CN101296703B - 薯蓣科提取物及包含此提取物、用于预防或治疗外周神经疾病的组合物 - Google Patents

薯蓣科提取物及包含此提取物、用于预防或治疗外周神经疾病的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了用于预防或治疗外周神经疾病的薯蓣科植物的提取物，以及包含所述提取物的药物组合物或食物组合物。此外，本发明还提供用于预防或治疗外周神经疾病的药物组合物或食物组合物，其包含从薯蓣科植物的提取物分离的化合物。

Description

薯蓣科提取物及包含此提取物、用于预防或治疗外周神经疾病的组合物
技术领域
本发明涉及一种预防或治疗外周神经疾病的薯蓣科(Dioscoreaceae)植物的提取物，以及包含此提取物或从此提取物分离的化合物的药物组合物或食物组合物。
背景技术
神经疾病是一种由于神经系统的结构或功能异常而导致的疾病。神经系统可分为中枢神经系统和外周神经系统，中枢神经系统分布在大脑和脊柱中并参与控制大脑和脊柱的功能，外周神经系统分布在除大脑和脊柱以外的几乎所有器官中，并参与控制这些器官的功能。外周神经系统可细分为运动神经系统、感官神经系统、植物神经系统。外周神经，其神经突从大脑和脊柱伸向身体、臂和腿，可将臂和腿的感觉传递到中枢神经(大脑和脊髓)，并将中枢神经的指令传递到肌肉。
外周神经可因多种原因受损，其统称为外周神经疾病。单一神经疾病是指只有单个外周神经受损的病症；多重神经疾病是指多个外周神经在同一水平受损的病症。单一神经疾病通常在单个外周神经伸向臂和腿末端时，受到异常压迫或外伤损害而发生。单一性神经疾病可以通过手术治疗。
多重神经疾病可由多种原因引发，如代谢疾病(如糖尿病，肾衰竭，甲状腺功能退化)、药物(如抗癌药，抗结核药)或者毒性物质中毒(如Pb，有机溶剂)，营养不良(如维生素缺乏，酒精中毒)，结缔组织疾病(如类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮)，炎性疾病(格-巴二氏综合症(Guillain-Barre syndrome))，或遗传决定的神经疾病。 此外，癌症也可以引发多重神经疾病。
目前，神经疾病采用用于症状治疗的药物来治疗，其只改善症状、几乎对神经疾病没有根本的治疗。美国食品与药品管理局(FDA)只批准了依帕司他(epalrestat)，一种醛糖还原酶抑制剂，来用于糖尿病外周神经病变(一种多重外周神经疾病)，但由于依帕司他的疗效差未被采用(Foster DW.，Harrison′s Principles of Internal Medicine 13，p1979，1999；Stephen LD，Applied Therapeutics：the clinical use of drugs.6，p48.1-48.62，1996)。
同时，影响中枢神经系统(CNS)和外周神经系统(PNS)的神经元的生长，分化以及存活的蛋白质，统称为神经营养因子(NF)，是调节神经元生长，分化和死亡的神经元控制因子之一。NF的例子包括大脑诱导的神经营养因子(BDNF)，神经营养因子-3(NT-3)，，NT-4和NT-5，这些神经营养因子在不同区域合成，并具有不同的分化作用，不同的表达和不同的靶区。
神经生长因子(NGF)，NF的一种，抑制神经元的退化和死亡，以防止神经元数量下降，保护神经元免受损害，保持成熟的神经元来源(Hefti F.，J.Neurosci.，6(8)，pp2155-2162，1986；和Levi-Montalcini R.，et al.，Proc.Natl.Acad.ScL USA，46，pp384-391，1960)。众所周知，神经系统正常发育时，约50％生长的神经元由于细胞死亡而去除(RaffMC，et al.，Science，262(5134)，pp695-70，1993)，并且由靶细胞分泌的NGF决定了神经元是否存活。为使神经元以正常状态存活，生长和分化，诸如NGF的生长因子是必须的。
为治疗糖尿病神经疾病，一种多重神经疾病，NGF的这种可利用性已经引起了对重组人神经生长因子的开发。但是，重组人神经生长因子在安全性和有效性方面，仍然不能令人满意(Apfel SC et al.，Journal of American Medical Association 284(17)，pp2215-2221，2000)。
发明内容
技术问题
