CN112209865A - 一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法 - Google Patents

一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112209865A
CN112209865A CN201910616798.5A CN201910616798A CN112209865A CN 112209865 A CN112209865 A CN 112209865A CN 201910616798 A CN201910616798 A CN 201910616798A CN 112209865 A CN112209865 A CN 112209865A
Authority
CN
China
Prior art keywords
boc
organic solvent
pyrrolidinol
production
ether
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910616798.5A
Other languages
English (en)
Inventor
刘玉梅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhongshan Aodatuo Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Zhongshan Aodatuo Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhongshan Aodatuo Biotechnology Co ltd filed Critical Zhongshan Aodatuo Biotechnology Co ltd
Priority to CN201910616798.5A priority Critical patent/CN112209865A/zh
Publication of CN112209865A publication Critical patent/CN112209865A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种的(R)‑(‑)‑N‑Boc‑3‑吡咯烷醇生产方法，采用不同的溶剂介质和萃取剂，大大提高萃取效率和粗产品纯度，获得了产品纯度在98%以上，产品总收率可达70%以上的(R)‑(‑)‑N‑Boc‑3‑吡咯烷醇工业化生产方法。同时，本发明所采用的原料易得，合成条件简单，产品得率高，适合工业化生产。

Description

一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法
技术领域
本发明涉及医药化工、染料和农药化工领域，具体涉及一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法。
背景技术
(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇广泛应用于医药和精细化学品领域，是很多有机化学产品的重要中间体，在医药上，主要用于合成替尼类药物、沙坦类药物等一系列抗菌、抗肿瘤药物的重要中间体。
目前(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的合成工艺都不太成熟，主要以L-羟基脯氨酸为原料，经高温脱羧、萃取、保护等步骤合成。而目前该合成工艺步骤合成效率低，合成过程中有大量副产品焦油产生，产品难以提纯而导致最终收率很低，不适合工业化生产的要求。
本发明提供了一种的(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇生产方法，采用不同的溶剂介质和萃取剂，大大提高萃取效率和粗产品纯度，获得了产品纯度在98%以上，产品总收率可达70%以上的(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇工业化生产方法。
为了实现本发明的技术目的，本发明采用如下技术方案。
一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法，包括如下步骤：
(a) 将L-羟基脯氨酸和环己烯酮加入到有机溶剂一中，搅拌溶解后，升温至一定温度，保温反应2-20h，待检测反应完全后，降温待处理；
(b) 将步骤(a)中冷却后的溶液用一定量的萃取剂萃取，然后蒸干萃取剂，即得无色液体。
(c) 将步骤(b)中得到的无色液体、碱和Boc2O分别加入到有机溶剂二中，室温继续搅拌2-20h，检测完全后，先过滤所产生的固体，固体再用有机溶剂三洗涤2-3次，水相也用有机溶剂三洗涤2-3次。
(d) 将步骤(c) 所得有机相蒸干，加入到有机溶剂四中，然后降温至一定温度，搅拌2~15h后即有大量的白色固体析出，过滤，再用冷的有机溶剂四洗涤固体，烘干后即得纯度98.0%以上(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇白色固体。
优选的，所述步骤(a)中有机溶剂一为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、环丁砜、聚乙二醇1000、乙二醇单丁醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二乙醚、乙二醇单丙醚中的一种。
更优选的，所述步骤(a)中有机溶剂一为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、环丁砜、聚乙二醇1000、乙二醇单丁醚中的一种。
优选的，所述步骤(a)中温度为100~250℃。
更优选的，所述步骤(a)中温度为150~220℃。
优选的，所述步骤(b)中萃取剂为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、饱和食盐水、饱和碳酸钠溶液或饱和硫酸钠溶液等中的一种。
更优选的，所述步骤(b)中萃取剂为甲基叔丁基醚、饱和食盐水、饱和碳酸钠溶液或饱和硫酸钠溶液等中的一种。
优选的，所述步骤(b)中碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、氨水、乙二胺、吡咯烷或N-甲基吗啉中的一种。
优选的，所述步骤(c)中有机溶剂二为甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、乙二醇中一种；有机溶剂三为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或甲基叔丁基醚中的一种；所述有机溶剂二、有机溶剂三与L-羟基脯氨酸的质量比为2~10: 2~10:1。
