
发明人还发现烃类溶剂的加入速率会影响雷帕霉素的结晶度。例如，当以60分钟或更短时间的速率加入庚烷时，所产生的晶体的形态是斜方晶(orthorhombic)。但是，当在至少约60分钟的时间段内加入庚烷时所产生的晶体的形态是针状的。然而，当冷却速率越慢，特别是以非线性方式冷却时，则在加入庚烷后产生的晶体粒径分布更加均匀。通过控制这些参数，就能够更加容易地控制和/或避免雷帕霉素微粒沉淀，由此也就能够产生粒径分布均匀的结晶雷帕霉素。
然后通过过滤收集所产生的结晶雷帕霉素。接着使用含有乙酸乙酯和烃类溶剂的溶液对雷帕霉素进行进一步的洗涤，并且对结晶雷帕霉素进行干燥，其中所期望的烃类溶剂是庚烷。期望地，所使用的烃类溶剂相对于乙酸乙酯来说是过量的。在一个实例中，所使用的烃类溶剂/乙酸乙酯的比例为2∶1。在另一个实例中，所使用的庚烷/乙酸乙酯的比例为2∶1。
用烃类溶剂/乙酸乙酯溶液在降低的温度下洗涤雷帕霉素。在一个实例中，在约6到约10℃的温度下洗涤雷帕霉素。在另一个实例中，在约8℃的温度下洗涤雷帕霉素。一般地，将雷帕霉素在低剪切干燥器中干燥，但是也可以使用本领域技术人员确定的其它干燥工艺。
通过根据本文中所描述的方法来制备结晶雷帕霉素，所获得的结晶雷帕霉素的结晶度能够在高达约60％的相对湿度下基本能够保持长达4个月的时间。在一个实例中，所述结晶度保持了约2个月的时间。在另一个实例中，所述结晶度保持了约4个月的时间。在又一个实例中，所述结晶度是在高达约60％的相对湿度下得以保持的。具体地说就是，按照本文的描述制备的并且在高达约60％的相对湿度下存储了长达4个月的结晶雷帕霉素，其DSC曲线显示出具有最小的熔融吸热变化。在一个实例中，结晶雷帕霉素的DSC曲线显示出小于约1％的熔融吸热变化。在一个实例中，DSC熔融吸热显示出小于约0.5％的变化。在另一个实例中，DSC熔融吸热显示出小于约0.3％的变化。在又一个实例中，DSC熔融吸热显示出小于约0.1％的变化。
在一个实施方式中，提供了雷帕霉素的纯化方法，所述方法包括(i)在乙酸乙酯中将雷帕霉素粗品加热到约55℃；(ii)过滤步骤(i)的产物；(iii)将步骤(ii)的温度保持在约54℃到约57℃；(iv)在约60分钟的时间段内以恒定速率向步骤(iii)的产物中加入庚烷；(v)将步骤(iv)的产物在相同的温度下保持约30分钟；(vi)降低步骤(v)的搅拌速率；(vii)以约5℃/小时的速率将步骤(vi)的产物冷却到约40℃；(viii)以约7.5℃/小时的速率将步骤(vii)的产物冷却到约25℃的温度；(ix)以至少约9℃/小时的速率将步骤(viii)的产物冷却到约7到8℃的温度；(x)将步骤(ix)的产物在相同的温度下保持约2小时；和(xi)过滤步骤(x)的产物以获得结晶雷帕霉素。
在进一步的实施方式中，提供了雷帕霉素的纯化方法，所述方法包括(i)在乙酸乙酯中将雷帕霉素粗品加热到约55℃；(ii)过滤步骤(i)的产物；(iii)将步骤(ii)的温度保持在约54℃到约57℃；(iv)在约60分钟的时间段内以恒定速率向步骤(iii)的产物中加入庚烷；(v)将步骤(iv)的产物在该温度下保持约30分钟；(vi)降低步骤(v)的搅拌速率；(vii)以约5℃/小时的速率将步骤(vi)的产物冷却到约40℃；(viii)以约7.5℃/小时的速率将步骤(vii)的产物冷却到约25℃的温度；(ix)以至少约9℃/小时的速率将步骤(viii)的产物冷却到约7到8℃的温度；(x)将步骤(ix)的产物在相同的温度下保持约2小时；(xi)过滤步骤(x)的产物以获得结晶雷帕霉素；(xii)用乙酸乙酯和庚烷在约8℃下洗涤结晶雷帕霉素；和(xiii)干燥步骤(xii)的产物。
B、雷帕霉素化合物的分析方法
本发明还描述了雷帕霉素化合物的分析方法，所述方法一般是使用差示扫描量热法(DSC)进行的。DSC可以与其它技术联合使用，所述其它技术包括但不限于X-射线衍射(XRD)和拉曼光谱。本领域中已知的DSC仪器有多种，在本发明中它们都是可以使用的。在一个实施方式中，其中的DSC仪器是Q1000TM(TA Instruments)DSC仪。
