JP5166272B2 - ヤマノイモ科植物の抽出物、及びこれを含む末梢神経障害の予防用または治療用の組成物 - Google Patents
ヤマノイモ科植物の抽出物、及びこれを含む末梢神経障害の予防用または治療用の組成物 Download PDFInfo
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Description
すなわち、本発明は、末梢神経障害の予防または治療用ヤマノイモ科(Dioscoreaceae)植物の抽出物を提供する。
また、本発明は、前記抽出物または前記抽出物から分離された化合物を有効成分として含む医薬組成物または食品組成物を提供する。
式中、Rは、水素原子、C1−C4アルキル基、または糖類である。
式中、Rは、水素原子、C1−C4アルキル基、または糖類または糖類の残基である。
ウチワドコロ(Dioscorea nipponica)を乾燥し、根を細かく切った。得られた試料500gを85%メタノール水溶液10リットルに入れ、室温でそれぞれ2時間ずつ3回抽出した。前記抽出過程を2回繰り返した。得られた上澄み液を集め、減圧濃縮して粗抽出物74gを得た。
前記粗抽出物74gを蒸溜水1リットルに懸濁させた後、水飽和ブタノール1リットルを加え、得られた有機層を分離し、この過程を5回繰り返した。得られた有機層を合わせ、減圧乾燥した。その結果、ウチワドコロ(Dioscorea nipponica)抽出物17gが得られた。
カエデドコロ(Dioscorea quinqueloba)を乾燥し、根を細かく切った。得られた試料500gを85%エタノール水溶液5リットルに入れ、室温でそれぞれ2時間ずつ3回抽出した。前記抽出過程を2回繰り返した。得られた上澄み液を集め、減圧濃縮して粗抽出物90gを得た。
前記粗抽出物90gを蒸溜水1リットルに懸濁させた後、水飽和ブタノール1リットルを加え、得られた有機層を分離し、この過程を5回繰り返した。得られた有機層を合わせ、減圧乾燥した。その結果、カエデドコロ(Dioscorea quinqueloba)抽出物26gが得られた。
オニドコロ(Dioscorea tokoro)を乾燥し、根を細かく切った。得られた試料300gを85%エタノール水溶液3リットルに入れ、室温でそれぞれ2時間ずつ3回抽出した。前記抽出過程を2回繰り返した。得られた上澄み液を集め、減圧濃縮して粗抽出物35gを得た。
前記粗抽出物35gを蒸溜水0.5リットルに懸濁させた後、水飽和ブタノール0.5リットルを加え、得られた有機層を分離し、この過程を5回繰り返した。得られた有機層を合わせ、減圧乾燥した。その結果、オニドコロ(Dioscorea tokoro)抽出物11gが得られた。
実施例1で得たウチワドコロ(Dioscorea nipponica)抽出物1gに2.5N塩酸10mlを加えて、94℃で4時間加水分解した。得られた加水分解物をクロロホルム10mlで15分間抽出した。クロロホルム層を分離して濾過した後、30〜35℃で減圧濃縮した。得られた残渣を95%エタノール水溶液5mlを使用して4℃で再結晶した。再結晶された沈殿物を濾過して水で洗浄した後、アセトン3mlを使用して4℃で再結晶し、濾過して沈殿物約100mgを得た。前記沈殿物は、化学式3の3−β,25R−スピロスト−5−エン−3−オールであった。
(1)化学式:C27H42O3
(2)分子量:414.62
(3)融点:204−207℃
(4)[α]25 D−129°
(5)NMRデータ:表1参照
5%CO2及び37℃温度の培養器で、PC 12細胞(pheochromocytoma, ATCC Number: CRL-1721)をウマ血清(10%、v/v)、ウシ胎児血清(5%、v/v)、及び1%ペニシリン−ストレプトマイシンが補充されたRPMI 1640培地で培養した。
神経突起成長に対する化学式3の化合物の影響を知るために、2%ウマ血清、1%ウシ胎児血清、1%ペニシリン−ストレプトマイシンが補充された培地をポリ−D−リシン(Poly−D−lysine)でコーティングした6−ウェルプレートそれぞれに加え、前記PC 12細胞をウェル当たり5×104個で分注した。24時間後に前記ウェルをエタノール10μl/ml、化学式3の化合物10μg/ml、及び神経成長因子(R&D system、米国)50ng/mlでそれぞれ処理した。48時間後に倒立像対比顕微鏡(CK−2、Olympus、米国)を利用して神経突起の長さを測定した(図1及び図2参照)。
