CN101287718A - 取代的杂芳基-与苯基氨磺酰基-化合物 - Google Patents

取代的杂芳基-与苯基氨磺酰基-化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101287718A
CN101287718A CNA2005800252961A CN200580025296A CN101287718A CN 101287718 A CN101287718 A CN 101287718A CN A2005800252961 A CNA2005800252961 A CN A2005800252961A CN 200580025296 A CN200580025296 A CN 200580025296A CN 101287718 A CN101287718 A CN 101287718A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
group
compound
inhibitor
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005800252961A
Other languages
English (en)
Inventor
E·S·哈玛纳卡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of CN101287718A publication Critical patent/CN101287718A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/23—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/27—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及取代的杂芳基－与苯基氨磺酰基－化合物、含有这类化合物的药物组合物和这类化合物作为过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)激动剂的用途。PPARα活化剂、含有这类化合物的药物组合物和这类化合物升高某些血浆脂质水平、包括高密度脂蛋白－胆固醇和降低某些其他血浆脂质水平、例如LDL－胆固醇和甘油三酯的用途，因此治疗被低水平HDL－胆固醇和/或高水平LDL－胆固醇和甘油三酯所恶化的疾病，例如哺乳动物、包括人类的动脉粥样硬化和心血管疾病。这些化合物也可用于治疗反刍动物的负能量平衡(NEB)和有关疾病。

Description

取代的杂芳基-与苯基氨磺酰基-化合物
发明背景
本发明涉及取代的杂芳基-与苯基氨磺酰基-化合物、含有这类化合物的药物组合物和这类化合物作为过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)激动剂的用途。这些化合物特别可用作PPARα激动剂，治疗哺乳动物、包括人类的动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、糖尿病、肥胖、骨质疏松和X综合征(也称为代谢综合征)。这些化合物也可用于治疗反刍动物的负能量平衡(NEB)和有关疾病。
动脉粥样硬化是一种动脉疾病，被认为是美国和西欧人口死亡的重要原因。引起动脉粥样硬化和阻塞性心脏病的病理顺序是熟知的。这种顺序的早期阶段是颈动脉、冠状动脉与脑动脉和主动脉中“脂肪纹”的形成。这些损伤由于脂质沉积物的存在呈黄色，主要见于动脉和主动脉内膜层的平滑肌细胞内和巨噬细胞中。进而，假定大多数见于脂肪纹内的胆固醇继而引起“纤维斑”的形成，它由所蓄积的内膜平滑肌细胞组成，载有脂质，并且被细胞外脂质、胶原、弹性蛋白和蛋白聚糖所包围。这些细胞加基质形成纤维帽，覆盖更深的细胞碎屑沉积物和更多的细胞外脂质。脂质主要是游离的和酯化的胆固醇。纤维斑缓慢形成，有可能及时变为钙化的和坏死的，进展为“并发损伤”，这是动脉阻塞和血管壁血栓形成与动脉肌肉痉挛趋势的原因，这些是晚期动脉粥样硬化所特有的。
流行病学证据已经证实，由于动脉粥样硬化，高血脂是导致心血管疾病(CVD)的主要危险因素。近年来，医药界重新强调降低血浆胆固醇水平、特别是低密度脂蛋白胆固醇是预防CVD的必要步骤。“正常”的上限现在已知显著低于以前所认可的水平。其结果是，大部分西方人现在被认为面临特别高的危险。另外的独立危险因素包括葡萄糖不耐性、左心室肥大、高血压和男性性别。心血管疾病在糖尿病患者中尤其普遍，至少一部分原因是在这群人中存在多种独立危险因素。成功地治疗一般人、特别是糖尿病患者中的高脂血因此是格外重要的。
尽管很早就发现了胰岛素，随后广泛用于治疗糖尿病，并且后来发现和使用磺酰脲类、双胍类和噻唑烷二酮类作为口服降血糖剂，例如曲格列酮、罗格列酮或吡格列酮，不过糖尿病的治疗仍有待提高。胰岛素的使用通常要求多次每日剂量。恰当的胰岛素剂量的确定要求频繁估计尿或血液中的糖。过多剂量胰岛素的给药导致低血糖，其后果从血液葡萄糖轻微异常到昏迷，或者甚至死亡。非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病，NIDDM)的治疗通常由饮食、锻炼、口服降血糖剂的组合组成，所述药物例如噻唑烷二酮类，在更严重的情况下为胰岛素。不过，临床上可用的降血糖剂可能具有副作用，限制了它们的应用。在胰岛素依赖型糖尿病(I型)的情况下，胰岛素通常是主要的治疗过程。
因而，尽管存在多种抗动脉粥样硬化和糖尿病疗法，不过本领域仍然需要和寻找替代疗法。
而且，负能量平衡(NEB)是反刍动物、特别是乳牛所频繁遭遇的问题。NEB可以表现在母牛生命的任意时期，但是在过渡期特别普遍。反刍动物过渡期被定义为跨越妊娠晚期至哺乳早期的阶段。有时被定义为从分娩前三周至分娩后三周，但是已经扩展为产前30天至产后70天(J N Spain和W A Scheer，Tri-State Dairy NutritionConference，2001，13)。
能量平衡被定义为能量摄入减去能量输出，如果能量摄入不足以满足生活和生产(例如产奶)的需要，动物被描述为处于负能量平衡。处于NEB的母牛不得不从其机体储备中寻找能量来满足缺乏。因而，处于NEB的母牛趋于损失机体健康和体重，更多能量缺乏的母牛趋于更快地损失健康和体重。在过渡期内良好地控制母牛的矿物质与能量平衡和总体健康是很重要的，因为这一阶段对于乳牛随后的健康、生产和收益都是至关重要的。
长链脂肪酸(或非酯化脂肪酸，NEFA)也是从体脂中调动出来的。NEFA从产前7天左右开始升高，是母牛在产后早期的主要能量来源，能量缺乏越大，血液中NEFA浓度越高。有些人建议(Bell和其中的参考文献，见上)，在哺乳早期，NEFA的乳房摄入是一些乳脂合成的原因。循环中的NEFA被肝脏吸收，被线粒体氧化成二氧化碳或酮体，包括3-羟基丁酸盐，或者经由酯化作用重新转化为甘油三酯并贮存。在非反刍类哺乳动物中，据认为NEFA进入线粒体受到肉毒碱棕榈酰转移酶(CPT-1)的控制，不过，有些研究显示在反刍动物中，CPT-1在过渡期的活性很少有变化(G.N.Douglas，J.K.Drackley，T.R.Overton，H.G.Bateman，J.Dairy Science，1998，Supp 1，81，295)。此外，反刍动物肝脏合成极低密度脂蛋白以从肝脏中输出甘油三酯的能力也受到限制。
显然，如果牛肝脏对NEFA的摄入变得过量，酮体的蓄积能够引起酮症，甘油三酯的过量贮存可以引起脂肪肝。脂肪肝能够引起其他疾病的恢复期延长、健康问题的发生率增加和“弱体质(downer)母牛”的形成而死亡。
因而，脂肪肝是过渡期反刍动物、特别是高产乳牛的代谢疾病，它对疾病抵抗力(皱胃移位、跛行)、免疫功能(乳腺炎、子宫炎)、繁殖能力(发情、产仔间隔、胎牛生存力、卵巢囊肿、子宫炎、胎盘保留)和产奶(峰奶产量、305日奶产量)都有不利的影响。脂肪肝在分娩后逐日形成，进展为诱导性(继发性)酮症。其原因通常是从血液中吸收的NEFA的酯化作用增加，伴有反刍动物肝脏分泌甘油三酯作为极低密度脂蛋白的能力低下。
通过提高能量平衡，或者通过治疗负能量平衡，将减少后遗症的消极程度。本发明化合物正是致力于此。
发明概述
本发明涉及式I化合物
Figure A20058002529600131
式I
或者所述化合物的前体药物或者所述化合物或前体药物的药学上可接受的盐，其中
Q是碳；
每个R1独立地是氢、卤素、可选被一至十一个卤素或(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C5)烷基、可选被一至十一个卤素取代的(C1-C5)烷氧基、可选被一个或多个卤素取代的(C1-C5)烷硫基，或者R1与两个相邻的碳原子联合构成C5-C6稠合的、完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的五或六元碳环，其中该碳链中的每个碳可以可选地被一个选自氧和硫的杂原子所代替；
R2是氢、可选被(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C5)烷基、或者可选被一至三个选自下组的取代基取代的苄基：卤代基、可选被一至九个卤代基取代的(C1-C4)烷基、可选被一至九个卤代基取代的(C1-C4)烷氧基和可选被一至九个卤代基取代的(C1-C4)烷硫基；
K是-O-(CZ2)t-、-S-(CZ2)t-、-(CZ2)u-，或者K和R2一起构成完全饱和或部分不饱和的四至六元环状碳链，其中每个Z独立地是氢或(C1-C3)烷基，t是2、3或4，u是1、2、3或4；
X是-COOR4、-O-(CR3 2)-COOR4、-S-(CR3 2)-COOR4、-CH2-(CR5 2)w-COOR4、1H-四唑-5-基-E-或噻唑烷二酮-5-基-G-；其中w是0、1或2；E是(CH2)r，r是0、1、2或3；G是(CH2)s或亚甲基，s是0或1；
每个R3独立地是氢、可选被一至九个卤代基取代的(C1-C4)烷基或者可选被一个或多个卤代基取代的(C1-C3)烷氧基，或者R3与它所连接的碳构成3、4、5或6元碳环；
R4是H、(C1-C4)烷基、苄基或对-硝基苄基；
每个R5独立地是氢、可选被一至九个卤代基或者被(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C4)烷基、可选被一至九个卤代基取代的(C1-C4)烷氧基、可选被一至九个卤代基或者被(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C4)烷硫基，或者R5与它所连接的碳构成3、4、5或6元碳环，其中5-或6-元环的任意碳可以被氧原子代替；
Ar1是噻唑基、噁唑基、吡啶基、三唑基、哒嗪基或苯基，其中苯基可选地与选自如下的成员稠合：噻唑基、呋喃基、噁唑基、吡啶、嘧啶、苯基或噻吩基，其中Ar1可选地被Z单-、二-或三-取代，其中每个Z独立地是：氢、卤代基、可选被一至七个卤代基取代的(C1-C3)烷基、可选被一至七个卤代基取代的(C1-C3)烷氧基或者可选被一至七个卤代基取代的(C1-C3)烷硫基；
B是价键、CO、(CY2)n、CYOH、CY＝CY、-L-(CY2)n-、-(CY2)n-L-、-L-(CY2)2-L-、NY-OC-、-CONY-、-SO2NY-、-NY-SO2-，其中每个L独立地是O、S、SO或SO2，每个Y独立地是氢或(C1-C3)烷基，n是0、1、2或3；
Ar2是价键、苯基、苯氧基苄基、苯氧基苯基、苄氧基苯基、苄氧基苄基、嘧啶基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基或者与选自下组的环稠合的苯基：苯基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、吡唑基和咪唑基；
每个J独立地是氢、羟基、卤代基、可选被一至十七个卤代基取代的(C1-C8)烷基、可选被一至十七个卤代基取代的(C1-C8)烷氧基、可选被一至十七个卤代基取代的(C1-C8)烷硫基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷氧基、(C3-C7)环烷硫基或者可选被一至四个选自下组的取代基取代的苯基：卤代基、可选被一至七个卤代基取代的(C1-C3)烷基、可选被一至七个卤代基取代的(C1-C3)烷氧基和可选被一至七个卤代基取代的(C1-C3)烷硫基；以及
p和q各自独立地是0、1、2或3；以及
其条件是：
a)如果Ar1是苯基，B是价键，Ar2是价键或苯基，K是(CH2)t和X是-COOH，那么q不是0，J不是氢；以及
b)如果Ar1是苯基，B不是价键，Ar2是苯基，K是-(CH2)t-和X是-COOR4，那么B连接在Ar1上K对位。
本申请也涉及治疗哺乳动物脂血异常、肥胖、超重、高甘油三酯血、高脂血、低α-脂蛋白血、代谢综合征、糖尿病(I型和/或I I型)、高胰岛素血、葡萄糖耐量减低、胰岛素抵抗、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、冠状动脉疾病、高胆固醇血、炎症、骨质疏松、血栓形成、外周血管疾病、认知功能障碍或充血性心力衰竭的方法，该方法对需要这类治疗的哺乳动物给予治疗有效量的任意权利要求1-18的化合物或者所述化合物的前体药物或者所述化合物或前体药物的药学上可接受的盐。
本申请也涉及药物组合物，它包含治疗有效量的式I化合物或者所述化合物的前体药物或者所述化合物或前体药物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
另外，本申请涉及药物联合组合物，包含：治疗有效量的组合物，其中包含
第一化合物，所述第一化合物是式I化合物或者所述化合物的前体药物或者所述化合物或前体药物的药学上可接受的盐；
