CN101300228A - 苄氧基吡咯烷衍生物的制造方法及光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体的制造方法 - Google Patents
苄氧基吡咯烷衍生物的制造方法及光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体的制造方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种通式(2)表示的苄氧基吡咯烷衍生物的制造方法，其特征在于，在碱金属氢氧化物的存在下，通式(1)表示的羟基吡咯烷衍生物与苄基卤衍生物反应时，在下述条件A或B下使其反应，即，条件A：在非质子性极性溶剂中；条件B：在含有相转移催化剂的脂肪族醚溶剂中。本发明提供一种高收率且安全地制造苄氧基吡咯烷衍生物的方法，还提供一种苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体及其高收率且安全的制造方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种苄氧基吡咯烷衍生物的制造方法及光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体的制造方法。
背景技术
苄氧基吡咯烷衍生物特别是其中的光学活性苄氧基吡咯烷衍生物是作为多种医药中间体有用的化合物，已知有多种制造方法。特别是作为医药品的起始原料使用时，必须得到高纯度产品。
首先，说明苄氧基吡咯烷衍生物的制造方法。通常情况下采用在碱性条件下使含氮环状醇衍生物与苄基卤反应的方法。作为具体例，可以举出1-叔丁氧基羰基-3-羟基吡咯烷和苄基卤的反应。该反应中，在氢化钠存在下，通过苄基溴进行卤化(专利文献1、非专利文献1)，但由于使用氢化钠之类可燃物质导致难于以工业规模实施。另外，作为通过将哌啶醇衍生物苄基化制造苄氧基哌啶衍生物的方法，报道了在四丁基碘化铵催化剂存在下的反应例(专利文献2)，但由于在无溶剂条件下使用11.5倍摩尔的苄基氯，故难以经济地以工业规模实施。
另外，关于光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐的制造方法，有下述报道，向光学活性苄氧基吡咯烷中加入3倍摩尔的4M氯化氢-二氧杂环己烷溶液，2小时后向浓缩的残渣中加入甲苯使其析出结晶(专利文献3)。然而，有记载表明采用该方法得到的光学活性3-苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐为糖浆状。如上所述，由于光学活性3-苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐具有非常高的吸湿性，故难以作为粉体分离。
如上所述，目前还没有关于得到苄氧基吡咯烷衍生物及光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体的工业制造方法的报道，并且也没有关于光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体的报道。
专利文献1：美国专利第5854268号说明书(实施例1)
专利文献2：国际公开2004-99137号说明书(142页、EXAMPLE1的2R)
专利文献3：美国专利第5037841号说明书(实施例49)
非专利文献1：Journal ofMedicinal Chemistry(42，4，685，1999)
发明内容
苄氧基吡咯烷衍生物是有用的中间体，特别是光学活性苄氧基吡咯烷衍生物作为医药中间体的重要性已众所周知。另外，期待通过将光学活性苄氧基吡咯烷衍生物制成盐酸盐而实现高纯度化。然而，现有技术中，尚无以工业规模制造苄氧基吡咯烷衍生物的报道，并且，已知难以工业制造苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐特别是光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐。因此，人们迫切期望开发出苄氧基吡咯烷衍生物的安全且有效的工业制造方法及光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体的工业制造方法。
本发明的目的在于提供一种高收率且安全地制造苄氧基吡咯烷衍生物的方法。本发明的目的还在于提供一种光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体及其高收率且安全的制造方法。
本发明人等对苄氧基吡咯烷衍生物的制造方法进行了潜心研究，结果完成了本发明。
即，本发明涉及通式(2)表示的苄氧基吡咯烷衍生物的制造方法，
(R1表示选自i)氢、ii)烷基、iii)芳基中的基团，R2为选自i)氢、ii)碳原子数1～4的烷氧基、iii)碳原子数2～4的链烯氧基、iv)具有1个苯环的芳烷基氧基、v)碳原子数1～4的烷基、vi)具有1个苯环的芳基中的基团，R3表示选自i)氢、ii)碳原子数1～4的烷基、iii)碳原子数1～4的烷氧基、iv)卤素基团中的基团)
其特征在于，在碱金属氢氧化物的存在下，使通式(1)表示的羟基吡咯烷(pyrrolidinol)衍生物与苄基卤衍生物反应时，在下述条件A或B的条件下使其反应，
条件A：在非质子性极性溶剂中，
条件B：在含有相转移催化剂的脂肪族醚溶剂中。
(R1表示选自i)氢、ii)烷基、iii)芳基中的基团，R2表示选自i)氢、ii)碳原子数1～4的烷氧基、iii)碳原子数2～4的链烯氧基、iv)具有1个苯环的芳烷基氧基、v)碳原子数1～4的烷基、vi)具有1个苯环的芳基中的基团，另外，羟基可以在吡咯烷环的2、3位中的任一位置。)
根据此方法，能够高收率且安全地制造苄氧基吡咯烷衍生物。
本发明还涉及通式(3)表示的苄氧基吡咯烷衍生物的制造方法，其特征在于，将通过上述方法得到的苄氧基吡咯烷衍生物用酸性物质进行处理，
(R1表示选自i)氢、ii)烷基、iii)芳基中的基团，R3表示选自i)氢、ii)碳原子数1～4的烷基、iii)碳原子数1～4的烷氧基、iv)卤素基团中的基团)
根据该方法，能够有效地脱离氮上的取代基。
另外，本发明对通过使光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐化得到光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸粉体的方法进行潜心研究，结果找到一种通式(6)表示的光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体的制造方法，
