CN101304977B - 具有全氟烷基的核酸碱类和其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供具有全氟烷基的核酸碱类的简便且有效的制备方法。在亚砜类、过氧化物和铁化合物的存在下,通过卤化全氟烷基类与核酸碱类(例如,尿嘧啶类、胞嘧啶类、腺嘌呤类、鸟嘌呤类、次黄嘌呤类、或黄嘌呤类等)反应,可经济性良好地制备作为医药中间体有用的全氟烷基核酸碱类。
Description
技术领域
本发明涉及具有全氟烷基的核酸碱类的制备方法。
背景技术
全氟烷基取代的核酸碱类作为医药或医农药制备中间体是重要的化合物,特别是具有三氟甲基的核酸碱类是有用的化合物。因此,已对三氟甲基取代的核酸碱类的制备方法进行了大量研究。
例如,对于作为抗癌剂、抗病毒剂等的中间体重要的5-三氟甲基尿嘧啶的制备方法,在专利文献1中公开了,将α-三氟甲基丙烯酸和尿素反应,以浓硫酸为催化剂将得到的5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶与二甲亚砜和碘反应,由此得到5-三氟甲基尿嘧啶的方法。另外,在专利文献2中公开了使5-碘尿嘧啶类与碘化铜和氟磺酰基二氟乙酸甲酯反应,转变成5-三氟甲基尿嘧啶类的方法。进而在专利文献3中公开了用氯气使胸腺嘧啶氯化,制备2,4-二氯-5-三氯甲基嘧啶,进而在五氯化锑的存在下用无水氟化氢或三氟化锑氟化,然后用水处理,制备5-三氟甲基尿嘧啶的方法。然而上述方法均存在工序多,使用难以工业使用的无水氟化氢或锑化合物等问题。另外,在非专利文献1中公开了通过三氟乙酸和二氟化氙使3’,5’-二乙酰基-2’-脱氧尿甙在5位上三氟甲基化的方法。然而由于该方法也使用特殊的反应试剂,所以难以在工业上使用。
另外,关于5-三氟甲基胞嘧啶的制备方法,在非专利文献2中公开了使2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶与液氨反应,并将得到4-氨基-2-氯-5-三氟甲基嘧啶水解,用离子交换树脂处理,由此得到5-三氟甲基胞嘧啶的方法。然而该方法存在包括原料制备工序的工序数多的问题。
关于具有三氟甲基的嘌呤类的制备方法,例如在非专利文献3中公开了使4,5-二氨基嘧啶类与三氟乙酸或三氟乙酸酐反应,从而得到8-三氟甲基腺嘌呤、2,6-二氨基-8-三氟甲基嘌呤、8-三氟甲基次黄嘌呤的方法。在非专利文献4中公开了使2,4,5-三氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶与三氟乙酸反应,并将得到的2,4-二氨基-5-三氟乙酰氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶与三氟乙酸酐反应,从而得到8-三氟甲基鸟嘌呤的方法。然而上述方法均存在包括原料制备工序的工序数多的工业问题。
作为将这些核酸碱类直接全氟烷基化的方法,例如在专利文献4中公开了以吡啶和三甲基氯硅烷为催化剂,使嘌呤类与N,O-二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺反应,接着与二(全氟烷基)过氧化物反应,从而得到在8位或2位上具有全氟烷基的嘌呤类的方法。然而,该方法存在以下问题即:使用工业上难以使用的二(卤代酰基)过氧化物,使用氟里昂溶剂,和生成取代位置不同的结构异构体。另外,非专利文献5和6公开了通过电化学产生尿嘧啶阴离子,与碘化全氟丁烷反应,从而得到5-全氟丁基尿嘧啶、8-全氟丁基次黄嘌呤和8-全氟丁基黄嘌呤盐的方法。然而,该方法存在使用工业上难以使用的电化学方法,及生成物作为支持电解质的盐得到的问题。
在非专利文献7中公开了使5,6-二氨基-1,3-二甲基尿嘧啶与三氟乙酸酐反应,将得到的8-三氟甲基茶碱在N,N-二甲基甲酰胺中与碳酸钾和碘甲烷反应,由此得到8-三氟甲基咖啡因的方法。然而,该方法存在包括原料制备工序的工序数多的工业问题。
关于使用卤化全氟烷的全氟烷基化,在非专利文献8中公开了在六甲基磷酸三酰胺中使2’,3’,5’-三-O-乙酰基-碘化核甙类与铜粉和三氟碘甲烷反应,得到2’,3’,5’-三-O-乙酰基-三氟甲基核甙类,然后通过脱保护得到三氟甲基核甙类的方法。然而该方法也存在工序数多,并且使用工业上难以利用的六甲基磷酸三酰胺等问题。
另外,非专利文献9和10公开了使用二甲亚砜、过氧化氢水溶液、硫酸亚铁,且使用在室温下为液体的碘化全氟丁烷或碘化全氟丙烷的方法。然而,基质限定于吡咯类、吲哚类和取代苯。另外,关于使用室温下为气体的卤化全氟烷例如三氟碘甲烷的三氟甲基化反应,没有任何记载。
专利文献1:特开2001-247551号公报
专利文献2:特开平11-246590号公报
专利文献3:特开平6-73023号公报
非专利文献1:Journal of Organic Chemistry,53卷,4582-4585页,1988年,
非专利文献2:Journal of Medicinal Chemistry,13卷,151-152页,1970年,
非专利文献3:Journal of the American Chemical Society,80卷,5744-5752页,1957年,
非专利文献4:Justus Libigs Annalen der Chemie,726卷,201-215页,1969年,
专利文献4:特开平5-1066号公报
非专利文献5:Tetrahedron Letters,33卷,7351-7354页,1992年,
非专利文献6:Tetrahedron,56卷,2655-2664页,2000年,
非专利文献7:Journal of Medicinal Chemistry,36卷,2639-2644页,1993年,
非专利文献8:Journal of the Chemistry Society,Perkin TransactionI,2755-2761页,1980年,
非专利文献9:Tetrahedron Letters,34卷,23号,3799-3800页,1993年,
非专利文献10:Journal of Organic Chemistry,62卷,7128-7136页,1997年。
发明内容
本发明的目的在于,提供具有全氟烷基的核酸碱类的简便且有效的制备方法。
本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究,结果发现在亚砜类、 过氧化物和铁化合物的存在下,通过卤化全氟烷基类可用一步骤使核酸碱类全氟烷基化,极其简便地制备具有全氟烷基的核酸碱类,从而完成本发明。
即本发明主要内容如下。
1.一种具有全氟烷基的核酸碱类的制备方法,其特征在于,在通式(1)所示的亚砜类、过氧化物和铁化合物的存在下,使通式(2)所示的卤化全氟烷基类与核酸碱类反应,
上式中,R1a和R1b表示碳原子数为1~12的烷基、或可被取代的苯基,
Rf-X (2)
上式中,Rf表示碳原子数为1~6的全氟烷基,X表示卤原子。
2.如上述1所述的制备方法,其特征在于,在酸的存在下进行反应。
3.如上述1或2所述的制备方法,其特征在于,核酸碱类是通式(3)所示的尿嘧啶类、通式(4)所示的胞嘧啶类、通式(5)所示的腺嘌呤类、通式(6)所示的鸟嘌呤类、通式(7)所示的次黄嘌呤类、或者是通式(8)所示的黄嘌呤类,
上式中,R2表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、或氮原子的保护基,R3表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、氮原子的保护基、或五碳糖残基和其类似物,R4表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、可被取代的碳原子数为1~4的烷氧基、可被取代的氨基、羧基、可被取代的氨基甲酰基、或可被取代的碳原子数为2~5的烷氧基羰基,
上式中,R5表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、氮原子的保护基、或五碳糖残基和其类似物,R6表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、可被取代的氨基、羧基、可被取代的氨基甲酰基、或可被取代的碳原子数为2~5的烷氧基羰基,R7和R8表示氢原子或氮原子的保护基,
上式中,R9表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、氮原子的保护基、或五碳糖残基和其类似物,R10表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、可被取代的氨基、羧基,可被取代的氨基甲酰基,或可被取代的碳原子数为2~5的烷氧基羰基,R11和R12表示氢原子或氮原子的保护基,
上式中,R13表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基或氮原子的保护基,R14表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、氮原子的保护基、或五碳糖残基和其类似物,R15和R16表示氢原子或氮原子的保护基,
上式中,R17表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基或氮原子的保护基,R18表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、氮原子的保护基、或五碳糖残基和其类似物,
上式中,R19表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基或氮原子的保护基,R20表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、氮原子的保护基、或五碳糖残基和其类似物,R21表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、或氮原子的保护基。
4.如上述3所述的制备方法,其特征在于,核酸碱类是通式(3)所示的尿嘧啶类,
上式中,R2、R3和R4表示与上述相同的内容。
5.如上述1~4的任一项所述的制备方法,其特征在于,X是碘或溴。
6.如上述1~5的任一项所述的制备方法,其特征在于,Rf是三氟甲基或全氟乙基。
7.如上述1~6的任一项所述的制备方法,其特征在于,铁化合物是硫酸亚铁、硫酸亚铁铵、四氟硼酸亚铁、氯化亚铁、溴化亚铁、碘化亚铁、乙酸亚铁、草酸亚铁、二乙酰丙酮亚铁、二茂铁、二(η5-五甲基环戊二烯 基)铁、或铁粉。
8.如上述7所述的制备方法,其特征在于,铁化合物是硫酸亚铁、硫酸亚铁铵、四氟硼酸亚铁、二茂铁、或铁粉。
9.如上述1~8的任一项所述的制备方法,其特征在于,过氧化物是过氧化氢、过氧化氢-尿素复合物、二叔丁基过氧化物、或过乙酸。
10.如上述9所述的制备方法,其特征在于,过氧化物是过氧化氢或过氧化氢-尿素复合物。
11.如上述2~10的任一项所述的制备方法,其特征在于,酸是硫酸、盐酸、溴化氢、碘化氢、硝酸、磷酸、六氟磷酸、四氟硼酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、对甲基苯磺酸、三氟甲磺酸、或三氟乙酸。
12.如上述11所述的制备方法,其特征在于,酸是硫酸、四氟硼酸、或三氟甲磺酸。
13.如上述1~12的任一项所述的制备方法,其特征在于,R1a和R1b 是甲基、丁基、或苯基。
14.如上述1~13的任一项所述的制备方法,其特征在于,反应温度为20~100℃。
15.如上述1~14的任一项所述的制备方法,其特征在于,反应压力是大气压(0.1MPa)~1.0MPa。
16.一种5-全氟烷基尿嘧啶类,其特征在于,以通式(9)表示,
上式中,Rf表示碳原子数为1~6的全氟烷基,R22和R23表示氢原子、或可被取代的碳原子数为1~6的烷基,R24表示可被取代的碳原子数为1~6的烷基、可被取代的氨基、或可被取代的碳原子数为2~5的烷氧基羰基,但在R22和R23是氢原子时,R24表示可被取代的碳原子数为2~5的烷氧基羰基。
17.一种8-全氟烷基黄嘌呤类,其特征在于,以通式(10)表示,
上式中,Rf表示碳原子数为1~6的全氟烷基,R25、R26和R27表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基,但R25、R26和R27不同时是氢原子。
通过本发明,可以高收率且经济性优良地得到作为医药品、医农药制备中间体等有用的化合物即具有全氟烷基的核酸碱类。
具体实施方式
下面对本发明进行更详细的说明。
在本发明中,作为原料的核酸碱类和作为生成物的具有全氟烷基的核酸碱类有时是酮体和烯醇体等的互变异构体的混合物,但本发明包括任一种互变异构体。在本申请的说明书和权利要求书中,为了方便以酮体表示。
作为R1a和R1b表示的碳原子数为1~12的烷基,具体地可以例示甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、环丙基甲基、十二烷基等。作为R1a和R1b表示的可被取代的苯基,具体地可以例示出苯基、对甲苯基、间甲苯基、邻甲苯基等。从收率好坏的观点来看,R1a和R1b优选为甲基、丁基、十二烷基、苯基、对甲苯基,更优选为甲基、丁基、和苯基。
作为Rf所示的碳原子数为1~6的全氟烷基,具体地可以例示出三氟甲基、全氟乙基、全氟丙基、全氟异丙基、全氟环丙基、全氟丁基、全氟异丁基、全氟仲丁基、全氟叔丁基、全氟环丁基、全氟环丙基甲基、全氟戊基、全氟-1,1-二甲基丙基、全氟-1,2-二甲基丙基、全氟新戊基、全氟-1-甲基丁基、全氟-2-甲基丁基、全氟-3-甲基丁基、全氟环丁基甲基、全氟-2-环丙基乙基、全氟环戊基、全氟己基、全氟-1-甲基戊基、全氟-2-甲基戊基、 全氟-3-甲基戊基、全氟异己基、全氟-1,1-二甲基丁基、全氟-1,2-二甲基丁基、全氟-2,2-二甲基丁基、全氟-1,3-二甲基丁基、全氟-2,3-二甲基丁基、全氟-3,3-二甲基丁基、全氟-1-乙基丁基、全氟-2-乙基丁基、全氟-1,1,2-三甲基丙基、全氟-1,2,2-三甲基丙基、全氟-1-乙基-1-甲基丙基、全氟-1-乙基-2-甲基丙基、或全氟环己基等。
