CN104127816B - 一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗糖尿病的药物组合物，它是含有下述重量配比的原料药制备而成的制剂：姜黄1‑3份、小檗皮1‑3份、蒺藜1‑3份、冬葵果1‑3份、余甘子0.5‑1.5份、菥蓂子0.5‑1.5份。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。本发明药物具有明显控制血糖和尿糖的作用，且未见明显毒副作用；具有平和“龙”、“赤巴”、“培根”，益肾固精，止渴止痒，收敛水湿，降糖的功效；用于“京尼萨库”引起的多饮、多食、多尿、口干舌燥、皮肤瘙痒、体质渐虚，以及2型糖尿病的辅助治疗。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗糖尿病的药物组合物。
背景技术
糖尿病(Diabetes Mellitus，简称DM)是由于体内胰岛素的分泌缺陷及对胰岛素反应低下(胰岛素抵抗)而引起糖、脂肪、蛋白质、水及盐代谢紊乱，表现为高血糖及糖尿等。DM主要分为1型糖尿病(胰岛素依赖型，Insulin-dependent diabetes ellitus即IDDM)和2型糖尿病(非胰岛素依赖型，Non-insulin-dependent diabetes mellitus即NIDDM)。1型糖尿病为胰岛素的绝对缺乏，常是由于胰岛β细胞破坏致胰岛素绝对不足所致，该型糖尿病必须依赖胰岛素治疗为主。2型糖尿病主要是胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对不足所致。2型糖尿病占糖尿病的大多数，可占至90％以上。对2型糖尿病的药物治疗主要是利用药物控制血糖升高及防治并发症，目前临床上应用的降糖化学药物主要有磺脲类、双胍类、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、非磺脲类胰岛素促分泌剂等。
根据传统医学理论认识，糖尿病属中医学“消渴病”范畴，藏医的“京尼萨库”病的范畴。“京尼”藏语中有“尿频”之意，是由于过食咸甜味饮食及性寒而重之食物，少动久坐或坐卧湿地而致培根和脂肪过盛，不能升化成血、肌肉、骨、髓等精华而导致尿量减少，尿液变浑浊，淋漓不断为特征的一种全身性疾病；《四部医典》：“因(尿液)与体内精华相混，此病甚为难治”。藏医认为治疗此病非常之困难，但是总的治疗原则在于综合饮食、起居、药物、外治等藏医四种疗法进行降培根与脂肪，调理胃、肝、肾、膀胱等脏器的功能，使体内的精华与糟粕各行其道，各尽所职，正常运行才能从根本上解决问题。
申请号：201110289621.2，发明名称：一种治疗糖尿病的药物及其制备方法：本发明公开了一种治疗糖尿病的药物,它是一种减药,又称久美消渴降糖1号,它是由活性组分组成或者是由活性成分和药学上可接受的辅料组成,其中所述的活性组分是由姜黄、小檗皮、余甘子、蒺藜、手参按一定重量配比制备而成。它可以被制备成任何一种常用内服剂型。其中，姜黄、小檗皮、余甘子、蒺藜、手参的配比为：姜黄1份、小檗皮1份、余甘子1份、蒺藜1份和手参1份。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种治疗糖尿病的药物组合物，本发明的另一技术方案是提供了该药物组合物的制备方法和用途。
本发明提供了一种治疗糖尿病的药物组合物，它是含有下述重量配比的原料药制备而成的制剂：
姜黄1-3份、小檗皮1-3份、蒺藜1-3份、冬葵果1-3份、余甘子0.5-1.5份、菥蓂子0.5-1.5份。
进一步优选地，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：
姜黄1-3份、小檗皮1-3份、蒺藜1-3份、冬葵果1-3份、余甘子0.5-1.5份、菥蓂子0.5-1.5份。
更一步优选地，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：
姜黄2份、小檗皮2份、蒺藜2份、冬葵果2份、余甘子1份、菥蓂子1份。
本发明药物组合物是由姜黄、小檗皮、蒺藜、冬葵果、余甘子、菥蓂子的原生药材或有溶剂提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的口服制剂。
其中，所述的制剂是片剂、胶囊剂、丸剂、口服液。
其中，所述的胶囊剂中含小檗碱(C20H18NO4)不得低于1.60％。
本发明还提供了一种制备所述的药物组合物的方法，它包括如下步骤：
a、称取各重量配比的原料；
b、加入水或乙醇提取，提取液浓缩，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的口服制剂。
本发明还提供了该药物组合物在制备降血糖药物中的用途。