(R3表示选自i)氢、ii)碳原子数1～4的烷基、iii)碳原子数1～4的烷氧基、iv)卤素基团中的基团，式中*表示不对称碳原子)
其特征在于，包括以下2个步骤：
第一步骤：盐酸盐化步骤，使氯化氢与通式(5)表示的光学活性苄氧基吡咯烷衍生物接触；
(式中，R3表示选自i)氢、ii)碳原子数1～4的烷基、iii)碳原子数1～4的烷氧基、iv)卤素基团中的基团，式中*表示不对称碳原子)
第二步骤：分离步骤，为将第一步骤中得到的溶液进行晶析的步骤，对上述溶液进行浓缩处理或者不进行浓缩处理，由此相对于光学活性苄氧基吡咯烷衍生物，将体系内存在的氯化氢的摩尔比调为0.9～1.2，然后用于晶析。
根据此方法得到的苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体具有可以工业规模处理的性状，与现有公知技术显著不同。
本发明还涉及通式(7)表示的光学活性苄氧基吡咯烷盐酸盐粉体，其特征在于，在相对湿度25％、气温25℃的气氛气下，静置20小时时的吸水率为0.5重量％以下。
(式中*表示不对称碳原子)
根据本发明，可以使用简便且安全的步骤高收率地制造苄氧基吡咯烷衍生物，并且能够制造可以工业规模处理的光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体。
具体实施方式
以下，详细地说明本发明。
本发明涉及通式(2)表示的苄氧基吡咯烷衍生物的制造方法，
(R1表示选自i)氢、ii)烷基、iii)芳基中的基团，R2为选自i)氢、ii)碳原子数1～4的烷氧基、iii)碳原子数2～4的链烯氧基、iv)具有1个苯环的芳烷基氧基、v)碳原子数1～4的烷基、vi)具有1个苯环的芳基中的基团，R3表示选自i)氢、ii)碳原子数1～4的烷基、iii)碳原子数1～4的烷氧基、iv)卤素基团中的基团)
其特征在于，在碱金属氢氧化物的存在下，使通式(1)表示的羟基吡咯烷衍生物与苄基卤衍生物反应时，在下述A或B的条件下使其反应，
条件A：在非质子性极性溶剂中，
条件B：在含有相转移催化剂的脂肪族醚溶剂中。
(R1表示选自i)氢、ii)烷基、iii)芳基中的基团，R2表示选自i)氢、ii)碳原子数1～4的烷氧基、iii)碳原子数2～4的链烯氧基、iv)具有1个苯环的芳烷基氧基、v)碳原子数1～4的烷基、vi)具有1个苯环的芳基中的基团，另外，羟基可以在吡咯烷环的2、3位中的任一位置。)
本发明中，使用通式(1)表示的羟基吡咯烷衍生物，可以为消旋体，也可以为光学活性体。
(R1表示选自i)氢、ii)烷基、iii)芳基中的基团，R2表示选自i)氢、ii)碳原子数1～4的烷氧基、iii)碳原子数2～4的链烯氧基、iv)具有1个苯环的芳烷基氧基、v)碳原子数1～4的烷基、vi)具有1个苯环的芳基中的基团，另外，羟基可以在吡咯烷环的2、3位中的任一位置。)
作为具体例，可以举出1-甲酰基-2-羟基吡咯烷、1-乙氧基羰基-3-羟基吡咯烷、1-叔丁氧基羰基-3-羟基吡咯烷、光学活性1-叔丁氧基羰基-3(S)-羟基吡咯烷、光学活性1-叔丁氧基羰基-3(R)-羟基吡咯烷、1-烯丙氧基羰基-3-羟基吡咯烷、1-苄氧基羰基-3-羟基吡咯烷、1-乙酰基-3-羟基吡咯烷、1-苯甲酰基-3-羟基吡咯烷、1-甲酰基-3-甲基-2-羟基吡咯烷、1-乙氧基羰基-2-正丙基-3-羟基吡咯烷、1-叔丁氧基羰基-2-苯基-3-羟基吡咯烷、1-烯丙氧基羰基-2-甲基-3-羟基吡咯烷、1-苄氧基羰基-2-正丁基-3-羟基吡咯烷。其中，优选为1-叔丁氧基羰基-3-羟基吡咯烷、1-叔丁氧基羰基-2-羟基吡咯烷、光学活性1-叔丁氧基羰基-3(S)-羟基吡咯烷、光学活性1-叔丁氧基羰基-3(R)-羟基吡咯烷。
本发明中使用的碱金属的氢氧化物优选举出氢氧化钠或者氢氧化钾。作为上述碱金属的氢氧化物，可以直接使用颗粒状或片状的固体，也可以使用易于工业处理的水溶液。以水溶液的形式进行使用时，对其浓度没有特殊的限制，一般情况下，水溶液中碱金属的氢氧化物的浓度优选为10～60重量％，较优选为20～50重量％。碱金属的氢氧化物的使用量越多，越有利于进行反应，但过多时通常认为存在反应液的粘度升高等操作上的问题。优选相对于羟基吡咯烷衍生物为1～10倍摩尔，较优选为2～8倍摩尔，更优选为2～5倍摩尔。
本发明中使用的苄基卤衍生物具有1个苯环，作为具体例，可以举出苄基氯、苄基溴、3-氯甲基甲苯、3-溴甲基甲苯、4-氯甲基-3-乙基苯、3-氯甲基茴香醚、4-溴甲基茴香醚、对氯苄基氯等。优选苄基氯、苄基溴。苄基卤衍生物的使用量相对于羟基吡咯烷衍生物为1～2倍摩尔，优选为1～1.7倍摩尔，更优选为1.1～1.5倍摩尔。使用量少时，羟基吡咯烷衍生物的转化率降低，故不优选，而过多时二苄基化的吡咯烷衍生物或二苄基醚的副产物量增加，因此优选为上述适当范围。
本发明中使用的溶剂为非质子性极性溶剂或者脂肪族醚溶剂。
作为非质子性极性溶剂的具体例，可以举出二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等，优选为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺。非质子性极性溶剂的使用量优选相对于羟基吡咯烷衍生物为1.0重量倍以上，较优选为1.3重量倍以上。本发明的反应体系可以为均匀体系，也可以为浆液，低于1.0重量倍时，形成较浓厚的反应液，因此存在搅拌操作性变差的倾向。另外，非质子极性溶剂的使用量越多搅拌状态越好，但过多时导致溶剂使用量增加及生产率降低，因此优选为10重量倍以下，从尽可能抑制溶剂使用量的观点考虑，较优选为3.0重量倍以下。
另一方面，为脂肪族醚溶剂时必须使用相转移催化剂。作为脂肪族醚的具体例，可以举出四氢呋喃、四氢吡喃、异丙基醚、环戊基甲基醚、二乙基醚、二甲氧基乙烷等，优选为四氢呋喃。脂肪族醚溶剂的使用量优选相对于羟基吡咯烷衍生物为1.0重量倍以上，过多时导致溶剂使用量增加及生产率降低，因此优选为10重量倍以下，从尽可能抑制溶剂使用量的观点考虑，较优选为3.0重量倍以下。
另外，对共存的相转移催化剂没有特殊的限制，可以举出季铵盐或季鏻盐。优选通式(8)表示的季铵盐，