从作为医药品的性能好坏和收率好坏的观点出发,优选三氟甲基、全氟乙基、全氟丙基、全氟异丙基、全氟丁基、全氟异丁基、全氟仲丁基、全氟叔丁基或全氟己基,更优选三氟甲基或全氟乙基。
X表示卤原子,具体地可以例示出氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。从收率的好坏的观点出发,优选碘原子或溴原子,更优选碘原子。
本发明中的核酸碱类,可以例示出分别具有表1中(N-1)~(N-8)表示的基本骨架的尿嘧啶类、假尿嘧啶类、胸腺嘧啶类、胞嘧啶类、腺嘌呤类、鸟嘌呤类、次黄嘌呤类和黄嘌呤类。
表1
其中作为核酸碱类,优选通式(3)~(8)所示的尿嘧啶类、胞嘧啶类、腺嘌呤类、鸟嘌呤类、次黄嘌呤类和黄嘌呤类,从作为医药品的性能的好坏的观点来看,特别优选尤其是通式(3)所示的尿嘧啶类。
[式中,R2表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基或氮原子的保护基,R3表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、氮原子的保护基、或五碳糖残基和其类似物,R4表示氢原子、可被取代的碳原子数为 1~6的烷基、可被取代的碳原子数为1~4的烷氧基、可被取代的氨基、羧基,可被取代的氨基甲酰基、或可被取代的碳原子数为2~5的烷氧基羰基,R5表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、氮原子的保护基、或五碳糖残基和其类似物,R6表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、可被取代的氨基、羧基,可被取代的氨基甲酰基、或可被取代的碳原子数为2~5的烷氧基羰基,R7和R8表示氢原子或氮原子的保护基,R9表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、氮原子的保护基、或五碳糖残基和其类似物,R10表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、可被取代的氨基、羧基、可被取代的氨基甲酰基、或可被取代的碳原子数为2~5的烷氧基羰基,R11和R12表示氢原子或氮原子的保护基,R13表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基或氮原子的保护基,R14表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、氮原子的保护基、或五碳糖残基和其类似物,R15和R16表示氢原子或氮原子的保护基,R17表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基或氮原子的保护基,R18表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、氮原子的保护基、或五碳糖残基和其类似物,R19表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基或氮原子的保护基,R20表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、氮原子的保护基、或五碳糖残基和其类似物,R21表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、或氮原子的保护基。]
通式(3)中,作为R2和R3表示的可被取代的碳原子数为1~6的烷基,具体地可以列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、环丙基甲基、戊基、新戊基、己基、环己基等。另外,这些烷基可以被卤原子取代,具体地可以例示出氯甲基、2-氯乙基、3-氯丙基、二氟甲基、3-氟丙基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基等。
作为R2和R3表示的氮原子的保护基,具体地可以例示出乙酰基、丙酰基、新戊酰基、炔丙基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、4,4’-二甲氧基三苯甲基、甲氧基乙氧基甲基、苯氧基羰 基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、烯丙基、对甲氧基苯基、三氟乙酰基、甲氧甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、烯丙氧基羰基、三氯乙氧基羰基等。
从收率的好坏的观点来看,R2优选为氢原子、甲基。
作为R3所示的五碳糖残基和其类似物,具体地可以例示出表2~16所示的(P-1)~(P-401)。另外,(P-1)~(P-401)中的黑点表示与核酸碱类结合的氮原子,Me表示甲基,Et表示乙基,Pr表示丙基,iPr表示异丙基,Bu表示丁基,tBu表示叔丁基,Ph表示苯基,TMS表示三甲基甲硅烷基,TBDPS表示叔丁基二苯基甲硅烷基,Ts表示对甲基苯磺酰基。
另外,这些五碳糖残基中的游离的羟基可以用通用的保护基保护,所述保护基例如为苯甲酰基、对氯苯甲酰基、甲苯甲酰基、苄基、叔丁基羰基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基、甲磺酰基、苄氧基羰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、对甲基苯磺酰基、叔丁基羰基、对甲氧基苯基羰基、对单甲氧基三苯甲基、二(对甲氧基)三苯甲基、对氯苯基羰基、间三氟甲基羰基、三甲基乙酰基、(9-芴基)甲氧基羰基、(联苯基-4-基)羰基、甲酰基、(2-萘基)羰基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基、三苯基甲基、丁基羰基、乙基羰基、丙基羰基、壬基羰基、对甲氧基苯基等。
另外,在2’位和3’位两方均是羟基时,可以一起用异丙叉基保护形成环。另外,游离的氨基可以用通用的保护基保护,所述保护基是例如,三氟甲基羰基、2,4-二硝基苯基、对甲基苯磺酰基、乙酰基、苄氧基羰基、三氟甲基、苯甲酰基、苄基、金刚烷基羰基、丁基羰基、邻苯二甲酰基、四溴邻苯二甲酰基等。另外,游离的巯基可以用通常的保护基保护,所述保护基是例如2,4,6-三异丙基苯基、苯甲酰基、苄基、乙酰基等。
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
从可用于医农药和它们的中间体的观点来看,R3优选为氢原子、甲基、(P-34)、(P-35)、(P-75)、(P-100)、(P-101)、(P-123)、(P-152)、(P-153)、(P-314)或(P-315)。
作为通式(3)中的R4表示的可被取代的碳原子数为1~6的烷基,具体地可以例示出R2的说明中所述的可被取代的碳原子数为1~6的烷基。
作为可被取代的碳原子数为1~4的烷氧基,具体地可以例示出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、或环丙基甲氧基等。另外,这些烷氧基可以被卤原子取代,具体地可以例示出氯甲氧基、2-氯乙氧基、3-氯丙氧基、二氟甲氧基、3-氟丙氧基、3-氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基或2,2,2-三氯乙氧基等。
作为R4所示的可被取代的氨基,可以例示出可被碳原子数为1~4的烷基取代的氨基,具体可以例示出氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N,N-二丙基氨基、N,N-二异丙基氨基、N,N-二丁基氨基、N,N-二异丁基氨基、N,N-二仲丁基氨基、N,N-二叔丁基氨基等。
另外,也可以被氮原子的保护基取代,具体地可以例示出乙酰基氨基、丙酰基氨基、三甲基乙酰基氨基、炔丙基、苯甲酰基氨基、对苯基苯甲酰基氨基、苄基氨基、对甲氧基苄基氨基、三苯甲基氨基、4,4’-二甲氧基三 苯甲基氨基、甲氧基乙氧基甲基氨基、苯氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、9-芴基甲氧基羰基氨基、烯丙基氨基、对甲氧基苯基氨基、三氟乙酰基氨基、甲氧基甲基氨基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氨基、丙烯氧基羰基氨基、三氯乙氧基羰基氨基等。
作为R4所示的可被取代的氨基甲酰基,可以例示出氮原子上可被碳原子数为1~4的烷基取代的氨基甲酰基,具体可以例示出氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N,N-二丙基氨基甲酰基、N,N-二异丙基氨基甲酰基、N,N-二丁基氨基甲酰基等。
作为R4所示的可被取代的碳原子数为2~5的烷氧基羰基,具体地可以例示出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。另外,这些烷氧基羰基可以被卤原子取代,具体地可以例示出2-氯乙氧基羰基、3-氯丙氧基羰基、二氟甲氧基羰基、3-氟丙氧基羰基、三氟甲氧基羰基、2-氟乙氧基羰基、2,2,2-三氟乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基等。
从收率的好坏的观点来看,R4优选为氢原子、2-氯乙基、氨基、叔丁氧基羰基氨基、羧基。
作为通式(4)中R5所示的可被取代的碳原子数为1~6的烷基,具体地可以例示出在R2的说明中所述的可被取代的碳原子数为1~6的烷基。作为R5所示的氮原子的保护基,具体地可以例示出在R2的说明中所述的氮原子的保护基。作为R5所示的五碳糖残基和其类似物,具体地可以例示出在R3的说明中所述的(P-1)~(P-401)。从可用作医农药和它们的中间体的观点来看,R5优选为(P-34)、(P-35)、(P-75)、(P-100)、(P-101)、(P-123)、(P-152)、(P-153)、(P-314)、或(P-315)。
作为通式(4)中的R6所示的可被取代的碳原子数为1~6的烷基,具体地可以例示出在R2的说明中所述的可被取代的碳原子数为1~6的烷基。作为R6所示的可被取代的氨基,具体地可以例示出在R4的说明中所述的可 被取代的氨基。作为R6所示的可被取代的氨基甲酰基,具体地可以例示出在R4的说明中所述的可被取代的氨基甲酰基。作为R6所示的可被取代的碳原子数为2~5的烷氧基羰基,具体地可以例示出在R4的说明中所述的可被取代的碳原子数为2~5的烷氧基羰基。从收率的好坏的观点来看,R6优选为氢原子、2-氯乙基、氨基、叔丁氧基羰基氨基、羧基。
作为通式(4)中的R7和R8所示的氮原子的保护基,具体地可以例示出在R4的说明中所述的氮原子的保护基。从收率的好坏的观点来看,R7和R8优选为氢原子、乙酰基。
作为通式(5)中R9所示的可被取代的碳原子数为1~6的烷基,具体地可以例示出在R2的说明中所述的可被取代的碳原子数为1~6的烷基。作为R9所示的氮原子的保护基,具体地可以例示出在R2的说明中所述的氮原子的保护基。作为R9所示的五碳糖残基和其类似物,具体地可以例示出在R3的说明中所述的(P-1)~(P-401)。从可用作医农药和它们的中间体的观点来看,R9优选为氢原子、甲基、(P-34)、(P-35)、(P-75)、(P-100)、(P-101)、(P-123)、(P-152)、(P-153)、(P-314)、或(P-315)。
作为通式(5)中R10所示的可被取代的碳原子数为1~6的烷基,具体地可以例示出在R2的说明中所述的可被取代的碳原子数为1~6的烷基。作为R10所示的可被取代的氨基,具体地可以例示出在R4的说明中所述的可被取代的氨基。作为R10所示的可被取代的氨基甲酰基,具体地可以例示出在R4的说明中所述的可被取代的氨基甲酰基。作为R10所示的可被取代的碳原子数为2~5的烷氧基羰基,具体地可以例示出在R4的说明中所述的可被取代的碳原子数为2~5的烷氧基羰基。从收率的好坏的观点来看,R10 优选为氢原子、2-氯乙基、氨基、叔丁氧基羰基氨基、羧基。
作为通式(5)中的R11和R12所示的氮原子的保护基,具体地可以例示出在R2的说明中所述的氮原子的保护基。从收率的好坏的观点来看,R11 和R12优选为氢原子、乙酰基。
作为通式(6)中R13所示的可被取代的碳原子数为1~6的烷基,具体地可以例示出在R2的说明中所述的可被取代的碳原子数为1~6的烷基。作为 R13所示的氮原子的保护基,具体地可以例示出在R2的说明中所述的氮原子的保护基。从收率的好坏的观点来看,R13优选为氢原子、甲基。
作为通式(6)中R14所示的可被取代的碳原子数为1~6的烷基,具体地可以例示出在R2的说明中所述的可被取代的碳原子数为1~6的烷基。作为R14所示的氮原子的保护基,具体地可以例示出在R2的说明中所述的氮原子的保护基。作为R14所示的五碳糖残基和其类似物,具体地可以例示出在R3的说明中所述的(P-1)~(P-401)。从可用作医农药和它们的中间体的观点来看,R14优选为氢原子、甲基、(P-34)、(P-35)、(P-75)、(P-100)、(P-101)、(P-123)、(P-152)、(P-153)、(P-314)、或(P-315)。
作为通式(6)中的R15和R16所示的氮原子的保护基,具体地可以例示出在R2的说明中所述的氮原子的保护基。从收率的好坏的观点来看,R15 和R16优选为氢原子、乙酰基。
作为通式(7)中R17所示的可被取代的碳原子数为1~6的烷基,具体地可以例示出在R2的说明中所述的可被取代的碳原子数为1~6的烷基。作为R17所示的氮原子的保护基,具体地可以例示出在R2的说明中所述的氮原子的保护基。从收率的好坏的观点来看,R17优选为氢原子、甲基。
作为通式(7)中R18所示的可被取代的碳原子数为1~6的烷基,具体地可以例示出在R2的说明中所述的可被取代的碳原子数为1~6的烷基。作为R18所示的氮原子的保护基,具体地可以例示出在R2的说明中所述的氮原子的保护基。作为R18所示的五碳糖残基和其类似物,具体地可以例示出在R3的说明中所述的(P-1)~(P-401)。从可用作医农药和它们的中间体的观点来看,R18优选为氢原子、甲基、(P-34)、(P-35)、(P-75)、(P-100)、(P-101)、(P-123)、(P-152)、(P-153)、(P-314)、或(P-315)。