本发明还提供了该药物组合物在制备治疗2型糖尿病的药物中的用途。本发明药物组合物是由西藏自治区藏医院名老藏医伦珠丹达在继承藏医《四部医典之密诀医典》第55章治疗糖尿病章节的“四味姜黄汤”的基础上，结合50余年的临床经验重新组方，在西藏自治区心脑血管和门诊部糖尿病专科长期用于治疗糖尿病，并取得良好的临床疗效的经验方。由小檗皮、余甘子、姜黄等药材组成，加入冬葵果增强养肾，利水，止渴的功效。《晶珠本草》：“冬葵利小便，治烦渴引饮，止泻”。加入菥蓂子养肾，固精，调理“培根”。《蓝琉璃》：“菥蓂子养肾，固精，收敛黄水。”《宇妥本草》：“菥蓂子治培根”病，组方更合理，在多年临床应用过程中显示出明显控制血糖和尿糖的作用，且未见明显毒副作用；具有平和“龙”、“赤巴”、“培根”，益肾固精，止渴止痒，收敛水湿，降糖的功效；用于“京尼萨库”引起的多饮、多食、多尿、口干舌燥、皮肤瘙痒、体质渐虚；针对2型糖尿病的具有明显辅助治疗。
具体实施方式
实施例1本发明胶囊剂的制备
(1)处方：
姜黄150g 小檗皮150g 蒺藜150g 冬葵果150g 余甘子75g 菥蓂子75g
以上六味原料药材共制成胶囊1000粒。
(2)制法：
以上六味，其中姜黄粉碎成粗粉。用70％乙醇回流提取2次，第一次加8倍量，第二加7倍量，每次提取1小时，合并醇提液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.2(60℃)的清膏，加入微粉硅胶，混匀，干燥，制粒，装入胶囊，制成1000粒，即得。
根据本品临床常用量及主要药效学试验表明，临床推荐日用量为姜黄1.8g、小檗皮1.8g等6味，总量9g。按干浸膏平均收率20％计算，一日服用干浸膏约为1.8g，按比例加入吸收剂后，1日用量为2.7g，拟定装量0.225g，则1次4粒，1日3次，可达到临床推荐剂量。经微粉堆密度及休止角测定，药粉制粒过20～60目，其休止角均小于38°，且其堆密度约为0.48，填装1#胶囊，其理论装量为0.24g左右。所以，选择1#空胶囊进行试装，结果平均装量0.23g，装量差异为-3.28％～2.63％，与理论装量、原临床常用量接近，所以，本品规格为0.23g/粒。按1000粒计算，需用药材750g，即姜黄150g、小檗皮150g、蒺藜150g、冬葵果150g、余甘子75g、菥蓂子75g。
本发明药物采用有机溶剂提取的制剂工艺、具有有效成分利用率高，工艺先进，药效迅速等特点。
实施例2本发明药物制备工艺考察试验
1、试验样品的制备：
样品1：全方乙醇回流提取，浓缩后合并，减压干燥，得浸膏1。称取处方量的100倍，姜黄、小檗皮用70％乙醇回流提取3次，第一次加6倍量，提取1小时；第二次加4倍量，提取1小时；第三次加4倍量，提取1小时，滤过，合并滤液。减压回收乙醇得清膏，50℃减压干燥，得率为20.578(编号20040901-Ⅰ)。
样品2：姜黄、小檗皮用醇提，其余药味用水煎。分别称取处方量的100倍，姜黄、小檗皮用70％乙醇回流提取3次，第一次加6倍量，提取1小时；第二次加4倍量，提取1小时；第三次加4倍量，提取1小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，得清膏。其余药味用水提取3次，第一次加7倍量，提取1小时；第二次加5倍量，提取1小时；第三次加5倍量，提取1小时，滤过，合并滤液，浓缩成清膏；合并清膏，50℃减压干燥，得率为24.41％(编号20040901-Ⅱ)。
2、样品筛选结果
将上述二个样品送四川省中医药科学院药理毒理研究所进行主要药效试验比较。试验结果表明：20040901-Ⅰ大、中、小剂量均对正常小鼠血糖具有明显的降低作用，而20040901-Ⅱ三个剂量组对正常小鼠血糖有降低趋势，但无统计学意义。对正常小鼠血糖影响试验表明，从统计学角度或血糖下降百分率来看，样品20040901-Ⅰ优于20040901-Ⅱ的降血糖作用。
综上所述，提取方法选择70％乙醇为提取溶剂进行回流提取。
实施例3本发明药物原料提取工艺条件的筛选：
1药材前处理：
由于采用乙醇回流提取，所以姜黄药材以粉碎为粗粉为宜，其余药材直接提取。
2提取工艺研究：采用正交设计，以姜黄素、小檗碱转移率为考核指标进和综合评分，进行提取工艺研究。
2.1提取工艺研究
实验方法
采用70％乙醇回流提取，溶剂用量(A)、提取次数(B)、提取时间(C)是影响提取效果的主要因素，结合生产实际，每个因素设计三个水平，按L9(34)正交表安排正交试验。每份称取50g药材粗粉，共计9份进行回流提取，趁热过滤，滤液定容至1000ml作为供试品溶液，采用HPLC法测定供品试溶液中姜黄素和小檗碱含量，并计算姜黄素和小檗碱的转移率。
表1 乙醇回流提取因素水平表
指标及测定方法
以正交试验样品中姜黄素和小檗碱的转移率为指标，姜黄素、小檗碱含量采用HPLC法进行测定。
姜黄素照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录ⅥD)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈—4％冰醋酸溶液(48：52)为流动相；检测波长430nm。理论塔板数以姜黄素峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备精密称取在60℃减压干燥4小时的姜黄素对照品适量，加甲醇制成每1ml含10μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备见4.2.2.2实验方法。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