(式中R4～R7表示相同或不同的碳原子数1～18的烷基、或苄基，式中Y表示卤素原子、硫酸根离子、或氢氧离子)。作为具体例，可以优选举出四正丁基溴化铵、四正丁基氯化铵、正十二烷基三甲基氯化铵、正十二烷基三甲基溴化铵、四乙基溴化铵、苄基三正丁基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、四正丁基硫酸铵、二正十二烷基二甲基氯化铵等，更优选四正丁基溴化铵、正十二烷基三甲基溴化铵、四正丁基硫酸铵。相转移催化剂的使用量可以为羟基吡咯烷衍生物的0.001～0.5倍摩尔，优选为0.005～0.3倍摩尔，更优选为0.01～0.10倍摩尔。只要在上述范围内，即可高效地将羟基吡咯烷衍生物转化为对应的苄氧基吡咯烷衍生物。
进而，非质子性极性溶剂、脂肪族醚溶剂均可为与水的混合溶剂，对于溶剂中水的比例没有特殊的限制，优选为1～80重量％，更优选为10～50重量％。
作为反应方法，将羟基吡咯烷衍生物、溶剂、碱金属的氢氧化物混合后，并且在为脂肪族醚溶剂时在添加相转移催化剂后，添加苄基卤衍生物的方法是本发明最有效的方法。预先使苄基卤衍生物与碱金属氢氧化物及水接触时，具有大量地副反应生成与苄基卤衍生物相当的苄基醇或二苄基醚的倾向。滴入苄基卤衍生物的温度及陈化(aging)温度为0～100℃，优选为0～70℃，更优选为0～50℃。
上述所得的苄氧基吡咯烷衍生物如通式(2)所示，
(R1表示选自i)氢、ii)烷基、iii)芳基中的基团，R2为选自i)氢、ii)碳原子数1～4的烷氧基、iii)碳原子数2～4的链烯氧基、iv)具有1个苯环的芳烷基氧基、v)碳原子数1～4的烷基、vi)具有1个苯环的芳基中的基团，R3表示选自i)氢、ii)碳原子数1～4的烷基、iii)碳原子数1～4的烷氧基、iv)卤素基团中的基团)。作为具体例，可以举出1-叔丁氧基羰基-3-苄氧基吡咯烷、1-叔丁氧基羰基-2-甲基-3-苄氧基吡咯烷、1-叔丁氧基羰基-4-甲基-3-苄氧基吡咯烷、1-叔丁氧基羰基-4-苯基-3-苄氧基吡咯烷、1-叔丁氧基羰基-5-苯基-3-苄氧基吡咯烷、1-叔丁氧基羰基-2-正丁基-3-苄氧基吡咯烷、1-叔丁氧基羰基-4-正丁基-3-苄氧基吡咯烷、1-叔丁氧基羰基-5-正丁基-3-苄氧基吡咯烷、1-乙氧基羰基-2-甲基-3-苄氧基吡咯烷、1-乙氧基羰基-4-甲基-3-苄氧基吡咯烷、1-乙氧基羰基-5-甲基-3-苄氧基吡咯烷、1-乙氧基羰基-2-乙基-3-苄氧基吡咯烷、1-乙氧基羰基-4-乙基-3-苄氧基吡咯烷、1-乙氧基羰基-5-乙基-3-苄氧基吡咯烷、1-乙氧基羰基-3-苄氧基吡咯烷等，优选为1-叔丁氧基羰基-3-苄氧基吡咯烷，上述物质均可以为消旋体，也可以为光学活性体。
接下来，可以通过使用酸性物质处理采用上述方法得到的苄氧基吡咯烷衍生物，制造通式(3)表示的苄氧基吡咯烷衍生物。
(R1表示选自i)氢、ii)烷基、iii)芳基中的基团，R3表示选自i)氢、ii)碳原子数1～4的烷基、iii)碳原子数1～4的烷氧基、iv)卤素基团中的基团)
此处使用的酸性物质，可以举出盐酸、硫酸等无机酸，甲酸、乙酸、一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、丙酸等羧酸。其中，优选举出盐酸、硫酸。考虑到苄基化反应时存在的碱量，相对于苄氧基吡咯烷衍生物，酸性物质的使用量为0.1～10倍摩尔，优选为0.5～5倍摩尔，更优选为1～5倍摩尔。使用酸性物质的处理温度，通常为0～100℃，优选为10～70℃，更优选为20～60℃。另外，即使不从通过上述反应得到的含有苄氧基吡咯烷衍生物的反应液中分离苄氧基吡咯烷衍生物，向反应液中加入上述酸性物质也可高效地进行反应，是操作简便、效率优良的步骤。所得的苄氧基吡咯烷衍生物经酸处理后，酸性盐化，通过用甲苯等有机溶剂洗涤进行精制，再使其成碱性，通过甲苯等有机溶剂萃取，即可分离苄氧基吡咯烷衍生物。将甲苯层浓缩后，通过蒸馏或结晶化，能够得到高纯度的苄氧基吡咯烷衍生物。
作为上述所得的苄氧基吡咯烷衍生物的具体例，可以举出3-苄氧基吡咯烷、2-苄氧基吡咯烷、2-甲基-3-苄氧基吡咯烷、4-甲基-3-苄氧基吡咯烷、5-甲基-3-苄氧基吡咯烷、2-乙基-3-苄氧基吡咯烷、4-乙基-3-苄氧基吡咯烷、5-乙基-3-苄氧基吡咯烷、2-苯基-3-苄氧基吡咯烷、4-苯基-3-苄氧基吡咯烷、5-苯基-3-苄氧基吡咯烷、2-正丁基-3-苄氧基吡咯烷、4-正丁基-3-苄氧基吡咯烷、5-正丁基-3-苄氧基吡咯烷、2-甲基-3-苄氧基吡咯烷、4-甲基-3-苄氧基吡咯烷、5-甲基-3-苄氧基吡咯烷、2-乙基-3-苄氧基吡咯烷、4-乙基-3-苄氧基吡咯烷、5-乙基-3-苄氧基吡咯烷、2-苯基-3-苄氧基吡咯烷、4-苯基-3-苄氧基吡咯烷、5-苯基-3-苄氧基吡咯烷、2-正丁基-3-苄氧基吡咯烷、4-正丁基-3-苄氧基吡咯烷、5-正丁基-3-苄氧基吡咯烷等，优选通式(3)‘表示的苄氧基吡咯烷衍生物。
(式中R3表示选自i)氢、ii)碳原子数1～4的烷基、iii)碳原子数1～4的烷氧基、iv)卤素基团中的基团)。作为具体例，可以举出下述通式(4)表示的3-苄氧基吡咯烷、光学活性3(S)-苄氧基吡咯烷、光学活性3(R)-苄氧基吡咯烷、3-(3-甲基苄氧基)吡咯烷、3-(2-乙氧基苄氧基)吡咯烷、3-(4-氯苄氧基)吡咯烷，优选3-苄氧基吡咯烷、光学活性3(S)-苄氧基吡咯烷、光学活性3(R)-苄氧基吡咯烷。
上述苄氧基吡咯烷衍生物可以通过以下2步骤转化为通式(6)表示的光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体。
(式中，R3表示i)氢、ii)碳原子数1～4的烷基、iii)碳原子数1～4的烷氧基、iv)卤素基团，式中*表示不对称碳原子)
所述2步骤为：
(第一步骤)盐酸盐化步骤，使通式(5)表示的光学活性苄氧基吡咯烷衍生物与氯化氢接触。
(式中，R3表示选自i)氢、ii)碳原子数1～4的烷基、iii)碳原子数1～4的烷氧基、iv)卤素基团中的基团，式中*表示不对称碳原子)
(第二步骤)分离步骤，为将第一步骤中得到的溶液进行晶析的步骤，对上述溶液进行浓缩处理或者不进行浓缩处理，将体系内存在的氯化氢的摩尔比相对于光学活性苄氧基吡咯烷衍生物调整为0.9～1.2后，用于晶析。
第一步骤中使用的氯化氢，优选预先溶解于有机溶剂中的氯化氢(例如通过使氯化氢气体与有机溶剂接触，溶存于有机溶剂中的氯化氢)，具体而言可以通过将氯化氢气体吹入有机溶剂中获得(此时通过预先使氯化氢气体与有机溶剂接触配制溶存有氯化氢的有机溶剂，通过使其与光学活性苄氧基吡咯烷衍生物接触，使光学活性苄氧基吡咯烷衍生物和氯化氢接触)。此外，可以使用使以浓盐酸等为代表的氯化氢水溶液溶解于有机溶剂中的氯化氢。此时通常情况下必须进行浓缩步骤，结果有得到着色粉体的倾向。因此，颜色成为问题时，前者方法较理想。上述所得的有机溶剂中的氯化氢的浓度可以通过中和滴定确定。对有机溶剂中的氯化氢浓度没有特殊的限制，通常情况优选1～20重量％的范围，较优选为1～15重量％，理想情况为饱和溶解度以下。