作为通式(8)中R19所示的可被取代的碳原子数为1~6的烷基,具体地可以例示出在R2的说明中所述的可被取代的碳原子数为1~6的烷基。作为R19所示的氮原子的保护基,具体地可以例示出在R2的说明中所述的氮原子的保护基。从收率的好坏的观点来看,R19优选为氢原子、甲基。
作为通式(8)中R20所示的可被取代的碳原子数为1~6的烷基,具体地 可以例示出在R2的说明中所述的可被取代的碳原子数为1~6的烷基。作为R20所示的氮原子的保护基,具体地可以例示出在R2的说明中所述的氮原子的保护基。作为R20所示的五碳糖残基和其类似物,具体地可以例示出在R3的说明中所述的(P-1)~(P-401)。从可用作医农药和它们的中间体的观点来看,R20优选为氢原子、甲基、(P-34)、(P-35)、(P-75)、(P-100)、(P-101)、(P-123)、(P-152)、(P-153)、(P-314)、或(P-315)。
作为通式(8)中R21所示的可被取代的碳原子数为1~6的烷基,具体地可以例示出在R2的说明中所述的可被取代的碳原子数为1~6的烷基。作为R21所示的氮原子的保护基,具体地可以例示出在R2的说明中所述的氮原子的保护基。从收率的好坏的观点来看,R21优选为氢原子、甲基。
作为通式(9)中R22和R23所示的可被取代的碳原子数为1~6的烷基,具体地可以例示出在R2的说明中所述的可被取代的碳原子数为1~6的烷基。R22和R23可以是上述烷基的任一种,但从可期待生理活性的观点来看,优选为甲基、乙基。作为通式(9)中R24所示的可被取代的碳原子数为1~6的烷基,具体地可以例示出在R2的说明中所述的可被取代的碳原子数为1~6的烷基。作为R24所示的可被取代的氨基,具体地可以例示出在R4的说明中所述的可被取代的氨基。作为R24所示的可被取代的碳原子数为2~5的烷氧基羰基,具体地可以例示出在R4的说明中所述的可被取代的碳原子数为2~5的烷氧基羰基。从可用作医农药和它们的中间体的观点来看,R24 优选为甲基、乙基、氨基、被保护基取代的氨基。
作为通式(10)中R25、R26和R27所示的可被取代的碳原子数为1~6的烷基,具体地可以例示出在R2的说明中所述的可被取代的碳原子数为1~6的烷基。从可期待作为缓释剂的性能的观点来看,R25、R26和R27优选为甲基、乙基。
下面对本发明的制备方法进行详细说明。
在将通式(3)中的尿嘧啶类作为原料的情况中,制备工序以下面的“工序-A”表示,作为生成物得到通式(11)所示的5-全氟烷基尿嘧啶类。
[工序-A]
[式中,R2、R3、R4、Rf和X表示与上述相同的内容。]
[工序-A]可直接使用亚砜类(1)作为溶剂,也可以使用对反应无害的溶剂。具体地可以列举出水、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸、三氟乙酸、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、1,4-二噁烷、叔丁醇、乙醇、甲醇、异丙醇、三氟乙醇、六甲基磷酸三酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N,N’,N’-四甲基脲、或N,N’-二甲基亚丙基脲等,也可以将它们适当组合使用。从收率的好坏的观点来看,优选使用水、亚砜类(1)、或水与亚砜类(1)的混合溶剂。
尿嘧啶类(3)与亚砜类(1)的摩尔比优选为1∶1~1∶200,从收率的好坏的观点来看,更优选1∶10~1∶100。
尿嘧啶类(3)与卤化全氟烷基类(2)的摩尔比优选为1∶1~1∶100,从收率的好坏的观点来看,更优选1∶1.5~1∶10。
过氧化物可以例示出例如,过氧化氢、过氧化氢-尿素复合物、二叔丁基过氧化物、或过乙酸等,也可以根据需要将它们组合使用。从收率的好坏的观点来看,优选过氧化氢、或过氧化氢-尿素复合物。
过氧化氢可以用水稀释后使用。此时的浓度只要是3~70重量%即可,也可以直接使用市售的35重量%。从收率的好坏及安全性的观点来看,更优选用水稀释成10~30重量%。
尿嘧啶类(3)与过氧化物的摩尔比优选为1∶0.1~1∶10,从收率的好坏的观点来看,更优选1∶1.5~1∶3。
铁化合物,从收率的好坏的观点来看,优选亚铁盐,可以例示出例如,硫酸亚铁、硫酸亚铁铵、四氟硼酸亚铁、氯化亚铁、溴化亚铁、碘化亚铁等无机酸盐;乙酸亚铁、草酸亚铁、二乙酰丙酮亚铁、二茂铁、或二(η5-五甲基环戊二烯基)铁等有机金属化合物,也可以将它们适当组合使用。另 外,也可以将铁粉、铁(0)化合物或铁(I)盐与过氧化物那样的氧化试剂组合,在体系内产生亚铁(II)盐来使用。此时,可以直接将反应中使用的过氧化氢作为氧化试剂使用。从收率的好坏来看,优选硫酸亚铁、硫酸亚铁铵、四氟硼酸亚铁、二茂铁、或铁粉。
这些铁化合物可以以固体直接使用,也可以作为溶液使用。在作为溶液使用时,作为溶剂可以是亚砜类(1)或上述溶剂中的任一种,其中优选水。此时铁化合物溶液的浓度,从收率的好坏的观点来看,优选0.1~10mol/L,更优选为0.5~5mol/L。
尿嘧啶类(3)与铁化合物的摩尔比优选为1∶0.01~1∶10,从收率的好坏的观点来看,更优选1∶0.1~1∶1。
反应温度可以适当选择20~100℃范围的温度,从收率的好坏的观点来看,优选20~70℃。
反应在密闭体系内进行时,可以在适当选择大气压(0.1MPa)~1.0MPa的范围的压力进行,但即使在大气压下也可充分进行反应。另外,反应时的气氛可以是氩气、氮气等惰性气体,但在空气中也可以充分进行反应。
通式(2)的卤化全氟烷基类,在室温下为气体时可以直接使用气体。此时也可以用氩气、氮气、空气、氦气、氧气等气体稀释作为混合气体使用,可以作为卤化全氟烷基类(2)的摩尔百分率为1~100%的气体使用。在密闭体系内进行反应时,可以使用卤化全氟烷基类(2)或其混合气体作为反应气氛。此时的压力,可以适当选择大气压(0.1MPa)~1.0MPa的范围的压力,但即使在大气压下也可充分进行反应。另外,在开放体系内可以将卤化全氟烷基类(2)或其混合气体鼓泡导入反应溶液中。此时卤化全氟烷基类(2)或混合气体的导入速度,因反应规模、催化剂用量、反应温度、混合气体的卤化全氟烷基类(2)的摩尔百分率而异,可以选自每分钟1~200mL的范围。
在本方法中,可以通过添加酸来提高目标物的收率。作为酸,可以例示出硫酸、盐酸、溴化氢、碘化氢、硝酸、磷酸、六氟磷酸、或四氟硼酸等无机酸;甲酸、乙酸、丙酸、草酸、对甲基苯磺酸、三氟甲磺酸、或三 氟乙酸等有机酸。可以将它们适当组合使用。从收率的好坏的观点来看,优选硫酸、四氟硼酸、或三氟甲磺酸。
另外,可以使用硫酸的酸性盐。作为酸性盐,可以例示出四甲基硫酸氢铵、四乙基硫酸氢铵、四丁基硫酸氢铵、四苯基硫酸氢铵等。
这些酸可以稀释后使用。此时的溶剂只要是亚砜类(1)或上述溶剂即可,其中优选水、亚砜类(1)、或水与亚砜类(1)的混合溶剂。
尿嘧啶类(3)与酸的摩尔比优选为1∶0.001~1∶5,从收率的好坏的观点来看,更优选1∶0.01~1∶2。
对反应后从溶液中分离出目标物的方法没有特殊限定,可以用溶剂提取、柱色谱、制备薄层色谱、制备液相色谱、重结晶、或升华等通用的方法得到目标物。
在以通式(4)的胞嘧啶类作为原料时,制备工序以下面的“工序-B”表示,作为生成物得到通式(12)所示的5-全氟烷基胞嘧啶类。
[工序-B]
[式中,R5、R6、R7、R8、Rf和X表示与上述相同的内容。]
[工序-B]可直接使用亚砜类(1)作为溶剂,也可以使用对反应无害的溶剂。具体地可以列举出水、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸、三氟乙酸、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、1,4-二噁烷、叔丁醇、乙醇、甲醇、异丙醇、三氟乙醇、六甲基磷酸三酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N,N’,N’-四甲基脲、或N,N’-二甲基亚丙基脲等,也可以将它们适当组合使用。从收率的好坏的观点来看,优选使用水、亚砜类(1)、或水与亚砜类(1)的混合溶剂。
胞嘧啶类(4)与亚砜类(1)的摩尔比优选为1∶1~1∶200,从收率的好坏的 观点来看,更优选1∶10~1∶100。
胞嘧啶类(4)与卤化全氟烷基类(2)的摩尔比优选为1∶1~1∶100,从收率的好坏的观点来看,更优选1∶1.5~1∶10。
过氧化物可以例示出过氧化氢、过氧化氢-尿素复合物、二叔丁基过氧化物、或过乙酸等,也可以根据需要将它们组合使用。从收率的好坏的观点来看,优选过氧化氢。
过氧化氢可以用水稀释后使用。此时的浓度只要是3~70重量%即可,也可以直接使用市售的35重量%。从收率的好坏及安全性的观点来看,更优选用水稀释成10~30重量%。
胞嘧啶类(4)与过氧化物的摩尔比优选为1∶0.1~1∶10,从收率的好坏的观点来看,更优选1∶1.5~1∶3。
铁化合物,从收率的好坏的观点来看,优选亚铁盐,可以例示出例如,硫酸亚铁、硫酸亚铁铵、四氟硼酸亚铁、氯化亚铁、溴化亚铁、或碘化亚铁等无机酸盐;乙酸亚铁、草酸亚铁、二乙酰丙酮亚铁、二茂铁、或二(η5-五甲基环戊二烯基)铁等有机金属化合物,也可以将它们适当组合使用。另外,也可以将铁粉、铁(0)化合物或铁(I)盐与过氧化物那样的氧化试剂组合,在体系内产生亚铁(II)盐来使用。此时,可以直接将反应中使用的过氧化氢作为氧化试剂使用。从收率的好坏来看,优选使用硫酸亚铁。
这些铁化合物可以以固体直接使用,也可以作为溶液使用。在作为溶液使用时,作为溶剂可以是亚砜类(1)或上述溶剂中的任一种,其中优选水。此时铁化合物溶液的浓度,优选为0.1~10mol/L,更优选为0.5~5mol/L。
胞嘧啶类(4)与铁化合物的摩尔比优选为1∶0.01~1∶10,从收率的好坏的观点来看,更优选1∶0.1~1∶1。
反应温度可以适当选择20~100℃范围的温度,从收率的好坏的观点来看,优选20~70℃。
反应在密闭体系内进行时,可以适当选择大气压(0.1MPa)~1.0MPa范围的压力,但即使在大气压下也可充分进行反应。另外,反应时的气氛可以是氩气、氮气等惰性气体,但在空气中也可以充分进行反应。
通式(2)的卤化全氟烷基类,在室温下为气体时可以直接使用气体。此时也可以用氩气、氮气、空气、氦气、氧气等气体稀释作为混合气体使用,可以作为卤化全氟烷基类(2)的摩尔百分率为1~100%的气体使用。在密闭体系内进行反应时,可以作为反应气氛使用卤化全氟烷基类(2)或其混合气体。此时的压力,可以适当选择大气压(0.1MPa)~1.0MPa范围的压力,但即使在大气压下也可充分进行反应。另外,可以在开放体系内将卤化全氟烷基类(2)或其混合气体鼓泡导入反应溶液中。此时卤化全氟烷基类(2)或混合气体的导入速度,因反应规模、催化剂用量、反应温度、混合气体的卤化全氟烷基类(2)的摩尔百分率而异,可以选自每分钟1~200mL的范围。
在本方法中,可以通过添加酸来提高目标物的收率。作为酸,可以例示出硫酸、盐酸、溴化氢、碘化氢、硝酸、磷酸、六氟磷酸、或四氟硼酸等无机酸;甲酸、乙酸、丙酸、草酸、对甲基苯磺酸、三氟甲磺酸、或三氟乙酸等有机酸。可以将它们适当组合使用。从收率的好坏的观点来看,优选使用硫酸。
这些酸可以稀释后使用。此时的溶剂只要是亚砜类(1)或上述溶剂即可,其中优选水、亚砜类(1)、或水与亚砜类(1)的混合溶剂。
胞嘧啶类(4)与酸的摩尔比优选为1∶0.001~1∶5,从收率的好坏的观点来看,更优选1∶0.01~1∶2。
对反应后从溶液中分离出目标物的方法没有特殊限定,可以用溶剂提取、柱色谱、制备薄层色谱、制备液相色谱、重结晶、或升华等通用的方法得到目标物。
在以通式(5)的腺嘌呤类作为原料时,制备工序以下面的“工序-C”表示,作为生成物得到通式(13)所示的8-全氟烷基腺嘌呤类。
[工序-C]
[式中,R9、R10、R11、R12、Rf和X表示与上述相同的内容。]
[工序-C]可直接使用亚砜类(1)作为溶剂,也可以使用对反应无害的溶剂。具体地可以列举出水、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸、三氟乙酸、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、1,4-二噁烷、叔丁醇、乙醇、甲醇、异丙醇、三氟乙醇、六甲基磷酸三酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N,N’,N’-四甲基脲、或N,N’-二甲基亚丙基脲等,也可以将它们适当组合使用。从收率的好坏的观点来看,优选使用水、亚砜类(1)、或水与亚砜类(1)的混合溶剂。
腺嘌呤类(5)与亚砜类(1)的摩尔比优选为1∶1~1∶200,从收率的好坏的观点来看,更优选1∶10~1∶100。
腺嘌呤类(5)与卤化全氟烷基类(2)的摩尔比优选为1∶1~1∶100,从收率的好坏的观点来看,更优选1∶1.5~1∶10。
过氧化物可以例示出例如,过氧化氢、过氧化氢-尿素复合物、二叔丁基过氧化物、或过乙酸等,也可以根据需要将它们组合使用。从收率的好坏的观点来看,优选过氧化氢。
过氧化氢可以用水稀释后使用。此时的浓度只要是3~70重量%即可,也可以直接使用市售的35重量%。从收率的好坏及安全性的观点来看,更优选用水稀释成10~30重量%。
腺嘌呤类(5)与过氧化物的摩尔比优选为1∶0.1~1∶10,从收率的好坏的观点来看,更优选1∶1.5~1∶3。
铁化合物,从收率的好坏的观点来看,优选为亚铁盐,可以例示出例如,硫酸亚铁、硫酸亚铁铵、四氟硼酸亚铁、氯化亚铁、溴化亚铁、或碘化亚铁等无机酸盐;乙酸亚铁、草酸亚铁、二乙酰丙酮亚铁、二茂铁、或 二(η5-五甲基环戊二烯基)铁等有机金属化合物,也可以将它们适当组合使用。另外,也可以将铁粉、铁(0)化合物或铁(I)盐与过氧化物那样的氧化试剂组合,在体系内产生亚铁(II)盐来使用。此时,可以直接将反应中使用的过氧化氢作为氧化试剂使用。从收率的好坏来看,优选使用硫酸亚铁。
这些铁化合物可以以固体直接使用,也可以作为溶液使用。在作为溶液使用时,作为溶剂可以是亚砜类(1)或上述溶剂中的任一种,其中优选水。此时铁化合物溶液的浓度,优选为0.1~10mol/L,更优选为0.5~5mol/L。
腺嘌呤类(5)与铁化合物的摩尔比优选为1∶0.01~1∶10,从收率的好坏的观点来看,更优选1∶0.1~1∶1。