本发明提供了用于预防或治疗由多种原因诱导的外周神经疾病的草药提取物和从中分离的化合物，。
也就是说，本发明提供了用于预防或治疗外周神经疾病的薯蓣科植物的提取物。
本发明还提供包含所述提取物或者从所述提取物中分离的作为活性成分的化合物的药物组合物或食物组合物。
技术方案
本发明一方面提供用于预防或治疗神经外周疾病的薯蓣科植物提取物，薯蓣科植物是选自穿龙薯蓣(Dioscorea nipponica)，绵萆薢(Dioscorea septembloba)，Dioscorea quinqueoloba，山药(Dioscoreabatatas)，日本薯蓣(Dioscorea japonica)，黄独(Dioscorea bulbifera)，山萆薢(Dioscorea tokoro)，细柄薯蓣(Dioscorea tenuipes)中的至少一种。
本发明另一方面提供了用于预防或治疗外周神经疾病的药物组合物，包含有效治疗量的所述提取物和药学上可接受载体。
本发明另一方面还提供了用于预防或治疗外周神经疾病的食物组合物，包含作为活性成分的所述提取物。
本发明另一方面还提供了用于预防或治疗外周神经疾病的药物组合物，包含有效治疗量式1所示化合物或其盐，以及药学可接受载体。
[式1]
Figure DEST_PATH_G200680040194101D00011
其中R为氢原子，C1～C4烷基或糖。
本发明另一方面还提供了用于预防或治疗外周神经疾病的食物组合物，包含式1所示的化合物或其盐作为有效成分。
有益效果
薯蓣科植物提取物和/或从该提取物分离的化合物诱导生物体的内源性神经生长因子，因此，它可广泛用于预防或治疗外周神经疾病。
附图说明
图1和图2图示了根据本发明的实施方案从提取物分离的化合物对神经突生长的影响。
图3图示了施用根据本发明的实施方案从提取物分离的化合物导致的正常小鼠血清中神经生长因子(NGF)水平的变化。
图4图示了施用根据本发明的实施方案的提取物，以及从该提取物分离的化合物导致的诱发糖尿病的小鼠的血清中NGF水平的变化。
图5和图6图示了根据本发明的实施方案从提取物分离的化合物对诱发糖尿病的小鼠坐骨神经的运动和感官神经传递速度的影响(图5：一个月DG治疗；图6：两个月DG治疗)。
图7图示了施用根据本发明的实施方案从提取物分离的化合物后导致的诱发糖尿病的小鼠的坐骨神经中NGF水平的变化。
图8图示了施用根据本发明的实施方案从提取物分离的化合物导致的诱发糖尿病的小鼠的坐骨神经中山梨糖醇水平的变化。
图9图示了施用根据本发明的实施方案的提取物和从该提取物分离的化合物导致的诱发糖尿病的小鼠的坐骨神经中的组织学变化。
具体实施方式
本说明书中，术语“外周神经疾病”是指外周神经(运动神经，感官神经和植物神经)由于多种原因受损的病症。外周神经疾病可细分为单一神经疾病和多发性神经疾病(也成为多重神经疾病)。多重神经疾病包括由代谢疾病(如糖尿病，肾衰竭，甲状腺功能退化)，药 物(如抗癌药，抗结核药)或者毒性物质中毒(如Pb，有机溶剂)，营养不良(如维生素缺乏，酒精中毒)，结缔组织疾病(如类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮)，炎性疾病(格-巴二氏综合症(Guillain-Barre syndrome))，或遗传决定的神经疾病导致的任一神经疾病。此外，多重神经疾病可包括由遗传因子和癌症引发的神经疾病。
根据本发明实施方案的薯蓣科植物的提取物，或者从该提取物分离的化合物导致神经突生长，增加内源性神经生长因子的分泌量，使外周神经系统的神经有效分化，被保护并恢复神经支配。尤其是，该提取物和/或化合物可口服施用，改善病人的药物治疗依从性。
本发明提供了用于预防或治疗外周神经疾病的薯蓣科植物提取物。
薯蓣科是选自穿龙薯蓣(Dioscorea nipponica)，绵萆薢(Dioscoreaseptembloba)，Dioscorea quinqueoloba，山药(Dioscorea batatas)，日本薯蓣(Dioscorea japonica)，黄独(Dioscorea bulbifera)，山萆薢(Dioscorea tokoro)和细柄薯蓣(Dioscorea tenuipes)中的至少一种。优选地，薯蓣科植物是穿龙薯蓣，Dioscorea quinqueoloba和/或山萆薢，更优选地，薯蓣科植物是穿龙薯蓣。