小檗碱照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录Ⅵ D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈—0.1％磷酸溶液(50：50：)(每100ml加十二烷基硫酸钠0.1g)为流动相；检测波长265nm。理论塔板数以姜黄素峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备取盐酸小檗碱对照品适量，加甲醇制成每1ml含20μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备见4.2.2.2实验方法。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
正交试验结果及分析
按上述方法进行试验，以姜黄素、小檗碱转移率为指标进行综合评分，并进行直观分析，结果见表2。
表2 提取工艺正交试验结果表
从表2可见，各因素中，A>B>C>；各因素不同水平中，A3>A2>A1，B3>B2≈B1，C1>C2≈C3。
将表2进行方差分析，结果见表3。
从方差分析表结果看，A(乙醇用量)、B(提取次数)为主要因素，C(提取时间)为非主要因素。
表3 正交试验方差分析结果表
正交试验最优条件验证实验
从上述两表结果分析来看，提取最佳条件为A3B3C1，次佳条件为A2B2C1。将两种方案进行重复试验(各三次)，结果见表4。
表4 正交试验方案重复试验结果(n＝3)
从表4可见，最佳方案(A3B3C1)优于次佳方案(A2B2C1)，但分别进行姜黄素、小檗碱含量及收膏率的比较，结果均无显著差异，故从节约成本考虑，选取次佳方案为提取工艺条件，即用70％乙醇回流提取2次，第一次加8倍量，第二加7倍量，每次提取1小时。
3分离、纯化、浓缩与干燥工艺研究
3.1分离与纯化：
由于采用药材粗粉以70％乙醇为溶剂进行渗滤，提取液为澄清液体，无需过滤。
3.2浓缩与干燥：
姜黄素类成分对热稳定性较差，所以其提取液应减压浓缩，其温度不宜为高，考虑到生产实际，回收温度以低于60℃为宜。
浸膏混匀后，宜低温(60℃以下)减压进行干燥。
本发明胶囊剂的具体制备方法为：组方药材用70％乙醇回流提取2次，第一次加8倍量，第二加7倍量，每次提取1小时，合并醇提液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.2(60℃)的清膏，加入微分硅胶，混匀，干燥，制粒，装入胶囊。
【含量测定】
小檗碱照高效液相色谱法(中国药典2010年版一部附录ⅥD)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈—0.1％磷酸溶液—十二烷基硫酸钠(50：50：0.1)为流动相；检测波长265nm。理论塔板数以姜黄素峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备取盐酸小檗碱对照品适量，加甲醇制成每1ml含20μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取本品粉末(过三号筛)约100mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加入流动相80ml，摇匀，超声(功率不低于100W，频率不小于40kHz)处理40分钟，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，离心(转速每分钟3000转)，上清液即为供试品溶液。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品含小檗碱(C20H18NO4)不得低于1.60％。
以下通过具体药效学试验证明本发明的有益效果。
1、药品与试剂
本发明药物胶囊：实施例1制备(由姜黄、小檗皮、冬葵果等6味药材制备而成)。规格：内容物0.23g(原生药0.75g)/粒。成人每日口服1次4粒，1日3次。按成人体重60kg计算，本发明药物胶囊推荐每日口服剂量相当于0.15g(原生药)/kg体重。具有平和“龙”、“赤巴”、“培根”，益肾固精，止渴止痒，收敛水湿，降糖的功效。用于“京尼萨库”引起的多饮、多食、多尿、口干舌燥、皮肤瘙痒、体质渐虚。2型糖尿病的辅助治疗。本试验用其中试提取物，为黄棕色粉末，无特殊气味，1g粉末相当于3.69g原生药。由四川省中医药科学院(四川省中药研究所)药学研究所提供，批号050301、050405。
格列本脲片：国药准字H12020790。规格：2.5mg/片，每瓶100片。天津太平洋制药股份有限公司生产，批号050203、050501。
盐酸苯乙双呱片(降糖灵片)：苏卫药准字(1988)第367601号。规格：2.5mg×100片。用于稳定型和不稳定型轻度糖尿病。江苏林海药业有限公司制造分公司生产，批号：040701。
葡萄糖试剂盒(氧化酶法)，通用型，100ml×2，中生北控生物科技股份有限公司，批号240071。