术语“雷帕霉素化合物”定义了一类免疫抑制化合物，其含有如上所示的基础雷帕霉素母核。本发明的雷帕霉素化合物包括作为雷帕霉素母核的衍生物的化合物，它们可能在化学或生物学上进行过修饰，但是仍然保持了免疫抑制的特性。因此，术语“雷帕霉素化合物”包括雷帕霉素的酯、醚、肟、腙和羟胺，以及雷帕霉素母核上的官能团已经被修饰过，例如通过还原或氧化修饰过的雷帕霉素。术语“雷帕霉素化合物”还包括雷帕霉素药学上可接受的盐，这样的盐能够借助于含有酸性或碱性片段而形成。能够按着本文所述的方法进行分析的雷帕霉素化合物的例子包括，但不限于，雷帕霉素，雷帕霉素的42-酯包括CCI-779(temsirolimus)，去甲雷帕霉素(norrapamycin)，脱氧雷帕霉素(deoxorapamycin)，去甲基雷帕霉素(desmethylrapamycins)，或去甲氧基雷帕霉素(desmethoxyrapamycin)，或者其药学上可接受的盐，前药或代谢物，以及美国专利申请公开Nos.US-2005-0272702、US-2006-013550、US-2006-0040971、US-2006-0036091、US-2005-0014777、US-2006-0199834、US-2005-0234086和US-2003-0114477以及美国专利Nos.5,358,908、5,358,909、5,362,718、5,302,584中描述的那些，因此将这些文件引入作为参考。在一个实例中，雷帕霉素化合物包括可以商购获得的雷帕霉素，或者可以使用由本领域中可获得的多种方法制备的雷帕霉素。在另一个实例中，雷帕霉素化合物包括CCI-779。
本文中所使用的术语“CCI-779”是指雷帕霉素与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸形成的42-酯。制备CCI-779的许多方法都是本领域已知的，其中包括美国专利Nos.5,362,718和6,277,983中所描述的那些，因此将这些文件引入作为参考。或者，CCI-779可以通过商业购买(例如，Wyeth)获得。CCI-779可以是非微粉化或者微粉化的，如美国专利申请公开No.US-2005-0152983-A1中所述的，因此将该文献引入作为参考。
CCI-779
术语“去甲基雷帕霉素”是指缺少一个或多个甲基的雷帕霉素化合物类别。其中，可以根据本发明使用的去甲基雷帕霉素的例子包括3-去甲基雷帕霉素(美国专利No.6,358,969)，7-O-去甲基-雷帕霉素(美国专利No.6,399,626)，17-去甲基雷帕霉素(美国专利No.6,670,168)，和32-O-去甲基雷帕霉素。
术语“去甲氧基雷帕霉素”是指缺少一个或多个甲氧基的雷帕霉素化合物类，其包括，但不限于，32-去甲氧基雷帕霉素。
以本文所描述的方法测量的雷帕霉素化合物包括固体形态的样品，其可以是结晶的、半结晶的、非结晶的或者聚集的。希望结晶雷帕霉素是按照Sehgal等人，J.Antibiotics，28(10)：727-732(1975)；Swindells等人，Canadian J.Chem.，56(18)：2491-2492(1978)；和美国专利申请公开No.US-2006-040971中所讨论的步骤进行制备的。希望结晶CCI-799是按照美国临时专利申请No.60/748,006中所描述的通过从二乙醚和庚烷中重结晶而制备的，因此将该文件引入作为参考。
含有雷帕霉素化合物的样品可以含有低水平的杂质，其中包括氧化和/或水解杂质，或者溶剂等等。在一个实例中，CCI-779样品仅含有痕量的丙酮，希望含有小于约0.3％wt/wt的丙酮。类似地，CCI-779样品含有小于约0.3％wt/wt的苯基硼酸，和小于约1.5wt％的CCI-779的氧化/水解分解产物。
本文中所使用的术语“结晶的”是指具有一个确定结晶结构的雷帕霉素化合物固体样品。本文中所使用的术语“半结晶的”是指在无定形区域内部分散有结晶区域的雷帕霉素化合物固体样品。术语“非结晶的”和“无定形的”可以互换使用，其是指完全没有结晶分布区域并且因此没有晶型的雷帕霉素化合物固体样品。本文中所使用的术语“聚集的”是指共生或融合在一个雷帕霉素化合物的微粒中的晶体组。
已知晶体的质量会影响含有雷帕霉素化合物的样品的稳定性。例如，无定形或半结晶雷帕霉素化合物会发生迅速的氧化降解。而且，雷帕霉素化合物的中值粒径决定了其流动特性，并且较大的粒径是所期望的。因此，所述方法包括确定/计算含有雷帕霉素化合物的样品，即测试样品的粒子质量，结晶度，粒径或其组合。因此，所述方法是通过分析雷帕霉素化合物的DSC热流信号而进行的。然后，将雷帕霉素化合物的热流信号与预先确定的标准品的热流信号进行比较。
许多有用的参数都可以从热流信号中获得，包括熔融温度以及熔融热，其中所述熔融温度包括熔融开始温度和峰值温度。这些参数也可以用于确定粒子质量，结晶度或粒径。
本文中所使用的术语“熔融温度(melting temperature)”包括固体即雷帕霉素化合物熔融时的温度。熔融温度可以包括熔融开始温度或峰值熔融温度。一般地，熔融温度是峰值熔融温度。