本发明的提取物可通过提取方法制得，包括用萃取溶剂(第一萃取溶剂)提取薯蓣科植物的整株，根或地上部分(如叶或茎)，萃取溶剂选自水，C1～C4醇以及水和C1～C4醇的混合物。例如：可用第一萃取溶剂提取薯蓣科植物的根得到薯蓣科植物的提取物。所述第一萃取溶剂可以是水和甲醇、或水和乙醇的混合溶剂。
在所述提取方法中，薯蓣科植物的整株，根或地上部分，优选根切成小片，然后用第一萃取溶剂提取。此时，第一萃取溶剂的量大于薯蓣科植物的量的1～20倍，优选约3～10倍。第一萃取溶剂可以是水和甲醇(如约85％的甲醇溶液)的混合溶剂或水和乙醇(如约85％的乙醇溶液)的混合溶剂。提取不受温度的影响，可在多种温度范围如15～100℃温度进行。提取可采用冷提取法，热提取法，超流体提取法，离心提取法，超声波提取法或回流冷却提取法进行。提取时间可根据提取法变化而变化。例如，提取可一次或多次，进行约1小时到10天。优选地，提取可采用第一萃取溶剂(the first extraction)，在室温进行2～3次，持续约2天。用第一萃取溶剂提取得到的提取物可以是液相，其中杂质可采用诸如过滤的传统方法去除，或是粉末，其可通过减压浓缩或用传统方法干燥液相提取物得到。
此外，如果需要，提取方法还进一步包括获得具有更高活性成分含量的级分。即，所述提取方法还包括：将用第一萃取溶剂提取得到的提取物分散在水中；将得到的溶液用C1～C4醇饱和水溶液(第二萃取溶剂)提取，从而增加所得提取物中的活性成分的含量。
当用第一萃取溶剂提取得到的提取物分散在水中时，可将用第一萃取溶剂提取得到的液相本身分散在水中，或者将通过减压浓缩液相提取物和/或用传统方法干燥液相提取物得到的粉末分散在水中。
C1～C4醇饱和水溶液(第二萃取溶剂)可以是丁醇饱和水溶液。
本发明在其范围内包括：包含从提取物分离的化合物，如甾体皂苷或甾体皂素的组合物。即，本发明包括用于预防或治疗外周神经疾病的药物组合物，包含有效治疗量的式1所示化合物或其盐，以及药学上可以接受的载体。
[式1]
Figure 182949DEST_PATH_G200680040194101D00021
其中R为氢原子，C1～C4烷基或糖。
式1的化合物中，R可以是氢或甲基，优选氢。式1可为3-β，25R-螺甾-5-烯-3-醇。
糖可以是单糖，二糖或多糖，如葡萄糖，果糖，甘露糖，半乳糖，核糖，纤维素，糖原，蔗糖，麦芽糖和乳糖。
式1的化合物的盐可以是从甾体皂苷或甾体皂素化合物制备的常规无机酸和/或有机酸性加成盐。式1化合物盐的例子包括国际公开专利文献No.WO2003/082893公开的盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备。特别是，酸加成盐可以通过将游离碱形式的精制化合物与适当的无机或有机酸反应，然后分离制得的盐而制备(见S.M.Berge，et al.，Pharmaceutical Salts，J.Pharm.Sci，66：p.1-19(1977))。国际公开专利文献No.WO2003/082893和M.Berge，等人的文章用作本发明的参考文献。碱加成盐可通过将酸形式的精制化合物与合适的有机或无机的碱反应并分离制得的盐而制备。碱加成盐可以是药学上可接受的金属盐或胺盐。酸加成盐可以是由选自盐酸，硫酸，磷酸和硝酸的酸制备的盐。碱加成盐可以是由选自氢氧化钠，氢氧化钾和氢氧化铵的碱制备的盐。
式1所示的化合物可以从本发明实施方案的提取物中分离，采用已知方法合成(见Herbert O.House，Modern Synthetic Reactions，TheBenjamin Cummings Publishing Company，1972)，或购买得到(SigmaCo.，USA.)。
采用从根据本发明实施方案获得的提取物(例如，利用第一萃取溶剂和第二萃取溶剂提取得到的提取物)，从此提取物分离式1所示的化合物的方法，包括酸解过程和重结晶过程。例如，从所述提取物分离式1所示的化合物的方法包括：用酸，如2.5N盐酸，在50～150℃，优选94℃，水解30分钟至3天，优选约4小时；用诸如氯仿，丙酮，苯或二甲苯的有机溶剂提取得到的水解产物(即皂苷元(aglycone sapogenin))1～60分钟，优选约15分钟；然后分离有机层；必要时，在10～100℃，优选30～35℃浓缩分离的有机层；用C1-C4醇或C1-C4醇溶液(如95％乙醇溶液)重结晶有机层或有机层 的浓缩溶液；然后，如必要，水洗得到的沉淀，用丙酮重结晶。
本发明提供了用于预防或治疗外周神经疾病的药物组合物，其包含有效治疗量的薯蓣科植物提取物，或式1所示的化合物或其盐，或药学可接受载体。