第二化合物，所述第二化合物是脂酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合成酶抑制剂、HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂、HMG-CoA合成酶基因表达抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、CETP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧化酶抑制剂、角鲨烯环化酶抑制剂、混合型角鲨烯环氧化酶/角鲨烯环化酶抑制剂、贝特类、烟酸、烟酸与洛伐他汀的组合、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂、胆汁酸螯合剂或者所述化合物的前体药物或者所述化合物或前体药物的药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
而且，本发明涉及治疗哺乳动物动脉粥样硬化的方法，该方法包含对需要这类治疗的哺乳动物给予：
第一化合物，所述第一化合物是式I化合物或者所述化合物的前体药物或者所述化合物或前体药物的药学上可接受的盐；和
第二化合物，所述第二化合物是脂酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合成酶抑制剂、HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂、HMG-CoA合成酶基因表达抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、CETP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧化酶抑制剂、角鲨烯环化酶抑制剂、联合的角鲨烯环氧化酶/角鲨烯环化酶抑制剂、贝特类、烟酸、烟酸与洛伐他汀的组合、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂；
其中第一和第二化合物的量导致治疗效果。
此外，本申请也涉及在哺乳动物中达到治疗效果的药盒，包含联合包装的第一治疗剂、第二治疗剂和药学上可接受的载体，和给予所述第一和第二治疗剂以达到治疗效果的说明书，所述第一治疗剂包含治疗有效量的式I化合物或者所述化合物的前体药物或者所述化合物或前体药物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，所述第二治疗剂包含治疗有效量的HMG CoA还原酶抑制剂、CETP抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、烟酸、缓释烟酸、烟酸与洛伐他汀的组合、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一方面是式I化合物制造药品的用途，该药品用于减轻、预防或治愈性治疗反刍动物负能量平衡。
本发明的另一方面是式I化合物制造药品的用途，该药品用于减轻、预防或治愈性治疗反刍动物负能量平衡或者与负能量平衡有关的反刍动物疾病，其中防止或缓解肝脏组织中甘油三酯的过量蓄积和/或防止或缓解血清中非酯化脂肪酸水平的过量升高。
本发明的另一方面是在本发明各方面提到的反刍动物与负能量平衡有关的反刍动物疾病，包括一种或多种独立选自如下的疾病：脂肪肝综合征、难产、免疫功能障碍、免疫功能减低、中毒、原发性与继发性酮症、弱体质母牛综合征、消化不良、食欲不振、胎盘滞留、皱胃移位、乳腺炎、子宫(内膜)炎、不孕症、生育力低下和跛行，优选脂肪肝综合征、原发性酮症、弱体质母牛综合征、子宫(内膜)炎和生育力低下。
本发明的另一方面是式I化合物提高生育力的用途，包括降低服务恢复率、正常的发情周期、提高妊娠率和提高胎牛生存力。
本发明的另一方面是式I化合物制造药品的用途，该药品用于控制有效的生理过程稳定(homeorhesis)，以调和分娩和生乳。
本发明的另一方面是式I化合物制造药品的用途，该药品用于提高或维持过渡期间反刍动物肝脏功能和内环境稳定信号。
在本发明的一个方面，在产前30天至产后70天的期间给予式I化合物。
在本发明的另一方面，在产前、以及可选地也在分娩时给予式I化合物。
在本发明的另一方面，在产后给予式I化合物。
在本发明的另一方面，在分娩时给予式I化合物。
更优选地，在产前3周至产后3周期间给予式I化合物。
在本发明的另一方面，在产后前七天期间至多三次给予式I化合物。
优选地，在产后前24小时期间给予一次式I化合物。
在本发明的另一方面，在产前和产后至多四次给予式I化合物。
在本发明的另一方面，在分娩时、以及然后产后至多四次给予式I化合物。
本发明的另一方面是式I化合物制造药品的用途，该药品用于减轻、预防或治愈性治疗反刍动物负能量平衡，增加反刍动物乳质量和/或乳产量。在本发明的优选方面，乳质量增加反映在反刍动物乳中酮体水平减少。
在本发明的另一方面，增加了峰乳产量。
优选地，该反刍动物是母牛或绵羊。
在本发明的另一方面，在305天牛哺乳期间获得反刍动物乳产量的总体增加。
在本发明的另一方面，在牛哺乳期的前60天期间获得反刍动物乳产量的总体增加。
优选地，从乳牛中获得反刍动物乳产量的总体增加或者峰乳产量的增加或者乳质量的增加。
在本发明的另一方面，在式I化合物对健康反刍动物给药后获得反刍动物乳质量和/或乳产量的增加。
在本发明的另一方面，提供了用在兽医学中的式I化合物。
不言而喻，上述一般说明和下列详细说明都仅仅是示范性的和解释性的，不是对所要求保护的发明的限制。
附图的简要说明
图1显示给予化合物Z：不在本发明范围内的示范性PPARα化合物的过渡期母牛的血清NEFA水平，与对照比较。
发明的详细说明
参照下列示范性发明实施方式和本文所包括的实施例的详细说明，可以更容易地理解本发明。
在公开和描述本发明化合物、组合物和方法之前，不言而喻的是本发明不限于具体的合成方法，它们当然可以各不相同。也不言而喻的是本文所用术语仅仅是出于描述特定实施方式的目的，不打算限制本发明。
本发明也涉及本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐。用于制备上述本发明碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是生成无毒性酸加成盐的那些，也就是含有药理学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖质酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
本发明也涉及本发明化合物的碱加成盐。可以用作试剂制备酸性本发明化合物的药学上可接受的碱盐的化学碱是与这类化合物生成无毒性碱盐的那些。这类无毒性碱盐包括但不限于从药理学上可接受的阳离子衍生的那些，例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙和镁)、铵或水溶性胺加成盐，例如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)和低级烷醇铵，和其他药学上可接受的有机胺的碱盐。
普通化学人员将认识到，某些本发明化合物将含有一个或多个可以是特定立体化学或几何构型的原子，形成立体异构体和构型异构体。在本发明中包括所有这类异构体及其混合物。也包括本发明化合物的水合物和溶剂化物。
若本发明化合物具备两个或多个立体中心，并且在名称中给出绝对或相对立体化学，根据常规IUPAC关于每个分子的编号方案，命名R和S分别以上升数字顺序(1、2、3等)表示每个立体中心。若本发明化合物具备一个或多个立体中心，并且在名称或结构中没有给出立体化学，不言而喻的是该名称或结构打算涵盖所有化合物形式，包括外消旋形式。
本发明化合物可以含有烯属双键。当存在这类键时，本发明化合物存在顺式与反式构型及其混合物。术语“顺式”表示两个取代基相对于彼此和环平面的取向(均“向上”或者均“向下”)。类似地，术语“反式”表示两个取代基相对于彼此和环平面的取向(取代基位于环的对侧)。
α和β表示取代基相对于环平面的取向。β位于环平面的上方，α位于环平面的下方。
本发明也包括同位素标记的化合物，若非这样一个事实，它们等同于式I所述那些，即，一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以结合在本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物、其前体药物、所述化合物的药学上可接受的酯和所述化合物、所述酯或所述前体药物的药学上可接受的盐属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物(例如结合有放射性同位素3H和14C的那些)可用于药物和/或底物组织分布测定法。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘(即2H)，由于代谢稳定性更高可以提供某些治疗上的益处(例如延长体内半衰期或减少剂量需求)，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明化合物及其前体药物一般可以这样制备，进行类似于上文流程和/或下文实施例与制备例所公开的过程，用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
本说明书和下列权利要求书中，将参照大量术语，它们应当被限定为具有下列含义：
本文所用的术语“治疗”包括防止性(例如预防性)和减轻性治疗。
本文所用的“化合物的治疗有效量”表示在以本发明的方式使用时，就在哺乳动物受治疗者活性部位表现治疗或生物活性而言有效的量，没有过分的不良副作用(例如过分的毒性、刺激性或变态反应)，与合理的利益/风险比相称。
本文所用的术语“脑血管疾病”选自但不限于缺血性发作(例如一过性)、缺血性中风(一过性)、急性中风、脑卒中、出血性中风、中风后神经病学缺损、首次中风、复发性中风、中风后恢复时间缩短和中风溶栓疗法的准备。优选的患者群包括伴有或没有已有中风或冠心病的患者。
本文所用的术语“冠状动脉疾病”选自但不限于动脉粥样硬化斑(例如防止、消退、稳定化)、易损斑(例如防止、消退、稳定化)、易损斑面积(减少)、动脉钙化(例如钙化性主动脉狭窄)、冠状动脉钙评分增加、功能异常性血管反应性、血管舒张障碍、冠状动脉痉挛、首次心肌梗塞、心肌再梗塞、缺血性心肌病、斯坦特氏印模再狭窄、PTCA再狭窄、动脉再狭窄、冠状旁路移植再狭窄、血管旁路再狭窄、锻炼踏车时间降低、心绞痛/胸痛、不稳定型心绞痛、劳动呼吸困难、锻炼能力降低、局部缺血(减少次数)、无症状的局部缺血(减少次数)、缺血症状的严重性与频率增加、急性心肌梗塞溶栓疗法后再灌注。
本文所用的术语“高血压”选自但不限于伴有高血压的脂质障碍、收缩期高血压和舒张期高血压。
本文所用的术语“心室功能障碍”选自但不限于收缩功能障碍、舒张功能障碍、心力衰竭、充血性心力衰竭、扩张性心肌病、自发性扩张性心肌病和非扩张性心肌病。
本文所用的术语“心律失常”选自但不限于房性心律失常、室上性心律失常、室性心律失常和猝死综合征。
本文所用的术语“肺血管疾病”选自但不限于肺性高血压、外周动脉阻滞和肺栓塞。
本文所用的术语“外周血管疾病”选自但不限于外周血管疾病和跛行。
本文所用的术语“血管止血疾病”选自但不限于深静脉血栓形成、镰状细胞性贫血的血管阻塞并发症、静脉曲张、肺栓塞、一过性缺血发作、带有机械心脏瓣膜的患者中的栓塞事件(包括中风)、带有右或左心室辅助装置的患者中的栓塞事件(包括中风)、带有主动脉气囊内泵载体的患者中的栓塞事件(包括中风)、带有人工心脏的患者中的栓塞事件(包括中风)、心肌病患者中的栓塞事件(包括中风)、动脉纤维性颤动或动脉扑动患者中的栓塞事件(包括中风)。
本文所用的术语“糖尿病”表示任意大量致糖尿病状态，包括I型糖尿病、II型糖尿病、X综合征、代谢综合征、与胰岛素抵抗有关的脂质障碍、葡萄糖耐量减低、非胰岛素依赖型糖尿病、微血管性糖尿病并发症、神经传导速率减小、视觉减小或丧失、糖尿病性视网膜病、截肢危险增加、肾功能降低、肾衰竭、胰岛素抵抗综合征、多代谢综合征、向心性肥胖(内脏)(上体)、糖尿病性脂血异常、胰岛素敏感化降低、糖尿病性视网膜病/神经病、糖尿病性肾病/微与大血管病和微/大蛋白尿、糖尿病性心肌病、糖尿病性胃轻瘫、肥胖、血红蛋白葡基化增加(包括HbA1C)、葡萄糖控制提高、肾功能减低(透析、晚期)和肝功能(轻微、中度、严重)。
本文所用的术语“炎性疾病、自体免疫障碍和其他系统性疾病”选自但不限于多发性硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎、肠易激综合征、肠易激疾病、克罗恩氏病、结肠炎、结节性脉管炎、红斑狼疮、肉样瘤病、淀粉样变性、细胞程序死亡和补体系统障碍。
本文所用的术语“认知功能障碍”选自但不限于继发于动脉粥样硬化的痴呆、一过性脑缺血发作、神经变性(包括帕金森氏病、亨廷顿氏病、淀粉沉积和肌萎缩性侧索硬化)、神经元缺陷和阿尔茨海默氏病的延迟发生或进展。
“代谢综合征”也称为“X综合征”，表示一种常见的临床障碍，它被定义为胰岛素浓度的增加，这与其他障碍有关，包括内脏肥胖、高脂血、脂血异常、高血糖、高血压、潜在性高尿酸血和肾功能障碍。
“过渡期”表示产前30天至产后70天。
本文所用的术语“治疗”包括预防性、减轻性和治愈性治疗。
本文所用的“负能量平衡”意味着来自食物的能量不满足生活和生产(乳)的需要。
本文所用的术语“母牛”包括小母牛、初产的和多产的母牛。
“健康反刍动物”意味着该反刍动物不显示下列适应症的迹象：脂肪肝综合征、难产、免疫功能障碍、免疫功能减低、中毒、原发性与继发性酮症、弱体质母牛综合征、消化不良、食欲不振、胎盘滞留、皱胃移位、乳腺炎、子宫(内膜)炎、不孕症、生育力低下和/或跛行。
本文所用的乳“质量”表示乳中蛋白质、脂肪、乳糖、体细胞和酮体的水平。随着脂肪、蛋白质或乳糖含量的增加，或者体细胞水平或酮体水平的降低，乳质量也增加。
乳产量的增加可以表示乳固体或者乳脂肪或乳蛋白含量的增加，以及或者代之以产乳体积的增加。
本文所用的“甘油三酯的过量蓄积”表示肝脏组织中甘油三酯含量大于10％w/w的生理性水平。
本文所用的“血清中非酯化脂肪酸水平的过量升高”表示血清中非酯化脂肪酸水平大于800μmol/L。
除非另有说明，“产前”表示产仔前3周直至产仔当天。