本文中所使用的“熔融热(heat of fusion)”描述了在熔融或熔融期间雷帕霉素化合物所释放的总热量。熔融热是通过对热流信号曲线下的面积进行积分而获得的，其一般以卡/克或焦耳/克的形式表示。然而，本领域技术人员也可以使用表示熔融热单位的其它常规形式。
期望地，先测量雷帕霉素化合物热流信号的DSC峰值温度，即熔融温度，然后将其与预先确定的标准品的热流信号进行比较。
如本文中所使用的，术语“预先确定的标准品”是指一种或多种高度结晶的雷帕霉素化合物的固体样品，其平均粒径和结晶度是已知的并且是与DSC峰值温度相关的。更期望地，预先确定的标准品含有结晶雷帕霉素化合物。最期望地，预先确定的标准品含有100％的结晶雷帕霉素化合物。
可以通过单点相关(single point correlation)或者使用校准曲线，将雷帕霉素化合物的热流信号与预先确定的标准品的热流信号进行比较。通过这样做，可以确定被分析的雷帕霉素化合物的结晶度、粒子质量或粒径。
在一个实施方式中，使用单点相关，将含有雷帕霉素化合物的测试样品的热流信号与含有结晶雷帕霉素化合物的预先确定标准品的热流信号进行比较。一般地，使用由热流信号获得的熔融热来进行比较。在一个实例中，以单点相关的方式使用熔融热来确定雷帕霉素化合物的结晶度。在另一个实例中，使用单点相关来计算雷帕霉素化合物的结晶度。
在又一个实例中，可以使用如下方程式计算雷帕霉素化合物的结晶度：
在另一个实施方式中，使用校准曲线，将含有雷帕霉素化合物的测试样品的热流信号与含有结晶雷帕霉素化合物的预先确定标准品的热流信号进行比较。本领域技术人员能够很容易地通过使用本领域中的技术规范和知识的教导来制定校准曲线。一般地，校准曲线是通过使用多个含有结晶雷帕霉素化合物的样品作为预先确定的标准品而制定的。期望地，形成校准曲线至少需要3个样品。然而，本领域技术人员可以决定使用更多的样品来制定校准曲线。在一个实例中，将含有雷帕霉素化合物的测试样品的熔融热与校准曲线结合使用，来确定雷帕霉素化合物的结晶度。
校准曲线是通过绘制多个样品各自的熔融热、峰值温度或开始温度相对于同样的上述多个样品各自的结晶度的曲线以获得校准曲线而制定的。然后绘制最佳拟合的直线或曲线，并且计算最佳线性拟合的公式。在另一个实例中，校准曲线是通过绘制熔融热相对于结晶度的曲线而制定的。在又一个实例中，校准曲线是通过绘制峰值温度相对于结晶度的曲线而制定的。在又一个实例中，校准曲线是通过绘制开始温度相对于结晶度的曲线而制定的。在又一个实例中，校准曲线是通过绘制多个含有已知结晶度的结晶雷帕霉素化合物样品各自的熔融热相对于多个含有雷帕霉素化合物样品各自的结晶度的曲线而计算得到的。一般地，校准曲线是因获得熔融热值所使用的DSC仪器的种类，试验条件和方法而异的。然而，本领域技术人员将能够确定，由一种方法和DSC仪器获得的校准曲线是否能够通过使用由另一个DSC仪器获得的数据使用相同方法来使用。
一旦制定了校准曲线，就可以利用它来确定含有雷帕霉素化合物的测试样品的结晶度了。具体来说，就是对含有雷帕霉素化合物的测试样品进行分析，从而确定测试样品中雷帕霉素化合物的熔融热、峰值温度或开始温度中的一种或多种。然后，可以利用这些数值，即熔融热、峰值温度或开始温度，通过使用预先确定的标准品的最佳线性拟合公式来确定测试样品中雷帕霉素化合物的结晶度，以及其它因素。通过这样做，可以获得对含有雷帕霉素化合物样品的结晶度的精确测量。
发明人已经在雷帕霉素化合物的DSC热流信号以及由此的熔融温度中发现了一种趋势。具体来说就是，发现含有雷帕霉素化合物的样品的热流信号根据雷帕霉素化合物的结晶度而改变。在一个实例中，雷帕霉素化合物样品的结晶度与热流信号的熔融温度成比例。
在一个实施方式中，结晶雷帕霉素的含量较高的样品具有大的粒子和较高的熔融温度，所述熔融温度为至少约188℃，期望地为约188℃到约190℃。结晶雷帕霉素的含量较低的样品具有较小的粒子和较低的熔融温度，所述熔融温度低于约183℃，期望地为低于约180到低于约183℃。参见图2。
在另一个实施方式中，结晶CCI-779的含量较高的样品具有大的粒子和较高的熔融温度，所述熔融温度为至少约168℃，期望地为约168℃到约170℃。结晶CCI-779的含量较低的样品具有较小的粒子和较低的熔融温度，所述熔融温度低于约166℃到低于约168℃。含有半结晶CCI-779聚集物的样品的熔融温度低于结晶样品的熔融温度，即其熔融温度为至少约164℃到低于约166℃。此外，含有非结晶CCI-779的样品具有玻璃化温度，但是不具有熔融温度。参见图3。