本发明的药物组合物包括药学可接受载体，可制成口服剂型，外用剂型，栓剂和无菌注射溶液，如粉剂，颗粒剂，片剂，胶囊剂，悬剂，乳剂，糖浆剂或气雾剂。该药学上可接受的载体可以是乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，木糖醇，赤藓醇，麦芽糖醇，淀粉，阿拉伯胶，藻酸盐，凝胶，磷酸钙，硅酸钙，纤维素，甲基纤维素，微晶纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，水，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，滑石，硬脂酸镁或矿物油。该药物组分还可包括稀释剂或诸如填料，膨胀剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂或表面活性剂的赋形剂。固体口服制剂可以是片剂，丸剂，粉剂，颗粒剂或胶囊剂。此固态剂型可以包括至少一种选自例如淀粉，碳酸钙，蔗糖，乳糖和凝胶的赋形剂。另外，此固态剂型还可包括诸如硬脂酸镁或滑石的润滑剂。液体口服制剂可以是悬剂，溶液剂，乳剂或糖浆剂。另外，该液体口服剂可以包括诸如水、液体石蜡的稀释剂；湿润剂；甜味剂；风味剂或防腐剂。肠胃外制剂可以是无菌水溶液，非水溶液，悬剂，乳剂，冻干剂或栓剂。无水溶剂或悬剂可以是丙二醇，聚乙二醇，诸如橄榄油的天然油或诸如油酸乙酯的可注射的酯。栓剂的介质可以是witepsol，聚乙二醇，吐温61，可可脂，月桂酸甘油酯或甘油明胶。
本发明的药物组合物中，薯蓣科植物提取物或式1所示的化合物的剂量可根据病人的状态或体重，疾病的严重程度，剂型，给药途径和施用周期的变化而变化，可适当地由本领域普通技术人员决定。例如，薯蓣科植物提取物或式1所示的化合物可以0.0001到1000mg/kg/天的量施用，优选0.001到1000mg/kg/天。可以一天一次施用，也可以一天分次施用。本发明的药物组合物中，薯蓣科植物提取物或式1所 示的化合物的量可以占按药物组合物重量计100％的0.001到50％。
药物组合物可以不同的途径，如口腔，直肠，静脉内，肌肉，皮下，通过子宫内膜注射或脑室内注射，施用于哺乳动物，如大鼠，小鼠，家畜或人类。
本发明在其范围内包括用于预防或治疗外周神经疾病的食物组合物，其包含薯蓣科植物提取物或作为活性成分的式1所示的化合物。
本发明的食物组合物可用作保健功能食品。根据韩国保健功能食品法6727条，“保健功能食品”是指采用可在人体实现良好功能的原料或者组分生产和处理的食品。“功能”是指摄入旨在获得良好的健康效果，即，对人体或生理机制的结构与功能的营养调节。
本发明的食物组合物可以含有传统的食品添加剂。“食品添加剂”定义为：只要没有其他规定，考虑根据食品添加剂规范(foodadditives codex)的通用规则和韩国食品&药品管理局批准的通用检验的对应条款的标准和规定。
“食品添加剂规范”所列的条款包括诸如酮、甘氨酸、柠檬酸钾、烟酸或肉桂酸的化学合成物；诸如柿子色素，甘草提取物，结晶纤维素，caoliang色或瓜尔胶的天然添加剂，或诸如L-谷氨酸钠，面条的碱性添加剂，防腐剂或焦油色的混合剂。
为预防和/或治疗外周神经疾病，本发明的食物组合物可包括薯蓣科植物提取物或式1所示化合物的量为按重量计100％食物组合物的0.01到95％，优选1％到80％。此外，为预防和/或治疗外周神经疾病，食物组合物可制备和加工成片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、液体或丸剂。
例如，为生产保健功能性食品的片剂，该薯蓣科植物提取物或式1所示的化合物与赋形剂，粘合剂，崩解剂及其他添加剂的混合物可以使用常规方法颗粒化，然后用润滑剂以压塑法预成型。任选地，混合物可以直接进行压塑过程。此外，必要时，片剂形式的保健配方食物可以包括甜味剂；必要时，可包括保健配方食物片剂的表面包覆剂。
胶囊形式的保健功能性食品中，硬胶囊剂可以以薯蓣科植物提取物或式1所示的化合物，与诸如赋形剂的添加剂的混合物或混合物的颗粒，填充常规硬胶囊；软胶囊剂可以以薯蓣科植物提取物或式1所示的化合物，和诸如赋形剂的添加剂的混合物，填充胶囊的凝胶载体，且必要时，软胶囊剂可以包括诸如甘油或山梨糖醇的增塑剂，着色剂以及防腐剂。