除非另有说明，“产后”表示从新生仔从子宫“排出”之时至新生仔从子宫排出后6周。
“在分娩时”表示新生仔从子宫排出后24小时。
“分娩前后”表示从产前期开始到产后期结束的阶段。
“药学上可接受的”表示载体、稀释剂、赋形剂和/或盐必须是与制剂其他成分相容的，并且是对其接受者无害的。
本文所用的“化合物”包括药学上可接受的衍生物或变体，包括构象异构体(例如顺式和反式异构体)和所有旋光异构体(例如对映体和非对映体)，这类异构体的外消旋、非对映体和其他混合物，以及溶剂化物、水合物、类质同晶体、多晶体、互变体、酯、盐形式和前体药物。“互变体”表示可以存在两种或多种处于平衡中的不同结构形式的化合物(异构体)，这些形式的区别通常在于氢原子的位置。可能存在各种类型的互变异构现象，包括酮-烯醇、环-环和环-环互变异构。措辞“前体药物”表示药物前体化合物，它们在给药后经由一些化学或生理学过程体内释放药物(例如前体药物在生理性pH或者酶作用下转化为所需的药物形式)。裂解后释放对应游离酸的示范性前体药物和本发明化合物的这类可水解成酯残基包括但不限于具有羧基部分的那些，其中游离氢被下列基团所代替：(C1-C4)烷基、(C2-C7)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基碳酰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基碳酰氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基碳酰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代基-(C2-C3)烷基。
下列段落描述关于本文一般性环说明的示范性环。
可选具有一个或两个独立选自氧、氮和硫的杂原子的示范性五至六元芳族环包括苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
可选具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子的示范性部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元碳环包括环戊基、环己基、环庚基、环辛基和苯基。
进一步的示范性五元碳环包括2H-吡咯基、3H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、1，2-二硫杂环戊烷基、1，3-二硫杂环戊烷基、3H-1，2-氧硫杂环戊烷基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、3H-1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、5H-1，2，5-噁噻唑基和1，3-氧硫杂环戊烷基。
进一步的示范性六元碳环包括2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，2-二噁烯基、1，3-二噁烯基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、4H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、1，4-噁嗪基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，4-噁嗪基、邻-异噁嗪基、对-异噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，6-噁噻嗪基、1，4，2-噁二嗪基和1，3，5，2-噁二嗪基。
进一步的示范性七元碳环包括氮杂
Figure A20058002529600251
基、氧杂
Figure A20058002529600252
基和硫杂
Figure A20058002529600253
基。
进一步的示范性八元碳环包括环辛基、环辛烯基和环辛二烯基。
由两个独立地可选具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子的、稠合的、部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的示范性二环包括吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-异吲哚基、二氢吲哚基、环戊二烯并(b)吡啶、吡喃并(3，4-b)吡咯基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并(b)噻吩基、苯并(c)噻吩基、1H-吲唑基、吲哚并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、茚基、异茚基、萘基、四氢萘基、十氢萘基、2H-1-苯并吡喃基、吡啶并(3，4-b)吡啶基、吡啶并(3，2-b)吡啶基、吡啶并(4，3-b)吡啶基、2H-1，3-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪基、1H-2，3-苯并噁嗪基、4H-3，1-苯并噁嗪基、2H-1，2-苯并噁嗪基和4H-1，4-苯并噁嗪基。
各种含烃部分的碳原子数以前缀表示，它指定该部分中的最小和最大碳原子数，也就是说前缀Ci-Cj表示整数“i”个至整数“j”个碳原子的部分，含端值。因而例如，C1-C3烷基表示一至三个碳原子的烷基，含端值，或者甲基、乙基、丙基和异丙基，和其所有异构形式和直链与支链形式。
“芳基”表示可选被取代的六元芳族环，包括多芳族环。芳基的实例包括苯基、萘基和联苯。
本文所用的“杂芳基”表示可选被取代的五或六元芳族环，包括多芳族环，其中适当的碳原子被氮、硫或氧取代。杂芳基的实例包括吡啶、嘧啶、噻唑、噁唑、喹啉、喹唑啉、苯并噻唑和苯并噁唑。
“卤代基”或“卤素”表示氯、溴、碘或氟。
“烷基”表示直链饱和烃或支链饱和烃。这类烷基的实例(假定所指定的长度涵盖特定的实例)有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、异己基、庚基和辛基。该术语也包括这样的饱和烃(直链或支链)，其中从每个末端碳除去一个氢原子。
本文提到的“烯基”可以是直链或支链的，它们也可以是环状(例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基)或二环的，或者含有环状基团。它们含有1-3条碳-碳双键，这些键可以是顺式或反式。
“烷氧基”表示通过氧键合的直链饱和烷基或支链饱和烷基。这类烷氧基的实例(假定所指定的长度涵盖特定的实例)有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基和辛氧基。
不言而喻，如果碳环或杂环部分可以通过不同的环原子键合或者以其他方式连接于所指定的母体而没有指示具体的连接点，那么打算包括所有可能的点，无论通过碳原子还是通过例如三价氮原子。例如，术语“吡啶基”表示2-、3-或4-吡啶基，术语“噻吩基”表示2-或3-噻吩基等等。
术语“HMG CoA还原酶抑制剂”选自但不限于洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、fluindostatin、velostatin、dihydrocompactin、美伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、格仑伐地汀、达伐他汀、卡伐他汀、奎伐他汀、贝伐他汀、西伐他汀、罗伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀或利伐他汀，或者其药学上可接受的盐。
术语“抗高血压剂”选自但不限于钙通道阻滞剂(包括但不限于维拉帕米、地尔硫卓、米贝拉地尔、依拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、avanidpine、氨氯地平、阿罗地平磺酸盐、马尼地平、cilinidipine、卡乐地平和非洛地平)、ACE抑制剂(包括但不限于贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、群多普利、雷米普利、捷赐瑞、佐芬普利、cilaapril、替莫普利、螺普利、莫昔普利、德拉普利、咪达普利、雷米普利、特拉唑嗪、urapidin、吲哚拉明、amolsulalol和阿夫唑嗪)、A-II拮抗剂(包括但不限于洛沙坦、伊比沙坦、替米沙坦和缬沙坦)、利尿剂(包括但不限于阿米洛利和苄氟噻嗪)、β-肾上腺受体阻滞剂(例如carvedilol)或α-肾上腺受体阻滞剂(包括但不限于doxazosin、哌唑嗪和曲马唑嗪)，或者这类化合物的药学上可接受的盐。
在本发明的一种实施方式中，p是1或2，至少一个R1与Q键合。
在本发明的另一种实施方式中，Ar1是：
Figure A20058002529600272
其中Z是氢氢或者可选被一至七个卤代基取代的(C1-C3)烷基。
在本发明的另一种实施方式中，Ar2是：
Figure A20058002529600273
在本发明的另一种实施方式中，
Ar1是苯基或者与噁唑基或噻唑基稠合的苯基；
Ar2是苯基或者与选自如下的环稠合的苯基：苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基和咪唑基。
在本发明的另一种实施方式中，K是-(CH2)u-。
在本发明的另一种实施方式中，B是价键或者-L-(CY2)n-或-(CY2)n-L-，L是O或S，n是0、1或2。
在另一种实施方式中，
B是价键或者-L-(CY2)n-或-(CY2)n-L-；
L是O或S；
K是-(CH2)u-，u是1、2或3；
n是0、1或2；
p是1、2或3，至少一个R1连接在Q上；
Ar1是噁唑基、噻唑基、苯基或者与噁唑基或噻唑基稠合的苯基；以及
Ar2是苯基或价键。
在本发明的另一种实施方式中，
X是-COOR4；
K是-O-(CH2)t-、-S-(CH2)t-、-(CH2)u-；
B是价键；
Ar1是噁唑基、噻唑基、苯基或者与噁唑基或噻唑基稠合的苯基；以及
Ar2是价键或苯基。
在本发明的另一种实施方式中，Ar1是：
Figure A20058002529600281
Figure A20058002529600282
其中Z是可选被一至七个卤代基取代的(C1-C3)烷基。
Ar1是：
Figure A20058002529600283
其中Z是可选被一至七个卤代基取代的(C1-C3)烷基。
在本发明的另一种实施方式中，p是1或2，R4是H或(C1-C3)烷基。
在本发明的另一种实施方式中，X是-COOR4；K是-O-(CH2)t-、-S-(CH2)t-或-(CH2)u-，其中t是2或3，u是1、2或3；B是-L-(CY2)n-或-(CY2)n-L-，L是O或S，n是0、1或2；Ar1是噁唑基、噻唑基、苯基或者与噁唑基或噻唑基稠合的苯基；Ar2是价键或苯基。
在本发明的另一种实施方式中，Ar1是苯基；Ar2是苯基。
在本发明的另一种实施方式中，L是O，n是0或1。
在另一种实施方式中，X是-COOR4；K是-O-(CH2)t-、-S-(CH2)t-或-(CH2)u-，其中t是2或3，u是1、2或3；B是价键；p是1、2或3，至少一个R1连接在Q上；Ar1是噁唑基、噻唑基、苯基或者与噁唑基或噻唑基稠合的苯基；Ar2是价键或苯基。
在另一种实施方式中，K是-(CH2)u-，u是1、2或3；p是1或2；R4是H或(C1-C3)烷基；Ar1是：
Figure A20058002529600291
Figure A20058002529600292
其中Z是氢或者可选被一至七个卤代基取代的(C1-C3)烷基。
在本发明方法的一种实施方式中，治疗动脉粥样硬化。
在本发明方法的一种实施方式中，治疗外周血管疾病。
在本发明方法的一种实施方式中，治疗脂血异常。
在本发明方法的一种实施方式中，治疗糖尿病。
在本发明方法的一种实施方式中，治疗低α-脂蛋白血。
在本发明方法的一种实施方式中，治疗高胆固醇血。
在本发明方法的一种实施方式中，治疗高甘油三酯血。
在本发明方法的一种实施方式中，治疗肥胖。
在本发明方法的一种实施方式中，治疗骨质疏松。
在本发明方法的一种实施方式中，治疗代谢综合征。
在本发明的另一种实施方式中，药物组合物用于治疗哺乳动物动脉粥样硬化，它包含动脉粥样硬化治疗量的式I化合物或者所述化合物的前体药物或者所述化合物或前体药物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在本发明药物联合组合物、方法和药盒的一种实施方式中，第二化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂或CETP抑制剂。
在本发明药物联合组合物、方法和药盒的一种实施方式中，第二化合物是罗伐他汀、利伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀或西伐他汀或者所述化合物的前体药物或者所述化合物或前体药物的药学上可接受的盐。
在本发明药物联合组合物、方法和药盒的一种实施方式中，第二化合物是[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯或(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲基]-氨基}-1，1，1-三氟-2-丙醇。
在本发明药物联合组合物、方法和药盒的一种实施方式中，该组合物进一步包含胆固醇吸收抑制剂。
在本发明药物联合组合物、方法和药盒的一种实施方式中，该胆固醇吸收抑制剂是ezetimibe。
在本发明药物联合组合物、方法和药盒的一种实施方式中，该组合物进一步包含抗高血压剂。
在本发明药物联合组合物、方法和药盒的一种实施方式中，所述抗高血压剂是钙通道阻滞剂、ACE抑制剂、A-II拮抗剂、利尿剂、β-肾上腺受体阻滞剂或α-肾上腺受体阻滞剂。