如上所述，DSC熔融温度是与雷帕霉素化合物粒子的尺寸和结晶度成比例的。对于含有CCI-779的样品来说，大粒径包括在粒子最长轴的长度方向上中值粒径大于约30μm的粒子，并且更期望CCI-779粒子的最长轴为约30μm到约250μm。代替性地，小粒径包括在CCI-779粒子在最长轴方向上具有小于约30μm的中值粒径的粒子。
发明人还发现，较低结晶雷帕霉素化合物的X-射线衍射图包含宽峰。而且，当通过XRD分析来含有无定形的和结晶的雷帕霉素化合物样品时，XRD图显示出结晶雷帕霉素化合物的尖峰和无定形雷帕霉素化合物的“无定形衍射晕(amorphous halo)”基线位移。
在一个实施方式中，描述了一种使用差示扫描量热法测量雷帕霉素化合物的粒子质量的方法，所述方法包括分析含有雷帕霉素化合物的样品的热流信号；并且将其与预先确定的标准品的热流信号进行比较，其中所述粒子质量是与样品的熔融温度成比例的。
在另一个实施方式中，描述了一种使用差示扫描量热法测量雷帕霉素化合物粒径的方法，所述方法包括分析含有雷帕霉素化合物的样品的热流信号，并且将其与预先确定的标准品的热流信号进行比较，其中所述粒径与样品的熔融温度成比例。
在又一个实施方式中，提供了一种使用差示扫描量热法确定雷帕霉素化合物粒子质量的方法，所述方法包括分析含有雷帕霉素化合物的样品的热流信号，并且将其与预先确定的标准品的热流信号进行比较，其中大粒径的雷帕霉素化合物的特征在于高熔融温度，而小粒径的特征在于低熔融温度。
以下实施例是用来举例说明本发明的，其并没有对本发明的范围进行限定。本领域技术人员可以预见虽然在以下实施例中给出了具体的试剂和条件，但是可以在围绕本发明的精神和范围的情况下对其作出改进。
实施例
实施例1-分析CCI-779样品粒子的一般方法
在本实施例中，测量DSC峰值温度并且使用它来评估含有CCI-779的测试样品的粒子种类。
利用表1中的参数，使用Q SeriesTM Q1000-0450 DSC仪(TAInstruments)分析含有CCI-779的样品，所述样品是使用美国临时专利申请No.60/748,006中公开的方法通过从醚/庚烷中重结晶CCI-779而获得的。一旦获得DSC峰值温度，就将其与含有结晶CCI-779的预先确定的标准品进行比较，并且分入粒子种类中。参见图1，其中根据粒子的种类将25个样品的峰值温度进行分组。因为某些样品的峰值温度有重叠，因此没有出现25个清楚的样品。第1类粒子是指具有大粒子的结晶CCI-779样品；第2类粒子是指具有小粒子的结晶CCI-779样品；第3类粒子是指半结晶CCI-779的聚集物；而第4类粒子是指非结晶的CCI-779。
表1
Figure A20068004610200181
从这些数据可以确定，较高的峰值温度代表了更多结晶的CCI-779样品。
实施例2-分析CCI-779样品的粒子
在本实施例中，测量了二十五(25)个CCI-779样品的粒子质量、结晶度和熔融温度，所述样品是使用美国临时专利申请No.60/748,006中公开的方法通过从醚/庚烷中重结晶CCI-779而获得的。利用如上所述表1中的参数，使用Q SeriesTM Q1000-0450 DSC仪(TA Instruments)分析固体样品的DSC峰值温度。
然后，通过光学显微法分析样品的等级和结晶尺寸。总之，使用NikonTM Eclipse E600显微镜来实施光学显微法，所述显微镜能够放大5×到100×倍，并且装有NikonTM DXM 1200数码相机和NikonTMACT-1 v 2.12校准图象获取系统。通过在玻璃底座上分散约0.05mg的样品来进行测量。然后，用一滴
Figure A20068004610200191
显微镜浸油(Richard-AllanScientific)覆盖样品，盖上盖玻片。在获取图象期间要小心以确保粒子不受摩擦的影响。在样品制备后约1到约2分钟获取样品图象。如果需要再成像，则需要制备新的样品。
通过DSC温度与样品的“等级”和“结晶尺寸”之间的相关性来确定样品的“级别”。具体来说就是，如果通过光学显微法确定含有CCI-779的样品为具有大晶体的结晶，则其被分为1级样品；如果通过光学显微法确定含有CCI-779的样品为具有小晶体的结晶，则其被分为2级样品；而如果通过光学显微法确定含有CCI-779的样品为半结晶的，则无论晶体尺寸的大小，其都被分为3级样品。然后使样品的级别与所获得的相一样品的DSC峰值温度相关联。
表2
  试验   等级   结晶尺寸   级别  DSC峰值温度(℃)