末端全血葡萄糖测试条，京药管械(准)字2002第2400075号，北京怡成生物电子技术有限公司。
链脲菌素(STZ)：规格1g/瓶。Sigma公司产品。
四氧嘧啶：规格1g/瓶。Sigma公司产品。
肾上腺素注射液：规格1mg/支。
羧甲基纤维素钠：成都科龙化工试剂厂，批号20050302。
葡萄糖：分析纯，500g/瓶，成都化学试剂厂，批号20051013。
胰岛素注射液：江苏万邦生化医药股份有限公司，批号0610229。
甘油三酯试剂盒：长春汇力生物技术有限公司，批号2006010。
总胆固醇试剂盒：长春汇力生物技术有限公司，批号2006037。
胰岛素放免试剂盒：北京北方技术研究所，批号070120。
2实验环境与动物
本研究在四川省中医药科学院(四川省中药研究所)药理试验室内(SPF级，实验动物环境合格证：川实动字第2002－4号)进行。
Km(昆明种)小鼠，一级合格，川实动字第2002－33号，由四川省中医药科学院(四川省中药研究所)实验动物中心提供。
ICR小鼠，一级合格，川实动字第2004－15号，由四川省医学科学院实验动物研究所提供。
SD大鼠，一级合格，川实动字第2002－32号，由四川省中医药科学院(四川省中药研究所)实验动物中心提供。
KK-Ay自发性糖尿病小鼠，6-8周龄，全雌，50只，由中国医学科学院实验动物研究所提供，合格证号：SCXK-京-2005-0013。KK-Ay小鼠喂专用饲料，该饲料由中国医学科学院实验动物研究所提供。
C57BL/6J小鼠，8周龄，全雌，10只，由国药控股安全性评价研究中心提供，合格证号：2004-004。
3实验仪器
EB-3200电子天平(d＝0.1g)，日本岛津。
UV-730自动生化测定仪，日本岛津。
LDZ5-2离心机，北京医用离心机厂。
电子恒温水浴箱，天津泰斯特仪器有限公司。
JPS－Ⅲ型手持式快速全血葡萄糖测试仪，北京怡成生物电子技术有限公司。
FJ-2008Psγ放射免疫计数器，西安核仪器厂。
试验例1本发明药物对链脲佐菌素致糖尿病大鼠模型的影响
1实验目的
链脲佐菌素(streptozotocin，简称STZ)能选择型地被胰腺β细胞摄取，引起β细胞坏死，从而表现出与人类相近似地糖尿病症状，如高血糖、尿糖、多尿、多食、体重下降、高血脂血症酮尿以及酸中毒。通过此模型来观察本发明药物胶囊对胰岛素低下型高血糖动物的影响。
2实验方法[1]
2.1模型复制：给大鼠腹腔注射2％STZ(0.05mol/L柠檬酸缓冲液临用前配制，pH4.5，置冰浴注射)0.3ml/100gB.W.，每鼠60mg/kg造模，72小时后大多数动物可表现出胰岛素低下型高血糖。
2.2分组与给药：SD大鼠120只，雌雄兼用，体重140～170g。随机取10只作为正常(空白)对照组，腹腔注射生理盐水0.3ml/100gB.W.。其余大鼠在腹腔注射STZ72小时后，剪尾采血，用快速全血葡萄糖测试仪测定血糖，剔除未造成糖尿病模型(禁食7小时血糖低于11mmol/L的动物)和血糖高于28mmol/L的动物。按血糖值及性别随机分为5组，每组17只，分别为模型对照组、阳性对照组(格列本尿片)，本发明药物3个剂量组(0.75、1.5、3g原生药/kg，分别相当于临床每日推荐剂量的5、10、20倍)，采用等体积不等浓度灌胃给药(正常对照组、模型对照组给蒸馏水)，灌胃容积1ml/100g，每日1次，连续20天。
2.3观察指标：分别在给药第10天和20天给药前禁食5小时，给药后2小时，按照葡萄糖检测试剂盒使用说明书计算血糖值。结果用t检验或者t’检验比较各组间血糖值差异显著性，检验水准α＝0.05。
3实验结果
由表5可见，本发明药物内容物0.75、1.5、3g(原生药)/kg(分别相当于临床每日推荐剂量的5、10、20倍)灌胃给药后10天，所试3个剂量组动物血糖均低于模型对照组，统计差异显著或者非常显著(p＜0.05-0.01)，低、中、高三个剂量组血糖降低百分率分别为14.29％、24.60％和24.46％。由表6可见，本发明药物内容物0.75、1.5、3g(原生药)/kg灌胃给药后20天，所试3个剂量组动物血糖均低于模型对照组，统计差异非常显著(p＜0.01)，低、中、高三个剂量组血糖降低百分率分别为49.37％、44.50％和44.20％。故可认为本发明药物胶囊内容物在所试剂量范围内对链脲佐菌素致大鼠高血糖有降低作用，并且可以看出有一定时-效和量-效关系作用趋势。
表5 本发明药物胶囊对链脲佐菌素致大鼠高血糖的影响
注1：与模型对照组比较(t检验或t’检验)：*p>0.05；**p＜0.05；***p＜0.01。
注2：试验过程中动物连续有死亡，故试验前后动物数不一致。
表6 本发明药物胶囊对链脲佐菌素大鼠高血糖的影响
注1：与模型对照组比较(t检验或t’检验)：*p>0.05；**p＜0.05；***p＜0.01。
注2：试验过程中动物陆续有死亡，故试验前后动物数不一致。
试验例2本发明药物对四氧嘧啶致糖尿病小鼠模型的影响
1实验目的
静脉或腹腔给小鼠等动物注射四氧嘧啶，可选择性破坏胰岛β细胞，诱发小鼠高血糖，此为胰岛素低下型高血糖动物模型。该实验通过观察受试药物本发明药物对四氧嘧啶致小鼠高血糖模型血糖的影响，反应受试药本发明药物对胰岛素低下型糖尿病的治疗作用。
2实验方法[2]