在本发明药物联合组合物、方法和药盒的一种实施方式中，该抗高血压剂是钙通道阻滞剂，所述钙通道阻滞剂是维拉帕米、地尔硫卓、米贝拉地尔、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、avanidpine、氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、马尼地平、cilinidipine、乐卡地平或非洛地平或者所述化合物的前体药物或者所述化合物或前体药物的药学上可接受的盐。
一般而言，制备本发明化合物的过程可以类似于化学领域已知的那些，特别是鉴于本文的说明。提供了某些制造本发明化合物的过程作为进一步的发明特征，如下反应流程所述。实验一节描述其他过程。
本文所述反应流程打算提供用于制备很多实施例的方法的一般说明。不过，将从实验一节的详细说明明显看出，所采用的制备方式超出本文所述的一般方法。确切而言，值得注意的是按照这些流程所制备的化合物经过进一步修饰，可以提供本发明范围内的新实施例。例如，利用本领域技术人员熟知的方法可以使酯官能度进一步反应，得到另一种酯、酰胺、酸、甲醇或酮。
首先注意，在本发明化合物的制备中，有些用于制备本文所述化合物的制备方法可能需要保护远侧官能团(例如中间体中的伯胺、仲胺、羧基)。对这类保护作用的需要将因远侧官能团的属性和制备方法的条件而异，本领域普通技术人员容易确定之。这类保护/去保护方法的使用也在本领域的普通技能范围内。关于保护基团和它们的用途的一般说明，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis.John Wiley & Sons，New York，1991。
例如，在下列反应流程中，某些化合物含有伯胺或羧酸官能团，如果不加保护的话，它们可能干扰分子其他部位的反应。因此，这类官能团可以被适当的保护基团保护起来，保护基团可以在随后的步骤中除去。适合于胺和羧酸保护的保护基团包括常用于肽合成的那些保护基团(例如用于胺的N-叔丁氧羰基、苄氧羰基和9-芴基甲氧羰基，用于羧酸的低级烷基或苄基酯)，它们一般在所述反应条件下没有化学反应性，通常能够除去，而不在化学上改变化合物中的其他官能团。
流程1
Figure A20058002529600321
按照反应流程1，借助本领域熟知的方法制备式1d化合物，它们是这样的式I化合物，其中X是-COOR4，R2是H，K、R1、B、Ar1、Ar2、J、p和q是如上所述的。例如，在约90与110℃之间的温度下，优选100℃，将苯甲酸或酯1a(它们是商业上可获得的或者是文献中已知的或者可以按照本领域技术人员熟悉的方法制备)用氯磺酸(卤代基是氯)处理约15分钟至3小时，酸优选2.5小时，酯优选15min，得到磺酰卤1b。
可以在本领域技术人员熟知的反应条件下进行磺酰卤1b与适当取代的胺1e(胺1e的制备如流程6-12所述)的反应，生成磺酰胺1c。例如，在溶剂中，例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或丙酮与水的混合物，在碱的存在下，例如吡啶、碳酸钾或碳酸钠，在约20℃与65℃之间的温度下，优选室温，时间约10至36小时，优选约20小时，使磺酰卤1b与胺1e反应。如果1b是氯磺酰基苯甲酸酯(R4＝CH3，卤代基是氯)，可以优选地在有机溶剂中，例如四氢呋喃，在胺碱，例如吡啶和三乙胺的存在下进行反应。
在醇、优选甲醇与水的混合物中，在约50至100℃的温度下，时间约2至30小时，优选在回流温度下过夜，酯产物1c可以用碱金属氢氧化物、优选氢氧化钠水解转化为苯甲酸1d。
流程2
Figure A20058002529600331
按照反应流程2，借助本领域熟知的方法制备所需式I化合物，其中X是-COOR4，R2是H，K是-L-(CH2)2-，其中L是O或S，R1、Ar1、B、Ar2、J、p和q是如上所述的。例如，利用前面流程1所例证的反应条件，将磺酰氯2a(卤代基是氯，R4＝甲基)用溴乙基胺处理，得到溴乙基磺酰胺2b。
使溴乙基磺酰胺2b与酚(L＝O)或硫酚(L＝S)2d(它们是商业上可获得的或者是文献已知的或者可以按照本领域技术人员熟悉的方法制备)反应，生成所需式2c化合物，反应条件是在碱的存在下，例如叔丁醇钠或氢化钠，在惰性溶剂中，例如四氢呋喃、二甲氧基乙烷或二甲基甲酰胺，在约20℃与85℃之间的温度下，时间约4至36小时，酚2d优选叔丁醇钠、在二甲基甲酰胺中、在80℃下过夜，硫酚2d优选叔丁醇钠、在四氢呋喃中、在室温下过夜。酯2c可以借助碱水解转化为相应的酸，例如前面流程1所述反应条件。
流程3a
Figure A20058002529600332
按照反应流程3a，借助本领域熟知的方法制备所需式I化合物，其中X是-COOR4，R2是H，K是(CH2)2，Ar1和Ar2是苯基，B是价键，R1、J、p和q是如上所述的。例如，利用前面流程1所述反应条件，将磺酰氯3a(R4＝甲基，卤代基是氯)用4-溴苯基乙胺处理，得到溴苯乙基磺酰胺3b。
利用本领域技术人员已知的方法，在溶剂中，例如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二噁烷/水，优选二噁烷/水，在钯催化下，在碱的存在下，例如碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠，优选碳酸钾，在约80℃与110℃之间的温度下，时间约6至30小时，优选在回流温度下过夜，使3b与适当取代的苯代硼酸反应，得到联苯乙基磺酰胺3c。可以使用的钯催化剂、膦配体、溶剂、碱和反应温度参见Chemical Reviews102，1359(2002)。例如，在催化量的二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]钯(I I)二氯甲烷加合物和1，1’-双(二苯膦基)二茂铁的存在下，以碳酸钾作为碱，含水二噁烷作为溶剂，使溴苯乙基磺酰胺3b与芳基代硼酸3d反应，得到联苯乙基磺酰胺3c。如流程1所示，化合物3c的酯基团(R4＝甲基)可以借助碱水解转化为酸基团。
流程3b
按照反应流程3b，借助流程3a所例举的方法制备所需式I化合物，其中X是-COOR4，R2是H，B是价键，Ar1、Ar2、R1、J、p和q是如上所述的。如流程3a所述，使借助类似于磺酰胺3b的制备(流程3a)所用方法制备的溴芳基磺酰胺3ba与适当取代的苯代硼酸3d进行由钯催化介导的反应，得到式I化合物1e3b。
流程4
Figure A20058002529600351
按照反应流程4，借助本领域熟知的方法制备所需式I化合物，例如在Tetrahedron Lett.39，2933-2936，2937-2940(1998)中所教导的那些，其中X是-COOR4，R2是H，K是(CH2)2，Ar1和Ar2是苯基，B是O，R1、J、p和q是如上所述的。例如，利用前面流程1所述反应条件，将磺酰氯4a(R4＝甲基，卤代基是氯)用酪胺处理，得到羟基苯乙基磺酰胺4b。
在溶剂中，例如二氯甲烷、乙腈或甲苯，优选二氯甲烷，在乙酸铜和叔胺碱的存在下，优选三乙胺或吡啶，使4b与适当取代的苯代硼酸反应，得到联苯醚4c(R4＝甲基)。如流程1所示，化合物4c的酯基团(R4＝甲基)可以借助碱水解转化为酸基团。
流程5
按照反应流程5，借助本领域熟知的方法制备所需式I化合物，其中X是-COOR4，R2是H，K是(CH2)2，Ar1和Ar2是苯基，B是-CH2O-，R1、J、p和q是如上所述的。例如，在偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯膦(Ph3P)的存在下，在溶剂中，例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二噁烷，在约15℃至35℃下达约10至30小时，优选在四氢呋喃中、在室温下过夜(流程5)，羟基苯乙基磺酰胺4b(R4＝甲基)(流程4所述)与适当取代的苄基醇(它们是商业上可获得的或者容易为本领域技术人员所制备)的Mitsunobu反应得到苄氧基苯乙基磺酰胺5c。Mitsunobu反应的反应条件、试剂、溶剂、温度和反应时间参见Organic Reactions，Vol 42，1992，335，John Wiley，2002。如流程1所示，化合物5c的酯基团(R4＝甲基)可以借助碱水解转化为酸基团。
流程6-11描述用在流程1所示合成途径中的胺1e的制备。作为替代选择，流程1中的胺1e是商业上可获得的或者是文献已知的或者可以按照本领域熟知的方法制备。
流程6
Figure A20058002529600361
使适当取代的2-氨基苯胺、2-氨基苯酚或2-氨基苯硫酚6a与N-邻苯二酰基-β-丙氨酸6b反应(流程6)，继之以产物6c的去保护，或者借助本领域技术人员熟悉的相似合成途径，可以制备所需式1e化合物，其中R2是氢，K是-(CH2)2-，Ar2和B是价键，Ar1是与咪唑、噁唑或噻唑环稠合的苯基环(D是N、O或S)，J和q是如上所述的。在流程6中，将2-氨基苯酚、2-氨基苯硫酚或2-氨基苯胺衍生物6a与N-邻苯二酰基-β-丙氨酸6b在多磷酸中、在约170℃至200℃下加热约4至10小时，优选190℃达6小时，得到相应的苯并噁唑、苯并噻唑或苯并咪唑衍生物6c。
在醇溶剂中，在约25℃至85℃之间的温度下，邻苯二酰亚胺6c与水合肼反应约3至30小时，优选乙醇在回流温度下3小时，得到胺1e6。作为替代选择，在醇性溶剂中，在约150至200℃之间的温度下，在微波炉中高能照射邻苯二酰亚胺6c与水合肼或碱金属氢氧化物、例如氢氧化钠达6至20min，优选水合肼在乙醇中、在160℃下20min，或者氢氧化钠在乙醇中、在200℃下6min。转化邻苯二酰亚胺为胺的其他试剂、溶剂和反应条件与温度可以参见T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1999。
流程7
Figure A20058002529600371
作为替代选择，如流程7所述，在惰性溶剂中，例如二氯甲烷，在胺碱的存在下，例如4-二甲氨基吡啶，在约20℃至50℃的温度下，时间约10至30小时，优选室温20小时，用N-邻苯二酰基-β-丙氨酰氯7b酰化2-氨基苯酚或2-氨基苯硫酚衍生物7a，得到相应的酰胺7c。
在酰化反应条件下，硫酚衍生物7c(D＝S)自发地环化为苯并噻唑衍生物7d(D＝S)。在溶剂中，例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二噁烷，优选四氢呋喃，在约15℃至35℃下，时间约10至30小时，优选在室温下过夜，用偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯膦(Ph 3P)处理(Mitsunobu反应)，可以将酚衍生物7c(D＝O)环化为苯并噁唑衍生物7d(D＝O)。Mitsunobu反应的反应条件、试剂、溶剂、温度和反应时间参见Organic Reactions，Vol 42，1992，335，John Wiley，2002。借助本领域技术人员已知的方法，包括流程6所述那些，可以从邻苯二酰亚胺7d制备所需的胺1e7。
流程8
Figure A20058002529600372
在偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦的存在下，在惰性溶剂中，例如四氢呋喃、二甲氧基乙烷或二甲基甲酰胺，在约15℃至35℃之间的温度下，时间约10至30小时，优选在四氢呋喃中、在室温下过夜，借助适当取代的酚(L＝O)或硫酚(L＝S)8a与羟乙基邻苯二酰亚胺8b的Mitsunobu反应，可以制备所需式1e化合物，其中R2是氢，K是-CH2CH2L-，Ar2和B是价键，Ar1是苯基环，J和q是如上所述的(流程8)。借助本领域技术人员已知的方法，包括流程6所述那些，可以从邻苯二酰亚胺8c制备所需的胺1e8。
流程9
Figure A20058002529600381
借助流程9所示反应顺序可以制备所需式1e化合物，其中R2是氢，K是-CH2CH2-，Ar2和B是价键，Ar1是苯基环，J和q是如上所述的。在碱的存在下，例如乙酸铵或丁胺，在溶剂中，例如硝基甲烷、乙酸或甲苯，在约95℃至129℃的温度下，时间15min至2小时，硝基甲烷9b与适当取代的苯甲醛缩合得到硝基烯烃9c。
借助本领域技术人员已知的方法可以进行硝基烯烃9c向胺1e9的还原，包括使用还原剂，例如氢化铝锂、Red-Al或氢化铝钠，在惰性溶剂中，例如四氢呋喃或二甲氧基乙烷，在约20℃至40℃之间的温度下，时间约8至30小时，优选氢化铝锂在四氢呋喃中、在室温下过夜。作为替代选择，在催化剂的存在下，例如披钯碳，在醇性溶剂中，例如乙醇，在约10至50psi的氢压下，在约20℃至30℃下，时间约3至24小时，优选在室温下、在45psi下过夜，硝基烯烃9c可以借助催化氢化转化为胺1e9。
流程10
借助流程10所示反应顺序可以制备所需式1e化合物，其中R2是氢，K是-CH2CH2-，Ar1是噻唑基或噁唑基，B是价键，Ar2是苯基，J和q是如上所述的。在惰性溶剂中，例如乙醇或二甲基甲酰胺，在约60℃至100℃的温度下，时间约2至24小时，优选在乙醇中、在回流下2小时，适当取代的硫代苯甲酰胺10b(D＝S)(它们是商业上可获得的、文献已知的或者容易为本领域技术人员所制备)与适当取代的4-卤代-3-氧代酯10a(Z＝Cl，Br)(它们是商业上可获得的、文献已知的或者容易本领域技术人员所制备)反应，得到噻唑基酯10c(D＝S)。
在惰性溶剂中，例如乙醇或N-甲基吡咯烷酮，在微波炉中(高能)，在约160℃至200℃的温度下，照射适当取代的苯甲酰胺10b(D＝O)(它们是商业上可获得的、文献已知的或者容易本领域技术人员所制备)、适当取代的4-卤代-3-氧代酯10a(Z＝Cl，Br)与催化量酸、例如对-甲苯磺酸的混合物达约15至40min，优选在乙醇中、在170℃下20min，得到噁唑基酯10c(D＝O)。