  1   结晶   大   1   168.3
  2   半结晶   小   3   165.2
  3   半结晶   小   3   165.7
  4   结晶   小   2   167.8
  5   结晶   大   1   169.8
  6   半结晶   小   3   164.5
  7   半结晶   小   3   164.8
  8   结晶   大   1   168.3
  9   结晶   大   1   169.2
  10   半结晶   小   3   164.4
  11   结晶   小   2   167.3
  12   结晶   小   2   166.4
  13   结晶   大   1   170.0
  14   结晶   大   1   *
  15   结晶   大   1   *
  16   结晶   大   1   169.2
  17   结晶   大   1   *
  18   结晶   大   1   170.1
  19   结晶   小   2   165.1
  20   结晶   大   2   167.2
  21   半结晶   小   3   164.6
  22   结晶   大   1   169.9
  23   半结晶   小   3   165.3
  24   结晶   大&小   1   168.4
  25   结晶   大&小   1   169.0
*这些样品没有获得DSC峰值温度。
这些结果表明，通常，结晶CCI-779样品具有比半结晶CCI-779样品更高的DSC峰值温度。而且，含有较大晶体的CCI-779样品所产生的DSC峰值温度高于含有较小晶体的CCI-779样品的DSC峰值温度。
实施例3-雷帕霉素的结晶化
将雷帕霉素粗品在乙酸乙酯中浆化并且加热到55℃。然后使用滤净器将加热的溶液过滤到结晶容器中，接着使溶液保持在54到57℃。然后在60分钟的时间段内以恒定的速率向所述容器中加入庚烷。加入庚烷以后，将溶液在55℃到57℃下保持30分钟。然后降低搅拌速率以致力于获得固体悬浮液。接着，在3小时的时间段内以5℃/小时的速率将溶液冷却到40℃；然后在2小时的时间段内以7.5℃/小时的速率冷却到25℃；并且在至少60分钟的时间段内，期望地在2小时的时间段内以9℃的速率进一步冷却到7到8℃。然后，将溶液在7到8℃下保持2小时，接着过滤。然后使用保持在8℃的含有乙酸乙酯/庚烷的溶液洗涤从过滤中获得的固体。接着使用低剪切干燥器干燥洗涤后的固体，从而获得结晶雷帕霉素。
实施例4-分析以不同含量含有结晶雷帕霉素的样品的结晶度
在本实施例中，通过DSC和光学显微法分析含有雷帕霉素(表3)的样品。使用光学显微法确定形态和大致粒径。使用10℃/min的标准DSC样品渐变速率和一个全封闭铝盘。获得了DSC图，其提供在图2A和2B中。
样品1含有结晶雷帕霉素，其是通过在10mL甲氧基-2-丙醇中悬浮结晶雷帕霉素粗品(1g)并且将悬浮液加热到40℃以获得透明的溶液而制备的。在2小时的时间段内将溶液由40℃冷却到15℃，导致雷帕霉素逐渐结晶。通过在室温下的过滤来收集结晶的固体并且在室温下在空气中进行干燥。
样品2含有结晶雷帕霉素和约2到约3％的氧化/水解降解杂质，所述样品是使用实施例3中的方法制备的。将所述批次中的一部分在25℃和60％的相对湿度下保持2个月。
样品3含有结晶雷帕霉素和约2到约3％的氧化/水解降解杂质，所述样品是使用实施例3中的方法制备的。将所述批次中的一部分在25℃和60％的相对湿度下存放4个月。
表3
  样品   结晶度  DSC峰值温度(℃)
  1   高度结晶   188
  2   具有约2-3％杂质的结晶   189.7
  3   具有约2-3％杂质的结晶   189.1
这些结果表明，在含有结晶雷帕霉素的样品中，低水平的杂质随着时间的推移不会影响结晶雷帕霉素样品的DSC熔融温度。
实施例5：计算校准曲线从而确定熔融热与结晶度之间的相关性
进行本实施例以制定校准曲线，从而确定熔融热与结晶度之间的相关性。使用DSC和表1中给出的参数分析含有已知的结晶CCI-779的样品，即预先确定的标准品。各个样品含有已知百分比的结晶和无定形的CCI-779。结果在表4中给出。
表4
 结晶CCI-779的量(mg)   样品总重(mg)  结晶CCI-779的重量百分比(％)   开始温度(℃)   峰值温度(℃)   熔融热(J/g)
  4.7   5.3   88.7   161.2   168.33   52.15