2.1模型复制：ICR雄性小鼠，快速尾静脉注射四氧嘧啶生理盐水溶液70mg/kg造模，72小时后大多数动物可表现出胰岛素低下型高血糖。
2.2分组与给药：取ICR小鼠80只，全雄，体重18～22g，随机取10只作为正常对照组。其余70只动物，快速尾静脉注射四氧嘧啶生理盐水溶液70mg/kg造模，静脉注射72小时后，待模型稳定，禁食7小时剪尾取血，用血糖试纸预测血糖，剔除未造成糖尿病模型(血糖低于11mmol/L的动物)及血糖高于28mmol/L的动物，按血糖值随机分成5组，每组10只，即模型对照组、阳性对照组(苯乙双呱)、受试药物本发明药物3个剂量组(1.125、2.25、4.5g原生药/kg，分别相当于临床每日推荐剂量的7.5、15、30倍)。采用等容积不等浓度药液灌胃给药(正常对照组和模型对照组给等容积蒸馏水)，灌胃容积为0.1ml/10g体重，每日1次，连续10天。
2.3观察指标：分别在给药第5天及第10天，给药7小时后(禁食不禁水)同前法测定血糖值。结果用t检验比较各组间血糖值差异有无显著性，检验水准α＝0.05。
3实验结果
由3可见，本发明药物1.125、2.25、4.5(原生药)g/kg(分别相当于临床每日推荐剂量的7.5、15、30倍)灌胃给药5天，所试3个剂量组血糖值与模型对照组比较差异不显著(p＞0.05)。本发明药物给药10天后，本发明药物1.125、2.25、4.5g/kg组血糖降低百分率分别为31.63％、20.88％和29.72％，其中1.125和4.5g/kg组血糖值与模型对照组比较统计差异显著(p＜0.05)。故可认为，本发明药物对四氧嘧啶致糖尿病小鼠血糖有一定降低作用。
表7本发明药物胶囊对四氧嘧啶致糖尿病小鼠血糖的影响
注：与模型对照组比较(t检验或t’检验)：*p>0.05；**p＜0.05；***p＜0.01。
试验例3本发明药物对肾上腺素致小鼠高血糖模型的影响
1实验目的
肾上腺素能同时促进肝糖原和肌糖原分解输出增多，阻碍葡萄糖进入肌肉及脂肪组织细胞，尚具降低外周组织对葡萄糖摄取的作用，导致血糖升高。通过该模型可考察受试药物本发明药物胶囊对机体糖原代谢以及外周组织对葡萄糖摄取的影响。
2实验方法[3]
(1)模型复制：昆明种雄性小鼠，腹腔注射一次肾上腺素0.25mg/kg。注射肾上腺素后分别于30min和90min后动物可出现高血糖。
(2)分组与给药：昆明种小鼠72只，全雄，体重18～22g。按体重随机分成6组，每组12只，即正常对照组、模型对照组、阳性对照组(格列本脲)及受试药物3个剂量组(1.125、2.25、4.5g原生药/kg，分别相当于临床每日推荐剂量的7.5、15、30倍)。采用等容积不等浓度药液灌胃给药(正常对照组、模型对照组给蒸馏水)，受试药物3个浓度分别为0.45、0.225、0.1125g原生药/dl，优降糖浓度为0.005g/dl，灌胃容积为0.1ml/10g体重，每日1次，连续10天。
(3)观察指标：给药第10天，禁食不禁水24小时，末次给药后1h，腹腔注射一次肾上腺素0.25mg/kg。注射肾上腺素后分别于30min和90min，小鼠眼眶取血0.5ml，3000rpm，离心10min，分离血清，在波长505nm测吸光度，按照葡萄糖检测试剂盒使用说明书计算血糖值。结果用t检验比较各组间血糖值差异有无显著性，检验水准α＝0.05。
3实验结果
由表8可见，注射肾上腺素后30min，本发明药物胶囊1.125g(原生药)/kg(相当于临床每日推荐剂量的7.5倍)血糖值低于模型对照组，统计差异显著(p＜0.05)；注射肾上腺素后90min，本发明药物胶囊1.125g(原生药)/kg(相当于临床每日推荐剂量的7.5倍)和4.5g(原生药)/kg(相当于临床每日推荐剂量的30倍)血糖值低于模型对照组，统计差异非常显著(p＜0.01)。故可认为，本发明药物对肾上腺素致小鼠高血糖有一定降低作用。
表8 本发明药物胶囊对肾上腺素性高血糖小鼠血糖的影响
注：与模型对照组比较(t检验或t’检验)：*p>0.05；**p＜0.05；***p＜0.01。
试验例4本发明药物对自发性2型糖尿病小鼠(KK-Ay小鼠)的影响
1对自发性2型糖尿病小鼠体重及脏器指数、脂肪指数的影响
1.1目的
KK小鼠是一种多基因遗传性2型糖尿病动物模型鼠，KK-Ay小鼠则是在KK小鼠的基础上转入突变毛色基因(Ay)而成的另一种2型糖尿病动物模型鼠，由中国医科院动物所引自美国Jackson实验室[4]，比KK小鼠具有更强的肥胖、高血糖和高胰岛素血症。其发病是在遗传易感的基础上加环境因素而诱发，与人类2型糖尿病表现极为相似，是一种理想的人类型糖尿病动物模型，为胰岛素抵抗的典型模型。C57BL/6J小鼠呈黑色，由于与KK小鼠具有基因同源性而作为正常对照组[5]。本试验可以考察受试药物本发明药物胶囊对2型糖尿病动物模型鼠血糖以及体重、脂代谢、胰岛素等相关病理变化的影响。
1.2方法：
所有小鼠均适应性喂养1周后进行实验。10只C57BL/6J小鼠作为对照组，50只KK-Ay小鼠按空服血糖值分层随机分为5组：模型组、阳性组(格列本脲，5mg/kg/d)、本发明药物低、中、高3个剂量组(1.125、2.25、4.5g原生药/kg，分别相当于临床每日推荐剂量的7.5、15、30倍)，各组均采用等容积不等浓度灌胃给药(对照组和模型组给予等容积0.5％羧甲基纤维素钠)。每日定时给药一次，给药体积0.1ml/10g·BW，连续5周。给药前及给药后每周固定时间测定1次。试验结束时取胰腺、肝脏、肾脏、腹腔脂肪和皮下脂肪称重，并计算脏器及脂肪指数(脏器或脂肪重g/体重100g)。