优选的，所述步骤(d)中有机溶剂四为甲基叔丁基醚、石油醚、正己烷、环己烷或正庚烷中的一种。
优选的，所述步骤(d)中所需的温度为-30~25℃。
更优选的，所述步骤(d)中所需的温度为-20~5℃。
本发明具有的有益效果是：本发明提供了一种的(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇生产方法，采用不同的溶剂介质和萃取剂，大大提高萃取效率和粗产品纯度，获得了产品纯度在98%以上，产品总收率可达70%以上的(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇工业化生产方法。同时，本发明所采用的原料易得，合成条件简单，产品得率高，适合工业化生产。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面结合具体实施例对发明作详细的说明。
实施例1
一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法，包括如下步骤：
(a) 将400Kg L-羟基脯氨酸和15Kg环己烯酮加入到1500Kg环丁砜中，搅拌溶解后，升温至180℃，保温反应15h，待检测反应完全后，降温待处理；
(b) 将步骤(a)中冷却后的溶液用2000Kg的饱和碳酸钠溶液分批萃取，然后用2000Kg甲苯带水，过滤除去盐分，即得无色液体。
(c) 将步骤(b)中得到的无色液体、600Kg碳酸钠和700KgBoc2O分别加入到1000Kg甲醇中，室温继续搅拌12h，检测完全后，先过滤所产生的固体，固体再用300Kg乙酸乙酯洗涤2-3次，水相也用800Kg乙酸乙酯洗涤2-3次。
(d) 将步骤(c) 所得有机相蒸干，加入到1200Kg石油醚中，然后降温至0℃，搅拌5h后即有大量的白色固体析出，过滤，再用冷的200Kg石油醚洗涤固体，烘干后即得纯度98.2% (R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇白色固体373.9Kg，总收率71.2%。
实施例2
一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法，包括如下步骤：
(a) 将400Kg L-羟基脯氨酸和15Kg环己烯酮加入到1500Kg N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解后，升温至160℃，保温反应12h，待检测反应完全后，降温待处理；
(b) 将步骤(a)中冷却后的溶液用2000Kg的饱和食盐水分批萃取，然后用2000Kg甲苯带水，过滤除去盐分，即得无色液体。
(c) 将步骤(b)中得到的无色液体、700Kg碳酸钾和680KgBoc2O分别加入到1000Kg乙醇中，室温继续搅拌12h，检测完全后，先过滤所产生的固体，固体再用300Kg甲苯洗涤2-3次，水相也用800Kg甲苯洗涤2-3次。
(d) 将步骤(c) 所得有机相蒸干，加入到1200Kg正己烷中，然后降温至-5℃，搅拌2h后即有大量的白色固体析出，过滤，再用冷的200Kg正己烷洗涤固体，烘干后即得纯度98.3% (R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇白色固体370.2Kg，总收率70.5%。
实施例3
一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法，包括如下步骤：
(a) 将400Kg L-羟基脯氨酸和15Kg环己烯酮加入到1500Kg二甲亚砜中，搅拌溶解后，升温至170℃，保温反应12h，待检测反应完全后，降温待处理；
(b) 将步骤(a)中冷却后的溶液用2000Kg的饱和硫酸钠溶液分批萃取，然后用2000Kg甲苯带水，过滤除去盐分，即得无色液体。
(c) 将步骤(b)中得到的无色液体、800Kg碳酸氢钠和650KgBoc2O分别加入到1000Kg四氢呋喃中，室温继续搅拌12h，检测完全后，先过滤所产生的固体，固体再用400Kg二氯甲烷洗涤2-3次，水相也用1000Kg二氯甲烷洗涤2-3次。
(d) 将步骤(c) 所得有机相蒸干，加入到1200Kg正庚烷中，然后降温至5℃，搅拌3h后即有大量的白色固体析出，过滤，再用冷的200Kg正庚烷洗涤固体，烘干后即得纯度98.5% (R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇白色固体382.5Kg，总收率72.8%。
实施例4
一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法，包括如下步骤：
(a) 将400Kg L-羟基脯氨酸和15Kg环己烯酮加入到1500Kg乙二醇单丁醚中，搅拌溶解后，升温至180℃，保温反应15h，待检测反应完全后，降温待处理；
(b) 将步骤(a)中冷却后的溶液用2000Kg的饱和食盐水分批萃取，萃取后直接进入下一步。
(c) 将步骤(b)中得到的水溶液、800Kg碳酸氢钠和650KgBoc2O分别加入到1000Kg2-甲基四氢呋喃中，室温继续搅拌15h，检测完全后，先过滤所产生的固体，固体再用200Kg甲基叔丁基醚洗涤2-3次，水相也用600Kg甲基叔丁基醚洗涤2-3次。
(d) 将步骤(c) 所得有机相蒸干，加入到1200Kg石油醚中，然后降温至-10℃，搅拌2h后即有大量的白色固体析出，过滤，再用冷的300Kg石油醚洗涤固体，烘干后即得纯度98.3% (R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇白色固体386.7Kg，总收率73.6%。
实施例5
一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法，包括如下步骤：
(a) 将400Kg L-羟基脯氨酸和15Kg环己烯酮加入到1500Kg聚乙二醇1000中，搅拌溶解后，升温至170℃，保温反应10h，待检测反应完全后，降温待处理；
(b) 将步骤(a)中冷却后的溶液用2000Kg的饱和碳酸钠分批萃取，萃取后直接进入下一步。
(c) 将步骤(b)中得到的水溶液、700Kg碳酸钠和800KgBoc2O分别加入到1000Kg甲醇中，室温继续搅拌15h，检测完全后，先过滤所产生的固体，固体再用300Kg乙酸乙酯洗涤2-3次，水相也用800Kg乙酸乙酯洗涤2-3次。
(d) 将步骤(c) 所得有机相蒸干，加入到1200Kg环己烷中，然后降温至0℃，搅拌5h后即有大量的白色固体析出，过滤，再用冷的200Kg环己烷洗涤固体，烘干后即得纯度98.3% (R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇白色固体378.3Kg，总收率72.0%。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。