反应温度可以适当选择20~100℃范围的温度,从收率的好坏的观点来看,优选为20~70℃。
反应在密闭体系内进行时,可以适当选择大气压(0.1MPa)~1.0MPa范围的压力,但即使在大气压下也可充分进行反应。另外,反应时的气氛可以是氩气、氮气等惰性气体,但在空气中也可以充分进行反应。
通式(2)的卤化全氟烷基类,在室温下为气体时可以直接使用气体。此时也可以用氩气、氮气、空气、氦气、氧气等气体稀释,作为混合气体使用,可以作为卤化全氟烷基类(2)的摩尔百分率为1~100%的气体使用。在密闭体系内进行反应时,可以使用卤化全氟烷基类(2)或其混合气体作为反应气氛。此时的压力,可以适当选择大气压(0.1MPa)~1.0MPa范围的压力,但即使在大气压下也可充分进行反应。另外,可以在开放体系内将卤化全氟烷基类(2)或其混合气体鼓泡导入反应溶液中。此时卤化全氟烷基类(2)或混合气体的导入速度,因反应规模、催化剂用量、反应温度、混合气体的卤化全氟烷基类(2)的摩尔百分率而异,可以选择每分钟1~200mL的范围。
在本方法中,可以通过添加酸来提高目标物的收率。作为酸,可以例示出硫酸、盐酸、溴化氢、碘化氢、硝酸、磷酸、六氟磷酸、或四氟硼酸等无机酸;甲酸、乙酸、丙酸、草酸、对甲基苯磺酸、三氟甲磺酸、或三氟乙酸等有机酸,可以将它们适当组合使用。从收率的好坏的观点来看, 优选使用硫酸。
这些酸可以稀释后使用。此时的溶剂只要是亚砜类(1)或上述溶剂即可,其中优选水、亚砜类(1)、或水与亚砜类(1)的混合溶剂。
腺嘌呤类(5)与酸的摩尔比优选为1∶0.001~1∶5,从收率的好坏的观点来看,更优选1∶0.01~1∶2。
对反应后从溶液中分离出目标物的方法没有特殊限定,可以用溶剂提取、柱色谱、制备薄层色谱、制备液相色谱、重结晶、或升华等通用的方法得到目标物。
在以通式(6)的鸟嘌呤类作为原料时,制备工序以下面的“工序-D”表示,作为生成物得到通式(14)所示的8-全氟烷基鸟嘌呤类。
[工序-D]
[式中,R13、R14、R15、R16、Rf和X表示与上述相同的内容。]
[工序-D]可直接使用亚砜类(1)作为溶剂,也可以使用对反应无害的溶剂。具体地可以列举出水、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸、三氟乙酸、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、1,4-二噁烷、叔丁醇、乙醇、甲醇、异丙醇、三氟乙醇、六甲基磷酸三酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N,N’,N’-四甲基脲、或N,N’-二甲基亚丙基脲等,也可以将它们适当组合使用。从收率的好坏的观点来看,优选使用水、亚砜类(1)、或水与亚砜类(1)的混合溶剂。
鸟嘌呤类(6)与亚砜类(1)的摩尔比优选为1∶1~1∶5000,从收率的好坏的观点来看,更优选1∶10~1∶3000。
鸟嘌呤类(6)与卤化全氟烷基类(2)的摩尔比优选为1∶1~1∶100,从收率的好坏的观点来看,更优选1∶1.5~1∶10。
过氧化物可以例示出过氧化氢、过氧化氢-尿素复合物、二叔丁基过氧 化物、或过乙酸等,也可以根据需要将它们组合使用。从收率的好坏的观点来看,优选过氧化氢。
过氧化氢可以用水稀释后使用。此时的浓度只要是3~70重量%即可,也可以直接使用市售的35重量%。从收率的好坏及安全性的观点来看,更优选用水稀释成10~30重量%。
鸟嘌呤类(6)与过氧化物的摩尔比优选为1∶0.1~1∶10,从收率的好坏的观点来看,更优选1∶1.5~1∶3。
铁化合物,从收率的好坏的观点来看,优选为亚铁盐,可以例示出例如,硫酸亚铁、硫酸亚铁铵、四氟硼酸亚铁、氯化亚铁、溴化亚铁、碘化亚铁等无机酸盐;乙酸亚铁、草酸亚铁、二乙酰丙酮亚铁、二茂铁、或二(η5-五甲基环戊二烯基)铁等有机金属化合物,也可以将它们适当组合使用。另外,也可以将铁粉、铁(0)化合物或铁(I)盐与过氧化物那样的氧化试剂组合,在体系内产生亚铁(II)盐来使用。此时,可以直接将反应中使用的过氧化氢作为氧化试剂使用。从收率的好坏来看,优选使用硫酸亚铁。
这些铁化合物可以以固体直接使用,也可以作为溶液使用。在作为溶液使用时,作为溶剂可以是亚砜类(1)或上述溶剂中的任一种,其中优选水。此时铁化合物溶液的浓度,优选为0.1~10mol/L,更优选为0.5~5mol/L。
鸟嘌呤类(6)与铁化合物的摩尔比优选为1∶0.01~1∶10,从收率的好坏的观点来看,更优选1∶0.1~1∶1。
反应温度可以适当选择20~100℃范围的温度,从收率的好坏的观点来看,优选20~70℃。
反应在密闭体系内进行时,可以适当选择大气压(0.1MPa)~1.0MPa范围的压力,但即使在大气压下也可充分进行反应。另外,反应时的气氛可以是氩气、氮气等惰性气体,但在空气中也可以充分进行反应。
通式(2)的卤化全氟烷基类,在室温下为气体时可以直接使用气体。此时也可以用氩气、氮气、空气、氦气、氧气等气体稀释,作为混合气体使用,可以作为卤化全氟烷基类(2)的摩尔百分率为1~100%的气体使用。在密闭体系内进行反应时,可以作为反应气氛使用卤化全氟烷基类(2)或其混 合气体。此时的压力,可以适当选择大气压(0.1MPa)~1.0MPa范围的压力,但即使在大气压下也可充分进行反应。另外,可以在开放体系内将卤化全氟烷基类(2)或其混合气体鼓泡导入反应溶液中。此时卤化全氟烷基类(2)或混合气体的导入速度,因反应规模、催化剂用量、反应温度、混合气体的卤化全氟烷基类(2)的摩尔百分率而异,可以从每分钟1~200mL的范围选择。
在本方法中,可以通过添加酸来提高目标物的收率。作为酸,可以例示出硫酸、盐酸、溴化氢、碘化氢、硝酸、磷酸、六氟磷酸、或四氟硼酸等无机酸;甲酸、乙酸、丙酸、草酸、对甲基苯磺酸、三氟甲磺酸、或三氟乙酸等有机酸。可以将它们适当组合使用。从收率的好坏的观点来看,优选使用硫酸。
这些酸可以稀释后使用。此时的溶剂只要是亚砜类(1)或上述溶剂即可,其中优选水、亚砜类(1)、或水与亚砜类(1)的混合溶剂。
鸟嘌呤类(6)与酸的摩尔比优选为1∶0.001~1∶5,从收率的好坏的观点来看,更优选1∶0.01~1∶2。
对反应后从溶液中分离出目标物的方法没有特殊限定,可以用溶剂提取、柱色谱、制备薄层色谱、制备液相色谱、重结晶、或升华等通用的方法得到目标物。
在以通式(7)的次黄嘌呤类作为原料时,制备工序以下面的“工序-E”表示,作为生成物得到通式(15)所示的8-全氟烷基次黄嘌呤类。
[工序-E]
[式中,R17、R18、Rf和X表示与上述相同的内容。]
[工序-E]可直接使用亚砜类(1)作为溶剂,也可以使用对反应无害的溶 剂。具体地可以列举出水、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸、三氟乙酸、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、1,4-二噁烷、叔丁醇、乙醇、甲醇、异丙醇、三氟乙醇、六甲基磷酸三酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N,N’,N’-四甲基脲、或N,N’-二甲基亚丙基脲等,也可以将它们适当组合使用。从收率的好坏的观点来看,优选使用水、亚砜类(1)、或水与亚砜类(1)的混合溶剂。
次黄嘌呤类(7)与亚砜类(1)的摩尔比优选为1∶1~1∶200,从收率的好坏的观点来看,更优选1∶10~1∶100。
次黄嘌呤类(7)与卤化全氟烷基类(2)的摩尔比优选为1∶1~1∶100,从收率的好坏的观点来看,更优选1∶1.5~1∶10。
过氧化物可以例示出过氧化氢、过氧化氢-尿素复合物、二叔丁基过氧化物、或过乙酸等,也可以根据需要将它们组合使用。从收率的好坏的观点来看,优选过氧化氢。
过氧化氢可以用水稀释后使用。此时的浓度只要是3~70重量%即可,也可以直接使用市售的35重量%。从收率的好坏及安全性的观点来看,更优选用水稀释成10~30重量%。
次黄嘌呤类(7)与过氧化物的摩尔比优选为1∶0.1~1∶10,从收率的好坏的观点来看,更优选1∶1.5~1∶3。
铁化合物,从收率的好坏的观点来看,优选亚铁盐,可以例示出例如,硫酸亚铁、硫酸亚铁铵、四氟硼酸亚铁、氯化亚铁、溴化亚铁、或碘化亚铁等无机酸盐;乙酸亚铁、草酸亚铁、二乙酰丙酮亚铁、二茂铁、或二(η5-五甲基环戊二烯基)铁等有机金属化合物,也可以将它们适当组合使用。另外,也可以将铁粉、铁(0)化合物或铁(I)盐与过氧化物那样的氧化试剂组合,在体系内产生亚铁(II)盐来使用。此时,可以直接将反应中使用的过氧化氢作为氧化试剂使用。从收率的好坏来看,优选使用硫酸亚铁或二茂铁。
这些铁化合物可以以固体直接使用,也可以作为溶液使用。在作为溶液使用时,作为溶剂可以是亚砜类(1)或上述溶剂中的任一种,其中优选水。此时铁化合物溶液的浓度,优选0.1~10mol/L,更优选为0.5~5mol/L。
次黄嘌呤类(7)与铁化合物的摩尔比优选为1∶0.01~1∶10,从收率的好坏 的观点来看,更优选1∶0.1~1∶1。
反应温度可以适当选择20~100℃范围的温度,从收率的好坏的观点来看,优选20~70℃。
反应在密闭体系内进行时,可以适当选择大气压(0.1MPa)~1.0MPa范围的压力,但即使在大气压下也可充分进行反应。另外,反应时的气氛可以是氩气、氮气等惰性气体,但在空气中也可以充分进行反应。
通式(2)的卤化全氟烷基类,在室温下为气体时可以直接使用气体。此时也可以用氩气、氮气、空气、氦气、氧气等气体稀释,作为混合气体使用,可以作为卤化全氟烷基类(2)的摩尔百分率为1~100%的气体使用。在密闭体系内进行反应时,可以作为反应气氛使用卤化全氟烷基类(2)或其混合气体。此时的压力,可以适当选择大气压(0.1MPa)~1.0MPa范围的压力,但即使在大气压下也可充分进行反应。另外,可以在开放体系内将卤化全氟烷基类(2)或其混合气体鼓泡导入反应溶液中。此时卤化全氟烷基类(2)或混合气体的导入速度,因反应规模、催化剂用量、反应温度、混合气体的卤化全氟烷基类(2)的摩尔百分率而异,可以从每分钟1~200mL的范围选择。
在本方法中,可以通过添加酸来提高目标物的收率。作为酸,可以例示出硫酸、盐酸、溴化氢、碘化氢、硝酸、磷酸、六氟磷酸、或四氟硼酸等无机酸;甲酸、乙酸、丙酸、草酸、对甲基苯磺酸、三氟甲磺酸、或三氟乙酸等有机酸,可以将它们适当组合使用。从收率的好坏的观点来看,优选使用硫酸。
这些酸可以稀释后使用。此时的溶剂只要是亚砜类(1)或上述溶剂即可,其中优选水、亚砜类(1)、或水与亚砜类(1)的混合溶剂。
次黄嘌呤类(7)与酸的摩尔比优选为1∶0.001~1∶5,从收率的好坏的观点来看,更优选1∶0.01~1∶2。
对反应后从溶液中分离出目标物的方法没有特殊限定,可以用溶剂提取、柱色谱、制备薄层色谱、制备液相色谱、重结晶、或升华等通用的方法得到目标物。
在以通式(8)的黄嘌呤类作为原料时,制备工序以下面的“工序-F”表示,作为生成物得到通式(16)所示的8-全氟烷基黄嘌呤类。
[工序-F]
[式中,R19、R20、R21、Rf和X表示与上述相同的内容。]
[工序-F]可直接使用亚砜类(1)作为溶剂,也可以使用对反应无害的溶剂。具体地可以列举出水、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸、三氟乙酸、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、1,4-二噁烷、叔丁醇、乙醇、甲醇、异丙醇、三氟乙醇、六甲基磷酸三酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N,N’,N’-四甲基脲、或N,N’-二甲基亚丙基脲等,也可以将它们适当组合使用。从收率的好坏的观点来看,优选使用水、亚砜类(1)、或水与亚砜类(1)的混合溶剂。
黄嘌呤类(8)与亚砜类(1)的摩尔比优选为1∶1~1∶5000,从收率的好坏的观点来看,更优选1∶10~1∶1000。
黄嘌呤类(8)与卤化全氟烷基类(2)的摩尔比优选为1∶1~1∶100,从收率的好坏的观点来看,更优选1∶1.5~1∶10。
过氧化物可以例示出例如,过氧化氢、过氧化氢-尿素复合物、二叔丁基过氧化物、或过乙酸等,也可以根据需要将它们组合使用。从收率的好坏的观点来看,优选过氧化氢。
过氧化氢可以用水稀释后使用。此时的浓度只要是3~70重量%即可,也可以直接使用市售的35重量%。从收率的好坏及安全性的观点来看,更优选用水稀释成10~30重量%。
黄嘌呤类(8)与过氧化物的摩尔比优选为1∶0.1~1∶10,从收率的好坏的观点来看,更优选1∶1.5~1∶3。
铁化合物,从收率的好坏的观点来看,优选亚铁盐,可以例示出例如, 硫酸亚铁、硫酸亚铁铵、四氟硼酸亚铁、氯化亚铁、溴化亚铁、或碘化亚铁等无机酸盐;乙酸亚铁、草酸亚铁、二乙酰丙酮亚铁、二茂铁、或二(η5-五甲基环戊二烯基)铁等有机金属化合物,也可以将它们适当组合使用。另外,也可以将铁粉、铁(0)化合物或铁(I)盐与过氧化物那样的氧化试剂组合,在体系内产生亚铁(II)盐来使用。此时,可以直接将反应中使用的过氧化氢作为氧化试剂使用。从收率的好坏来看,优选硫酸亚铁、四氟硼酸亚铁、二茂铁或铁粉。
这些铁化合物可以以固体直接使用,也可以作为溶液使用。在作为溶液使用时,作为溶剂可以是亚砜类(1)或上述溶剂中的任一种,其中优选水。此时铁化合物溶液的浓度,优选为0.1~10mol/L,更优选为0.5~5mol/L。
黄嘌呤类(8)与铁化合物的摩尔比优选为1∶0.01~1∶10,从收率的好坏的观点来看,更优选1∶0.1~1∶1。
反应温度可以适当选择20~100℃范围的温度,从收率的好坏的观点来看,优选20~70℃。
反应在密闭体系内进行时,可以适当选择大气压(0.1MPa)~1.0MPa范围的压力,但即使在大气压下也可充分进行反应。另外,反应时的气氛可以是氩气、氮气等惰性气体,但在空气中也可以充分进行反应。
通式(2)的卤化全氟烷基类,在室温下为气体时可以直接使用气体。此时也可以用氩气、氮气、空气、氦气、氧气等气体稀释,作为混合气体使用,可以作为卤化全氟烷基类(2)的摩尔百分率为1~100%的气体使用。在密闭体系内进行反应时,可以作为反应气氛使用卤化全氟烷基类(2)或其混合气体。此时的压力,可以适当选择大气压(0.1MPa)~1.0MPa范围的压力,但即使在大气压下也可充分进行反应。另外,可以在开放体系内将卤化全氟烷基类(2)或其混合气体鼓泡导入反应溶液中。此时卤化全氟烷基类(2)或混合气体的导入速度,因反应规模、催化剂用量、反应温度、混合气体的卤化全氟烷基类(2)的摩尔百分率而异,可以从每分钟1~200mL的范围选择。