  7.1   7.5   94.7   162.1   169   64.96
  4   5.2   76.9   160.35   167.85   45.69
  1.4   2.7   51.9   158.1   166.41   29
  5.5   7.5   73.3   160.5   168.68   41.91
  8.3   8.3   100   162.4   167.44   58.01
然后，绘制出各结晶度的熔融热、发生和峰值温度。参见图3。
所述图形表明，三个参数全都与样品中结晶CCI-779的量线性相关。所述图形还表明使用熔融热获得了最佳的线性相关。不仅熔融热测量的相关性误差低于其它两个参数，而且它还具有较高的灵敏度。较高的灵敏度是通过监测直线的斜率而确定的，该斜率大约是开始温度斜率(0.0875)的大约两倍(0.6049)。
具体来说，通过使用所获得的各个样品的熔融热和结晶度，按照如下方程式所述，来确定对于该具体仪器的结晶度与熔融热之间的关系。
结晶度＝1.6465×熔融热+3.5988
实施例6：测定含有不同量的结晶CCI-779的样品的结晶度
进行本实施例以确定实施例4中所述方程式的精确性。具体来说，就是确定四(4)个含有已知量结晶CCI-779的样品的熔融热。一旦确定，就使用实施例4中的方程式计算所述结晶度。结果在表5中给出。
表5
  晶体(mg)   总重(mg)   实际结晶度(％)   开始温度(℃)   峰值温度(℃)   熔融热(J/g)   计算的结晶度(％)   误差(％)
  2.4   5.1   47.0   154.17   165.23   26.4   47.1   -0.14
  3.1   4   77.5   159.18   167.08   43.96   76.0   1.96
  5.3   6.8   77.9   159.03   166.74   43.81   75.7   2.78
  3.9   4.3   90.1   160.52   167.75   51.46   88.3   1.97
这些数据表明通过使用熔融热，可以精确地计算得到结晶度，误差小于3％。
实施例7-样品重量对熔融热的影响
在本实施例中，测量样品重量在确定三个CCI-779样品的结晶度中的影响。
样品1和2是使用美国临时专利申请No.60/748,006中公开的方法通过从醚/庚烷中结晶CCI-779而获得的。
样品3是使用美国临时专利申请No.60/748,143中公开的方法获得的。
利用表2中公开的参数，使用Q SeriesTM Q1000-0450 DSC仪(TAInstruments)分析固体样品的DSC开始温度、峰值温度和熔融热值。结果在表6-8中给出。
表6
Figure A20068004610200241
表7
Figure A20068004610200242
表8
Figure A20068004610200251
通过使用以上所提供的表6-8中公开的平均熔融热，利用实施例3中公开的方程式计算各批次的结晶度。结果在表9中给出。
表9
  批次   结晶度(％)
  1   101
  2   85
  3   92
这些数据表明，样品重量对样品的结晶度或者对使用熔融热预测含有CCI-779样品的结晶度基本上没有影响。
实施例8-测定含有CCI-779的样品的结晶度
制备十九(19)个含有结晶CCI-779的样品，使用表2中公开的DSC参数进行分析。各个样品的结晶度是使用各个样品的通过DSC获得的平均熔融热，利用实施例6中的方程式计算得到的，并且复制如下。结果在表10中给出。
结晶度＝1.6465×熔融热+3.5988
表10
  样品   样品重量(mg)   开始温度(℃)   峰值温度(℃)  熔融热(J/g)   结晶度(％)
  1   4.52   152.8   163.19   42.29   73
2   4.03 160.16 168.36 43.46 75
  3   3.9   154.23   163.75   44.4   77
  4   2.99   160.65   168.16   46.55   80
  5   3.63   163.3   174.75   47.19   81
  6   3.64   161.84   174   47.29   81
  7   4.13   157.05   171.08   49.21   85