丸剂形式的保健功能性食品可以将混合物模制生产，此混合物是采用适当的方法将薯蓣科植物提取物或式1所示的化合物，与赋形剂，粘合剂和崩解剂混合制得。必要时，保健功能性食品丸剂可用白糖或其他的表面包覆剂包覆，或以淀粉，滑石或其他材料包覆。
颗粒形式的保健功能性食品可以将混合物颗粒化制得，此混合物是采用适当的方法将薯蓣科植物提取物或式1所示的化合物，与赋形剂，粘合剂和崩解剂混合得到的。必要时，保健功能性食品的颗粒剂可以包括增香剂和甜味剂。
本发明采用的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂以及增香剂可定义为具有与现有技术披露的相同或相似的功能的相应物质(The Korean pharmacopoeia review，moonsungsa Publication Co.，Korea Pharmaceutical University Association，第5版，p33-48，1989)。
具体实施方式
本发明将参考以下实施例进行进一步的详细描述。这些实施例只用于说明目的而不是限制本发明的范围。
实施例1：提取物的制备
将穿龙薯蓣干燥并将它的根切成小块；将500g样品加入10升85％的甲醇溶液中，在室温下提取三次(每次2小时)；此提取工艺重复两次；收集生成物的上清液，减压浓缩，从而得到74g粗提物。
将74g粗提物悬浮在1升蒸馏水中，再加入1升饱和丁醇水溶液，然后分离生成的有机层，此过程重复五次。收集所有得到的有机层并 减压干燥。结果，获得17g的穿龙薯蓣提取物。
实施例2：提取物的制备
将Dioscorea quinqueoloba干燥并将它的根切成小块；将500g样品加入5升85％的乙醇溶液中，在室温下提取三次(每次2小时)；此提取工艺重复两次；收集生成物的上清液，减压浓缩，从而得到90g粗提物。
将90g粗提物悬浮在1升蒸馏水中，再加入1升饱和丁醇水溶液，然后分离生成的有机层；此过程重复五次；收集得到的所有有机层并减压干燥。结果，获得26g的Dioscorea quinqueoloba提取物。
实施例3：提取物的制备
将山萆薢(Dioscorea tokoro)干燥并将它的根切成小块；将300g样品加入3升85％的乙醇溶液中，在室温下提取三次(每次2小时)；此提取工艺重复两次；收集生成物的上清液，减压浓缩，从而得到35g的粗提物。
将35g粗提物悬浮在0.5升蒸馏水中，再加入0.5升饱和丁醇水溶液；然后分离生成的有机层；此过程重复五次；收集得到的所有有机层并减压干燥。结果，获得11g的山萆薢提取物。
实施例4：活性物质的分离
取1g实施例1得到的穿龙薯蓣提取物，加2.5N HCl 10毫升，在94℃水解四小时；然后将生成的水解产物用10ml氯仿提取15分钟，分离并过滤氯仿层；然后在30-35℃减压浓缩；用5ml 95％乙醇溶液在4℃重结晶残余物；过滤该重结晶沉淀；水洗；用3ml丙酮在4℃重结晶；然后过滤得到约100mg的沉淀。此沉淀确定为式2所示的3-β，25R-螺甾-5-烯-3-醇。
[式2]
Figure S2006800401941D00121
(1)式：C27H42O3
(2)分子量：414.62
(3)熔点：204-207℃
(4)[α]25 D-129
(5)NMR数据：参见表1
表1
  13C   化学位移(δ)a   1H   化学位移(δ)a
  C-1   37.6-37.7   H-1   1.60-1.70；0.87-0.91(m，o)
  C-2   30.3-30.4   H-2   2.00-2.03；1.75-1.79(m，o)
  C-3   78.1-78.7   H-3   3.81-3.90(m，J＝4.7-5.6Hz)
  C-4   38.9-39.5   H-4   2.57-2.29(m，J＝13-14Hz；J＝5.0；12.0Hz)
  C-5   140.9-141.1
  C-6   121.9-122.0   H-6   5.23-5.26(d，J＝4.6-5.4Hz)
  C-7   32.4-32.5   H-7   1.77-1.82；1.41-1.46(m，o)
  C-8   31.8-31.9   H-8   1.44-1.48(m，o)
  C-9   50.4-50.5   H-9   0.80-0.83(m)
  C-10   37.2-37.3
  C-11   ～21.3   H-11   1.35-1.38(m，o)
  C-12   40.0-40.1   H-12   1.60-1.62(m，o)