在本方法中,可以通过添加酸来提高目标物的收率。作为酸,可以例 示出硫酸、盐酸、溴化氢、碘化氢、硝酸、磷酸、六氟磷酸、或四氟硼酸等无机酸;甲酸、乙酸、丙酸、草酸、对甲基苯磺酸、三氟甲磺酸、或三氟乙酸等有机酸。可以将它们适当组合使用。从收率的好坏的观点来看,优选使用硫酸或四氟硼酸。
这些酸可以稀释后使用。此时的溶剂只要是亚砜类(1)或上述溶剂即可,其中优选水、亚砜类(1)、或水与亚砜类(1)的混合溶剂。
黄嘌呤类(8)与酸的摩尔比优选为1∶0.001~1∶5,从收率的好坏的观点来看,更优选1∶0.01~1∶2。
对反应后从溶液中分离出目标物的方法没有特殊限定,可以用溶剂提取、柱色谱、制备薄层色谱、制备液相色谱、重结晶、或升华等通用的方法得到目标物。
在通过上述制备方法得到的化合物中,通式(9)所示的5-全氟烷基尿嘧啶类和通式(10)所示的8-全氟烷基黄嘌呤类是新化合物,可期待作为医药或医农药制备中间体使用。
实施例
下面通过实施例对本发明进行详细说明,但本发明并不以此为限。
(实施例1)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.11g(1.0mmol)尿嘧啶,用氩气置换容器内部。加入硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL、三氟碘甲烷为2.1mol/L的二甲亚砜溶液1.0mL、30%过氧化氢水溶液0.2mL和1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液0.3mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了5-三氟甲基尿嘧啶(生成率94%)。通过制备薄层色谱得到白色固体5-三氟甲基尿嘧啶(0.17g、收率93%)。
1H-NMR(氘代丙酮):δ8.09(s,1H),10.5(brs,2H)。
13C-NMR(氘代丙酮):δ104.0(q,JCF=32.4Hz),123.6(q,JCF=268.2Hz),144.2(q,JCF=5.9Hz),150.9,160.2。
19F-NMR(氘代丙酮):δ-64.1。
MS(m/z):180[M]+。
(实施例2)
除了使用1.0mol/L的硫酸亚铁铵水溶液代替1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液以外,其他进行与实施例1同样的操作,确认生成5-三氟甲基尿嘧啶(生成率80%)。
(实施例3)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.11g(1.0mmol)尿嘧啶和0.028g(0.5mmol)的铁粉,用氩气置换容器内部。加入二甲亚砜2.0mL、硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL、三氟碘甲烷为3.0mol/L的二甲亚砜溶液1.0mL、和30%过氧化氢水溶液0.2mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。通过进行与实施例1同样的操作,确认生成了5-三氟甲基尿嘧啶(生成率32%)。
(实施例4)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.11g(1.0mmol)尿嘧啶,用氩气置换容器内部。加入42%的四氟硼酸水溶液0.21mL、二甲亚砜2.0mL、三氟碘甲烷为2.0mol/L的二甲亚砜溶液3.0mL、1.0mol/L的四氟硼酸亚铁水溶液0.3mL和30%过氧化氢水溶液0.2mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。通过进行与实施例1同样的操作,确认生成了5-三氟甲基尿嘧啶(生成率94%)
(实施例5)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.11g(1.0mmol)尿嘧啶,用氩气置换容器内部。加入硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL、三氟碘甲烷为2.0mol/L的二甲亚砜溶液3.0mL、过氧化氢-尿素复合物0.12g和1mol/L的硫酸亚铁水溶液0.3mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷 至室温。通过进行与实施例1同样的操作,确认生成了5-三氟甲基尿嘧啶(生成率70%)。
(实施例6)
除了使用二甲亚砜代替硫酸为1N的二甲亚砜溶液以外,其他进行与实施例1完全同样的操作,确认生成了5-三氟甲基尿嘧啶(生成率38%)。
(实施例7)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.11g(1.0mmol)尿嘧啶,用三氟碘甲烷置换容器内部。加入二丁基亚砜5.0mL、浓硫酸0.053mL、30%过氧化氢水溶液0.2mL和1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液0.3mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了5-三氟甲基尿嘧啶(生成率0.2%)。
(实施例8)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.11g(1.0mmol)尿嘧啶,用三氟碘甲烷置换容器内部。加入二苯基亚砜5.0g、浓硫酸0.053mL、30%过氧化氢水溶液0.2mL和1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液0.3mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了5-三氟甲基尿嘧啶(生成率0.5%)。
(实施例9)
除了不进行氩气置换,在空气中进行反应以外,其他进行与实施例1完全同样的操作,确认生成了5-三氟甲基尿嘧啶(生成率76%)。
(实施例10)
向配备有磁式转子的100mL两口烧瓶量取1.1g(10mmol)尿嘧啶,用氩气置换容器内部。加入硫酸为1N的二甲亚砜溶液20mL、二甲亚砜22.5mL、三氟碘甲烷为2.0mol/L的二甲亚砜溶液7.5mL、30%过氧化氢水溶液2.0mL和1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液3.0mL。在40~50℃下搅拌30分钟,然后将反应溶液冷至室温。通过进行与实施例1同样的操作,确认生成了5-三氟甲基尿嘧啶(生成率94%)。
(实施例11)
向配备有磁式转子的100mL两口烧瓶量取1.1g(10mmol)尿嘧啶,用氩气置换容器内部。加入浓硫酸0.055mL、二甲亚砜9mL、三氟碘甲烷24.5mmol、30%过氧化氢水溶液2.0mL和1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液1.5mL。在60~70℃下搅拌10分钟,然后将反应溶液冷至室温。通过进行与实施例1同样的操作,确认生成了5-三氟甲基尿嘧啶(生成率97%)。
(实施例12)
向配备有磁式转子的300mL两口烧瓶量取11.2g(100mmol)尿嘧啶,用氩气置换容器内部。加入二甲亚砜80mL、浓硫酸0.55mL、三氟碘甲烷245mmol、30%过氧化氢水溶液20mL和1.5mol/L的硫酸亚铁水溶液10mL。在60~70℃下搅拌100分钟,然后将反应溶液冷至室温。通过进行与实施例1同样的操作,确认生成了5-三氟甲基尿嘧啶(生成率97%)。
(实施例13)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.11g(1.0mmol)尿嘧啶,用氩气置换容器内部。加入硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL、十三氟-1-碘己烷1.3mL、二甲亚砜1.2mL、1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液0.3mL和30%过氧化氢水溶液0.2mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以三氟甲苯为内标物,通过19F-NMR确认生成了5-全氟己基尿嘧啶(生成率29%)。通过柱色谱得到白色固体5-全氟己基尿嘧啶(0.107g、收率25%)。
1H-NMR(氘代氯仿):δ8.01(d,JHF=5.7Hz,1H),11.59(brs,1H),11.80(d,JHF=4.8Hz,1H)。
19F-NMR(氘代氯仿):δ-126.1(q,JFF=7.0Hz,2F),-122.8(brs,2F),-122.1(brs,2F),-121.2(brs,2F),-108.5(m,2F),-80.5(t,JFF=9.5Hz,3F)。
MS(m/z):430[M]+。
(实施例14)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.18g(1.0mmol)6-三氟甲基尿嘧啶和0.058g(0.3mmol)的二茂铁,用氩气置换容器内部。加入二甲亚砜1.8mL、硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL、三氟碘甲烷为2.1mol/L的二甲亚砜溶液1.0mL和30%过氧化氢水溶液0.2mL。在60~70℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了5,6-二(三氟甲基)尿嘧啶(生成率63%)。通过制备薄层色谱得到白色固体5,6-二(三氟甲基)尿嘧啶(0.12g、收率48%)。
1H-NMR(氘代丙酮):δ10.73(brs,2H)。
13C-NMR(氘代丙酮):δ102.5(q,JCF=32.7Hz),120.6(q,JCF=277.3Hz),123.2(q,JCF=270.2Hz),147.0(q,JCF=37.0Hz),152.3,161.2。
19F-NMR(氘代丙酮):δ-64.8(q,JFF=14.6Hz),-58.4(q,JFF=14.6Hz)。
MS(m/z):248[M]+。
(实施例15)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.17g(1.0mmol)6-甲氧基羰基尿嘧啶和0.058g(0.3mmol)的二茂铁,用氩气置换容器内部。加入二甲亚砜1.8mL、硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL、三氟碘甲烷为3.0mol/L的二甲亚砜溶液1.0mL和30%过氧化氢水溶液0.2mL。在60~70℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了6-甲氧基羰基-5-三氟甲基尿嘧啶(生成率84%)。通过柱色谱得到白色固体6-甲氧基羰基-5-三氟甲基尿嘧啶(0.20g、收率80%)。
1H-NMR(氘代丙酮):δ3.94(s,3H),10.70(s,1H),11.10(brs,1H),。
13C-NMR(氘代丙酮):δ54.5,100.8(q,JCF=32.2Hz),123.1(q,JCF=269.7Hz),147.4(q,JCF=3.52Hz),149.9,160.1,161.6。
19F-NMR(氘代丙酮):δ-60.6。
MS(m/z):238[M]+。
(实施例16)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.14g(1.0mmol)1,3-二甲基尿嘧啶,用氩气置换容器内部。加入硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL、三氟碘甲烷为3.0mol/L的二甲亚砜溶液1.0mL、30%过氧化氢水溶液0.2mL和1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液0.3mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了1,3-二甲基-5-三氟甲基尿嘧啶(生成率78%)。通过制备薄层色谱得到白色固体1,3-二甲基-5-三氟甲基尿嘧啶(0.12g、收率44%)。
1H-NMR(氘代丙酮):δ3.25(s,3H),3.51(s,3H),8.23(q,JHF=1.05Hz,1H)。
13C-NMR(氘代丙酮):δ27.8,37.6,102.9(q,JCF=32.3Hz),123.8(q,JCF=268.4Hz),146.4(q,JCF=5.91Hz),151.9,159.5。
19F-NMR(氘代丙酮):δ-60.6。
MS(m/z):208[M]+。
(实施例17)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.16g(1.0mmol)6-氨基-1,3-二甲基尿嘧啶,用氩气置换容器内部。加入硫酸为1N的二甲亚砜溶液 2.0mL、三氟碘甲烷为2.1mol/L的二甲亚砜溶液1.0mL、30%过氧化氢水溶液0.2mL和1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液0.3mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了6-氨基-1,3-二甲基-5-三氟甲基尿嘧啶(生成率95%)。通过柱色谱得到白色固体6-氨基-1,3-二甲基-5-三氟甲基尿嘧啶(0.20g、收率95%)。
1H-NMR(氘代氯仿):δ3.29(s,3H),3.53(s,3H),6.20(s,2H)。
13C-NMR(氘代氯仿):δ28.0,29.7,80.5(q,JCF=30.2Hz),125.5(q,JCF=269.1Hz),150.4,153.2,159.8。
19F-NMR(氘代氯仿):δ-54.9。