  8   3.53   158.66   166.19   49.25   85
  9   4.43   161.08   168.34   52.96   91
  10   2.29   163.06   172.05   53.52   92
  11   3.37   162.28   170.28   53.96   92
  12   3.81   162.12   169.41   54.95   94
  13   3.22   162.73   171.61   55.14   94
  14   3.9   164.92   175.81   55.92   96
  15   3.44   164.7   172.87   56.22   96
  16   4.03   162.93   170.75   56.62   97
  17   3.41   164.36   171.65   57.12   98
  18   3.51   167.41   175.89   57.15   98
  19   4.86   161.73   171.08   57.36   98
然后，在(i)5℃或(ii)25℃在60％的相对湿度下经历6个月的时间之后，分别分析样品的稳定性。结果表明具有较高结晶CCI-779含量的批次比含有较低结晶CCI-779含量的样品更加稳定。
实施例9-加热速率对熔融热和结晶度的变化
通过DSC使用表2中公开的参数分析六个含有结晶CCI-779的样品。样品1、4和7含有7mg的结晶CCI-779，并且在DSC中以7℃/min的温度进行加热。样品2、5和8含有10mg的结晶CCI-779，并且在DSC中以10℃/min的速率进行加热。样品3、6和9含有20mg的结晶CCI-779，并且在DSC中以20℃/min的速率进行加热。从DSC中获取开始温度、峰值温度和熔融热，并且在表11中给出。
表11
  样品  加热速率(℃/min)   样品重量(mg)   开始温度(℃)   峰值温度(℃)   熔融热(J/g)   结晶度(％)
  1   7   7   155.35   161.14   48.19   83
  2   10   10   155.66   166.47   50.18   86
  3   20   20   157.43   164.22   49.86   86
  4   7   7   156.54   162.77   44.29   77
  5   10   10   160.09   168.36   44.26   76
  6   20   20   159.27   166.18   45.51   79
  7   7   7   160.51   165.48   58.68   100
  8   10   10   164.37   171.65   57.25   98
  9   20   20   162.69   169.2   58.93   101
所述数据表明在用DSC进行分析期间增加加热速率没有明显地改变熔融热。
本说明书中引用的所有出版物在此均被引入本文作为参考。虽然已经参照特定的优选实施方式对本发明进行了描述，但是可以预期能够在不脱离本发明精神的情况下对其进行改进。这样的改进也意图落入所附权利要求的范围内。

Claims (37)

1.一种使用差示扫描量热法测量雷帕霉素化合物粒子质量的方法，所述方法包括：
分析包含雷帕霉素化合物的样品的热流信号；并且
将所述样品的热流信号与预先确定的标准品的热流信号进行比较；
其中所述粒子质量是与所述样品的所述热流信号的熔融温度成比例的。
2.根据权利要求1的方法，其中较高的熔融温度对应于较高质量的粒子。
3.根据权利要求1或2的方法，其中较高的粒子质量对应于较高结晶度的所述雷帕霉素化合物。
4.根据权利要求1的方法，其中所述熔融温度是与所述雷帕霉素化合物晶体的中值粒径成比例的。
5.根据权利要求4的方法，其中大的中值粒径的特征在于高熔融温度。
6.根据权利要求5的方法，其中所述样品包含CCI-779，并且所述大的中值粒径为至少约30μm。
7.根据权利要求6的方法，其中所述大中值粒径为约30μm到约250μm。
8.根据权利要求5的方法，其中所述样品包含CCI-779，并且所述高熔融温度为至少约168℃。
9.根据权利要求8的方法，其中所述高熔融温度为约168到约170℃。
10.根据权利要求5的方法，其中所述样品包含雷帕霉素，并且所述高熔融温度为至少约188℃。