在惰性溶剂，例如四氢呋喃或乙醚中，在约0℃至20℃的温度下，时间约1至12小时，用还原剂、例如氢化铝锂或硼氢化锂还原酯10c，优选氢化铝锂在四氢呋喃中、在0℃下2小时，得到醇10c。在惰性溶剂中，例如二氯甲烷或四氢呋喃，在胺碱的存在下，例如4-二甲氨基吡啶或三乙胺，在约15℃至35℃的温度下，时间约15至30小时，优选在二氯甲烷中、在室温下过夜，与甲磺酰氯反应，继之以在溶剂中，例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，在约60℃至90℃的温度下，时间约15至30小时，优选在二甲基甲酰胺中、在80℃下过夜，用叠氮化钠处理所得甲磺酸酯，醇10c可以转化为叠氮化物10d。
在约15至55psi的压力下，优选50psi，在醇性溶剂中，优选甲醇，在催化剂的存在下，例如披钯C盐或披钯碳，优选披钯C盐，在约18℃至30℃的温度下，时间约5至30小时，优选在室温下过夜，用氢还原叠氮化物10d，得到胺1e10。
流程11
Figure A20058002529600401
作为替代选择，借助流程11所示反应顺序可以制备所需式1e化合物，其中R2是氢，K是-CH2CH2-，Ar1是噻唑基或噁唑基，B是价键，Ar2是苯基，J和q是如上所述的。在溶剂中，例如乙醇或二甲基甲酰胺，优选乙醇，在约70℃至100℃的温度下，时间约2至24小时，优选80℃达2小时，适当取代的硫代苯甲酰胺10b(D＝S)与二氯丙酮11a(它是商业上可获得的)反应，得到氯甲基噻唑11c(D＝S)。
在约110℃至150℃的温度下，时间约2至8小时，优选在120℃下2小时，加热适当取代的苯甲酰胺10b(D＝O)与二氯丙酮11a，可以得到氯甲基噁唑11c(D＝O)。在溶剂中，例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，优选二甲基甲酰胺，在约20℃至35℃的温度下，时间约12至30小时，优选在室温下过夜，氯甲基唑11c与氰化钠反应，得到腈11d。
在约45至60psi的压力下，优选50psi，在阮内镍的存在下，在含有氨的醇性溶剂中，优选氨的甲醇溶液，在约20℃至30℃的温度下，时间约15至30小时，优选在室温下过夜，用氢还原腈11d，可以得到胺1e10。作为替代选择，在溶剂中，例如四氢呋喃，用硼氢化钠/三氟乙酸还原腈11d，得到胺1e10。
流程12
Figure A20058002529600402
借助文献已知的方法可以制备所需式1e化合物(被描绘为12a和12b)，其中R2是氢，K是-CH2CH2-，Ar1是苯并噻唑基或苯并噁唑基，B是价键，Ar2是苯基，J和q是如上所述的。2-苯基-5-氨基乙基苯并噻唑(12a)和2-苯基-5-氨基乙基苯并噁唑(12b)衍生物的合成方法(流程12)分别报道在J.Med.Chem.，16，930(1973)和J.MedChem.，18，53(1975)中。
流程13
Figure A20058002529600411
正如J.Med.Chem.，29，773(1986)和Chem.Pha rm.Bull.，30，3601(1982)所教导的，可以借助流程13所述合成顺序制备式I化合物，其中X是噻唑烷二酮-5-基-G-，G是(CH2)s，s是0，R2是H，(可选存在的)R是卤代基、烷基、烷氧基或烷硫基，R1、K、B、Ar2、J、p和q是如上所述的。在无水二氯甲烷或氯仿中，在约20℃至30℃下，时间约15至30小时，优选在二氯甲烷中、在室温下过夜，将适当取代的苯甲醛13a用三甲基甲硅烷基氰和催化量的碘化锌处理，得到氰醇13b(Z＝OH)。
在氯仿或二氯甲烷中，在约30℃至65℃下，时间约30至60min，优选在氯仿中、在回流温度下45min，氰醇13b(Z＝OH)转化为氯氰化物13b(Z＝Cl)。在醇性溶剂中，例如乙醇，在约60℃至80℃下，时间约4至10小时，优选在乙醇中、在回流温度下5小时，氯氰化物13b(Z＝Cl)与硫脲反应，继之以在约95℃至120℃下，时间约4至10小时，用含水酸水解中间体亚氨基噻唑烷酮，优选6N含水盐酸在回流温度下5小时，得到噻唑烷二酮13c。
作为替代选择，在水、乙酸与乙二醇一甲醚的混合物中，在室温下，时间约1.5小时，用氰化钠处理适当的苯甲醛13a，继之以加入硫脲和浓盐酸，在约100℃下加热约18小时，得到噻唑烷二酮13c(Chem.Pharm.Bull.，45，1984(1997))。
在净氯磺酸中，在约90℃至110℃下，时间约15至30min，优选在100℃下15min，加热噻唑烷二酮13c，得到磺酰氯13d。利用本领域技术人员已知的方法，例如流程1所述反应，磺酰氯13d与适当取代的胺1e反应，得到所需噻唑烷二酮衍生物13e。
流程14
Figure A20058002529600421
正如Chem.Pharm.Bull.，45，1984(1997)所教导的，借助流程14所述反应顺序可以制备式I化合物，其中X是噻唑烷二酮-5-基-G-，G是次甲基或(CH2)s，s是1，R2是H，(可选存在的)R是卤代基、烷基、烷氧基或烷硫基，R1、K、B、Ar2、J、p和q是如上所述的。在约110℃至120℃下，时间约8至30小时，由哌啶的乙酸或乙醇溶液或者乙酸氨的乙酸溶液介导的适当取代的苯甲醛14a与噻唑烷二酮缩合，优选哌啶的乙酸溶液在回流下约20小时，或者哌啶与苯甲酸的甲苯溶液在回流下约3至10小时，得到亚苄基噻唑烷二酮14b。在净氯磺酸中，在约90℃至110℃下，时间约15至25min，优选约100℃达15min，加热噻唑烷二酮14b，得到磺酰氯14c。
利用本领域技术人员已知的方法，例如流程1所述过程，磺酰氯14c与适当取代的胺1e反应，得到亚苄基噻唑烷二酮衍生物14d。
利用本领域技术人员熟悉的方法还原14d的烯键，例如硼氢化锂在吡啶/四氢呋喃中，在约65℃至90℃下，时间约2至6小时，或者硼氢化钠/氯化锂，在吡啶/四氢呋喃中，在约65℃至90℃下，时间约3至6小时，或者10％Pd-C的催化氢化作用，在1，4-二噁烷或甲醇中，在约50至60psi下，时间约36至60小时，优选硼氢化锂在吡啶/四氢呋喃中、在回流下3小时，得到所需噻唑烷二酮衍生物14e。
流程15
正如Monat.Chem.99，2048(1968)所教导的，借助流程15所述合成途径可以制备式I化合物，其中X是-O-(CR3 2)-COOR4，R3是CH3，R1是烷基，R2是H，(可选存在的)R是卤代基、烷基、烷氧基或烷硫基，B、Ar2、R4、J和q是如上所述的。在乙酸中，在约20℃至30℃下，时间约3至6小时，优选在室温下约3小时，取代的酚15a与四乙酸铅反应，得到乙酸醌醇15b。
在水中，在约20℃至30℃下，时间约3至6小时，优选室温3小时，用亚硫酸钠处理，乙酸醌醇15b转化为磺酸15c。
在约110℃至130℃下，时间约25至55min，优选约120℃约30min，加热磺酸15c与五氯化磷，制备磺酰氯15d。
利用本领域技术人员已知的方法，例如流程1所述过程，磺酰氯15d与适当取代的胺1e反应，继之以乙酸酯的碱性水解，得到磺酰胺15e。
在二甲基甲酰胺或乙醇中，在约80℃至100℃下，时间约12至24小时，优选二甲基甲酰胺在约95℃下约18小时，用2-溴异丁酸乙酯和碳酸钾烷基化磺酰胺15e，继之以产物的碱性水解，得到所需的酸15f，其中R4是H。
流程16
Figure A20058002529600441
借助流程16所述反应顺序可以制备式I化合物，其中X是-CH2(CR5 w)-COOR4，R5是CH3CH2，w是1，R2是H，(可选存在的)R是卤代基、烷基、烷氧基或烷硫基，R1、R4、K、B、Ar2、J、p和q是如上所述的。在四氢呋喃或二甲氧基乙烷中，在约20℃至30℃下，时间约2至5小时，优选在室温下3小时，适当取代的苯甲醛16a与从三乙基-2-膦酰丁酸酯和叔丁醇钾或氢化钠生成的碳负离子反应，得到烯属酯16b。
在氯磺酸中、在约55℃至70℃下加热约15至25min，优选在约60℃下约15min，酯16b转化为磺酰氯16c。
利用本领域技术人员已知的方法，例如流程1所述过程，磺酰氯16c与适当取代的胺1e反应，得到磺酰胺16d。
利用本领域技术人员已知的方法还原16c的烯键，例如镁，在甲醇或乙醇中，在约60℃至85℃下，直至镁被消耗，或者10％Pd-C的催化氢化作用，在1，4-二噁烷或甲醇中，在约50至60psi下，时间约36至60小时，优选镁在甲醇中、在约65℃下，继之以产物的碱性水解，得到所需的酸16e。
本发明化合物也可以与其他药物成分(例如LDL-胆固醇降低剂、甘油三酯降低剂)联合用于治疗本文所述疾病/病症。例如，它们可以与下列药物联合使用：HMG-CoA还原酶抑制剂、胆固醇合成抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、CETP抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、另一种PPAR调控剂和其他胆固醇降低剂，例如贝特类、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂和胆汁酸螯合剂。其他药物成分也将包括如下：胆汁酸再摄取抑制剂、回肠胆汁酸转运抑制剂、ACC抑制剂、抗高血压剂(例如NORVASC
Figure A20058002529600451
)、选择性雌激素受体调控剂、选择性雄激素受体调控剂、抗生素、抗糖尿病剂(例如甲福明、PPARγ活化剂、磺酰脲、胰岛素、醛糖还原镁抑制剂(AR I)和山梨糖醇脱氢酶抑制剂(SDI))和阿司匹林(乙酰水杨酸)。可用的烟酸缓释形式已知有Niaspan。烟酸也可以与其他治疗剂组合，例如他汀类，即洛伐他汀，它是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，下文有进一步描述。这种联合疗法被称为ADVICOR
Figure A20058002529600452
(Kos Pharmaceuticals Inc.)。在联合疗法治疗中，本发明化合物和其他药物疗法都是借助常规方法对哺乳动物(例如人，男性或女性)给药的。
任何HMG-CoA还原酶抑制剂都可以用在本发明的组合方面。3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)向甲羟戊酸酯的转化是胆固醇生物合成途径中的早期限速步骤。该步骤受到HMG-CoA还原酶的催化。他汀类抑制HMG-CoA还原酶催化这种转化作用。下列段落描述示范性他汀类。
术语HMG-CoA还原酶抑制剂表示抑制受HMG-CoA还原酶催化的、羟甲基戊二酰-辅酶A向甲羟戊酸生物转化的化合物。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类抑制作用(例如Meth.Enzymol.1981；71：455-509和其中引用的参考文献)。下文描述和参照多种这些化合物，不过其他HMG-CoA还原酶抑制剂也将是本领域技术人员已知的。美国专利No.4,231,938(其公开内容引用在此作为参考)公开了在培养属于曲霉属的微生物后所分离的某些化合物，例如洛伐他汀。而且，美国专利No.4,444,784(其公开内容引用在此作为参考)公开了上述化合物的合成衍生物，例如辛伐他汀。而且，美国专利No.4,739,073(其公开内容引用在此作为参考)公开了某些取代的吲哚，例如氟伐他汀。而且，美国专利No.4,346,227(其公开内容引用在此作为参考)公开了ML-236B衍生物，例如普伐他汀。而且，EP-491226A(其公开内容引用在此作为参考)公开了某些吡啶基二羟基庚烯酸，例如西伐他汀。另外，美国专利No.5,273,995(其公开内容引用在此作为参考)公开了某些6-[2-(取代的-吡咯-1-基)烷基]吡喃-2-酮，例如阿托伐他汀及其任何药学上可接受的形式(即LIPITOR)。其他HMG-CoA还原酶抑制剂包括罗伐他汀和匹伐他汀。
阿托伐他汀钙(即阿托伐他汀半钙)公开在美国专利No.5,273,995中，引用在此作为参考，目前作为Lipitor
Figure A20058002529600462
销售，具有下式
阿托伐他汀钙是一种选择性、竞争性HMG-CoA抑制剂。因此，阿托伐他汀钙是有力降低脂质的化合物。阿托伐他汀的游离羧酸形式可以主要存在下式的内酯
Figure A20058002529600471
它公开在美国专利No.4,681,893中，引用在此作为参考。
他汀类也包括这样的化合物，例如罗伐他汀，公开在U.S.RE37,314E中；匹伐他汀，公开在EP 304063B1和U.S.5,011,930中；辛伐他汀，公开在U.S.4,444,784中，引用在此作为参考；普伐他汀，公开在U.S.4,346,227中，引用在此作为参考；西伐他汀，公开在U.S.5,502,199中，引用在此作为参考；美伐他汀，公开在U.S.3,983,140中，引用在此作为参考；velostatin，公开在U.S.4,448,784和U.S.4,450,171中，均引用在此作为参考；氟伐他汀，公开在U.S.4,739,073中，引用在此作为参考；compactin，公开在U.S.4,804,770中，引用在此作为参考；洛伐他汀，公开在U.S.4,231,938中，引用在此作为参考；达伐他汀，公开在欧洲专利申请公报No.738510A2中；fluindostatin，公开在欧洲专利申请公报No.363934A1中；dihydrocompactin，公开在U.S.4,450,171中，引用在此作为参考。
任何HMG-CoA还原酶抑制剂都可以用在本发明的组合方面。术语HMG-CoA还原酶抑制剂表示抑制受HMG-CoA还原酶催化的、羟甲基戊二酰-辅酶A向甲羟戊酸生物合成的化合物。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类抑制作用(Meth Enzymol.1975；35：155-160；Meth.Enzymol.1985；110：19-26和其中引用的参考文献)。下文描述和参照多种这些化合物，不过其他HMG-CoA还原酶抑制剂也将是本领域技术人员已知的。美国专利No.5,120,729(其公开内容引用在此作为参考)公开了某些β-内酰胺衍生物。美国专利No.5,064,856(其公开内容引用在此作为参考)公开了通过培养微生物制备的某些螺-内酯衍生物(MF5253)。美国专利No.4,847,271(其公开内容引用在此作为参考)公开了某些氧杂环丁烷化合物，例如11-(3-羟甲基-4-氧代-2-氧杂环丁烷基)-3，5，7-三甲基-2，4-十一碳-二烯酸衍生物。