MS(m/z):223[M]+。
(实施例18)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.26g(1.0mmol)6-叔丁氧基羰基氨基-1,3-二甲基尿嘧啶,用氩气置换容器内部。加入硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL、三氟碘甲烷为2.1mol/L的二甲亚砜溶液1.0mL、30%过氧化氢水溶液0.2mL和1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液0.3mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了6-叔丁氧基羰基氨基-1,3-二甲基-5-三氟甲基尿嘧啶(生成率95%)。通过柱色谱得到白色固体6-叔丁氧基羰基氨基-1,3-二甲基-5-三氟甲基尿嘧啶(0.30g、收率93%)。
lH-NMR(氘代氯仿):δ1.51(s,9H),3.32(s,3H),3.46(s,3H),6.89(brs,1H)。
13C-NMR(氘代氯仿):δ27.9,28.5,32.2,84.2,98.4(q,JCF=22.8Hz),122.8(q,JCF=271.5Hz),147.5,150.6,151.3,158.6。
19F-NMR(氘代氯仿):δ-54.8。
MS(m/z):250[M-OC4H9]+。
(实施例19)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.16g(1.0mmol)6-(2-氯甲基)尿嘧啶和0.058g(0.3mmol)的二茂铁,用氩气置换容器内部。加入二甲亚砜1.8mL、硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL、三氟碘甲烷为2.1mol/L的二甲亚砜溶液1.0mL、和30%过氧化氢水溶液0.2mL。在60~70℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了6-(2-氯甲基)-5-三氟甲基尿嘧啶(生成率55%)。通过制备薄层色谱得到白色固体6-(2-氯甲基)-5-三氟甲基尿嘧啶(0.10g、收率45%)。
1H-NMR(氘代二甲亚砜):δ4.47(s,2H),11.78(brs,1H),11.82(brs,1H)。
13C-NMR(氘代二甲亚砜):δ38.8,100.9(q,JCF=30.7Hz),123.6(q,JCF=270.9Hz),150.3,153.9,160.9。
19F-NMR(氘代二甲亚砜):δ-56.5。
MS(m/z):228[M]+。
(实施例20)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.17g(1.0mmol)6-羧基尿嘧啶和0.058g(0.3mmol)的二茂铁,用氩气置换容器内部。加入二甲亚砜1.8mL、硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL、三氟碘甲烷为3.0mol/L的二甲亚砜溶液1.0mL、和30%过氧化氢水溶液0.2mL。在60~70℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了6-羧基-5-三氟甲基尿嘧啶(生成率95%)。通过柱色谱得到6-羧基-5-三氟甲基尿嘧啶(0.076g、收率34%)。
1H-NMR(氘代二甲亚砜):δ11.71(brs,1H),12.13(brs,1H)。
13C-NMR(氘代二甲亚砜):δ97.2(q,JCF=31.5Hz),122.9(q,JCF=269.9Hz),149.8,150.3,160.6,162.3。
19F-NMR(氘代二甲亚砜):δ-58.6。
MS(m/z):223[M-H]+。
(实施例21)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.24g(1.0mmol)尿甙,用氩气置换容器内部。加入二甲亚砜1.5mL、硫酸为1N的二甲亚砜溶液2mL、三氟碘甲烷为3.0mol/L的二甲亚砜溶液1mL、1mol/L的硫酸亚铁水溶液0.3mL和30%过氧化氢水溶液0.2mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了5-三氟甲基尿甙(生成率51%)。通过柱色谱得到5-三氟甲基尿甙(0.071g、收率23%)。
1H-NMR(氘代二甲亚砜):δ2.84(brs,3H),3.88(m,3H),4.60(m,1H),4.32(d,J=13.6Hz,2H),4.60(brs,1H),5.88(d,J=13.6Hz,1H),8.88(s,1H)。
19F-NMR(氘代二甲亚砜):δ-61.8。
(实施例22)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.37g(1.0mmol)2’,3’,5’-三-O-乙酰基尿甙和0.058g(0.3mmol)的二茂铁,用氩气置换容器内部。加入二甲亚砜1.8mL、硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL、三氟碘甲烷为2.1mol/L的二甲亚砜溶液1.0mL、和30%过氧化氢水溶液0.2mL。在60~70℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了5-三氟甲基-2’,3’,5’-三-O-乙酰基尿甙(生成率45%)。通过柱色谱得到白色固体5-三氟甲基-2’,3’,5’-三-O-乙酰基尿甙(0.17g、收率40%)。
1H-NMR(氘代氯仿):δ2.11(s,3H),2.13(s,3H),2.14(s,3H),4.34(d,J=13.6Hz,1H),4.43(m,1H),4.43(dd,J=3.2Hz,13.6Hz,1H),5.34(t,J=5.4Hz,1H),5.37(t,J=5.4Hz,1H),6.07(d,J=5.4Hz,1H),8.01(s,1H),9.48(s,1H)。
13C-NMR(氘代氯仿):δ20.3,20.4,62.7,69.9,73.2,80.5,87.7,106.2(q,JCF=33.3Hz),121.6(q,JCF=270.3Hz),140.2(q,JCF=6.0Hz),149.3,158.0,169.6,169.7,170.2。
19F-NMR(氘代氯仿):δ-64.0。
(实施例23)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.23g(1.0mmol)2’-脱氧尿甙,用氩气置换容器内部。加入硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL、三氟碘甲烷为2.1mol/L的二甲亚砜溶液1.0mL、30%过氧化氢水溶液0.2mL和1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液0.3mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了5-三氟甲基-2’-脱氧尿甙(生成率85%)。通过柱色谱得到白色固体5-三氟甲 基-2’-脱氧尿甙(0.17g、收率58%)。
1H-NMR(氘代氯仿):δ2.35(ddd,J=6.10Hz,6.25Hz,13.53Hz,1H),2.39(ddd,J=3.61Hz,6.25Hz,13.53Hz,1H),3.86(dd,J=11.7Hz,15.3Hz,2H),4.02(dd,J=3.61Hz,6.10Hz,1H),4.46(brs,2H),4.53(brs,1H),6.27(t,J=6.25Hz,1H),8.84(s,1H),10.45(s,1H)。
13C-NMR(氘代氯仿):δ42.0,62.0,71.4,86.9,89.0,104.5(q,JCF=32.4Hz),123.7(q,JCF=268.6Hz),143.1(q,JCF=5.66Hz),150.5,159.4。
19F-NMR(氘代氯仿):δ-63.7。
(实施例24)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.32g(1.0mmol)3’,5’-二-O-乙酰基-2’-脱氧尿甙和0.058g(0.3mmol)二茂铁,用氩气置换容器内部。加入二甲亚砜1.8mL、硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL、三氟碘甲烷为2.1mol/L的二甲亚砜溶液1.0mL、和30%过氧化氢水溶液0.2mL。在60~70℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以三氟乙醇为内标物,通过 19F-NMR确认生成了5-三氟甲基-3’,5’-二-O-乙酰基-2’-脱氧尿甙(生成率75%)。通过柱色谱得到白色固体5-三氟甲基-3’,5’-二-O-乙酰基-2’-脱氧尿甙(0.19g、收率50%)。
1H-NMR(氘代氯仿):δ2.10(s,3H),2.13(s,3H),2.19(ddd,J=6.63Hz,8.00Hz,14.34Hz,1H),2.63(ddd,J=1.96Hz,5.72Hz,14.34Hz,1H),4.28-4.37(m,2H),4.44(dd,J=2.66Hz,11.77Hz,1H),5.23(td,J=1.96Hz,6.63Hz,1H),6.28(dd,J=5.72Hz,8.00Hz,1H),8.09(s,1H),9.27(s,1H)。
13C-NMR(氘代氯仿):δ20.5,20.9,38.7,63.7,74.0,83.1,86.1,105.7(q,JCF=33.3Hz),121.7(q,JCF=270.2Hz),140.0(q,JCF=5.91Hz),149.2,158.1,170.2,170.4。
19F-NMR(氘代氯仿):δ-63.7。
(实施例25)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.11g(1.0mmol)胞嘧啶,用氩气置换容器内部。加入二甲亚砜2.0mL、硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL、三氟碘甲烷为3.0mol/L的二甲亚砜溶液1.0mL、30%过氧化氢水溶液0.2mL和1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液0.3mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了5-三氟甲基胞嘧啶(生成率27%)。通过柱色谱得到白色固体5-三氟甲基胞嘧啶(0.010g、收率5.6%)。
1H-NMR(氘代二甲亚砜):δ6.95(brs,2H),7.72(brs,2H),7.95(s,1H)。
13C-NMR(氘代二甲亚砜):δ94.3(q,JCF=33.5Hz),124.2(q,JCF=268.7Hz),145.8,156.0,161.5。
19F-NMR(氘代二甲亚砜):δ-60.8。
MS(m/z):181[M]+。
(实施例26)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.15g(1.0mmol)N4-乙酰基胞嘧啶,用氩气置换容器内部。加入二甲亚砜17mL、硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL、三氟碘甲烷为3.0mol/L的二甲亚砜溶液1.0mL、30%过氧化 氢水溶液0.2mL和1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液0.3mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过 19F-NMR确认生成了N4-乙酰基-5-三氟甲基胞嘧啶(生成率35%)。通过柱色谱得到白色固体N4-乙酰基-5-三氟甲基胞嘧啶(0.067g、收率30%)。
1H-NMR(氘代二甲亚砜):δ2.56(s,3H),8.04(s,1H),11.58(brs,2H)。
13C-NMR(氘代二甲亚砜):δ23.0、102.3(q,JCF=31.9Hz),123.4(q,JCF=268.8Hz),144.7(q,JCF=5.6Hz),151.2,160.5,172.1。
19F-NMR(氘代二甲亚砜):δ-61.8。
MS(m/z):224[M+H]+。
(实施例27)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.24g(1.0mmol)胞甙,用氩气置换容器内部。加入二甲亚砜4.0mL、三氟碘甲烷为3.0mol/L的二甲亚砜溶液1.0mL、1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液0.3mL、和30%过氧化氢水溶液0.2mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了5-三氟甲基胞甙(生成率24%)。通过柱色谱得到5-三氟甲基胞甙(0.034g、收率11%)。
1H-NMR(氘代二甲亚砜):δ3.52(m,1H),3.70(m,1H),3.96(m,3H),5.00(d,J=13.6Hz,1H),5.28(t,J=5.4Hz,1H),5.48(d,J=13.6Hz,1H),5.76(m,1H),7.16(brs,1H),7.72(brs,2H),8.84(s,1H)。
19F-NMR(氘代二甲亚砜):δ-60.9。
(实施例28)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.15g(1.0mmol)2’-脱氧胞甙,用氩气置换容器内部。加入二甲亚砜2.0mL、硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL、三氟碘甲烷为3.0mol/L的二甲亚砜溶液1.0mL、30%过氧化氢水溶液0.2mL和1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液0.3mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过 19F-NMR确认生成了5-三氟甲基-2’-脱氧胞甙(生成率11%)。通过柱色谱得到白色固体5-三氟甲基-2’-脱氧胞甙(0.01g、收率3.3%)。