図1及び図2から分かるように、エタノール処理群(control)では神経突起の成長が観察されていないが、化学式3の化合物処理群(DG)及び神経成長因子処理群(NGF)では、いずれも神経突起の成長が誘導された。従って、化学式3の化合物は、神経突起成長を誘導することによって、PC 12細胞の分化を誘導することが発見された。
化学式3の化合物をジメチルスルホキシド:エタノール(3:1)溶液0.2mlに溶解させ、10mg/kgの量で7週齢の雄性ICRマウス(n=7)に1回経口投与した。24時間後に、内因性神経成長因子の含有量をELISAで測定した。対照群として、ジメチルスルホキシド:エタノール(3:1)溶液0.2mlをICRマウスに1回経口投与し、前記と同じ方法で対照群での神経成長因子の含有量を測定した。
図3から分かるように、化学式3の化合物投与群(DG 10mg/kg P.O)は、対照群に比べて、血清中の神経成長因子の含有量が2.5倍ほど増加したと分かった。かような結果は、化学式3の化合物がマウスにおいて、ニューロンの退化及び死滅を抑制することによって、ニューロン数の減少を防止し、神経障害を治療することができるということを示している。
多発性神経障害の一つである糖尿病性神経障害の動物モデルとして、アロキサン誘発糖尿病マウスを準備した。
7週齢の雄性ICRマウスを18時間絶食させた後、生理食塩水に溶解させたアロキサンを160mg/kgの量で1回腹腔投与して糖尿病を誘発させた。空腹時の血糖が200mg/dl以上を1週間維持するマウス、すなわち糖尿病誘発マウスを選択し、それぞれ対照群(n=10)、抽出物投与群(n=10)、及び化合物投与群(n=10)に分けた。対照群は、ジメチルスルホキシド:エタノール(3:1)溶液0.2mlを投与し、抽出物投与群は、ジメチルスルホキシド:エタノール(3:1)溶液に溶解させた実施例1によって得られた抽出物を100mg/kgの量で投与し、化合物投与群は、ジメチルスルホキシド:エタノール(3:1)溶液に溶解させた化学式3の化合物を10mg/kgの量で投与した。前記群は、いずれも1週間に3回、1ヵ月間にわたって経口投与した。血清中の内因性神経成長因子の含有量をELISAで測定した。
図4から分かるように、抽出物投与群(DN 100mg/kg p.o)及び化合物投与群(DG 10mg/kg p.o)の血清中神経成長因子の含有量がビークルのみ投与した対照群に比べ、それぞれ3倍及び4倍高かった。かような結果は、本発明の抽出物及び化合物が糖尿病によって引き起こされる神経損傷疾患で、ニューロンの退化及び死滅を抑制することによってニューロン数の減少を防止し、糖尿病性神経障害を治療できることを示している。
多発性神経障害の一つである糖尿病性神経障害に対する本発明の化合物の治療効果について、座骨神経の運動神経及び感覚神経の伝達速度に対する本発明の化合物の効果を測定して確認した。
7週齢の雄性ICRマウスを18時間絶食させた後、生理食塩水に溶解させたアロキサンを160mg/kgの量で1回腹腔投与して糖尿病を誘発させた。空腹時の血糖が200mg/dl以上を1週間維持するマウス、すなわち糖尿病誘発マウスを選択し、それぞれ対照群(n=7)及び化合物投与群(n=7)に分けた。対照群は、ジメチルスルホキシド:エタノール(3:1)溶液0.2mlを投与し、化合物投与群は、ジメチルスルホキシド:エタノール(3:1)溶液に溶解させた化学式3の化合物を10mg/kgの量で投与した。糖尿病を誘発していない7週齢の雄性ICRマウスを正常群(n=7)とし、正常群は、ジメチルスルホキシド:エタノール(3:1)溶液0.2mlを投与した。前記群は、いずれも1週間に3回、2ヵ月間にわたって経口投与した。投与が終了したマウスは頸椎脱臼させて致死させた後、速かに大腿部部位の皮膚と筋肉とを摘出した。その後、左右の座骨神経をそれぞれ20mm以上の長さに分離して生理食塩水に保管し、該生理食塩水には空気を還流させた。分離された座骨神経を20mm丸測定板上に置き、それぞれの神経末端にセンサと刺激器プローブとを連結した後、デジタル・ストレージ・オシロスコープ(Digital storage oscilloscope)を使用し、電気伝導度を測定して神経伝達速度を評価した(図5及び図6参照)。