在第一步骤中使用的有机溶剂(以下，称为盐酸盐化溶剂)没有特殊的限制，与第二步骤中使用的有机溶剂(以下，称为晶析溶剂)相同时，也可以省略溶剂置换等操作，所以是有效率的。另一方面，盐酸盐化溶剂与晶析溶剂不同时，通常可以通过浓缩等方法进行溶剂置换。
另外，使用的氯化氢的使用量相对于光学活性苄氧基吡咯烷衍生物为0.9～1.2倍摩尔时，在第二步骤中无需进行浓缩处理，操作变得简便，所以是有效率的。低于0.9时，光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐的生成量降低，故变得不利，大于1.2时，只需在第二步骤中浓缩除去对光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐的形成来说过量的氯化氢，即可得到光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体。
作为光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐化溶剂的具体例，可以举出四氢呋喃、四氢吡喃、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、二异丙基醚、二丁基醚、环戊基甲基醚、茴香醚等醚，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁基醇等醇，乙腈、丙腈、丁腈等腈，优选为醚，较优选为四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、二异丙基醚、环戊基甲基醚，更优选为四氢呋喃或二异丙基醚等脂肪族醚。
第一步骤的操作方法没有特殊的限制，举例说明具体的方法。最优选的方法为在冰冷～室温下将光学活性苄氧基吡咯烷衍生物或其有机溶剂溶液滴入溶解了氯化氢的有机溶剂中的方法。根据该方法，易于控制盐酸盐化的速度，有利于温度管理。也可以相反地将溶解了氯化氢的有机溶剂滴入苄氧基吡咯烷衍生物或其有机溶剂溶液中。上述情况均可观察到由中和热导致的温度上升，但在极端的局部发热或滴入时冷却不充分时，有时盐酸盐化溶液着色，因此，在希望抑制着色时，温度管理是重要的，优选为0～20℃，较优选为0～10℃。
另外，也可以向光学活性苄氧基吡咯烷衍生物或其有机溶剂溶液中滴入浓盐酸水溶液(约35重量％)进行盐酸盐化。将两者混合后，可以通过搅拌促进盐酸盐化，但通常认为仅通过混合即可完成。混合后，使其陈化至盐酸盐化的反应结束，陈化温度优选在冰冷～室温之间，其中较优选0～30℃。陈化时间通常为10分钟～12小时，优选为30分钟～2小时。上述所得的盐酸盐溶液可以直接用于第二步骤。
第二步骤的目的在于分离第一步骤中所得的盐酸盐。该步骤中，必须将第一步骤所得的盐酸盐溶液中的氯化氢的使用量调至相对于光学活性苄氧基吡咯烷衍生物为0.9～1.2倍摩尔。例如，第一步骤中的氯化氢的使用量相对于光学活性苄氧基吡咯烷衍生物为0.9～1.2倍摩尔时，在该步骤中无需进行浓缩处理，进行晶析，由此能够以良好收率得到光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体。需要说明的是，用于晶析的盐酸盐溶液中的氯化氢的量只要在上述范围内，也可以进行浓缩、稀释等处理，但只是步骤增加，无优点。另外，通过浓缩得到的粉体有易着色的倾向。
另一方面，第一步骤中的氯化氢的使用量相对于光学活性苄氧基吡咯烷衍生物大于1.2倍摩尔时，通过浓缩处理除去盐酸盐形成中剩余的氯化氢，使该摩尔比为1.0～1.2(为了形成盐酸盐，使用等倍摩尔的氯化氢，因此通常情况下在浓缩时不会低于1.0)后，通过晶析，能够以良好的收率得到光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体。
然而，由于易得到着色的粉体，所以理想方法为不经过浓缩步骤，将氯化氢相对于光学活性苄氧基吡咯烷衍生物的摩尔比控制在上述范围内。另外，通过将上述摩尔比控制在0.9～1.2倍摩尔，能够以更高收率得到吸水率更小的粉体。
从防止由热经历导致的着色或防止不纯化的方面考虑，优选在减压下以能够蒸馏除去溶剂的程度、并且在尽可能低温的条件下进行浓缩处理。
可以采用硝酸银滴定分析进行了浓缩处理的液体，确定氯化氢的含量，另外，可以通过定量分析光学活性苄氧基吡咯烷衍生物计算该摩尔比。此定量分析也可以适用于未进行浓缩处理的溶液。总之，该摩尔比的调整非常重要，用于晶析的溶液中的体系内的氯化氢使用量的上述摩尔比大于1.2时，过量的氯化氢使盐酸盐易于达到过饱和状态，极端妨碍粉体的析出。
第二步骤中使用的晶析溶剂可以使用各种溶剂，作为具体例，可以举出苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、1，3，5-三甲基苯、正己烷、正庚烷等烃、四氢呋喃、四氢吡喃、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、二异丙基醚、二丁基醚、环戊基甲基醚、茴香醚等醚、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁基醇等醇、乙腈、丙腈、丁腈等腈，优选选自烃及醚中的一种以上溶剂，较优选选自芳香族烃等烃及脂肪族醚中的一种以上溶剂，也优选使用上述溶剂的混合溶剂。例如，从本发明的效果显著的方面考虑，特别优选举出四氢呋喃和甲苯的混合溶剂等，其组成比取决于光学活性苄氧基吡咯烷衍生物的种类，通常优选四氢呋喃含量为1～99重量％的范围，较优选5～95重量％的范围，更优选10～90重量％的范围。四氢呋喃含量越多，制品质量越好。即，芳香族烃为光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐的不良溶剂，脂肪族醚为光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐的良溶剂，因此，为了取得品质优良的光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体，两者的混合溶剂是有效的。
如上所述，在有机溶剂中，使光学活性苄氧基吡咯烷与氯化氢接触得到通式(6)表示的光学活性吡咯烷衍生物盐酸盐粉体，