1H-NMR(氘代二甲亚砜):δ2.16(m,2H),3.62(m,2H),3.82(m,1H),4.20(m,1H),5.06(d,J=12.5Hz,1H),5.19(d,J=12.5Hz,1H),6.04(t,J=5.6Hz,1H),7.04(brs,1H),7.64(brs,2H),8.60(s,1H)。
19F-NMR(氘代二甲亚砜):δ-60.8。
(实施例29)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.13g(1.0mmol)腺嘌呤,用氩气置换容器内部。加入二甲亚砜2.0mL、硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL、三氟碘甲烷为3.0mol/L的二甲亚砜溶液1.0mL、30%过氧化氢水溶液0.2mL和1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液0.3mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了8-三氟甲基腺嘌呤(生成率26%)。通过制备薄层色谱得到白色固体8-三氟甲基腺嘌呤(0.02g、收率10%)。
1H-NMR(氘代二甲亚砜):δ8.31(s,1H),14.08(brs,2H)。
13C-NMR(氘代二甲亚砜):δ119.9,121.0(q,JCF=270.2Hz),147.1,150.9,156.8。
19F-NMR(氘代二甲亚砜):δ-62.9。
MS(m/z):203[M]+。
(实施例30)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.27g(1.0mmol)腺甙,用氩气置换容器内部。加入二甲亚砜4.0mL、三氟碘甲烷为3.0mol/L的二甲亚砜溶液1.0mL、1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液0.3mL和30%过氧化氢水溶液0.2mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了8-三氟甲基腺甙(生成率6.7%)。通过柱色谱得到白色固体8-三氟甲基腺甙(0.01g、收率3.1%)。
1H-NMR(氘代二甲亚砜):δ3.62(m,2H),4.04(m,1H),4.23(m,1H),5.05(dd,1H),5.24(m,1H),5.52(m,2H),5.81(d,1H),7.92(brs,2H),8.24(s,1H)。
19F-NMR(氘代二甲亚砜):δ-60.2。
(实施例31)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.15g(1.0mmol)2,6-二氨基嘌呤,用氩气置换容器内部。加入二甲亚砜4.0mL、三氟碘甲烷为3.0mol/L的二甲亚砜溶液1.0mL、1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液0.3mL和30%过氧化氢水溶液0.2mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了2,6-二氨基-8-三氟甲基嘌呤(生成率45%)。通过柱色谱得到白色固体2,6-二氨基-8-三氟甲基 嘌呤(0.050g、收率23%)。
1H-NMR(氘代二甲亚砜):δ6.17(s,2H),7.26(s,2H),12.2(brs,1H)。
13C-NMR(氘代二甲亚砜):δ114.8,116.0(q,JCF=269.1Hz),144.3,152.7,157.0,161.7。
19F-NMR(氘代二甲亚砜):δ-62.6。
MS(m/z):218[M]+。
(实施例32)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.15g(1.0mmol)2,6-二氨基嘌呤,用氩气置换容器内部。加入二甲亚砜3.0mL、硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL、十三氟-1-碘己烷1.3mL、1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液0.3mL和30%过氧化氢水溶液0.2mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了2,6-二氨基-8-全氟己基嘌呤(生成率10%)。通过柱色谱得到白色固体2,6-二氨基-8-全氟己基嘌呤(0.018g、收率4.0%)。
1H-NMR(氘代二甲亚砜):δ6.20(s,2H),7.31(s,2H),12.2(brs,1H)。
19F-NMR(氘代二甲亚砜):δ-126.2(q,JFF=4.7Hz,2F),-122.9(brs,2F),-121.9(m,4F),-108.9(m,2F),-80.7(t,JFF=9.5Hz,3F)。
MS(m/z):469[M+H]+。
(实施例33)
向配备有磁式转子的500mL两口烧瓶量取0.15g(1.0mmol)鸟嘌呤,用氩气置换容器内部。加入二甲亚砜197mL、硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL、三氟碘甲烷为3.0mol/L的二甲亚砜溶液1.0mL、30%过氧化氢水 溶液0.2mL和1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液0.3mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了8-三氟甲基鸟嘌呤(生成率46%)。通过柱色谱得到白色固体8-三氟甲基鸟嘌呤(0.019g、收率9%)。
1H-NMR(氘代二甲亚砜):δ6.60(brs,2H),10.81(brs,1H),13.73(brs,1H)。
13C-NMR(氘代二甲亚砜):δ116.3,119.2(q,JCF=269.3Hz),134.9(q,JCF=40.7Hz),152.8,154.7,156.6。
19F-NMR(氘代二甲亚砜):δ-63.0。
MS(m/z):218[M-H]-。
(实施例34)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.41g(1.0mmol)2’,3’,5’-三-O-乙酰基鸟甙,用氩气置换容器内部。加入二甲亚砜2.0mL、硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL、三氟碘甲烷为3.0mol/L的二甲亚砜溶液1.0mL、1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液0.3mL和30%过氧化氢水溶液0.2mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了8-三氟甲基-2’,3’,5’-三-O-乙酰基鸟甙(生成率51%)。通过硅胶柱色谱得到黄色固体8-三氟甲基-2’,3’,5’-三-O-乙酰基鸟甙(0.22g、收率47%)。
1H-NMR(氘代氯仿):δ2.03(s,3H),2.13(s,3H),2.16(s,3H),4.30(m,1H),4.44(m,2H),5.87(t,J=5.0Hz,1H),5.94(d,J=5.0Hz,1H),6.47(brs,2H),12.1(s,1H)。
13C-NMR(氘代氯仿):δ20.3,20.5,20.6,62.9,70.6,71.6,77.2,80.6,87.6,116.4,118.3(q,JCF=270.5Hz),152.6,154.6,158.9,169.5,169.5,170.8。
19F-NMR(氘代氯仿):δ-61.5。
(实施例35)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.39g(1.0mmol)2’,3’,5’-三-O-乙酰基次黄甙,用氩气置换容器内部。加入二甲亚砜5.0mL、硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL、三氟碘甲烷为3.0mol/L的二甲亚砜溶液1.0mL、1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液0.3mL和30%过氧化氢水溶液0.2mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了8-三氟甲基-2’,3’,5’-三-O-乙酰基次黄甙(生成率7.0%)。通过柱色谱得到8-三氟甲基-2’,3’,5’-三-O-乙酰基次黄甙(0.018g、收率4.0%)。
1H-NMR(氘代二甲亚砜):δ2.08(s,6H),2.16(s,3H),4.35-4.45(m,2H),4.51(dd,J=3.6,11.3Hz,1H),5.73(dd,J=5.5,5.6Hz,1H),6.08(d,J=5.5Hz,1H),6.27(dd,J=5.6Hz,1H),8.26(s,1H),12.49(brs,1H)。
13C-NMR(氘代二甲亚砜):δ20.2,20.5,20.7,62.8,70.3,72.0,80.7,88.0,118.1(q,JCF=271.7Hz),124.2,138.2(q,JCF=40.7Hz),147.2,150.1,158.6,169.2,169.5,170.5。
19F-NMR(氘代二甲亚砜):δ-61.5。
(实施例36)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.14g(1.0mmol)次黄嘌呤和0.058g(0.3mmol)二茂铁,用氩气置换容器内部。加入二甲亚砜2.0mL、硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL、三氟碘甲烷为3.0mol/L的二甲亚砜溶液1.0mL、和30%过氧化氢水溶液0.2mL。在60~70℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了8-三氟甲基次黄嘌呤(生成率24%)。通过柱色谱得到8-三氟甲基次黄嘌呤(0.026g、收率13%)。
1H-NMR(氘代二甲亚砜):δ8.13(s,1H),12.52(s,1H),14.89(brs,1H)。
13C-NMR(氘代二甲亚砜):δ119.0(q,JCF=270.1Hz),122.6,138.0(q,JCF=41.2Hz),147.6,152.3,156.4。
19F-NMR(氘代二甲亚砜):δ-63.2。
MS(m/z):205[M+H]+。
(实施例37)
向配备有磁式转子的100mL两口烧瓶量取0.19g(1.0mmol)黄嘌呤,用氩气置换容器内部。加入二甲亚砜47mL、硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL、三氟碘甲烷为3.0mol/L的二甲亚砜溶液1.0mL、30%过氧化氢水溶液0.2mL和1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液0.3mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了8-三氟甲基黄嘌呤(生成率44%)。通过柱色谱得到8-三氟甲基黄嘌呤(0.044g、收率20%)。
1H-NMR(氘代二甲亚砜):δ11.16(s,1H),11.83(s,1H),15.07(brs, 1H)。
13C-NMR(氘代二甲亚砜):δ110.0,118.7(q,JCF=269.9Hz),138.0(q,JCF=41.1Hz),148.1,151.7,156.2。
19F-NMR(氘代二甲亚砜):δ-63.1。
MS(m/z):221[M+H]+。
(实施例38)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.19g(1.0mmol)咖啡因,用氩气置换容器内部。加入二甲亚砜2.0mL、硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL、三氟碘甲烷为3.0mol/L的二甲亚砜溶液1.0mL、1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液0.3mL和30%过氧化氢水溶液0.2mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了8-三氟甲基咖啡因(生成率17%)。通过柱色谱得到白色固体8-三氟甲基咖啡因(0.033g、收率13%)。
1H-NMR(氘代丙酮):δ3.33(s,3H),3.52(s,3H),4.21(q,JHF=1.25Hz,3H)。
13C-NMR(氘代丙酮):δ27.8,29.7,33.3(q,JCF=1.98Hz),110.3,119.2(q,JCF=270.2Hz),138.4(q,JCF=39.6Hz),147.0。
19F-NMR(氘代丙酮):δ-62.1(d,JHF=1.25Hz)。
MS(m/z):262[M]+。
(实施例39)
除了使用硫酸为1N的二甲亚砜溶液0.5mL代替硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL以外,其他进行与实施例38同样的操作,确认生成了8-三氟甲基咖啡因(生成率48%)。
(实施例40)
向配备有磁式转子的100mL两口烧瓶量取1.94g(10mmol)咖啡因, 用氩气置换容器内部。加入二甲亚砜20mL、硫酸为1N的二甲亚砜溶液20mL、三氟碘甲烷为3.0mol/L的二甲亚砜溶液10mL、1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液3.0mL和30%过氧化氢水溶液2.0mL。在50~60℃下搅拌60分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了8-三氟甲基咖啡因(生成率20%)。