糖尿病誘発期間の1ヵ月間、化合物投与群(DM−DG)は、ビークルのみが投与された糖尿病−誘発対照群(DM)に比べて、25%高い感覚神経の伝達速度を示した(図5参照)。糖尿病誘発期間の2ヵ月間、化合物投与群(DM−DG)は、対照群に比べて45%高い感覚神経伝達速度を示し、対照群に比べて40%高い運動神経伝達速度を示した(図6参照)。よって、本発明の化合物は、糖尿病誘発マウスの感覚神経及び運動神経の伝達速度を高めることによって、糖尿病性神経障害による神経損傷に対して治療効果を有するということを示している。
7週齢の雄性ICRマウスを18時間絶食させた後、生理食塩水に溶解させたアロキサンを160mg/kgの量で1回腹腔投与して糖尿病を誘発させた。空腹時の血糖が200mg/dl以上を1週間維持するマウス、すなわち糖尿病誘発マウスを選択し、それぞれ対照群(n=5)及び化合物投与群(n=5)に分けた。対照群は、ジメチルスルホキシド:エタノール(3:1)溶液0.2mlを投与し、化合物投与群は、ジメチルスルホキシド:エタノール(3:1)溶液に溶解させた化学式3の化合物を10mg/kgの量で投与した。前記群は、いずれも1週間に3回、1ヵ月間にわたって経口投与した。座骨神経のうち神経成長因子の含有量をELISAで測定した(図7参照)。
図7から分かるように、化合物投与群(DM−DG 10mg/kg P.O)の座骨神経中の神経成長因子が、ビークルのみ投与した糖尿病誘発対照群に比べて30%ほど高かった。従って、前記図7に示した結果は、神経成長因子の神経保護作用に起因すると判断される。
神経障害に対する本発明の化合物の治療効果について、座骨神経中のソルビトール含有量変化を測定して確認した。
7週齢の雄性ICRマウスを18時間絶食させた後、生理食塩水に溶解させたアロキサンを160mg/kgの量で1回腹腔投与して糖尿病を誘発させた。空腹時の血糖が200mg/dl以上を1週間維持するマウス、すなわち糖尿病誘発マウスを選択し、それぞれ対照群(n=3)及び化合物投与群(n=3)に分けた。対照群は、ジメチルスルホキシド:エタノール(3:1)溶液0.2mlを投与し、化合物投与群は、ジメチルスルホキシド:エタノール(3:1)溶液に溶解させた化学式3の化合物を10mg/kgの量で投与した。糖尿病を誘発していない7週齢の雄性ICRマウスを正常群(n=3)とし、正常群は、ジメチルスルホキシド:エタノール(3:1)溶液0.2mlを投与した。前記正常群、対照群及び化合物投与群は、いずれも1週間に3回、2週間にわたって経口投与した。投与が終了したマウスは頸椎脱臼させて致死させた後、座骨神経中のソルビトールの含有量をHPLCで測定した(図8参照)。
神経障害に対する本発明の化合物の治療効果について、座骨神経の組織学的変化を測定して確認した。
7週齢の雄性ICRマウスを18時間絶食させた後、生理食塩水に溶解させたアロキサンを160mg/kgの量で1回腹腔投与して糖尿病を誘発させた。空腹時の血糖が200mg/dl以上を1週間維持するマウス、すなわち糖尿病誘発マウスを選択し、それぞれ対照群(n=5)、抽出物投与群(n=5)、及び化合物投与群(n=3)に分けた。対照群は、ジメチルスルホキシド:エタノール(3:1)溶液0.2mlを投与し、抽出物投与群は、ジメチルスルホキシド:エタノール(3:1)溶液に溶解させた実施例1によって得られた抽出物を100mg/kgの量で投与し、化合物投与群は、ジメチルスルホキシド:エタノール(3:1)溶液に溶解させた化学式3の化合物を10mg/kgの量で投与した。前記群は、いずれも1週間に3回、2ヵ月間にわたって経口投与した。投与の終了したマウスは頸椎脱臼させて致死させた後で座骨神経を分離し、次のような条件で染色し、600及び1200倍率でコンフォーカルマイクロスコープ(Confocal Micorscope)で観察した。
(1)前固定:2.5%グルタルアルデヒド(glutaraldehyde)、12時間以上
(2)洗浄:pH7.4、0.1Mリン酸塩緩衝液、15分/2回
(3)後固定:1%OsO4(四酸化オスミウム)、60分
(4)洗浄:pH7.4、0.1Mリン酸塩緩衝液、5分/2回
(5)脱水:
50、70、80、90%アルコール:10分/それぞれ
100%アルコール:15分/2回