  C-13   40.6-40.7
  C-14   56.8-56.8   H-14   1.01(m，o)
  C-15   32.4-32.5   H-15   1.95-1.98(m，J＝5.9-6.1Hz)；1.31-1.35(m，o)
  C-16   81.3-81.3   H-16   4.45-4.48(m，J＝7.0-7.4Hz)
  C-17   63.0-63.1   H-17   1.72-1.75(m，o)
  C-18   16.5-16.6   H-18   0.73-0.76(s)
  C-19   19.6-19.6   H-19   0.80-1.00(s)
  C-20   42.1-42.2   H-20   1.88(m)
  C-21   15.2-15.2   H-21   1.05-1.07(d，J＝6.8-7.2Hz)
  C-22   109.4-109.5
  C-23   32.0-32.0   H-23   1.57-1.63(m，o)
  C-24   29.4-29.5   H-24   1.48-1.52(m，o)
  C-25   30.8-30.8   H-25   1.50(m，o)
  C-26   67.0-67.1   H-26   3.50-3.40(m，J＝10.5；3.0；10.5Hz)
  C-27   17.5-17.5   H-27   0.60-0.63(d，J＝4.7-5.8Hz)
实验例1：神经突生长的测定
在含有5％CO2和37℃的孵卵器中，以补充马血清(10％，v/v)，胎牛血清(5％，v/v)和1％青霉素-链霉素的RPMI 1640培养基培养PC 12细胞(嗜铬细胞瘤，ATCC编号：CRL-1721)。
为了考察式2所示化合物对神经突生长的作用，在每个涂有聚右旋赖氨酸的6-孔板上，添加补充马血清(10％，v/v)，胎牛血清(5％，v/v)，和1％青霉素-链霉素的RPMI 1640培养基，然后以每孔5×104 细胞温育PC 12细胞。24小时后，用10μl/ml的乙醇，10μg/ml的式2所示的化合物，以及50ng/ml的神经生长因子(R&D系统，USA)分别处理这些小孔；48小时后，用倒置相差显微镜(CK-2，Olympus，USA)测量神经突的长度(见图1和图2)。
关于图1和2，在注射乙醇的组(对照组)中未观察到神经突生长，在式2所示的化合物-处理的组(DG)和神经生长因子-处理的组(NGF)中，都诱发神经突生长。因此，发现式2所示化合物通过诱发神经突生长诱发PCI2细胞的分化。
实验例2：测定小鼠血清的神经生长因子水平
将式2所示化合物溶于0.2ml二甲基-亚砜∶乙醇(3∶1)溶液中，然后以10mg/kg的剂量，口服施用于7周龄雄性ICR小鼠(n＝7)一 次；24小时后，用酶联免疫吸附法(ELISA)测定内生神经生长因子的量。将口服施用0.2毫升二甲基-亚砜∶乙醇(3∶1)ICR溶液的ICR小鼠作为对照组，然后用上述同样的方法测定对照组的神经生长因子的量。
关于图3，施用式2所示化合物的组的血清内(DG 10mg/kg P.O)显示出大于对照组约2.5倍的神经生长因子。此结果表明式2化合物可以通过抑制小鼠体内的神经元的退化和死亡，治疗神经疾病，并因此预防神经元数量的减少。
实验例3：测定糖尿病-诱发小鼠血清内的神经生长因子水平
将四氧嘧啶-诱发糖尿病小鼠作为糖尿病性神经病变，即一种多重神经病的动物模型。
将7周龄的雄性ICR小鼠禁食18小时，然后以160mg/kg的剂量，腹膜注射溶于生理盐水的四氧嘧啶诱发糖尿病。维持它们的空腹血糖200mg/dl或以上1周时间，然后挑选糖尿病-诱发小鼠，分成对照组(n＝10)，提取物-施用组(n＝10)，和化合物-施用组(n＝10)。对照组施用0.2ml二甲基-亚砜∶乙醇(3∶1)溶液，提取物-施用组以100mg/kg施用实施例1涉及的提取物，此提取物溶解在二甲基-亚砜∶乙醇(3∶1)溶液，化合物-施用组以10mg/kg施用式2所示的化合物，此化合物溶解在二甲基-亚砜∶乙醇(3∶1)溶液，所有群组均每周施用三次，施用期为一个月。用酶联免疫吸附法(ELISA)测定内生神经生长因子。
关于图4，提取物施用组(DN 100mg/kg p.o)和化合物-施用组(DG 10mg/kg p.o)二者的血清内的内源神经生长因子的量，分别比只注射载体的对照组高三倍和四倍。此结果表明本发明的提取物和化合物可以通过抑制由糖尿病引起的神经-损害疾病的神经元的退化和死亡，来治疗糖尿病性神经病变，从而预防神经元数量减少。