(实施例41)
向配备有磁式转子的300mL两口烧瓶量取1.94g(10mmol)咖啡因,用氩气置换容器内部。加入二甲亚砜50mL、硫酸0.055mL、气态三氟碘甲烷30mL、1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液3.0mL和30%过氧化氢水溶液2.0mL。在50~60℃下搅拌60分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了8-三氟甲基咖啡因(生成率23%)。
(实施例42)
除了使用1.0mol/L的硫酸亚铁铵水溶液代替1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液以外,其他进行与实施例41同样的操作,确认生成了8-三氟甲基咖啡因(生成率15%)。
(实施例43)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.19g(1.0mmol)咖啡因,用氩气置换容器内部。加入42%的四氟硼酸水溶液0.21mL、二甲亚砜4.0mL、三氟碘甲烷为3.0mol/L的二甲亚砜溶液1.0mL、1.0mol/L的四氟硼酸亚铁水溶液0.3mL和30%过氧化氢水溶液0.2mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了8-三氟甲基咖啡因(生成率11%)。
(实施例44)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.19g(1.0mmol)咖啡因,用氩气置换容器内部。加入铁粉0.016g(0.3mmol)、二甲亚砜2.0mL、硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL、三氟碘甲烷为3.0mol/L的二甲亚砜溶液1.0mL、和30%过氧化氢水溶液0.2mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后 将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了8-三氟甲基咖啡因(生成率37%)。
(实施例45)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.19g(1.0mmol)咖啡因和0.056g(0.3mmol)的二茂铁,用氩气置换容器内部。加入二甲亚砜2.0mL、硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL、三氟碘甲烷为3.0mol/L的二甲亚砜溶液1.0mL、1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液0.3mL和过氧化氢0.2mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了8-三氟甲基咖啡因(生成率17%)
(实施例46)
除了不进行氩气置换,而在空气中进行以外,其他进行与实施例41完全相同的操作,确认生成了8-三氟甲基咖啡因(生成率13%)。
(实施例47)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.18g(1.0mmol)咖啡因,用氩气置换容器内部。加入二甲亚砜3.0mL、硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL、十三氟-1-碘己烷1.3mL、1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液0.3mL和30%过氧化氢水溶液0.2mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了8-全氟己基咖啡因(生成率30%)。通过柱色谱得到白色固体8-全氟己基咖啡因(0.077g、收率15%)。
1H-NMR(氘代丙酮):δ3.33(s,3H),3.52(s,3H),4.21(s,3H)。
19F-NMR(氘代丙酮):δ-125.9(m,2F),-122.8(s,2F),-122.0(m,2F),-114.2(m,4F),-80.5(q,JFF=9.4Hz,3F)。
MS(m/z):513[M+H]+。
(实施例48)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.18g(1.0mmol)可可碱,用氩气置换容器内部。加入二甲亚砜17mL、硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL、三氟碘甲烷为3.0mol/L的二甲亚砜溶液1.0mL、1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液0.3mL和30%过氧化氢水溶液0.2mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了8-三氟甲基可可碱(生成率12%)。通过柱色谱得到白色固体8-三氟甲基可可碱(0.024g、收率10%)。
1H-NMR(氘代二甲亚砜):δ3.34(s,3H),4.04(s,J=1.7Hz,3H),11.48(brs,1H)。
13C-NMR(氘代二甲亚砜):δ33.1(q,JCF=1.9Hz),42.1,109.9(q,JCF=1.9Hz),118.2(q,JCF=270.7Hz),137.0(q,JCF=39.2Hz),147.5,150.6,155.2。
19F-NMR(氘代二甲亚砜):δ-61.6。
MS(m/z):248[M]+。
(实施例49)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.18g(1.0mmol)茶碱,用氩气置换容器内部。加入二甲亚砜2.0mL、硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL、三氟碘甲烷为3.0mol/L的二甲亚砜溶液1.0mL、30%过氧化氢水溶液0.2mL和1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液0.3mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了8-三氟甲基茶碱(生成率48%)。通过柱色谱得到白色固体8-三氟 甲基茶碱(0.086g、收率35%)。
1H-NMR(氘代二甲亚砜):δ3.24(s,3H),3.42(s,3H),15.2(brs,1H)。
13C-NMR(氘代二甲亚砜):δ27.9,29.9,109.1,118.2(q,JCF=270.0Hz),137.3(q,JCF=37.2Hz),146.8,150.9,154.6。
19F-NMR(氘代二甲亚砜):δ-62.3。
MS(m/z):248[M]+。
(实施例50)
向配备有磁式转子的50mL两口烧瓶量取0.18g(1.0mmol)茶碱,用氩气置换容器内部。加入二甲亚砜3.0mL、硫酸为1N的二甲亚砜溶液2.0mL、十三氟-1-碘己烷1.3mL、1.0mol/L的硫酸亚铁水溶液0.3mL和30%过氧化氢水溶液0.2mL。在40~50℃下搅拌20分钟,然后将反应溶液冷至室温。以2,2,2-三氟乙醇为内标物,通过19F-NMR确认生成了8-全氟己基茶碱(生成率12%)。通过柱色谱得到白色固体8-全氟己基茶碱(0.02g、收率4.0%)。
1H-NMR(氘代丙酮):δ3.34(s,3H),3.57(s,3H),14.2(brs,1H)。
19F-NMR(氘代丙酮):δ-127.0(m,2F),-123.6(brs,2F),-122.9(m,2F),-122.4(brs,2F),-112.3(m,2F),-81.9(t,JFF=7.1Hz,3F)。
MS(m/z):499[M+H]+。
(实施例51)
除了使用0.16g的6-(2-氯乙基)尿嘧啶代替0.37g的2’,3’,5’-三-O-乙酰基尿甙以外,其他进行与实施例22相同的操作,确认生成了6-(2-氯乙基)-5-三氟甲基尿嘧啶(生成率55%)。然后,通过制备薄层色谱得到白色固体6-(2-氯乙基)-5-三氟甲基尿嘧啶(0.10g、收率45%)。
产业可利用性
本发明的具有全氟烷基的核酸碱类可用作医药和医农药制备中间体等。
另外,这里引用了2005年11月9日提出的日本专利申请2005-324943号的说明书、权利要求书和摘要的全部内容,作为本发明说明书中的公开内容。
Claims (14)
1.一种具有全氟烷基的核酸碱类的制备方法,其特征在于,在通式(1)所示的亚砜类、过氧化物、铁化合物、和酸的存在下,使通式(2)所示的卤化全氟烷基类与核酸碱类反应,
上式中,R1a和R1b表示碳原子数为1~12的烷基、或可被取代的苯基,
Rf-X (2)
上式中,Rf表示碳原子数为1~6的全氟烷基,X表示卤原子。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,核酸碱类是通式(3)所示的尿嘧啶类、通式(4)所示的胞嘧啶类、通式(5)所示的腺嘌呤类、通式(6)所示的鸟嘌呤类、通式(7)所示的次黄嘌呤类、或者是通式(8)所示的黄嘌呤类,
上式中,R2表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、或氮原子的保护基,R3表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、氮原子的保护基、或五碳糖残基和其类似物,R4表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、可被取代的碳原子数为1~4的烷氧基、可被取代的氨基、羧基、可被取代的氨基甲酰基、或可被取代的碳原子数为2~5的烷氧基羰基,
上式中,R5表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、氮原子的保护基、或五碳糖残基和其类似物,R6表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、可被取代的氨基、羧基、可被取代的氨基甲酰基、或可被取代的碳原子数为2~5的烷氧基羰基,R7和R8表示氢原子或氮原子的保护基,
上式中,R9表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、氮原子的保护基、或五碳糖残基和其类似物,R10表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、可被取代的氨基、羧基,可被取代的氨基甲酰基,或可被取代的碳原子数为2~5的烷氧基羰基,R11和R12表示氢原子或氮原子的保护基,
上式中,R13表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基或氮原子的保护基,R14表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、氮原子的保护基、或五碳糖残基和其类似物,R15和R16表示氢原子或氮原子的保护基,
上式中,R17表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基或氮原子的保护基,R18表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、氮原子的保护基、或五碳糖残基和其类似物,
上式中,R19表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基或氮原子的保护基,R20表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、氮原子的保护基、或五碳糖残基和其类似物,R21表示氢原子、可被取代的碳原子数为1~6的烷基、或氮原子的保护基。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,核酸碱类是通式(3)所示的尿嘧啶类,
上式中,R2、R3和R4表示与上述相同的内容。
4.如权利要求1~3的任一项所述的制备方法,其特征在于,X是碘或溴。
5.如权利要求1~4的任一项所述的制备方法,其特征在于,Rf是三氟甲基或全氟乙基。
6.如权利要求1~5的任一项所述的制备方法,其特征在于,铁化合物是硫酸亚铁、硫酸亚铁铵、四氟硼酸亚铁、氯化亚铁、溴化亚铁、碘化亚铁、乙酸亚铁、草酸亚铁、二乙酰丙酮亚铁、二茂铁、二(η5-五甲基环戊二烯基)铁、或铁粉。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,铁化合物是硫酸亚铁、硫酸亚铁铵、四氟硼酸亚铁、二茂铁、或铁粉。
8.如权利要求1~7的任一项所述的制备方法,其特征在于,过氧化物是过氧化氢、过氧化氢-尿素复合物、二叔丁基过氧化物、或过乙酸。
9.如权利要求8所述的制备方法,其特征在于,过氧化物是过氧化氢或过氧化氢-尿素复合物。
10.如权利要求1~9的任一项所述的制备方法,其特征在于,酸是硫酸、盐酸、溴化氢、碘化氢、硝酸、磷酸、六氟磷酸、四氟硼酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、对甲基苯磺酸、三氟甲磺酸、或三氟乙酸。
11.如权利要求10所述的制备方法,其特征在于,酸是硫酸、四氟硼酸、或三氟甲磺酸。
12.如权利要求1~11的任一项所述的制备方法,其特征在于,R1a和R1b是甲基、丁基、或苯基。
13.如权利要求1~12的任一项所述的制备方法,其特征在于,反应温度为20~100℃。
14.如权利要求1~13的任一项所述的制备方法,其特征在于,反应压力是大气压(0.1MPa)~1.0MPa。
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