(式中，R3表示i)氢、ii)碳原子数1～4的烷基、iii)碳原子数1～4的烷氧基、iv)卤素基团，式中*表示不对称碳原子)，作为其具体例，可以举出3(S)-苄氧基吡咯烷盐酸盐、3(R)-苄氧基吡咯烷盐酸盐、3(S)-邻甲基苯基甲氧基吡咯烷盐酸盐、3(R)-邻甲基苯基甲氧基吡咯烷盐酸盐、3(S)-间甲基苯基甲氧基吡咯烷盐酸盐、3(R)-间甲基苯基甲氧基吡咯烷盐酸盐、3(S)-对甲基苯基甲氧基吡咯烷盐酸盐、3(R)-对甲基苯基甲氧基吡咯烷盐酸盐、3(S)-对乙基苯基甲氧基吡咯烷盐酸盐、3(S)-对异丙基苯基甲氧基吡咯烷盐酸盐、3(R)-对正丁基苯基甲氧基吡咯烷盐酸盐、3(R)-对叔丁基苯基甲氧基吡咯烷盐酸盐、3(S)-邻甲氧基苯基甲氧基吡咯烷盐酸盐、3(R)-间甲氧基苯基甲氧基吡咯烷盐酸盐、3(R)-对甲氧基苯基甲氧基吡咯烷盐酸盐、3(S)-对乙氧基苯基甲氧基吡咯烷盐酸盐、3(R)-对异丙氧基苯基甲氧基吡咯烷盐酸盐、3(S)-对叔丁氧基吡咯烷盐酸盐、3(R)-邻氯苯基甲氧基吡咯烷盐酸盐、3(R)-间溴苯基甲氧基吡咯烷盐酸盐、3(S)-对碘苯基甲氧基吡咯烷盐酸盐等，优选为通式(7)表示的光学活性苄氧基吡咯烷盐酸盐，具体而言，为3(S)-苄氧基吡咯烷盐酸盐、3(R)-苄氧基吡咯烷盐酸盐。
晶析的方法为，将晶种添加到氯化氢和光学活性苄氧基吡咯烷衍生物的摩尔比调至0.9～1.2的溶液中，使其陈化，能够不发生结垢(scaling)、顺利地进行结晶化。此时，晶析前的溶液可以为均匀溶液，也可以分液成液液二相。其中，添加晶种前已经析出结晶时不需添加晶种。通常在晶析温度为-20℃～室温下实施，优选为-5～20℃，较优选在冰冷～10℃下实施。并且，为了分离析出的光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体，可以通过过滤或离心分离的通常方法进行分离，由于该粉体具有潮解性或者高吸湿性，所以通常在惰性气体气氛下进行全部操作。
并且，由于在光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐的合成过程中通常使用水，因此通常情况下在用于晶析的溶液的体系内含有水，但在第二步骤中使盐酸盐析出时，体系内的水分率对光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体的收率、操作性、品质(外观、吸湿性、纯度)产生影响。即、相对于光学活性苄氧基吡咯烷衍生物，体系内的水分率优选在0.1倍摩尔以下。所得的光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体的品质及外观受晶析步骤中体系内水分的影响大，因此相对于光学活性苄氧基吡咯烷衍生物的水分率特别优选在0.05倍摩尔以下。本发明中，最理想情况为不含水分。所以，优选的水分率的下限为0倍摩尔。本发明中通过使水分率在上述范围内，能够得到高纯度且高收率的粉体。
本发明中体系内过量存在水分时，光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐难于形成粉体，即使发生粉体化，由于带有粘性而易成块，因此在过滤、干燥后结块，难于取得结晶，并且，由于结晶含有大量母液，所以杂质多，制品纯度降低。
析出的光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐可以通过过滤等方法回收，采用适当的溶剂洗涤，用于干燥，分离得到粉体。作为干燥所得的光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体的方法，可以进行真空干燥，通常采用在氮等惰性气体气流中减压干燥的方法。上述所得的光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐通常为粉体形状，采用优选方案制造的光学活性苄氧基吡咯烷能够作为吸水率小的粉体被得到，该粉体在相对湿度25％、气温25℃的气氛下、静置20小时后的吸水率为0.5重量％以下，采用较优选方案制造时能够得到吸水率为0.3重量％以下的粉体，采用更优选方案制造时能够得到吸水率为0.2重量％以下的粉体。吸水率可以按照以下方法进行测定。
通常情况下，由于光学活性苄氧基吡咯烷盐酸盐粉体具有潮解性，所以吸水实验前暂时真空干燥进行脱水。通常，吸水实验用样品的前处理如下进行，将约1g样品在20±10Torr、45±5℃下进行5小时，精确称量吸水处理前后的样品重量。光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体的吸水率根据下式进行计算。
吸水率(％)＝{(吸水处理后的样品重量-吸水处理前的样品重量)/(吸水处理前的样品重量)}×100(wt％)
吸水实验使用市售的恒温恒湿装置进行。进行吸水实验的容器内可以通过温湿度计常时监控。本发明中所谓的相对湿度25％表示25±1％，另外气温25℃表示25±1℃。
根据上述方法，能够以高收率再现性良好地得到高纯度的光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体。
上述所得的苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐在以工业规模生产时也可以进行处理。
实施例
以下，通过实施例更加详细地说明本发明，但本发明并不限定于此。
此处，对通过苄基氯由光学活性1-叔丁氧基羰基-3(R)-羟基吡咯烷(以下，称为R-BocHP)合成光学活性1(R)-苄氧基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷(以下，称为R-BocBHP)的方法进行说明。
使用设定成下述条件的HPLC进行分析，计算反应收率。不分离生成物，使用内标法在反应液的状态下对反应液进行分析。另外，将R-BocBHP脱保护(脱Boc化)得到的光学活性3(R)-苄氧基吡咯烷(以下，称为R-3BHP)也在相同的分析条件下直接以反应液的状态进行定量。
柱 RP-18 C18、4.6mm×150mm(关东化学)
移动相 5mM十二烷基硫酸钠水溶液(用磷酸调整至pH2.5)/CH3CN＝70/30(0-30min.)→30/70(30-45min.)
流量 1.0ml/min
温度 40℃
检测器 UV(210nm)
另外，R-BocBHP的光学纯度可以如下测定，将Boc基脱保护变为R-3BHP后，用O，O’-二-对甲苯酰-L-酒石酸酐进行处理，形成光学活性酒石酸衍生物的非对映异构体，通过HPLC分析进行计算。HPLC分析条件如下所示。
柱 CAPCELLPAK C18、SG120、S-5μm、
4.6mm
×250mm(资生堂)
移动相 0.03％氨水(pH4.5；用乙酸调整)/甲醇＝41/59(v/v)
流量 1.0ml/min.