实验例4：测定糖尿病-诱发小鼠坐骨神经的运动神经和感觉神经的 传输速度
本发明的化合物对糖尿病性神经病变—一种多重神经病变的治疗效果，是通过测量本发明的化合物在坐骨神经的运动神经和感觉神经的传输速度确定的。
将7周龄的雄性ICR小鼠禁食18小时，然后以160mg/kg的剂量，腹膜注射溶于生理盐水的四氧嘧啶，诱发糖尿病。维持它们的空腹血糖200mg/dl或以上1周时间。然后选择糖尿病-诱发小鼠，分成对照组(n＝7)和化合物-施用组(n＝7)。对照组施用0.2ml的二甲基-亚砜∶乙醇(3∶1)溶液，化合物-施用组以10mg/kg.施用式2所示的化合物，此化合物溶解在二甲基-亚砜∶乙醇(3∶1)溶液。未诱发糖尿病的7周龄雄性ICR小鼠作为正常组(n＝7)，正常组施用0.2ml的二甲基-亚砜∶乙醇(3∶1)溶液。所有群组均每周施用三次，施用期为一个月。用颈部脱臼法处死完成给药的小鼠，迅速取下股骨区的皮肤和肌肉，然后，将左右坐骨神经分别分离20毫米或以上，用生理盐水贮存，生理盐水中通气。将分离的坐骨神经置于20mm圆形测定板上，然后，分别将传感器和刺激探针连接在神经终器上，用数字存储示波器测量电导率来评定神经传递速度(见图5和图6)。
通常，髓脂质是围绕轴突的几层磷脂膜，也被称为髓鞘，就像电线的塑料涂层一样，髓脂质通过白色脂质材料预防神经元传送的电信号泄漏或分散。髓脂质有规律地分布在郎飞氏结(nodes of ranvier(髓脂质的部分结点形式))间，郎飞氏结处没有髓脂质，髓脂质只围绕轴突。电信号沿间隔传送，脉冲沿着神经元迅速地传送，髓脂质提高电脉冲的速度。因此当髓脂质由于糖尿病诱发的神经病变对神经的损害而破坏，轴突停止其功能，神经传递速度降低。
在糖尿病-诱发期的一个月内，化合物-施用组(DM-DG)的感觉神经的传输速度，比只施用载体的糖尿病-诱发对照组(DM)高25％(见图5)。在糖尿病-诱发期的两个月内，化合物-施用组(DM-DG) 的感觉神经的传输速度，比对照组(DM)高45％，运动神经的传输速度比对照组(DM)高40％(见图6)。由此发现本发明的化合物，通过提高糖尿病-诱发小鼠的感觉神经和运动神经的传输速度，可治疗由于糖尿病性神经病变引发的神经伤害。
实验例5：测定糖尿病诱发小鼠的坐骨神经的神经生长因子水平
将7周龄雄性ICR小鼠禁食18小时，以160mg/kg的剂量，腹膜内注射溶于生理盐水的四氧嘧啶诱发糖尿病。维持小鼠的空腹血糖在200mg/dl或以上1周，然后挑选糖尿病-诱发小鼠分成对照组(n＝5)和化合物-施用组(n＝5)。对照组施用0.2ml的二甲基-亚砜∶乙醇(3∶1)溶液，化合物-施用组以10mg/kg.施用式2所示的化合物，此化合物溶解在二甲基-亚砜∶乙醇(3∶1)溶液。所有群组均每周施用三次，施用一个月。用酶联免疫吸附法(ELISA)测定内生神经生长因子(见图7)。
关于图7，化合物-施用组(DM-DG)的坐骨神经的神经生长因子，比只施用载体的糖尿病-诱发对照组(DM)高30％。由此，由神经生长因子的神经保护作用考虑图5和图6的结果。
实验例6：测定糖尿病-诱发小鼠坐骨神经的山梨糖醇量的变化
本发明的化合物的治疗效果是通过测量坐骨神经的山梨糖醇量的变化来确定的。
将7周龄的雄性ICR小鼠禁食18小时，以160mg/kg的剂量，腹膜内注射溶于生理盐水的四氧嘧啶诱发糖尿病。维持小鼠的空腹血糖在200mg/dl或以上1周时间，然后挑选糖尿病-诱发小鼠分成对照组(n＝3)和化合物-施用组(n＝3)。对照组施用0.2ml的二甲基-亚砜∶乙醇(3∶1)溶液，化合物-施用组以10mg/kg.施用式2所示的化合物，此化合物溶解在二甲基-亚砜∶乙醇(3∶1)溶液。未诱发糖尿病的7周龄雄性ICR小鼠作为正常组(n＝3)，正常组施用0.2ml的二甲基-亚砜∶乙醇(3∶1)溶液。正常组，对照组和化合物-施用组均每周施用三次，施 用期为2周。用颈部脱臼法处死完成给药的小鼠，然后用HPLC测定坐骨神经的山梨糖醇含量(见图8)。
多元醇通道是指葡萄糖通过醛糖还原酶变为山梨糖醇，山梨糖醇通过山梨醇脱氢酶变成果糖的过程。在诸如糖尿病的血糖过多状态，过量葡萄糖通过多元醇通道进入细胞，生成和积聚山梨糖醇，这时，由于渗透过程引入水进入细胞造成神经损伤。因此，采用糖尿病-诱发小鼠坐骨神经内的山梨糖醇累积量，评价本发明化合物的作用，如图8所示，发现糖尿病-诱发对照组(DM-CON)的坐骨神经的山梨糖醇，比正常组大约高40％，但化合物-施用组(DM-DG)的坐骨神经的山梨糖醇，比糖尿病-诱发对照组(DM-CON)低10％。结果表明本发明化合物可以部分减少侵蚀性的因素引发的神经损害。