1.3结果
由表9结果可见，对照组的体重明显低于模型组(p<0.01)，本发明药物低、中剂量组在给药7天时体重均低于模型组，与模型组比较差异有显著意义(p<0.05)，而在其它给药时点与模型组比较差异无显著意义(p>0.05)；高剂量组在所有给药时点与模型组比较差异均无显著意义(p>0.05)。
由表10可见，在给药35天时，对照组肝脏、肾脏、胰腺系数明显高于模型组(p<0.01)，腹腔脂肪指数明显低于模型组(p<0.01)；本发明药物胶囊中、高剂量组皮下脂肪指数低于模型组，与模型组比较统计学差异有显著意义(p<0.01)，本发明药物低剂量组皮下脂肪指数、本发明药物低、中、高剂量组肝脏、肾脏、胰腺、腹腔脂肪指数与模型组比较差异无显著意义(p>0.05)。
表9 本发明药物胶囊对自发性2型糖尿病小鼠体重的影响
注：与模型对照组比较(t检验或t’检验)：*p>0.05；**p＜0.05；***p＜0.01。
表10 本发明药物胶囊对自发性2型糖尿病小鼠脏器及脂肪指数的影响
注：与模型对照组比较(t检验或t’检验)：*p>0.05；**p＜0.05；***p＜0.01。
2对自发性2型糖尿病小鼠空腹血糖(FBG)的影响
2.1目的
1.1。
2.2方法
分组及给药方法同5.2.1.2。给药前及给药后每周固定时间测定1次空腹血糖，测定前小鼠禁食4h(自由饮水)，剪尾取血测定。
2.3结果
由表11可见，模型组的血糖值明显高于对照组(p<0.01)。本发明药物中剂量组给药后7d、14、21d和35d的血糖值均低于模型组，与模型组比较差异有显著意义(p<0.05或p<0.01)。本发明药物低剂量组在所有给药时点与模型组比较差异均无显著意义(p>0.05)。本发明药物高剂量组在给药14d、21d与模型组比较有一定降低趋势，但统计差异不显著(p>0.05)。故可认为，本发明药物对自发性2型糖尿病小鼠空腹血糖(FBG)有一定降低作用。
表11 本发明药物胶囊对自发性2型糖尿病小鼠空腹血糖的影响
注：与模型对照组比较(t检验或t’检验)：*p>0.05；**p＜0.05；***p＜0.01。
3对自发性2型糖尿病小鼠血清胰岛素及胰岛素敏感指数的影响
1目的
同1.1。
2方法
分组及给药方法同5.2.1.2。给药35天于禁食4h后摘眼球取血，分离血清，用放免法测定血清胰岛素。胰岛素敏感指数的计算[6]：空服血糖与空服胰岛素乘积的倒数，再取自然对数。
3结果
由表12可见，在给药35天时，自发性2型糖尿病小鼠血清胰岛素显著高于对照组，胰岛素敏感指数均明显低于对照组(p<0.01)；本发明药物低、中、高剂量组血清胰岛素值低于模型组(p<0.05或P<0.01)；本发明药物中剂量组胰岛素敏感指数高于模型组(p<0.05)，本发明药物低、高剂量组胰岛素敏感指数亦高于模型组，但统计差异不显著(p>0.05)。
表12 本发明药物胶囊对自发性2型糖尿病小鼠血清胰岛素及胰岛素敏感指数的影响
注：与模型对照组比较(t检验或t’检验)：*p>0.05；**p＜0.05；***p＜0.01。
4对自发性2型糖尿病小鼠糖耐量(OGTT)的影响
4.1目的
同4.1.1。
4.2方法
分组及给药方法同5.2.1.2。实验第21天测定糖耐量。小鼠禁食4h(自由饮水)后灌服葡萄糖2.5g/kg，0，0.5，1，2h尾静脉取血测定血糖值，并计算曲线下面积(AUC)，AUC＝0.5×空腹血糖+0.5h血糖+1.5×1h血糖+2h血糖[7]。
4.3结果
由表13可见，在给药21天时的糖耐量实验中，模型组各时点的血糖值及AUC值均高于对照组(p<0.01)；本发明药物低、中剂量组在灌服葡萄糖后各时点的血糖值及AUC值与模型组比较有降低的趋势，但统计学差异均无显著意义(p>0.05)。
表13 本发明药物胶囊对自发性2型糖尿病小鼠糖耐量的影响
注：与模型对照组比较(t检验或t’检验)：*p>0.05；**p＜0.05；***p＜0.01。
5对自发性2型糖尿病小鼠胰岛素耐量的影响
5.1方法
分组及给药方法同5.2.1.2。胰岛素耐量于实验第28天测定。小鼠先禁食4h(自由饮水)，剪尾取血测血糖(为零时)，然后给小鼠腹腔注射胰岛素0.5U/Kg，测定注射胰岛素后45，90，135分钟的血糖值。
5.2结果
表14结果显示，在给药28天时的胰岛素耐量实验中，对照组腹腔注射胰岛素后血糖明显降低，与模型组比较差异显著(p<0.01)。本发明药物低、中、高剂量组腹腔注射胰岛素后血糖与模型组比较有降低的趋势，但差异均无显著意义(p>0.05)。
表14 本发明药物对自发性2型糖尿病小鼠胰岛素耐量的影响
注：与模型对照组比较(t检验或t’检验)：*p>0.05；**p＜0.05；***p＜0.01。
6对自发性2型糖尿病小鼠甘油三酯和总胆固醇的影响
6.1目的
同5.4.1.1。
6.2方法
分组及给药方法同5.2.1.2。给药35天于禁食4h后摘眼球取血，分离血清，用UV-730临床生化光度计测定甘油三酯和总胆固醇.