检测器 UV234nm
温度 40℃
参考例1
本发明中使用的光学活性R-BocHP的合成如下所示。
向装有Dienstark脱水装置的2L烧瓶中，加入(4R)-羟基-L-脯氨酸(东京化成(株)特级)209.6g(0.160摩尔)、和环己酮(片山化学(株)一级)800g(8.16摩尔)，一边共沸脱水一边在150～160℃下加热回流。1小时后，结晶消失，确认形成均匀溶液，冷却至室温。加入800ml水，搅拌1小时，将水层浓缩后，减压蒸馏，作为110～115℃/1.3～1.7kPa的馏分，得到3(R)-羟基吡咯烷(R-HP)114.4g(1.31摩尔)(分离收率：83％、光学纯度99.9％ee.以上)。
然后，向装有温度计、滴液漏斗的500ml四颈烧瓶中加入65.1g(0.75摩尔)上述所得的R-HP，添加130.3g甲醇，冰浴冷却。一边保持液温为20℃以下，一边向此溶液中滴入二碳酸二叔丁酯171.4g(0.79摩尔)。滴入结束后，陈化1小时，然后进行浓缩，蒸馏除去约200g。向此浓缩液中加入250g正庚烷，搅拌，冷却至15～20℃，搅拌一晚。将浆料固液分离，过滤收集152.9g结晶后，真空干燥，得到122.5gR-BocHP(分离收率＝87％)。
(R-BocBHP的制造)
以下，对使上述得到的R-BocHP与苄基氯反应合成R-BocBHP的方法进行说明。
(使用非质子性极性溶剂的反应)
实施例1
向装有温度计、滴液漏斗的1L四颈烧瓶中加入182.0g二甲基亚砜，添加121.3g(0.65摩尔)上述所得的R-BocHP，搅拌使其溶解。然后，加入48％氢氧化钠162.0g(1.94摩尔)(相对于R-BocHP为3.0当量)，边搅拌边在水浴中滴入苄基氯106.6g(0.84摩尔)(相对于R-BocHP为1.3当量)使内温为30～40℃。陈化7小时后，使用上述HPLC分析法定量分析反应液，结果可知，R-BocBHP的生成量为171g(反应收率95％)。
然后，一边将内温保持在45～55℃一边滴入283.4g(2.72摩尔)浓盐酸，在相同温度下陈化3小时。通过上述HPLC分析法分析此反应液，结果可知，R-3BHP的生成量为106.2g(脱Boc收率97％)。将此反应液用甲苯洗涤后，用48％氢氧化钠调成碱性，用甲苯萃取。浓缩混合液后，减压蒸馏，得到120℃(0.93kPa)的馏分95.9g(回收率90％)。
所得的R-3BHP的光学纯度为99.9％cc.以上。
将实施例1的反应规模缩小至1/10，进行以下研究。
实施例2～4(NaOH的形态)
实施例1中，各成分的使用量如下所示，将氢氧化钠的形态进行各种变化，研究结果如表1所示。表中，所谓溶剂使用量，表示相对于R-BocHP的重量倍数。
[表1]
由上表可知，氢氧化钠可以为水溶液、固体中的任意状态。
实施例5～7(NaOH使用量)
将实施例1中48％氢氧化钠水溶液(以下有时也简称为“48％NaOH”)的使用量进行各种变化，进行研究，结果如表2所示。
[表2]
由上表可知，为了使反应有效地进行，优选碱的使用量较多。
实施例8～10(苄基氯使用量)
改变实施例1中苄基氯的使用量，进行苄基化反应的研究，结果如表3所示。
[表3]
由上表可知，为了使反应有效地进行，苄基氯的使用量可以较多。表中，所谓定量是指基于通过规定的HPLC进行分析得到的分析结果的计算结果为99％以上。
实施例11～14(DMSO使用量)
实施例1中，改变溶剂使用量，进行苄基化反应的研究，结果如表4所示。
[表4]
由上表可知，为了使反应有效地进行，特别优选二甲基亚砜(DMSO)的使用量相对于R-BocHP为1.3重量倍以上。
实施例15～18(反应温度)
实施例1中，改变反应温度，进行苄基化反应的研究，结果如表5所示。
[表5]
由上表可知，为了使反应有效地进行，特别优选反应温度为30～70℃。
实施例19、比较例1～8
实施例1中，将溶剂进行各种变化，研究结果如表6所示。
[表6]
需要说明的是，KOH使用颗粒，甲醇钠使用粉末。
(使用含有相转移催化剂的脂肪族醚溶剂的反应)
以下，对相同地使R-BocHP与苄基氯反应合成R-BocBHP的方法进行说明。
实施例20
在装有温度计、滴液漏斗的50mL烧瓶中，向1.01g(5.39mmol)R-BocHP、1.50g四氢呋喃、90.3mg(0.28mmo l、相对于R-BocHP为0.05当量)四正丁基溴化铵、1.37g(16.44mmol、相对于R-BocHP为3.05当量)48％氢氧化钠水溶液的混合液中加入苄基氯0.88g(6.95mmol、相对于R-BocHP为1.29当量)，进行搅拌，升温至50℃，加热7小时。用液相色谱法分析，结果R-BocBHP的收率以R-BocHP基准计为100％。
实施例21
向1.02g(5.45mmol)R-BocHP、1.50g四氢呋喃、92.1mg(0.27mmol、相对于R-BocHP为0.05当量)四正丁基硫酸铵、1.39g(16.68mmol、相对于R-BocHP为3.06当量)48％氢氧化钠水溶液的混合液中加入苄基氯0.88g(6.95mmol、相对于R-BocHP为1.28当量)，进行搅拌，升温至50℃，加热7小时。用液相色谱法分析，结果R-BocBHP的收率以R-BocHP基准计为98.6％。
实施例22
向1.02g(5.45mmol)R-BocHP、1.50g四氢呋喃、77.5mg(0.29mmol、相对于R-BocHP为0.05当量)正十二烷基三甲基氯化铵、1.37g(16.44mmol、相对于R-BocHP为3.02当量)48％氢氧化钠水溶液的混合液中加入苄基氯0.88g(6.95mmol、相对于R-BocHP为1.28当量)，进行搅拌，升温至50℃，加热7小时。用液相色谱法分析，结果R-BocBHP的收率以R-BocHP基准计为98.0％。
实施例23
向1.00g(5.34mmol)R-BocHP、1.50g四氢呋喃、84.5mg(0.27mmol、相对于R-BocHP为0.05当量)三正丁基苄基氯化铵、1.38g(16.56mmol、相对于R-BocHP为3.10当量)48％氢氧化钠水溶液的混合液中加入苄基氯0.88g(6.95mmol、相对于R-BocHP为1.30当量)，进行搅拌，升温至50℃，加热7小时。用液相色谱法分析，结果R-BocBHP的收率以R-BocHP基准计为81.1％。
实施例24
向15.13g(81.77mmol)R-BocHP、22.60g四氢呋喃、1.40g(4.12mmol、相对于R-BocHP为0.05当量)四正丁基硫酸铵、20.00g(240.00mmol、相对于R-BocHP为2.94当量)48％氢氧化钠水溶液的混合液中加入苄基氯13.76g(108.71mmol、相对于R-BocHP为1.33当量)，进行搅拌，升温至50℃，加热7小时。用液相色谱法分析，结果，R-BocBHP的收率以R-BocHP基准计为99.1％。将所得的反应液保持在25℃～35℃的状态下滴入35％HCl。滴入结束后，边保持在50℃边加热7小时。所得反应液用液相色谱法分析，结果R-3BHP的收率以R-BocHP基准计为93.8％。
比较例9
向R-BocHP(3.06g、16.34mmol)、四氢呋喃(18.89g)、48％氢氧化钠水溶液(1.62g、19.44mmol、相对于R-BocHP为3.05当量)的混合液中加入苄基氯(3.16g、18.47mmol、相对于R-BocHP为1.13当量)，进行搅拌，升温至50度，加热8小时。用液相色谱法分析，结果R-BocBHP的收率以R-BocHP基准计为5.6％。
(R-3BHP盐酸盐的制造)
以下说明将上述所得R-3BHP盐酸盐化得到R-3BHP·HC1粉体的方法。
实施例25
向带有温度计的200ml三颈烧瓶中加入122g甲苯和8g THF(甲苯/THF＝94/6(重量比))，搅拌，冰浴冷却下吹入氯化氢气体。进行中和滴定，结果上述混合溶剂中的氯化氢浓度为3.29重量％。
称取50.0g此溶液至100ml三颈烧瓶中，边冰浴冷却，边滴入87.2重量％的R-3BHP(浓缩液)9.73g(光学纯度＞99.8％ee.)，使液温在10℃以下，滴入结束后，陈化1小时。氯化氢相对于体系内的R-3BHP的摩尔比(HCl/R-3BHP摩尔比)为0.95、水相对于R-3BHP的摩尔比(水/R-3BHP摩尔比)为0.02倍摩尔。陈化后，使结晶析出，在氮气流中过滤，用甲苯/THF＝94/6(重量比)的冰冷溶剂冲洗。减压干燥，结果得到粉体状的白色结晶8.1g(光学纯度＞99.8％、化学纯度＞99.8％、氯含量16.6重量％)(晶析收率79.5％)。此粉体状的白色结晶(白色粉体)为松散粉体，过滤，干燥后易于回收，是处理性良好的粉体。
(吸水实验的方法)
称取1.0g R-3BHP·HCl粉体置于内径30mm的器皿中，使其厚度均匀，在调整成气温25℃、相对湿度25％的恒温恒湿槽内静置20小时。在实验前后精确称量样品，根据下式由其重量计算吸水率。
吸水率＝{(实验后的样品重量-实验前的样品重量)/(实验前的样品重量)}×100(％)。
实施例26、27
与实施例25相同地配制溶存有氯化氢的有机溶剂，改变有机溶剂中的氯化氢浓度或氯化氢/R-3BHP的摩尔比，除此之外，与实施例1相同地进行实验，得到粉体状的白色结晶(白色粉体)。实施例25～27的结果如表7所示。
[表7]
| 实施例 | 有机溶剂中的氯化氢浓度(wt％) | 氯化氢/3BHP(摩尔比) | 水/3BHP(摩尔比) | 晶析收率(％) | 吸水率(wt％) | 外观 |
| 25 | 3.29 | 0.95 | 0.02 | 79.5 | ＜0.10 | 白色粉体 |
| 26 | 2.08 | 1.12 | 0.04 | 92.1 | 0.13 | 白色粉体 |
| 27 | 3.23 | 1.19 | 0.04 | 89.2 | ＜0.10 | 白色粉体 |
实施例25～27中所得的白色粉体均为松散粉体，过滤、干燥后也易于回收，是处理性良好的粉体。需要说明的是，上述实施例25～27，在相对湿度30～35％的环境下进行实验。
实施例28
在与实施例25相同地配制的溶存有氯化氢的甲苯和THF的混合溶剂66.74g(氯化氢浓度＝3.46重量％)中加入87.2重量％的R-3BHP浓缩液9.82g，使其陈化。氯化氢/3BHP摩尔比为1.31。进行陈化，在50℃以下的温度下使用蒸发器减压浓缩后，添加60g甲苯，再于50℃以下的温度下使用蒸发器减压浓缩，得到12.8g均匀溶液。均匀溶液中的氯化氢/3BHP摩尔比为1.18。向此溶液中加入51.8g甲苯和3.5gTHF，在40℃下使其均匀溶解后，冷却，使结晶析出。过滤后，使其干燥，得到粉体状的黄白色结晶8.65g(光学纯度＞99.8％、化学纯度＞99.8％)(收率＝84.0％)。所得的黄白色结晶为松散粉体，过滤，干燥后易于回收，是处理性良好的粉体。
实施例29～31
除改变实施例28中浓缩前的氯化氢/3BHP的摩尔比以外，与实施例28相同地进行实验。其结果如表8所示。实施例29～31中所得的黄白色粉体均为松散粉体，过滤干燥后易于回收，是处理性良好的粉体。需要说明的是，上述实验均在相对湿度30～35％的环境下进行。
[表8]
实施例32
边搅拌560g甲苯和140g THF(甲苯/THF＝80/20(重量比))的混合溶剂，边在冰浴冷却下吹入氯化氢气体。从上述所得的溶存有氯化氢的混合溶剂中，取458g放于1L茄型瓶中，一边冰浴冷却，一边添加87.2重量％的R-3BHP浓缩液66.7g，添加结束后，使其陈化。体系中的氯化氢/3BHP的摩尔比为0.99。陈化后，升温至15℃，使结晶析出后，冷却至5℃，在氮气下过滤，一边冰浴冷却，一边用THF/甲苯(20/80重量比)混合溶剂60g进行冲洗，使结晶干燥，得到淡黄白色粉体68.3g(光学纯度＞99.8％、化学纯度＞99.8％)(收率94.2％)。所得黄白色粉体是松散粉体，过滤、干燥后易于回收，是处理性良好的粉体。
实施例33、34
与实施例32相同，但改变溶剂组成比或氯化氢/3BHP的摩尔比，除此以外与实施例32相同地进行实验。其结果如表9所示。所得白色粉体是松散粉体，过滤、干燥后易于回收，是处理性良好的粉体。需要说明的是，上述实验均在相对湿度30～35％的环境下进行。
[表9]
| 实施例 | 有机溶剂中的氯化氢浓度(wt％) | 溶剂组成THF/甲苯(重量比) | 氯化氢/3BHP(摩尔比) | 水/3BHP(摩尔比) | 晶析收率(％) | 吸水率(wt％) | 外观 |
| 32 | 2.90 | 80/20 | 0.99 | 0.02 | 94.2 | ＜0.10 | 白色粉体 |
| 33 | 4.19 | 70/30 | 1.11 | 0.02 | 97.3 | 0.10 | 白色粉体 |
| 34 | 4.19 | 80/20 | 1.20 | 0.02 | 90.5 | ＜0.10 | 白色粉体 |
实施例35
与实施例32相同，但通过向结晶体系中加入水使水/3BHP的摩尔比改变为0.15倍摩尔后进行实验。结果以90.8％的收率得到淡茶色粉体(光学纯度＞99.8％ee.、化学纯度99.7％)。但是，过滤、干燥后得到的结晶由于结晶部分固结，难于回收，是难于处理的结晶。
比较例10、11
除改变氯化氢/3BHP的摩尔比以外与实施例25相同地进行实验。其结果如表10所示。比较例10中虽然滤取到微量的析出物，但由于是微量的，所以难于分析。比较例11中未观察到析出物。需要说明的是，上述实验均在相对湿度30～35％的环境下进行。