任何降低HMG-CoA还原酶基因表达的化合物都可以用在本发明的组合方面。这些成分可以是HMG-CoA还原酶转录抑制剂，阻滞DNA的转录，或者是转变抑制剂，防止或降低编码HMG-CoA还原酶的mRNA翻译为蛋白质。这类化合物可以直接影响转录或翻译，或者可以被胆固醇生物合成级联中的一种或多种酶生物转化为具有上述活性的化合物，或者可以引起具有上述活性的异戊二烯代谢产物的蓄积。这类化合物可以通过降低SREBP(固醇受体结合蛋白)、抑制位点-1蛋白酶(S1P)活性或者激动oxzgenal受体或SCAP导致这种效应。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类调节作用(Meth.Enzymol.1985；110：9-19)。下文描述和参照若干化合物，不过其他HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂也将是本领域技术人员已知的。美国专利No.5,041,432(其公开内容引用在此作为参考)公开了某些15-取代的羊毛固醇衍生物。E.I.Mercer(Prog.Lip.Res.1993；32：357-416)讨论了其他抑制HMG-CoA还原酶的氧合类固醇。
任何具有CETP抑制剂活性的化合物都可以充当本发明联合疗法方面的第二化合物。术语CETP抑制剂表示抑制胆固醇基酯转移蛋白(CETP)介导的各种胆固醇基酯和甘油三酯(从HDL到LDL和VLDL)转运的化合物。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类CETP抑制活性(例如美国专利No.6,140,343)。多种CETP抑制剂都将是本领域技术人员已知的，例如公开在共同转让的美国专利No.6,140,343和共同转让的美国专利No.6,197,786中的那些。在这些专利中公开的CETP抑制剂包括这样的化合物，例如[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯，也称torcetrapib。美国专利No.6,732,752中也公开了CETP抑制剂，包括许多CEPT抑制剂，包括(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]-甲基]-氨基}-1，1，1-三氟-2-丙醇。而且，包括在本发明中的CETP抑制剂还记载于2004年3月23日提交的美国专利No.10/807838。美国专利No.5,512,548公开了某些具有CETP抑制剂活性的多肽衍生物，在J.Antibiot.，49(8)：815-816(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.；6：1951-1954(1996)中分别公开了某些CETP-抑制性玫瑰酮内酯衍生物和胆固醇基酯的含磷酸类似物。
任何PPAR调控剂都可以用在本发明的组合方面。术语PPAR调控剂表示调控哺乳动物、特别是人类过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)活性的化合物。按照文献已知的标准测定法，本领域技术人员容易测定这类调控作用。相信这类化合物通过调控PPAR受体，调节参与脂质和葡萄糖代谢的关键基因的转录，例如在脂肪酸氧化中的那些和参与高密度脂蛋白(HDL)组装的那些(例如载脂蛋白AI基因转录)，因此减少全部体脂和增加HDL胆固醇。鉴于它们的活性，这些化合物也减少哺乳动物、特别是人类甘油三酯、VLDL胆固醇、LDL胆固醇和它们有关组分的血浆水平，例如载脂蛋白B，以及增加HDL胆固醇和载脂蛋白AI。因此，这些化合物可用于治疗和纠正各种被观察到与动脉粥样硬化和心血管疾病的形成和发生有关的脂血异常，包括低α-脂蛋白血和高甘油三酯血。下文描述和参照多种这些化合物，不过其他化合物也将是本领域技术人员已知的。国际公布WO 02/064549与02/064130和2003年11月24日提交的美国专利申请10/720942与2004年3月10日提交的美国专利申请60/552114(其公开内容引用在此作为参考)公开了某些PPARα活化剂化合物。
任何其他PPAR调控剂都可以用在本发明的组合方面。确切而言，PPARβ和/或PPARγ调控剂可以用于与本发明化合物组合。PPAR抑制剂的实例描述在US 2003/0225158中，为{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸。
任何MTP/ApoB(微粒体甘油三酯转移蛋白和/或载脂蛋白B)分泌抑制剂都可以用在本发明的组合方面。术语MTP/ApoB分泌抑制剂表示抑制甘油三酯、胆固醇基酯和磷脂分泌的化合物。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类抑制作用(Wetterau，J.R.1992；Science 258：999)。下文描述和参照多种这些化合物，不过其他MTP/ApoB分泌抑制剂也将是本领域技术人员已知的，包括imputapride(Bayer)和另外的化合物，例如在WO 96/40640和WO98/23593中公开的那些(两份示范性出版物)。
例如，下列MTP/ApoB分泌抑制剂是特别有用的：
4′-三氟甲基-联苯-2-羧酸[2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；
4′-三氟甲基-联苯-2-羧酸[2-(2-乙酰氨基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；
(2-{6-[(4′-三氟甲基-联苯-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙基)-氨基甲酸甲基酯；
4′-三氟甲基-联苯-2-羧酸[2-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；
4′-三氟甲基-联苯-2-羧酸[2-(2，2-二苯基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；和
4′-三氟甲基-联苯-2-羧酸[2-(2-乙氧基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；
(S)-N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-酰氨基]-1H-吲哚-2-酰胺；
(S)-2-[(4′-三氟甲基-联苯-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；
1H-吲哚-2-酰胺，1-甲基-N-[(1S)-2-[甲基(苯基甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基]-5-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]羰基]氨基]；和
N-[(1S)-2-(苄基甲基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基]-1-甲基-5-[[[4′-(三氟甲基)联苯-2-基]羰基]氨基]-1H-吲哚-2-酰胺。
任何角鲨烯合成酶抑制剂都可以用在本发明的组合方面。术语角鲨烯合成酶抑制剂表示抑制受角鲨烯合成酶催化的、2个法呢基焦磷酸酯分子缩合生成角鲨烯的化合物。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类抑制作用(Meth.Enzymol.1969；15：393-454 andMeth.Enzymol.1985；110：359-373和其中含有的参考文献)。下文描述和参照多种这些化合物，不过其他角鲨烯合成酶抑制剂也将是本领域技术人员已知的。美国专利No.5,026,554(其公开内容引用在此作为参考)公开了微生物MF5465(ATCC 74011)的发酵产物，包括zaragozic acid。其他专利角鲨烯合成酶抑制剂的总结已经汇编成册(Curr.Op.Ther.Patents(1993)861-4)。
任何角鲨烯环氧化酶抑制剂都可以用在本发明的组合方面。术语角鲨烯环氧化酶抑制剂表示抑制受角鲨烯环氧化酶催化的、角鲨烯和分子氧化生物转化为角鲨烯-2，3-环氧化物的化合物。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类抑制作用(Biochim.Biophys.Acta1984；794：466-471)。下文描述和参照多种这些化合物，不过其他角鲨烯环氧化酶抑制剂也将是本领域技术人员已知的。美国专利No.5,011,859和5,064,864(其公开内容引用在此作为参考)公开了某些角鲨烯的氟代类似物。EP公报395,768 A(其公开内容引用在此作为参考)公开了某些取代的烯丙基胺衍生物。PCT公报WO 9312069 A(其公开内容引用在此作为参考)公开了某些氨基醇衍生物。美国专利No.5,051,534(其公开内容引用在此作为参考)公开了某些环丙氧基-角鲨烯衍生物。
任何角鲨烯环化酶抑制剂都可以用作本发明组合方面中的第二组分。术语角鲨烯环化酶抑制剂表示抑制受角鲨烯环化酶催化的、角鲨烯-2，3-环氧化物生物转化为羊毛固醇的化合物。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类抑制作用(FEBS Lett.1989；244：347-350.)。另外，下文描述和参照的化合物是角鲨烯环化酶抑制剂，不过其他角鲨烯环化酶抑制剂也将是本领域技术人员已知的。PCT公报WO 9410150(其公开内容引用在此作为参考)公开了某些1，2，3，5，6，7，8，8-八氢-5，5，8(β)-三甲基-6-异喹啉胺衍生物，例如N-三氟乙酰基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-2-烯丙基-5，5，8(β)-三甲基-6(β)-异喹啉胺。法国专利公报2697250(其公开内容引用在此作为参考)公开了某些β，β-二甲基-4-哌啶乙醇衍生物，例如1-(1，5，9-三甲基癸基)-β，β-二甲基-4-哌啶乙醇。
任何混合型角鲨烯环氧化酶/角鲨烯环化酶抑制剂都可以用作本发明组合方面中的第二组分。术语混合型角鲨烯环氧化酶/角鲨烯环化酶抑制剂表示抑制角鲨烯经由角鲨烯-2，3-环氧化物中间体生物转化为羊毛固醇的化合物。在有些测定法中，不可能区分角鲨烯环氧化酶抑制剂和角鲨烯环化酶抑制剂，不过这些测定法得到本领域技术人员的认可。因而，按照角鲨烯环化酶或角鲨烯环氧化酶抑制剂的上述标准测定法，本领域技术人员容易测定混合型角鲨烯环氧化酶/角鲨烯环化酶抑制剂的抑制作用。下文描述和参照多种这些化合物，不过其他角鲨烯环氧化酶/角鲨烯环化酶抑制剂也将是本领域技术人员已知的。美国专利No.5,084,461和5,278,171(其公开内容引用在此作为参考)公开了某些氮杂萘烷衍生物。EP公报468,434(其公开内容引用在此作为参考)公开了某些哌啶基醚和硫醚衍生物，例如2-(1-哌啶基)戊基异戊基亚砜和2-(1-哌啶基)乙基乙基硫。PCT公报WO 9401404(其公开内容引用在此作为参考)公开了某些酰基-哌啶，例如1-(1-氧代戊基-5-戊硫基)-4-(2-羟基-1-甲基-乙基)哌啶。美国专利No.5,102,915(其公开内容引用在此作为参考)公开了某些环丙氧基-角鲨烯衍生物。
本发明化合物也可以与天然存在的降低血浆胆固醇水平的化合物联合给药。这些天然存在的化合物普遍被称为天然药物，例如包括大蒜提取物和烟酸。烟酸的缓释形式是可获得的，被称为Niaspan。烟酸也可以与其他治疗剂组合，例如洛伐他汀，或者另一种HMG-CoA还原酶抑制剂。这种洛伐他汀联合疗法被称为ADVICORTM(KosPharmaceuticals Inc.)。
任何胆固醇吸收抑制剂都可以用在本发明的组合方面。术语胆固醇吸收抑制作用表示化合物防止肠腔内胆固醇进入肠细胞和/或从肠细胞内进入淋巴系统和/或血流的能力。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类胆固醇吸收抑制作用(J.Lipid Res.(1993)34：377-395)。胆固醇吸收抑制剂是本领域技术人员已知的，例如描述在PCT WO 94/00480中。胆固醇吸收抑制剂的实例有ZETIATM(依泽替米贝)(Schering-Plough/Merck)。
任何ACAT抑制剂都可以用在本发明的组合方面。术语ACAT抑制剂表示抑制饮食胆固醇被酰基CoA酶：胆固醇酰基转移酶细胞内酯化的化合物。按照标准测定伐，本领域技术人员容易测定这类抑制作用，例如Heider等在Journal of Lipid Research.，24：1127(1983)中描述的方法。多种这些化合物是本领域技术人员已知的，例如美国专利No.5,510,379公开了某些羧基磺酸酯，而WO 96/26948和WO96/10559都公开了具有ACAT抑制活性的脲衍生物。ACAT抑制剂的实例包括阿伐麦布(Avasimibe)(Pfizer)、CS-505(Sankyo)和Eflucimibe(Eli Lilly and Pierre Fabre)等化合物。
脂酶抑制剂可以用在本发明的联合疗法方面。脂酶抑制剂是抑制饮食甘油三酯或血浆磷脂代谢裂解为游离脂肪酸和相应甘油酯(例如EL、HL等)的化合物。在正常的生理条件下，脂解作用经由两步过程发生，牵涉脂酶的活化丝氨酸片段的酰化作用。这引起脂肪酸-脂酶半缩醛中间体的生成，它然后裂解释放甘油二酯。在进一步的脱酰作用后，脂酶-脂肪酸中间体裂解，生成游离脂酶、甘油酯和脂肪酸。在肠道中，所得游离脂肪酸和甘油单酯结合成胆汁酸-磷脂胶团，随后在小肠的刷缘水平上被吸收。胶团最终作为乳糜微粒进入外周循环。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类脂酶抑制活性(例如Methods Enzymol.286：190-231)。