6.3结果
由表15可见，在给药35天时，模型组血清甘油三酯和总胆固醇值均明显高于对照组(p<0.01)。本发明药物中剂量组血清甘油三酯值低于模型组，与模型组比较差异有显著意义(p<0.05)，而本发明药物低、高剂量组的甘油三酯与模型组比较有降低趋势，但统计差异无显著意义(p>0.05)。本发明药物低、中、高剂量组的总胆固醇值与模型组比较差异无显著意义(p>0.05)。
表15 本发明药物胶囊对自发性2型糖尿病小鼠甘油三酯和总胆固醇的影响
注：与模型对照组比较(t检验或t’检验)：*p>0.05；**p＜0.05；***p＜0.01。
试验例5本发明药物对正常动物血糖及糖耐量的影响
1对正常小鼠血糖的影响
1.1目的
观察受试物本发明药物对正常动物血糖的影响，本试验可以反应由刺激胰岛素分泌的降血糖药物的作用。
1.2方法[8]
昆明种小鼠50只，雌雄各半，体重18～22g。按体重和性别分层随机分为5组，每组10只。设正常对照组、阳性对照组(优降糖)，受试药3个剂量组(1.125、2.25、4.5g原生药/kg，分别相当于临床每日推荐剂量的7.5、15、30倍)采用等体积不等浓度灌胃给药(正常对照组给等容积蒸馏水)，灌胃容积0.1ml/10g体重。每日1次，连续15d。
末次给药前禁食5小时，给药后1小时，剪尾取血(或眼眶取血)，3000rpm离心5min，分离血清，在波长505nm测血糖值，结果用t检验比较各组间血糖值差异有无显著性，检验水准α＝0.05。
1.3结果：
由表16可见，本发明药物所试1.125、2.25、4.5g(原生药)/kg(1.125、2.25、4.5g原生药/kg，分别相当于临床每日推荐剂量的7.5、15、30倍)3个剂量组血糖值均低于正常对照组，统计差异非常显著(p＜0.01)；但其血糖降低百分率均在8.09％～16.04％之间，不能排除动物个体差异和正常血糖波动范围(20％～30％)影响。故推测本发明药物可能具有降低正常动物血糖作用趋势，尚不能认为本发明药物具有肯定的降低正常动物血糖作用。
表16 本发明药物胶囊对正常小鼠血糖的影响
注：与正常对照组比较(t检验或t’检验)：*p>0.05；**p＜0.05；***p＜0.01。
2对正常小鼠葡萄糖糖耐量实验
2.1目的：
通过本发明药物对正常小鼠血糖的影响，观察本药对正常小鼠耐糖量的影响。
2.2方法[9]
昆明种小鼠60只，雌雄各半，体重18～22g，按体重随机分成5组，每组12只。设正常对照组、阳性对照组(优降糖)及受试药物3个剂量组(1.125、2.25、4.5g原生药/kg，分别相当于临床每日推荐剂量的7.5、15、30倍)。采用等容积不等浓度药液灌胃给药(正常对照组给等容积蒸馏水)，受试药物3个浓度分别为0.45、0.225、0.1125g原生药/dl，优降糖浓度为0.005g/dl，灌胃容积为0.1ml/10g体重，每日1次，连续8天。末次给药前，动物禁食不禁水12小时，从眶后静脉取血，测得的禁食后血糖为0时血糖。给药后1小时，灌胃葡萄糖溶液2.5g/kg，分别在灌胃后30min、60min和120min从眼眶取血0.5ml，离心3000rpm/10min，分离血清，在波长505nm测吸光度，按照葡萄糖检测试剂盒使用说明书计算血糖值及糖耐量曲线下面积(AUC)。结果用t检验比较各组间血糖值差异有无显著性，检验水准α＝0.05。
2.3结果：
由表17可见，本发明药物1.125、2.25、4.5g(原生药)/kg(分别相当于临床每日推荐剂量的7.5、15、30倍)剂量范围内，血糖值及糖耐量曲线下面积(AUC)与正常对照组比较无显著性差异(p＞0.05)，表明本发明药物对正常小鼠的葡萄糖耐量无明显影响。
表17 本发明药物胶囊对正常小鼠糖耐量的影响
注：与正常对照组比较(t检验或t’检验)：*p>0.05；**p＜0.05；***p＜0.01。
3对正常小鼠淀粉糖耐量实验
3.1目的：
通过本发明药物对正常小鼠血糖的影响，观察本药是否具有通过抑制α-糖苷酶而降低血糖的功效。
3.2方法：
昆明种小鼠50只，全雄，体重18～22g，禁食不禁水12小时。按体重随机分成5组，每组10只。设正常对照组、阳性对照组(拜糖平0.15g/kg)，受试药物3个剂量组(1.125、2.25、4.5g原生药/kg，分别相当于临床每日推荐剂量的7.5、15、30倍)，灌胃容积为0.1ml/10g体重，每日1次，连续8天。眶后静脉取血，测禁食血糖作为0时血糖。将淀粉溶液和药物同时灌胃，正常对照组灌胃生理盐水，灌胃容积0.1ml/10g。然后分别在灌胃后30min、60min和120min从眼眶后静脉取血0.5ml，离心(3000rp/10min)取血清，在波长505nm测吸光度。按照血糖GOD-PAP法试剂盒使用说明书计算血糖值及糖耐量曲线下面积(AUC)。结果用t检验比较各组间血糖值差异有无显著性，检验水准α＝0.05。
3.3结果：
由表18可见，本发明药物1.125、2.25、4.5g(原生药)/kg(分别相当于临床每日推荐剂量的7.5、15、30倍)剂量范围内，血糖值及糖耐量曲线下面积(AUC)与正常对照组比较无显著性差异(p＞0.05)，提示本发明药物不具有抑制α-糖苷酶的作用。
表18 本发明药物胶囊对正常小鼠糖耐量的影响
注：与正常对照组比较(t检验或t’检验)：*p>0.05；**p＜0.05；***p＜0.01。
总结：
(1)对链脲佐菌素致糖尿病大鼠模型的影响：本发明药物内容物0.75、1.5、3g(原生药)/kg(分别相当于临床每日推荐剂量的5、10、20倍)灌胃给药后10天，所试3个剂量组动物血糖均低于模型对照组，统计差异显著或者非常显著(p＜0.05-0.01)，低、中、高三个剂量组血糖降低百分率分别为14.29％、24.60％和24.46％。本发明药物内容物0.75、1.5、3g(原生药)/kg灌胃给药后20天，所试3个剂量组动物血糖均低于模型对照组，统计差异非常显著(p＜0.01)，低、中、高三个剂量组血糖降低百分率分别为49.37％、44.50％和44.20％。故可认为本发明药物胶囊内容物在所试剂量范围内对链脲佐菌素致大鼠高血糖有降低作用，并且可以看出有一定时-效和量-效关系作用趋势。