实验例7：糖尿病诱发小鼠的坐骨神经的组织学比较
本发明化合物对神经病变的治疗效果是通过坐骨神经的组织的变化来确定的。
将7周龄雄性ICR小鼠禁食18小时，以160mg/kg的剂量，腹膜内注射溶于生理盐水的四氧嘧啶诱发糖尿病。维持小鼠的空腹血糖在200mg/dl或以上1周时间，然后挑选糖尿病-诱发小鼠分成对照组(n＝5)，提取物-施用组(n＝5)和化合物-施用组(n＝3)。对照组施用0.2ml的二甲基-亚砜∶乙醇(3∶1)溶液，提取物-施用组以100mg/kg施用实施例1涉及的提取物，此提取物溶解在二甲基-亚砜∶乙醇(3∶1)溶液，化合物-施用组以10mg/kg施用式2所示的化合物，此化合物溶解在二甲基-亚砜∶乙醇(3∶1)溶液。所有组均每周施用三次，施用期为2月。用颈部脱臼法处死完成给药的小鼠，分离坐骨神经并以下述方法干燥，然后用600X，1200X共焦显微镜观察。
(1)预固定：2.5％戊二醛，12小时或以上；
(2)洗涤：pH 7.4，0.1M磷酸盐缓冲液，15分钟两次；
(3)后固定：1％OSO4缓冲溶液，60分钟；
(4)洗涤：pH 7.4，0.1M磷酸盐缓冲液，5分钟/两次；
(5)脱水：50，70，80，90％乙醇，10分钟/次；
100％乙醇：15分钟/两次；
(6)取代：环氧丙烷，15分钟/两次；
(7)渗透：环氧丙烷(1)，EPOK 812(2)，12小时或以上；
(8)包埋：精制EPOK 812(80℃聚合)：12小时或以上；
(9)截段；半-薄片，35-95mm；
(10)染色：1％甲苯胺蓝
图9A和9B分别显示600X(9A)和1200X(9B)的结果。在糖尿病-诱发组(DM)，坐骨神经中心部分的轴突和髓脂质明显被破坏，但在化合物-施用组(DM-DG)和提取物-施用组(DM-DN)，可清楚地观察到其坐骨神经中心部分的轴突和髓脂质。此结果表明：本发明的提取物或化合物可以保护和治疗由于神经病变引发的神经损害。
本发明的化合物可配制为下列形式。但这些剂型的实例只说明本发明，不限制本发明的范围。
剂型实例1：片剂
式2的化合物    200mg
乳糖           100mg
淀粉           100mg
硬脂酸镁       适量
根据常规的片剂制备方法混合这些组分并压缩成片剂。
剂型实例2：液体剂型
式2的化合物    1000mg
CMC-Na         20g
异构糖         20g
柠檬风味剂     适量
加净化水使全部溶液的体积为1000ml，根据常规的液剂制备方 法混合这些组分并注入布朗瓶并杀菌，生产液剂。
剂型实例3：胶囊剂
式2的化合物    300mg
微晶纤维素     3mg
乳糖           14.8mg
硬脂酸镁       0.2mg
根据常规的胶囊剂制备方法混合这些组分并填充胶囊，来制备胶囊剂。
剂型实例4：注射剂
式2的化合物      300mg
甘露醇           180mg
注射用无菌蒸馏水 2974mg
Na2HPO412H2O     26mg
根据常规的注射剂生产方法生产的每瓶(2ml)注射剂包含上述组分。

Claims (6)

1.一种药物组合物在用于制备预防或治疗外周神经疾病的药物中的应用，其包含有效治疗量的下式1所示的化合物或其盐；以及药学上可接受的载体：
[式1]
Figure FSB00000440540400011
其中R为氢原子，C1～C4烷基或糖。
2.根据权利要求1所述的应用，其中R为氢原子。
3.根据权利要求1所述的应用，其中的糖选自葡萄糖，果糖，甘露糖，半乳糖，核糖，纤维素，糖原，蔗糖，麦芽糖和乳糖。
4.一种食物组合物在用于制备预防或治疗外周神经疾病的药物中的应用，其包含作为活性成分的式1所示的化合物或其盐：
[式1]
Figure FSB00000440540400012
其中R为氢原子，C1～C4烷基或糖。
5.根据权利要求4所述的应用，其中R为氢原子。
6.根据权利要求4所述的应用，其中的糖选自葡萄糖，果糖，甘露糖，半乳糖，核糖，纤维素，糖原，蔗糖，麦芽糖和乳糖。
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