胰脂酶介导从甘油三酯1-和3-碳位裂解脂肪酸。所摄入的脂肪被胰脂酶代谢的主要部位在十二指肠和近侧空肠，胰脂酶的分泌量通常大大过量于在上部小肠中分解脂肪所必需的量。因为胰脂酶是饮食甘油三酯吸收所需的主要酶，抑制剂具有治疗肥胖和其他相关病症的应用。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类胰脂酶抑制活性(例如Methods Enzymol.286：190-231)。
胃脂酶是一种在免疫学上有所不同的脂酶，它负责大约10至40％的饮食脂肪消化。胃脂酶响应于机械刺激、食物的摄入、含脂肪膳食的存在或者交感剂而被分泌。所摄入的脂肪的胃脂解作用的生理重要性在于提供引发肠中胰脂酶活性所需的脂肪酸，在多种与胰机能不全有关的生理与病理条件中对于脂肪吸收也有重要意义。例如参见C.K.Abrams，等，Gastroenterology，92，125(1987)。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类胃脂酶抑制活性(例如Methods Enzymol.286：190-231)。
多种胃和/或胰脂酶抑制剂是本领域普通技术人员已知的。优选的脂酶抑制剂是选自下组的那些抑制剂：制胰脂菌素、四氢制胰脂菌素(奥利司他)、valilactone、抑酯酶素、ebelactone A和ebelactoneB。化合物四氢制胰脂菌素是尤其优选的。脂酶抑制剂N-3-三氟甲基苯基-N’-3-氯-4’-三氟甲基苯基脲和其相关的各种脲衍生物公开在美国专利No.4,405,644公开中。脂酶抑制剂esteracin公开在美国专利No.4,189,438和4,242,453中。脂酶抑制剂环-O，O’-[(1，6-己二基)-双-(亚氨基羰基)]二肟和其相关的各种双(亚氨基羰基)二肟可以如Petersen等，Liebig’s Annalen，562，205-229(1949)所述制备。
下文描述多种胰脂酶抑制剂。胰脂酶抑制剂制胰脂菌素、即(2S，3S，5S，7Z，10Z)-5-[(S)-2-甲酰氨基-4-甲基-戊酰氧基]-2-己基-3-羟基-7，10-十六烷酸内酯和四氢制胰脂菌素(奥利司他)、即(2S，3S，5S)-5-[(S)-2-甲酰氨基-4-甲基-戊酰氧基]-2-己基-3-羟基-十六烷1，3酸内酯、和其各种取代的N-甲酰基亮氨酸衍生物与立体异构体公开在美国专利No.4,598,089中。例如，四氢制胰脂菌素例如是如美国专利No.5,274,143、5,420,305、5,540,917和5,643,874所述制备的。胰脂酶抑制剂FL-386、即1-[4-(2-甲基丙基)环己基]-2-[(苯磺酰基)氧基]-乙酮和其相关的各种取代的磺酸酯衍生物公开在美国专利No.4,452,813中。胰脂酶抑制剂WAY-121898、即4-苯氧基苯基-4-甲基哌啶-1-基-羧酸酯和其相关的各种氨基甲酸酯与药学上可接受的盐公开在美国专利No.5,512,565、5,391,571和5,602,151中。胰脂酶抑制剂valilactone和其借助放线菌株MG147-CF2微生物培养的制备过程公开在Kitahara，等，J.Antibiotics，40(11)，1647-1650(1987)中。胰脂酶抑制剂ebelactone A和ebelactone B和其借助放线菌株MG7-G1微生物培养的制备过程公开在Umezawa，等，J.Antibiotics，33，1594-1596(1980)中。ebelactone A和B在甘油单酯生成的抑制中的用途公开在1996年6月4日公布的日本Kokai 08-143457中。
其他市售用于高脂血、包括高胆固醇血的化合物旨在帮助预防或治疗动脉粥样硬化，包括胆汁酸螯合剂，例如Welchol、Colestid
Figure A20058002529600552
LoCholest和Questran
Figure A20058002529600554
；和贝特酸衍生物，例如Atromid
Figure A20058002529600555
、Lopid
Figure A20058002529600556
和Tricor
对患有糖尿病(尤其II型)、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量减低、代谢综合征等或者任意糖尿病并发症、例如神经病、肾病、视网膜病或白内障的患者给予治疗有效量的本发明化合物与其他能够用于治疗糖尿病的成分(例如胰岛素)的组合，能够治疗糖尿病。这包括本文所述种类的抗糖尿病剂(和具体成分)。
任何糖原磷酸化酶抑制剂都可以用作本发明化合物组合中的第二成分。术语糖原磷酸化酶抑制剂表示抑制受糖原磷酸化酶催化的、糖原向葡萄糖-1-磷酸生物转化的化合物。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类糖原磷酸化酶抑制活性(J.Med.Chem.41(1998)2934-2938)。多种糖原磷酸化酶抑制剂都是本领域技术人员已知的，包括在WO 96/39384和WO 96/39385中描述的那些。
任何醛糖还原酶抑制剂都可以用在与本发明化合物的组合中。术语醛糖还原酶抑制剂表示抑制受醛糖还原酶催化的、葡萄糖向山梨糖醇生物转化的化合物。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定醛糖还原酶抑制作用(J.Malone，Diabetes，29：861-864(1980).″RedCell Sorbitol，an Indicator of Diabetic Control″)。多种醛糖还原酶抑制剂都是本领域技术人员已知的，例如在美国专利No.6,579,879中描述的那些，包括6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮。
任何山梨糖醇脱氢酶抑制剂都可以用在与本发明化合物的组合中。术语山梨糖醇脱氢酶抑制剂表示抑制受山梨糖醇脱氢酶催化的、山梨糖醇向果糖生物转化的化合物。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类山梨糖醇脱氢酶抑制剂活性(Analyt.Biochem(2000)280：329-331)。多种山梨糖醇脱氢酶抑制剂都是已知的，例如，美国专利No.5,728,704和5,866,578公开了通过抑制山梨糖醇脱氢酶治疗或预防糖尿病并发症的化合物和方法。
任何糖苷酶抑制剂都可以用在与本发明化合物的组合物中。糖苷酶抑制剂抑制复杂碳水化合物被糖苷水解酶、例如淀粉酶或麦芽糖酶水解为生物可利用的简单糖类，例如葡萄糖。糖苷酶的迅速代谢作用、特别是在高水平碳水化合物的摄入之后，导致饮食性血糖过多状态，在肥胖或糖尿病患者中引起胰岛素分泌增强、脂肪合成增加和脂肪降解减少。在这类血糖过多之后，由于胰岛素水平增长，频繁出现血糖过少。另外，已知胃中剩余的食糜促进胃液的产生，这引发或有利于胃炎或十二指肠溃疡的形成。因此，已知糖苷酶抑制剂可用于加速碳水化合物通过胃，抑制葡萄糖从肠中吸收。此外，相应地减少或延迟了碳水化合物向脂肪组织脂质转化和随后饮食脂肪结合在脂肪组织沉积物中，伴有减少或防止由此所致有害异常的益处。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类糖苷酶抑制活性(Biochemistry(1969)8：4214)。
一般优选的糖苷酶抑制剂包括淀粉酶抑制剂。淀粉酶抑制剂是抑制淀粉或糖原被酶降解为麦芽糖的糖苷酶抑制剂。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类淀粉酶抑制活性(Methods Enzymol.(1955)1：149)。抑制这类酶降解作用有益于减少生物可利用的糖量，包括葡萄糖和麦芽糖，和由此所致有害的病症。
多种糖苷酶抑制剂都是本领域普通技术人员已知的，下面提供实例。优选的糖苷酶抑制剂是选自如下的那些抑制剂：阿卡波糖、肥胖菌素、伏格列波糖、米格列醇、乙格列酯、卡格列波糖、淀粉酶抑肽、trestatin、pradimicin-Q和salbostatin。糖苷酶抑制剂阿卡波糖和各种与之相关的氨基糖衍生物分别公开在美国专利No.4,062,950和4,174,439中。糖苷酶抑制剂肥胖菌素公开在美国专利No.4,254,256中。糖苷酶抑制剂伏格列波糖、即3，4-二脱氧-4-[[2-羟基-1-(羟甲基)乙基)氨基]-2-C-(羟甲基)-D-表-肌醇和各种与之相关的N-取代伪氨基糖公开在美国专利No.4,701,559中。糖苷酶抑制剂米格列醇、即(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羟基乙基)-2-(羟甲基)-3，4，5-哌啶三醇和各种与之相关的3，4，5-三羟基哌啶公开在美国专利No.4,639,436中。糖苷酶抑制剂乙格列酯、即乙基对-[2-[(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟甲基)哌啶子基]乙氧基]-苯甲酸酯、各种与之相关的衍生物和其药学上可接受的酸加成盐公开在美国专利No.5,192,772中。糖苷酶抑制剂MDL-25637、即2，6-二脱氧-7-O-β-D-吡喃葡糖基-2，6-亚氨基-D-甘油-L-葡庚糖醇、各种与之相关的均二糖和其药学上可接受的酸加成盐公开在美国专利No.4,634,765中。糖苷酶抑制剂卡格列波糖、即甲基6-脱氧-6-[(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟甲基)哌啶子基]-α-D-吡喃葡糖苷倍半水合物、与之相关的脱氧野尻霉素衍生物、各种其药学上可接受的盐和其制备合成方法公开在美国专利No.5,157,116和5,504,078中。糖苷酶抑制剂salbostatin和各种与之相关的伪糖公开在美国专利No.5,091,524中。
多种淀粉酶抑制剂都是本领域普通技术人员已知的。淀粉酶抑制剂淀粉酶抑肽和各种与之相关的环状肽公开在美国专利No.4,451,455中。淀粉酶抑制剂AI-3688和各种与之相关的环状多肽公开在美国专利No.4,623,714中。淀粉酶抑制剂trestatin由trestatin A、trestatin B和trestatin C的混合物组成，它和各种与之相关的含海藻糖氨基糖公开在美国专利No.4,273,765中。
另外可以用作本发明化合物组合中的第二成分的抗糖尿病化合物例如包括如下：双胍类(例如甲福明)、胰岛素促分泌物(例如磺酰脲类和格列奈类)、格列酮类、非格列酮PPARγ激动剂、PPARβ激动剂、DPP-IV抑制剂、PDE5抑制剂、GSK-3抑制剂、高血糖素拮抗剂、f-1，6-BP酶抑制剂(Metabasis/Sankyo)、GLP-1/类似物(AC 2993，也称exendin-4)、胰岛素与胰岛素模拟物(Merck天然产物)。其他实例将包括PKC-β抑制剂和AGE分解剂。
本发明化合物可以用于与其他抗肥胖剂组合。任何抗肥胖剂都可以用作这类组合中的第二成分，本文提供有实例。按照本领域已知的标准测定法，本领域技术人员容易测定这类抗肥胖活性。
适合的抗肥胖剂包括苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、芬特明、β3肾上腺素受体激动剂、载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、MCR-4激动剂、缩胆囊肽-A(CCK-A)激动剂、单胺再摄取抑制剂(例如西布曲明)、拟交感神经剂、血清素能剂、类大麻碱-1(CB-1)受体拮抗剂(例如美国专利No.5,624,941中披露的利莫那班(SR-141,716A)；嘌呤类化合物，例如美国专利公开No.2004/0092520中所公开的那些；吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪类化合物，例如2004年1月21日提交的美国非临时专利申请No.10/763105中所公开的那些，以及双环吡唑类和咪唑类化合物，例如2003年11月7日提交的美国临时专利申请No.60/518280中所公开的那些。)、多巴胺激动剂(例如溴隐亭)、黑素细胞-刺激激素受体类似物、5HT2c激动剂、黑素富集激素拮抗剂、苗条蛋白(OB蛋白)、苗条蛋白类似物、苗条蛋白受体激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、脂酶抑制剂(例如四氢制胰脂菌素，即奥利司他)、铃蟾肽激动剂、减食欲剂(例如铃蟾肽激动剂)、神经肽-Y受体拮抗剂、甲状腺素、拟甲状腺剂、脱氢表雄甾酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、阿立新受体拮抗剂、尿皮质素结合蛋白拮抗剂、高血糖素样肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子(例如AxokineTM)、人刺鼠相关蛋白(AGRP)、ghrelin受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反激动剂、神经调节肽U受体激动剂等。
利莫那班(SR141716A，也称AcompliaTM，可从Sanofi-Synthelabo获得)可以如美国专利No.5,624,941所述制备。其他适合的CB-1拮抗剂包括下述那些：美国专利No.5,747,524、6,432,984和6,518,264；美国专利公报No.US 2004/0092520、US 2004/0157839、US 2004/0214855和US 2004/0214838；2004年10月22日提交的美国专利申请No.10/971599；和PCT专利公报No.WO 02/076949、WO03/075660、WO 04/048317、WO 04/013120和WO 04/012671。