Claims (8)

1.一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法，其特征在于包括如下步骤：
(a) 将L-羟基脯氨酸和环己烯酮加入到有机溶剂一中，搅拌溶解后，升温至一定温度，保温反应2-20h，待检测反应完全后，降温待处理；
(b) 将步骤(a)中冷却后的溶液用一定量的萃取剂萃取，然后蒸干萃取剂，即得无色液体；
(c) 将步骤(b)中得到的无色液体、碱和Boc2O分别加入到有机溶剂二中，室温继续搅拌2-20h，检测完全后，先过滤所产生的固体，固体再用有机溶剂三洗涤2-3次，水相也用有机溶剂三洗涤2-3次；
(d) 将步骤(c) 所得有机相蒸干，加入到有机溶剂四中，然后降温至一定温度，搅拌2~15h后即有大量的白色固体析出，过滤，再用冷的有机溶剂四洗涤固体，烘干后即得纯度98.0%以上(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇白色固体。
2.根据权利要求1所述的一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法，其特征在于：所述步骤(a)中有机溶剂一为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、环丁砜、聚乙二醇1000、乙二醇单丁醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二乙醚、乙二醇单丙醚中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法，其特征在于：所述步骤(a)中温度为100~250℃。
4.根据权利要求1所述的一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法，其特征在于：所述步骤(b)中萃取剂为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、饱和食盐水、饱和碳酸钠溶液或饱和硫酸钠溶液等中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法，其特征在于：所述步骤(b)中碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、氨水、乙二胺、吡咯烷或N-甲基吗啉中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法，其特征在于：所述步骤(c)中有机溶剂二为甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、乙二醇中一种；有机溶剂三为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或甲基叔丁基醚中的一种；所述有机溶剂二、有机溶剂三与L-羟基脯氨酸的质量比为2~10: 2~10:1。
7.根据权利要求1所述的一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法，其特征在于：所述步骤(d)中有机溶剂四为甲基叔丁基醚、石油醚、正己烷、环己烷或正庚烷中的一种。
8.根据权利要求1所述的一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法，其特征在于：所述步骤(d)中所需的温度为-30~25℃。
CN201910616798.5A 2019-07-09 2019-07-09 一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法 Pending CN112209865A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910616798.5A CN112209865A (zh) 2019-07-09 2019-07-09 一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910616798.5A CN112209865A (zh) 2019-07-09 2019-07-09 一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112209865A true CN112209865A (zh) 2021-01-12