[表10]
| 比较例 | 有机溶剂中的氯化氢浓度(wt％) | 氯化氢/3BHP(摩尔比) | 水/3BHP(摩尔比) | 晶析收率(％) |
| 10 | 3.11 | 1.30 | 0.04 | 微量 |
| 11 | 3.11 | 1.50 | 0.04 | 未析出 |
实施例36
向带有温度计的50ml三颈烧瓶中加入10.0g甲苯和0.88g THF(甲苯/THF＝92/8(重量比))，添加87.2重量％的R-3BHP浓缩液6.1g，进行搅拌。在冰浴冷却下向此溶液中吹入氯化氢气体，使氯化氢/3BHP摩尔比＝1.1。然后，使用蒸发器减压，在60℃下浓缩，得到6.8g黄褐色透明溶液。向其中加入10.0g甲苯和0.80g THF(甲苯/THF＝93/7(重量比))，在室温、冰浴冷却下陈化一晚。过滤后，干燥，得到粉体状的灰色结晶4.54g(光学纯度＞99.8％ee.、化学纯度99.7％)(收率75.1％)。所得的灰色结晶为松散粉体，过滤、干燥后易于回收，是处理性良好的粉体。
比较例12～14
向带有温度计的50ml三颈烧瓶中装入甲苯22.1g和87.2重量％的R-3BHP浓缩液5.7g，冰浴冷却下吹入氯化氢气体，使氯化氢/3BHP摩尔比＝2.00。冰浴冷却下陈化后，过滤、干燥，无粉体析出。
进而，改变氯化氢气体的使用量、或晶析溶剂，与比较例11相同地进行实验。
需要说明的是，上述比较例12～14，均在相对湿度30～35％的环境下进行实验。
[表11]
| 比较例 | 氯化氢/3BHP(摩尔比) | 溶剂 | 水/3BHP(摩尔比) | 晶析收率(％) |
| 12 | 2.00 | 甲苯 | 0.02 | 未析出 |
| 13 | 1.29 | 乙腈 | 0.07 | 未析出 |
| 14 | 1.39 | 1-丁醇 | 0.08 | 未析出 |
实施例37
向带有温度计的100ml三颈烧瓶中装入甲苯30.1g和87.2的R-3BHP浓缩液5.7g，一边冰浴冷却，一边在内温13℃以下滴入浓盐酸3.2g。然后，在50℃以下的温度下使用蒸发器减压，蒸馏除去溶剂后，添加甲苯50g，再将溶剂蒸馏除去。在浓缩液的水分率变为0.3重量％以下(作为水相对于光学活性苄氧基吡咯烷衍生物的摩尔比，为0.03倍摩尔)时加入8.8g甲苯和0.77g THF(甲苯/THF＝92/8(重量比))，搅拌，使结晶析出。过滤后，干燥，得到粉体状的淡茶色结晶4.59g(光学纯度＞99.8％ee.、化学纯度99.7％)(收率76.5％)。所得的淡茶色结晶为松散粉体，过滤、干燥后易于回收，是处理性良好的粉体，吸水率为0.15wt％。需要说明的是，上述实施例37也在相对湿度30～35％的环境下进行实验。
Claims (10)
1、通式(2)表示的苄氧基吡咯烷衍生物的制造方法，
其中，R1表示选自i)氢、ii)烷基、iii)芳基中的基团，R2为选自i)氢、ii)碳原子数1～4的烷氧基、iii)碳原子数2～4的链烯氧基、iv)具有1个苯环的芳烷基氧基、v)碳原子数1～4的烷基、vi)具有1个苯环的芳基中的基团，R3表示选自i)氢、ii)碳原子数1～4的烷基、iii)碳原子数1～4的烷氧基、iv)卤素基团中的基团，
其特征在于，
在碱金属氢氧化物的存在下，使通式(1)表示的羟基吡咯烷衍生物与苄基卤衍生物反应时，在下述A或B的条件下使其反应，
条件A：在非质子性极性溶剂中，
条件B：在含有相转移催化剂的脂肪族醚溶剂中，
其中，R1表示选自i)氢、ii)烷基、iii)芳基中的基团，R2表示选自i)氢、ii)碳原子数1～4的烷氧基、iii)碳原子数2～4的链烯氧基、iv)具有1个苯环的芳烷基氧基、v)碳原子数1～4的烷基、vi)具有1个苯环的芳基中的基团，另外，羟基可以在吡咯烷环的2、3位中的任一位置。
2、通式(3)表示的苄氧基吡咯烷衍生物的制造方法，
其中，R1表示选自i)氢、ii)烷基、iii)芳基中的基团，R3表示选自i)氢、ii)碳原子数1～4的烷基、iii)碳原子数1～4的烷氧基、iv)卤素基团中的基团，
其特征在于，将通过权利要求1的方法得到的苄氧基吡咯烷衍生物用酸性物质进行处理。
3、如权利要求2所述的苄氧基吡咯烷衍生物的制造方法，其特征在于，所述通式(3)表示的苄氧基吡咯烷衍生物是通式(4)表示的化合物，
4、如权利要求1～3中任一项所述的苄氧基吡咯烷衍生物的制造方法，其特征在于，非质子性极性溶剂为二甲基亚砜。
5、如权利要求1～3中任一项所述的苄氧基吡咯烷衍生物的制造方法，其特征在于，相转移催化剂为季铵盐。
6、通式(6)表示的光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体的制造方法，
式中，R3表示选自i)氢、ii)碳原子数1～4的烷基、iii)碳原子数1～4的烷氧基、iv)卤素基团中的基团，式中*表示不对称碳原子，
其特征在于，包含以下2个步骤：
第一步骤：盐酸盐化步骤，使氯化氢与通式(5)表示的光学活性苄氧基吡咯烷衍生物接触，
式中，R3表示选自i)氢、ii)碳原子数1～4的烷基、iii)碳原子数1～4的烷氧基、iv)卤素基团中的基团，式中*表示不对称碳原子；
第二步骤：分离步骤，是将第一步骤中得到的溶液进行晶析的步骤，对所述溶液进行浓缩处理或者不进行浓缩处理，将体系内存在的氯化氢的摩尔比调至相对于光学活性苄氧基吡咯烷衍生物为0.9～1.2，然后进行晶析。
7、如权利要求6所述的光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体的制造方法，其特征在于，第一步骤中进行的光学活性苄氧基吡咯烷衍生物和氯化氢的接触如下进行：通过预先使有机溶剂与氯化氢气体接触，配制溶存有氯化氢的有机溶剂，再使所述有机溶剂与光学活性苄氧基吡咯烷衍生物接触。
8、如权利要求6或7所述的光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体的制造方法，其特征在于，第二步骤中晶析时体系内存在的水相对于光学活性苄氧基吡咯烷衍生物为0.1倍摩尔以下。
9、如权利要求6～8中任一项所述的光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体的制造方法，其特征在于，第二步骤中用于晶析的结晶溶剂为烃及脂肪族醚的混合溶剂。
10、通式(7)表示的光学活性苄氧基吡咯烷盐酸盐粉体，
式中*表示不对称碳原子，
其特征在于，在相对湿度25％、气温25℃的气氛下，静置20小时时的吸水率为0.5重量％以下。
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