(6)置換:酸化プロピレン、15分/2回
(7)浸透:酸化プロピレン(1):EPOK 812(2)、12時間以上
(8)包埋:精製したEPOK 812(80℃重合反応):12時間以上
(9)薄切り:準超薄切片(semi-thin section)、35〜95μm
(10)染色:1%トルイジンブルー(toluidine blue)
図9のA及びBは、それぞれ600倍率(9A)及び1200倍率(9B)で得られた結果を示す。糖尿病誘発群(DM)の場合、座骨神経の中心部にある軸索(Axon)と髄鞘(Myelin)とが著しく破壊された。しかし、化合物投与群(DM−DG)及び抽出物投与群(DM−DN)は、座骨神経の中心部に軸索と髄鞘とが明確に観察された。かような結果は、本発明の抽出物または化合物が、神経障害によって損傷された神経を保護及び治療できることを示している。
製剤例1:錠剤
化学式3の化合物 200mg
ラクトース 100mg
澱粉 100mg
ステアリン酸マグネシウム 適量
通常の錠剤調剤方法によって、前記の成分を混合して錠剤に圧縮した。
製剤例2:液剤
化学式3の化合物 100mg
CMC−Na 20g
異性化糖 20g
レモン香料 適量
精製水を加えて全体溶液の体積を1,000mlとした。通常の液剤調剤方法によって前記の成分を混合し、褐色ビンに充填して滅菌して液剤を製造した。
製剤例3:カプセル剤
化学式3の化合物 300mg
結晶性セルロース 3mg
ラクトース 14.8mg
ステアリン酸マグネシウム 0.2mg
通常のカプセル剤調剤方法によって前記の成分を混合し、ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。
製剤例4:注射剤
化学式3の化合物 300mg
マンニトール 180mg
注射用滅菌蒸溜水 2974mg
Na2HPO412H2O 26mg
通常の注射剤の調剤方法によって、1アンプル当たり(2ml)前記の含有量を有する成分を含有する注射剤を製造した。
Claims (8)
- 末梢神経障害(peripheral neuropathy)の予防または治療用ヤマノイモ科(Dioscoreaceae)植物の抽出物であって、前記ヤマノイモ科(Dioscoreaceae)植物が、ウチワドコロ(Dioscorea nipponica)、キクバドコロ(Dioscorea septemloba)、カエデドコロ(Dioscorea quinqueloba)、ナガイモ(Dioscorea batatas)、ヤマノイモ(Dioscorea japonica)、ニガガシュウ(Dioscorea bulbifera)、オニドコロ(Dioscorea tokoro)、及びヒメドコロ(Dioscorea tenuipes)からなる群から選択される1種以上であり、前記抽出物がヤマノイモ科(Dioscoreaceae)植物の根を、水、C1−C4のアルコール、及び水とC1−C4のアルコールとの混合溶媒からなる群から選択された一次抽出溶媒で抽出する段階を含む抽出工程を行うことによって得られたものであることを特徴とする抽出物。
- 前記ヤマノイモ科(Dioscoreaceae)植物が、ウチワドコロ(Dioscorea nipponica)、カエデドコロ(Dioscorea quinqueloba)、またはオニドコロ(Dioscorea tokoro)であることを特徴とする請求項1に記載の抽出物。
- 前記末梢神経障害が多発性神経障害(multiple neuropathy)であることを特徴とする請求項1に記載の抽出物。
- 前記一次抽出溶媒が水とメタノールとの混合溶媒、または水とエタノールとの混合溶媒であることを特徴とする請求項1に記載の抽出物。
- 前記抽出工程が前記一次抽出溶媒で抽出して得られた抽出物を水に分散させる段階、及び水飽和C1−C4アルコール(二次抽出溶媒)で抽出する段階をさらに含むことを特徴とする請求項1に記載の抽出物。
- 前記二次抽出溶媒が水飽和ブタノールであることを特徴とする請求項5に記載の抽出物。
- 治療学的有効量の請求項1〜6のいずれかに記載の抽出物、及び薬学的に許容可能な担体を含むことを特徴とする末梢神経障害の予防または治療用医薬組成物。
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