Family

ID=74047448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910616798.5A Pending CN112209865A (zh) 2019-07-09 2019-07-09 一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112209865A (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101300228A (zh) * 2005-10-31 2008-11-05 东丽精密化学株式会社 苄氧基吡咯烷衍生物的制造方法及光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体的制造方法
WO2015110886A1 (en) * 2014-01-21 2015-07-30 Wockhardt Limited A process for preparation of (2s, 5r)-7-oxo-n-[(3s)-pyrrolidin-3-yloxy]-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo [3.2.1]octane-2-carboxamide

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101300228A (zh) * 2005-10-31 2008-11-05 东丽精密化学株式会社 苄氧基吡咯烷衍生物的制造方法及光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体的制造方法
WO2015110886A1 (en) * 2014-01-21 2015-07-30 Wockhardt Limited A process for preparation of (2s, 5r)-7-oxo-n-[(3s)-pyrrolidin-3-yloxy]-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo [3.2.1]octane-2-carboxamide

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALINE CORRUBLE ET AL.: ""A NMR and Theoretical Study of the Aggregates between Alkyllithium and Chiral Lithium Amides: Control of the Topology through a Single Asymmetric Center"", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 *
陈剑平等: "3-(S)-(1-氨甲酰基-1,1-二苯甲基)吡咯烷的合成", 《中国医药工业杂志》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106748950A (zh) 一种布瓦西坦及其中间体的制备方法
CN114315614A (zh) 一种重酒石酸间羟胺的制备方法
CN113956312A (zh) 一种莫匹拉韦的制备方法
CN110627761A (zh) 一种杨梅素的合成方法
CN112300212A (zh) 硼烷-吡啶络合物在制备nk-1受体拮抗剂中的用途
CN106366057B (zh) 一种索非布韦中间体的合成方法
CN110627754B (zh) 一种利用连续流微通道反应器制备2-氧代-2-呋喃基乙酸的方法
CN112209865A (zh) 一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法
CN112028806A (zh) 一种维格列汀中间体的合成方法
CN109180532B (zh) D-三七素的高效制备方法
CN106316956A (zh) 吡唑的工业生产方法
CN110938020B (zh) 一种月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐的制备工艺
CN114478658A (zh) 一种莫那比拉韦的合成方法
CN106883227A (zh) 通过麦角菌发酵废料制备麦角新碱的方法
CN112500417A (zh) 一种4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法
CN111533656A (zh) 一种4-甲氧基-3-氧代丁酸叔丁酯的合成方法
CN110683992A (zh) 一种一锅法合成硝酸益康唑的方法
CN115490701B (zh) 一种斑蝥素的合成方法
CN113562912B (zh) 一种处理螺内酯中间体生产废水的方法
CN114105848B (zh) 一种顺式-d-羟脯氨酸衍生物的制备方法
CN114716341B (zh) 一种一锅法制备二甲草胺的方法
CN112694450B (zh) 一种4-甲基-5-乙氧基噁唑的制备方法
CN112209864A (zh) 一种(r)-2-甲基吡咯烷盐酸盐的生产方法
CN115073308A (zh) 1-氨甲基-1-环丙醇的合成方法
CN112920249B (zh) 一种制备豆甾醇的工业化方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20210112

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication