CN101322801A - 一种中药组合物在制备治疗扩张型心肌病药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种中药组合物在制备治疗扩张型心肌病药物中的应用。本发明中药组合物通过有效改善心功能，并且在一定程度上改善心室重塑，从而达到治疗扩张型心肌病的目的。

Description

一种中药组合物在制备治疗扩张型心肌病药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，涉及一种中药组合物在制备治疗扩张型心肌病药物中的应用。
背景技术
扩张型心肌病(Dilated Cardiomyopathy，DCM)是指左右心室或双侧心室扩大，并伴有心肌肥厚。常发生充血性心力衰竭，故以往亦称为充血型心肌病。扩张型心肌病是心肌病中最常见的一种，约占心肌病的70-80％。常见症状为心室收缩功能减退、心律失常、心力衰竭等。病情呈进行性加重，死亡可发生于疾病的任何阶段。临床表现上，各年龄均可发病，但以中年居多。(陈灏珠.《实用内科学》第10版.P1329-1333.人民卫生出版社)
扩张型心肌病在全世界范围内逐渐增多，迄今病因不完全明了，无特效治疗方法，病残及病死率高。药物治疗仍然是扩张型心肌病患者改善心衰症状，控制预后的普遍的最佳选择。但在某些情况下，传统的抗心衰治疗及β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的使用仍然达不到很好的效果。
扩张型心肌病是目前引起心力衰竭的最常见病因，在临床上以心脏扩大、心力衰竭、栓塞、心律失常、猝死为特点。病理变化为心肌细胞减少，残余心肌细胞肥大，间质胶原增生，室壁变薄，心腔扩大。由于其病因不明、无特效治疗方法、预后差、病残及病死率高、心脏移植花费巨大且需使用大量的免疫抑制剂等问题，医务工作者在不断地尝试使用不同的治疗药物来改善扩张型心肌病患者的临床症状及远期预后。
本发明中药组合物是在络病理论指导下研制的现代中药，它首创运用中医络病理论探讨慢性心衰的中医病理机制和治疗，提出心气虚乏、运血无力是充血性心衰发生的中医病机之本；络脉瘀阻是发病的中心环节，津液不循脉络运行，渗出脉外而为水湿之邪发为水肿，瘀血水饮阻滞络脉，日久结聚成形导致心络络息成积是其发展加重的结果。与现代医学近年提出的早期神经内分泌系统激活引起血流动力学改变，进而导致心室重构是心衰发生发展的基本机制的新概念相吻合。本发明中药组合物通过强心、利尿、扩血管及抑制血管紧张素系统(Renin-angiotelisin system.RAS)改善血流动力学缓解心衰症状、减轻左室重构，达到标本兼治的效果。
本发明是在中国专利ZL 02146573.8的基础上进行的改进发明，在此全文引用该专利文件记载的内容。中国专利ZL 02146573.8未记载该中药组合物在制备治疗扩张型心肌病的药物中的应用。本发明提供了该中药组合物在制备治疗扩张型心肌病的药物中的新应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种中药组合物在制备治疗心肌病药物中的应用。
优选地，本发明的目的是提供一种中药组合物在制备治疗扩张型心肌病药物中的应用。
优选地，本发明的目的是提供一种中药组合物在制备治疗扩张型心肌病所致慢性心力衰竭药物中的应用。
所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：
黄芪150-450份、附子40-120份、人参或党参75-225份、丹参75-225份、葶苈子50-150份、香加皮或南五加皮60-180份、泽泻75-225份、玉竹25-75份、桂枝30-90份、红花30-90份、陈皮25-75份。
优选地，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：
黄芪450份、附子112.5份、人参或党参225份、丹参225份、葶苈子150份、香加皮或南五加皮180份、泽泻225份、玉竹75份、桂枝90份、红花90份、陈皮75份。
本发明中药组合物的活性成分可以由常规的提取工艺[如范碧亭《中药药剂学》(上海科学出版社1997年12月第1版)]制得，更优选地，所述中药组合物的活性成分由下列步骤制得的有效成分组成：
1)将黄芪、葶苈子、泽泻、人参或党参、香加皮或南五加皮用适量70％乙醇提取，滤过，浓缩提取液至相对密度为(60℃热测)1.25-1.30的清膏；
2)提取桂枝、陈皮的挥发油；
3)加适量水煎煮附子、丹参、玉竹、红花，将所得水溶液滤过；桂枝、陈皮提油后的水溶液滤过，收集水溶液滤液，再加适量水煎煮残渣，滤过，合并水溶液；将上述所得的各种水溶液合并，浓缩至相对密度为1.25-1.30清膏，搅拌中加入乙醇，至醇浓度70％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为(60℃热测)1.25-1.30清膏。
本发明中药组合物中，作为活性组分的原料药的拉丁名及其加工方法来自《中药大辞典》(1977年7月，第一版，上海科学技术出版社)和《中国药典》(2005年版，化学工业出版社)。
本发明中药组合物还可以按常规的制剂工艺，例如，范碧亭《中药药剂学》(上海科学出版社1997年12月第1版)记载的制备工艺，制成药剂学可接受的任意常规剂型，例如胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液、丸剂等制剂。
本发明的应用中，所述中药组合物为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液、丸剂等制剂中的一种，为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。为使上述剂型能够实现中药药剂学，需在制备这些剂型时加入药学可接受的其它辅料(范碧亭《中药药剂学》，上海科学出版社1997年12月第1版中各剂型记载的辅料)。
本发明中药组合物的用量，按活性组分原料药总重量计，为4-20克/日，可每日服用一次，优选为分2-4次服用，还优选为6-12克/目，分2-4次服用，更优选为7.59克/日，分3次服用。
为阐明本发明中药组合物治疗扩张型心肌病的活性，用按实施例1制得的胶囊内容物干粉(以下称本发明药物)进行了下列动物试验。
试验例
1、资料与方法
1、1研究对象及分组：
18只Wistar大鼠(北京维通利华实验动物中心，许可证号SCXK(京)2002-0003)，随机分为正常组(A组)6只、扩张型心肌病(以下简称DCM)心衰组(B组)6只和本发明药物组(C组)6只。其中B组和C组大鼠采用腹腔注射阿霉素(深圳万乐药业有限公司生产，批号：0407E1)每次2.5mg/kg，3次/周，用1周间隔2周，再用1周，共计6次，总剂量15mg/kg。末次注射完成后，观察4周)的方法制作DCM心衰模型。模型成功后，C组给予本发明药物(1g药粉/kg，1次/日)灌胃治疗1个月；A组和B组行生理盐水灌胃，观察1个月。
2、观察指标与统计方法
2、1观察指标
2、1、1血清脑钠肽(BNP，以下简称BNP)测定：
所有大鼠在治疗前后均取清晨空腹静脉血1-1.5ml，静置30分钟以上，3000r/min离心15分钟后取血清，放于-20℃保存待测。BNP测定采用双抗夹心ELISA法，试剂盒购自上海轩昊科技发展有限公司。
2、1、2大鼠心功能测定：
所有动物在治疗结束后用20％乌拉坦麻醉，导管内充肝素化的生理盐水，右颈总动脉插管入左心室，连接血流动力学微机分析系统(成都泰盟)测定左室功能。代表收缩功能指标有：左心室收缩压(LVSP)及左室内压力最大上升速率(dp/dt max)；代表舒张功能指标有：左心室舒张末期压力(LVEDP)及左室内压力最大下降速率(-dp/dt max)。
2、1、3心肌重塑的检测：
①将测定血流动力学后的大鼠称取体重(BW)后处死，取出心脏。测定全心质量(HW)和左室质量(LW)，分别计算全心质量指数(HW/BW)及左室质量指数(LW/BW)。
②取部分左心室心肌组织，进行常规苏木素-伊红染色法(HE染色法)及胶原纤维染色法(VG染色法)，分别观察心肌坏死程度及纤维化程度。根据标准(Blasing LE，et al.去甲肾上腺素过量引起的绝对和相对心肌缺血.生物医学生物化学学报.1985；44：1641)将心肌坏死分为4级：I级：点状坏死，局限于心内膜下；II级，片灶状坏死，灶间无连接，且遍及全层；III级：广泛大片状坏死，灶间有连接，且遍及全层；IV级：遍及全心的融合性坏死。VG染色观察间质纤维化程度：记分标准：“-”多个视野未见间质胶原纤维，“+”偶见散在短的间质胶原纤维；“++”间质胶原纤维呈长条索状；“+++”间质胶原纤维相互连成网状。
2、2统计学方法：
BNP和心功能等计量资料以X±S表示，采用统计软件SPSS12.0软件对数据进行分析，以P＜0.05为差异有显著性。组间比较采用单因素方差分析，心肌坏死程度和间质纤维化的比较用秩和检验。
3、结果
3、1各组BNP结果比较(见表1)：
表1各组BNP结果比较(X±S)
Figure A20071011109300071
注：治疗前后各组比较■示P＜0.05。治疗前B、C组与A组比较，★示P＜0.05。治疗后各组之间比较，▲P＜0.05。
测定BNP的结果显示，治疗前各组比较，B组和C组均较A组升高，有统计学意义；B组和C组比较无统计学意义。各组治疗前后比较，B组治疗后较治疗前升高，C组治疗后较治疗前降低，均有统计学意义；A组治疗前后比较无统计学意义。治疗后各组比较，B组和C组均较A组升高，C组较B组降低，C组较A组升高，均有统计学意义。
3、2各组心功能结果比较(见表2)：
表2各组心功能结果比较(X±S)
Figure A20071011109300081
注：B组与A组比较，▲示P＜0.05；C组与B组比较，●示P≤0.05；C组与A组比较，■示P＞0.05。
治疗后结果显示，收缩功能指标LVSP、dp/dtmaxB组较A组降低，C组较B组升高，均有统计学意义；而C组与A组比较，无统计学意义。代表舒张功能指标的LVDEP及-dp/dtmax，三组之间比较均无显著性差异。
3、3各组体重、全心质量指数和左室质量指数比较(见表3)：
表3各组体重、全心质量指数及左室质量指数对比(X±S)
Figure A20071011109300082
注：B组与A组比较，▲示P＜0.05；C组与B组比较，■示P＜0.05。
治疗后结果显示，B组BW较A组明显减轻，有统计学意义；C组较B组升高，但无统计学意义；C组和A组比较无统计学意义。HW/BW和LW/BW，B组较A组降低，C组较B组升高，均有统计学意义；C组和A组比较无统计学意义。
3、4各组心肌坏死程度与纤维化程度的结果(见表4)：
表4各组心肌坏死程度与纤维化程度对比
Figure A20071011109300091
注：B组、C组分别与A组比较，▲示P＜0.01。C组与B组比较，△示P＜0.05
治疗后结果显示，心肌坏死程度：B组和C组均较A组重，有统计学意义；C组较B组轻，有统计学意义。心肌纤维化程度：B组和C组均较A组高，有统计学意义；C组比B组低，有统计学意义。如图1-5所示，经本发明药物治疗后，心肌坏死程度和心肌纤维化程度较心衰组明显减轻；如图6-7所示，本发明药物治疗组与心衰组相比，间质胶原纤维明显减少。
4、讨论
本研究采用腹腔注射阿霉素的方法制作DCM大鼠心衰模型，通过本发明药物灌胃治疗1月后，代表收缩功能的指标LVSP及dp/dtmax较心衰组升高，有统计学意义；代表舒张功能的指标LVDEP及-dp/dtmax与心衰组比较无统计学意义，说明本发明药物可显著改善DCM大鼠的收缩功能，但并不改善其舒张功能。BNP是主要由心室分泌的具有32个氨基酸的多肽，代表心室对容积扩张及压力负荷的反应。国内外已有大量研究证实，BNP可作为心力衰竭的血清/血浆标志物，用于心力衰竭的诊断、治疗及预后评估。本文结果显示，心衰组大鼠血清BNP较正常组明显升高，经本发明药物灌胃治疗后，BNP水平明显下降，有统计学意义，说明①大鼠心衰模型的建立是成功的；②本发明药物可明显改善DCM大鼠的心功能。大鼠体重在本发明药物治疗一个月后较心衰组明显增加，但无统计学意义；毛色也较心衰组有光泽，可能与本发明药物改善心功能后食欲增加有关。HW/BW和LW/BW测定，可部分反映心室重塑的情况，本文结果显示，心衰组的HW/BW和LW/BW较正常组明显降低，符合DCM的改变；经治疗后，HW/BW和LW/BW增加，且有统计学意义，说明本发明药物可在一定程度上改善心室重塑。此外，本文也通过病理证实，本发明药物组的心肌坏死程度和间质胶原纤维化程度较心衰组减轻，有统计学意义，说明本发明药物能够抑制心肌坏死及防止心肌间质纤维化引起的心室重塑。
综上所述，我们认为本发明药物可改善DCM心衰大鼠的收缩功能，同时改善心衰大鼠的营养状况，可能在一定程度上改善心室重塑，达到治疗扩张型心肌病所致慢性心力衰竭，从而改善和治疗扩张型心肌病的目的。