11.根据权利要求10的方法，其中所述高熔融温度为约188℃到约190℃。
12.根据权利要求1的方法，其中较低熔融温度对应于较低质量的粒子。
13.根据权利要求12的方法，其中较低的粒子质量对应于较低的结晶度。
14.根据权利要求1的方法，其中小中值粒径的所述雷帕霉素化合物晶体的特征在于低熔融温度。
15.根据权利要求12或14的方法，其中所述样品包含CCI-779，并且所述低熔融温度为低于约166℃。
16.根据权利要求15的方法，其中所述低熔融温度为约164到约166℃。
17.根据权利要求12或14的方法，其中所述样品包含雷帕霉素，并且所述低熔融温度为低于约183℃。
18.根据权利要求12或14的方法，其中所述样品包含雷帕霉素，并且所述低熔融温度为低于约180到约183℃。
19.根据权利要求14的方法，其中所述样品包含CCI-779，并且所述小中值粒径为低于约30μm。
20.根据权利要求1的方法，其中所述样品包含半结晶聚集物，并且具有比结晶样品低的熔融温度。
21.根据权利要求1的方法，其中所述样品包含非结晶雷帕霉素化合物，并且具有比包含半结晶雷帕霉素化合物的样品低的熔融温度。
22.根据权利要求1的方法，其中所述样品包含非结晶雷帕霉素化合物，并且具有比包含结晶雷帕霉素化合物的样品低的熔融温度。
23.根据权利要求1的方法，其中所述雷帕霉素化合物是从与预先确定的标准品所使用的溶剂相同溶剂中纯化的。
24.一种使用差示扫描量热法确定含有雷帕霉素化合物晶体的样品的中值粒径的方法，其包括：
分析包含雷帕霉素化合物的样品的熔融温度；并且
将该熔融温度与预先确定的标准品的进行比较；
其中所述中值粒径是与所述样品的熔融温度成比例的。
25.根据权利要求24的方法，其中大中值粒径的特征在于高熔融温度，而小中值粒径的特征在于低熔融温度。
26.一种确定雷帕霉素化合物的结晶度的方法，其包括：
分析包含雷帕霉素化合物的测试样品的热流信号；并且
通过将所述热流信号与包含结晶雷帕霉素化合物的预先确定的标准品的热流信号进行比较，来计算所述测试样品的结晶度。
27.根据权利要求26的方法，其中所述计算是使用单点计算而进行的。
28.根据权利要求27的方法，其中所述预先确定的标准品包含100％的结晶雷帕霉素化合物。
29.根据权利要求28的方法，其中所述测试样品的所述结晶度是根据以下方程式计算得到的：
Figure A2006800461020004C1
30.根据权利要求26的方法，其中所述计算是使用校准曲线进行的。
31.根据权利要求30的方法，其中所述预先确定的标准品包含多个含有结晶雷帕霉素化合物的样品。
32.根据权利要求31的方法，所述方法进一步包括：
绘制所述多个样品各自的熔融热、峰值温度或开始温度相对于所述多个样品各自的结晶度的曲线，以获得具有最佳线性拟合的校准曲线；
计算所述最佳线性拟合的公式；
分析所述测试样品中所述雷帕霉素化合物的熔融热、峰值温度或开始温度；以及
使用所述测试样品的所述熔融热、峰值温度或开始温度和所述公式，计算所述测试样品中所述雷帕霉素化合物的结晶度。
33.根据权利要求31的方法，其中所述校准曲线是通过绘制多个包含已知结晶度的结晶雷帕霉素化合物的样品各自的熔融热相对于多个包含所述雷帕霉素化合物的样品各自结晶度的曲线而制定的。
34.根据权利要求1或24-33中任意一项的方法，其中所述样品包含雷帕霉素。
35.根据权利要求1或24-33中任意一项的方法，其中所述样品包含CCI-779。
36.一种雷帕霉素的纯化方法，其包括：
(i)在乙酸乙酯中将雷帕霉素粗品加热到约55℃；
(ii)过滤步骤(i)的产物；
(iii)将步骤(ii)的温度保持在约54℃到约57℃；
(iv)在约60分钟的时间段内以恒定速率向步骤(iii)的产物中加入庚烷；
(v)将步骤(iv)的产物在所述温度下保持约30分钟；
(vi)降低步骤(v)的搅拌速率；
(vii)以约5℃/小时的速率将步骤(vi)的产物冷却到约40℃；
(viii)以约7.5℃/小时的速率将步骤(vii)的产物冷却到约25℃的温度；
(ix)以至少约9℃/小时的速率将步骤(viii)的产物冷却到约7到8℃的温度；
(x)将步骤(ix)的产物在所述温度下保持约2小时；和
(xi)过滤步骤(x)的产物以获得结晶雷帕霉素。
37.根据权利要求36的方法，所述方法进一步包括：
(xii)用乙酸乙酯和庚烷在约8℃洗涤所述结晶雷帕霉素；和
(xiii)干燥步骤(xii)的产物。
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