(2)对四氧嘧啶致糖尿病小鼠模型的影响：本发明药物1.125、2.25、4.5(原生药)g/kg(分别相当于临床每日推荐剂量的7.5、15、30倍)灌胃给药5天，所试3个剂量组血糖值与模型对照组比较差异不显著(p＞0.05)。本发明药物给药10天后，本发明药物1.125、2.25、4.5g/kg组血糖降低百分率分别为31.63％、20.88％和29.72％，其中1.125和4.5g/kg组血糖值与模型对照组比较统计差异显著(p＜0.05)。故可认为，本发明药物对四氧嘧啶致糖尿病小鼠血糖有一定降低作用。
(3)对肾上腺素致小鼠高血糖模型的影响：注射肾上腺素后30min，本发明药物胶囊1.125g(原生药)/kg(相当于临床每日推荐剂量的7.5倍)血糖值低于模型对照组，统计差异显著(p＜0.05)；注射肾上腺素后90min，本发明药物胶囊1.125g(原生药)/kg(相当于临床每日推荐剂量的7.5倍)和4.5g(原生药)/kg(相当于临床每日推荐剂量的30倍)血糖值低于模型对照组，统计差异非常显著(p＜0.01)。故可认为，本发明药物对肾上腺素致小鼠高血糖有一定降低作用。
(4)对自发性2型糖尿病小鼠(KK-Ay小鼠)的影响：本发明药物胶囊内容物1.125、2.25、4.5g(原生药)/kg(分别相当于临床每日推荐剂量的7.5、15、30倍)灌胃给药，对自发性2型糖尿病小鼠(KK-Ay小鼠)体重增长有一定的抑制作用；灌胃给药7天即可致KK-Ay小鼠出现空腹血糖的明显降低，并在7～35天给药期间维持在一较低水平，同时亦明显降低空服胰岛素水平，具有增加胰岛素敏感指数作用。在糖耐量试验中，可观察到本发明药物对KK-Ay小鼠餐后血糖和AUC有降低的趋势，但均未出现统计学差异，这可能与给药时间较短有关。本发明药物在降低KK-Ay小鼠空腹血糖的同时，还具有一定改善胰岛素抵抗的作用。此外，本发明药物在降低空腹血糖的同时，亦能降低自发性2型糖尿病小鼠血清甘油三酯水平，改善脂质代谢。
(5)对正常动物血糖的影响：本发明药物所试1.125、2.25、4.5g(原生药)/kg(1.125、2.25、4.5g原生药/kg，分别相当于临床每日推荐剂量的7.5、15、30倍)3个剂量组血糖值均低于正常对照组，统计差异非常显著(p＜0.01)；但其血糖降低百分率均在8.09％～16.04％之间，不能排除动物个体差异和正常血糖波动范围(20％～30％)影响。故推测本发明药物可能具有降低正常动物血糖作用趋势，尚不能认为本发明药物具有肯定的降低正常动物血糖作用。
(6)对正常动物葡萄糖、淀粉糖耐量的影响：本发明药物1.125、2.25、4.5g(原生药)/kg(分别相当于临床每日推荐剂量的7.5、15、30倍)剂量范围内，血糖值及糖耐量曲线下面积(AUC)与正常对照组比较无显著性差异(p＞0.05)，本发明药物对正常小鼠的葡萄糖及淀粉糖耐量无明显影响，本发明药物不具有抑制α-糖苷酶的作用。
综上所述，本发明药物胶囊内容物灌胃给药，对自发性2型糖尿病小鼠(KK-Ay小鼠)血糖值表现出稳定和持久的降血糖作用，对链脲佐菌素致大鼠高血糖、四氧嘧啶致小鼠高血糖、肾上腺素致小鼠高血糖等糖尿病动物血糖值也表现出有一定降低作用，而且可以调节血清甘油三酯和空腹胰岛素水平。其作用机制可能与其刺激胰岛β细胞分泌，增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，减少小肠对糖的吸收和促进外周对糖的摄取利用，减少肝脏产生葡萄糖等多个途径和靶点有关。
Claims (8)
1.一种治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：
姜黄1-3份、小檗皮1-3份、蒺藜1-3份、冬葵果1-3份、余甘子0.5-1.5份、 菥蓂子0.5-1.5份；
所述的药物组合物具有降血糖的功效。
2.根据权利要求1所述的治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：
姜黄2份、小檗皮2份、蒺藜2份、冬葵果2份、余甘子1份、 菥蓂子1份。
3.根据权利要求1或2所述的治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于：它是由姜黄、小檗皮、蒺藜、冬葵果、余甘子、菥蓂子的原生药材或有机溶剂提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的口服制剂。
4.根据权利要求3所述的治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于：所述的制剂是片剂、胶囊剂、丸剂、口服液。
5.根据权利要求4所述的治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于：所述的胶囊剂中含小檗碱（C20H18NO4）不得低于1.60%。
6.一种制备权利要求1-5任意一项所述的药物组合物的方法，它包括如下步骤：
a、称取各重量配比的原料；
b、加入水或乙醇提取，提取液浓缩，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的口服制剂。
7.权利要求1-5任意一项所述的药物组合物在制备降血糖药物中的用途。
8.权利要求1-5任意一项所述的药物组合物在制备治疗或辅助治疗2型糖尿病的药物中的用途。
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Granted publication date: 20171114 Termination date: 20200728 |
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