附图说明
图1：选自正常组，可见心肌细胞及肌原纤维排列整齐，肌原纤维完整无断裂(HE×100)
图2：选自心衰组，可见心肌细胞排列紊乱，部分细胞胞核消失，胞浆淡染，为坏死的心肌细胞(HE×100)
图3：选自本发明药物组，可见心肌细胞及肌原纤维排列较心衰组整齐，肌原纤维尚完整(HE×250)
图4：选自心衰组，可见大片的心肌细胞坏死(HE×250)
图5：选自心衰组，可见大片的心肌细胞坏死，肌原纤维断裂(HE×100)
图6：选自心衰组，可见大量呈条索状的间质胶原纤维，记分++(VG×100)
图7：选自本发明药物组，可见散在短的间质胶原纤维，记分+(VG×100)
具体实施方式
实施例1：本发明药物的制备
处方：
黄芪450g   附子112.5g    人参225g   丹参225g   葶苈子150g
香加皮180g 泽泻225g      红花90g    玉竹75g     陈皮75g  桂枝90g
制备方法：
(1)将黄芪、葶苈子、泽泻、人参、香加皮按照上述处方加8倍量70％乙醇回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25-1.30(60℃热测)的清膏，备用；
(2)桂枝、陈皮按照比例蒸馏提取挥发油，提油后的水溶液滤过，备用，残渣再加8倍量水煎煮1小时，滤过，合并水溶液，备用；
(3)附子、丹参、玉竹、红花加水9倍量煎煮2次，每次2小时，合并提取液，滤过，与步骤(2)中桂枝、陈皮水溶液合并，浓缩至相对密度为1.25-1.30(60℃热测)清膏，搅拌中加入乙醇，至醇浓度70％，4℃以下静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25-1.30(60℃热测)清膏，与步骤(1)的醇提清膏混合，65-70℃烘干；
(4)干膏混合粉碎成100目粉，加70％乙醇适量制粒，喷入桂枝、陈皮挥发油，混匀，装胶囊，制成1000粒，即得。
用法用量：每次4粒，每日3次。

Claims (6)

1、一种中药组合物在制备治疗心肌病药物中的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：
黄芪150-450份、附子40-120份、人参或党参75-225份、丹参75-225份、葶苈子50-150份、香加皮或南五加皮60-180份、泽泻75-225份、玉竹25-75份、桂枝30-90份、红花30-90份、陈皮25-75份。
2、如权利要求1所述的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：
黄芪450份、附子112.5份、人参或党参225份、丹参225份、葶苈子150份、香加皮或南五加皮180份、泽泻225份、玉竹75份、桂枝90份、红花90份、陈皮75份。
3、如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述中药组合物的活性成分由下列步骤制得的有效成分组成：
1)将黄芪、葶苈子、泽泻、人参或党参、香加皮或南五加皮用适量70％乙醇提取，滤过，浓缩提取液至在60℃热测时相对密度为1.25-1.30的清膏；
2)提取桂枝、陈皮的挥发油；
3)加适量水煎煮附子、丹参、玉竹、红花，将所得水溶液滤过；桂枝、陈皮提油后的水溶液滤过，收集水溶液滤液，再加适量水煎煮残渣，滤过，合并水溶液；将上述所得的各种水溶液合并，浓缩至在60℃热测时相对密度为1.25-1.30清膏，搅拌中加入乙醇，至醇浓度70％，静置，滤过，滤液浓缩至在60℃热测时相对密度为1.25-1.30清膏。
4、如权利要求1-3所述的应用，其特征在于所述心肌病为扩张型心肌病。
5、如权利要求4所述的应用，其特征在于所述中药组合物在制备治疗扩张型心肌病引起的慢性心力衰竭药物中的应用。
6、如权利要求1-3中任一项所述的应用，其特征在于，该中药组合物作为活性成分的药物制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂。
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