优选用作抗肥胖剂的载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂是肠选择性MTP抑制剂，例如dirlotapide，如美国专利No.6,720,351所述；4-(4-(4-(4-((2-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)甲基)-2-(4-氯苯基)-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-仲丁基-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮(R103757)，如美国专利No.5,521,186和5,929,075所述；和implitapide(BAY13-9952)，如美国专利No.6,265,431所述。本文所用的术语“肠选择性”意味着该MTP抑制剂针对全身暴露而言具有更高的胃肠组织暴露。
任何拟甲状腺剂都可以用作本发明化合物组合中的第二成分。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类拟甲状腺活性(Atherosclerosis(1996)126：53-63)。多种拟甲状腺剂是本领域技术人员已知的，例如在下列文献中公开的那些：美国专利No.4,766,121、4,826,876、4,910,305、5,061,798、5,284,971、5,401,772、5,654,468和5,569,674。其他抗肥胖剂包括西布曲明，它可以如美国专利No.4,929,629所述制备，和溴隐亭，它可以如美国专利No.3,752,814和3,752,888所述制备。
本发明化合物也可以与其他抗高血压剂联合使用。任何抗高血压剂都可以用作这类组合中的第二成分，本文提供有实例。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类抗高血压活性(例如血压测量)。
在美国专利No.4,572,909中公开了氨氯地平和相关的二氢吡啶化合物，引用在此作为参考，它们是有力的抗缺血和抗高血压剂。美国专利No.4,879,303公开了氨氯地平苯磺酸盐(也称苯磺酸氨氯地平)，引用在此作为参考。氨氯地平和苯磺酸氨氯地平是有力的长效钙通道阻滞剂。因此，氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和氨氯地平的其他药学上可接受的酸加成盐可用作抗高血压剂和抗缺血剂。苯磺酸氨氯地平目前市售有Norvasc
Figure A20058002529600601
。氨氯地平具有下式
Figure A20058002529600602
在本发明范围内的钙通道阻滞剂包括但不限于：苄普地尔，其制备可以参见美国专利No.3,962,238或U.S.Reissue No.30,577；克仑硫卓，其制备可以参见美国专利No.4,567,175；地尔硫卓，其制备可以参见美国专利No.3,562，；芬地林，其制备可以参见美国专利No.3,262,977；戈洛帕米，其制备可以参见美国专利No.3,261,859；米贝拉地尔，其制备可以参见美国专利No.4,808,605；普尼拉明，其制备可以参见美国专利No.3,152,173；司莫地尔，其制备可以参见美国专利No.4,786,635；丁咯苯酯，其制备可以参见美国专利No.3,371,014；维拉帕米，其制备可以参见美国专利No.3,261,859；阿拉诺丁，其制备可以参见美国专利No.4,572,909；巴尼地平，其制备可以参见美国专利No.4,220,649；贝尼地平，其制备可以参见欧洲专利申请公报No.106,275；西尼地平，其制备可以参见美国专利No.4,672,068；依福地平，其制备可以参见美国专利No.4,885,284；依高地平，其制备可以参见美国专利No.4,952,592；非洛地平，其制备可以参见美国专利No.4,264,611；伊拉地平，其制备可以参见美国专利No.4,466,972；拉西地平，其制备可以参见美国专利No.4,801,599；乐卡地平，其制备可以参见美国专利No.4,705,797；马尼地平，其制备可以参见美国专利No.4,892,875；尼卡地平，其制备可以参见美国专利No.3,985,758；硝苯地平，其制备可以参见美国专利No.3,485,847；尼伐地平，其制备可以参见美国专利No.4,338,322；尼莫地平，其制备可以参见美国专利No.3,799,934；尼索地平，其制备可以参见美国专利No.4,154,839；尼群地平，其制备可以参见美国专利No.3,799,934；桂利嗪，其制备可以参见美国专利No.2,882,271；氟桂利嗪，其制备可以参见美国专利No.3,773,939；利多氟嗪，其制备可以参见美国专利No.3,267,104；洛美利嗪，其制备可以参见美国专利No.4,663,325；苄环烷，其制备可以参见匈牙利专利No.151,865；依他苯酮，其制备可以参见德国专利No.1,265,758；和哌克普林，其制备可以参见英国专利No.1,025,578。所有这类美国专利的公开内容都引用在此作为参考。目前市售的含有抗高血压剂的产品的实例包括钙通道阻滞剂，例如Cardizem
Figure A20058002529600611
、Adalat
Figure A20058002529600612
、Calan
Figure A20058002529600613
、Cardene
Figure A20058002529600614
、Covera
Figure A20058002529600615
、Dilacor
Figure A20058002529600616
DynaCirc
Figure A20058002529600617
Procardia XL、Sular
Figure A20058002529600619
、Tiazac
Figure A200580025296006110
、Vascor
Figure A200580025296006111
、VerelanIsoptin
Figure A200580025296006113
、Nimotop
Figure A200580025296006114
、Norvasc
Figure A200580025296006115
和Plendil
Figure A200580025296006116
；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如Accupril
Figure A200580025296006117
、Altace
Figure A200580025296006118
、Captopril
Figure A200580025296006119
、Lotensin
Figure A200580025296006120
、Mavik
Figure A200580025296006121
Monopril
Figure A200580025296006122
、Prinivil
Figure A200580025296006123
、Univasc
Figure A200580025296006124
、Vasotec
Figure A200580025296006125
和Zestril
Figure A200580025296006126
在本发明范围内的血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)包括但不限于：阿拉普利，其制备可以参见美国专利No.4,248,883；贝那普利，其制备可以参见美国专利No.4,410,520；卡托普利，其制备可以参见美国专利No.4,046,889和4,105,776；西罗普利，其制备可以参见美国专利No.4,452,790；地拉普利，其制备可以参见美国专利No.4,385,051；依那普利，其制备可以参见美国专利No.4,374,829；福辛普利，其制备可以参见美国专利No.4,337,201；imadapril，其制备可以参见美国专利No.4,508,727；赖诺普利，其制备可以参见美国专利No.4,555,502；moveltopril，其制备可以参见比利时专利No.893,553；培哚普利，其制备可以参见美国专利No.4,508,729；喹那普利，其制备可以参见美国专利No.4,344,949；雷米普利，其制备可以参见美国专利No.4,587,258；螺普利，其制备可以参见美国专利No.4,470,972；替莫普利，其制备可以参见美国专利No.4,699,905；和群多普利，其制备可以参见美国专利No.4,933,361。所有这类美国专利的公开内容都引用在此作为参考。
在本发明范围内的血管紧张素-II受体拮抗剂(A-II拮抗剂)包括但不限于：坎地沙坦，其制备可以参见美国专利No.5,196,444；依普罗沙坦，其制备可以参见美国专利No.5,185,351；厄贝沙坦，其制备可以参见美国专利No.5,270,317；洛沙坦，其制备可以参见美国专利No.5,138,069；和缬沙坦，其制备可以参见美国专利No.5,399,578。所有这类美国专利的公开内容都引用在此作为参考。
在本发明范围内的β-肾上腺素能受体阻滞剂(β-阻滞剂)包括但不限于：醋丁洛尔，其制备可以参见美国专利No.3,857,952；阿普洛尔，其制备可以参见荷兰专利申请No.6,605,692；氨磺洛尔，其制备可以参见美国专利No.4,217,305；阿罗洛尔，其制备可以参见美国专利No.3,932,400；阿替洛尔，其制备可以参见美国专利No.3,663,607或3,836,671；苯呋洛尔，其制备可以参见美国专利No.3,853,923；倍他洛尔，其制备可以参见美国专利No.4,252,984；贝凡洛尔，其制备可以参见美国专利No.3,857,981；比索洛尔，其制备可以参见美国专利No.4,171,370；bopindolol，其制备可以参见美国专利No.4,340,541；布库洛尔，其制备可以参见美国专利No.3,663,570；布非洛尔，其制备可以参见美国专利No.3,723,476；丁呋洛尔，其制备可以参见美国专利No.3,929,836；布尼洛尔，其制备可以参见美国专利No.3,940,489和3,961,071；布拉洛尔，其制备可以参见美国专利No.3,309,406；butiridine盐酸盐，其制备可以参见法国专利No.1,390,056；丁非洛尔，其制备可以参见美国专利No.4,252,825；卡拉洛尔，其制备可以参见德国专利No.2,240,599；卡替洛尔，其制备可以参见美国专利No.3,910,924；卡维地洛，其制备可以参见美国专利No.4,503,067；塞利洛尔，其制备可以参见美国专利No.4,034,009；塞他洛尔，其制备可以参见美国专利No.4,059,622；氯拉洛尔，其制备可以参见德国专利No.2,213,044；地来洛尔，其制备可以参见Clifton等，Journal ofMedicinal Chemistry，1982，25，670；依泮洛尔，其制备可以参见欧洲专利申请公报No.41,491；茚诺洛尔，其制备可以参见美国专利No.4,045,482；拉贝洛尔，其制备可以参见美国专利No.4,012,444；左布诺洛尔，其制备可以参见美国专利No.4,463,176；甲吲洛尔，其制备可以参见Seeman等，Helv.Chim.Acta，1971，54，241；美替洛尔，其制备可以参见捷克斯洛伐克专利申请No.128,471；美托洛尔，其制备可以参见美国专利No.3,873,600；莫普洛尔，其制备可以参见美国专利No.3,501,769I；纳多洛尔，其制备可以参见美国专利No.3,935,267；萘肟洛尔，其制备可以参见美国专利No.3,819,702；nebivalol，其制备可以参见美国专利No.4,654,362；尼普地洛，其制备可以参见美国专利No.4,394,382；氧烯洛尔，其制备可以参见英国专利No.1,077,603；perbutolol，其制备可以参见美国专利No.3,551,493；吲哚洛尔，其制备可以参见瑞士专利No.469,002和472,404；普拉洛尔，其制备可以参见美国专利No.3,408,387；丙萘洛尔，其制备可以参见英国专利No.909,357；普萘洛尔，其制备可以参见美国专利No.3,337,628和3,520,919；索他洛尔，其制备可以参见Uloth等，Journal of Medicinal Chemistry，1966，9，88；sufinalol，其制备可以参见德国专利No.2,728,641；他林洛尔，其制备可以参见美国专利No.3,935,259和4,038,313；特他洛尔，其制备可以参见美国专利No.3,960,891；替利洛尔，其制备可以参见美国专利No.4,129,565；噻吗洛尔，其制备可以参见美国专利No.3,655,663；托利洛尔，其制备可以参见美国专利No.3,432,545；和希苯洛尔，其制备可以参见美国专利No.4,018,824。所有这类美国专利的公开内容都引用在此作为参考。
在本发明范围内的α-肾上腺素能受体阻滞剂(α-阻滞剂)包括但不限于：氨磺洛尔，其制备可以参见美国专利No.4,217,307；阿罗洛尔，其制备可以参见美国专利No.3,932,400；dapiprazole，其制备可以参见美国专利No.4,252,721；多沙唑嗪，其制备可以参见美国专利No.4,188,390；芬司匹利，其制备可以参见美国专利No.3,399,192；吲哚拉明，其制备可以参见美国专利No.3,527,761；拉贝洛尔，其制备可以参见上述；萘哌地尔，其制备可以参见美国专利No.3,997,666；尼麦角林，其制备可以参见美国专利No.3,228,943；哌唑嗪，其制备可以参见美国专利No.3,511,836；坦洛新，其制备可以参见美国专利No.4,703,063；妥拉唑林，其制备可以参见美国专利No.2,161,938；曲马唑嗪，其制备可以参见美国专利No.3,669,968；和育亨宾，其可以按照本领域技术人员已知的方法从天然来源分离。所有这类美国专利的公开内容都引用在此作为参考。
本文所用的术语“血管舒张剂”包括脑血管舒张剂、冠状血管舒张剂和外周血管舒张剂。在本发明范围内的脑血管舒张剂包括但不限于：苄环烷，其制备可以参见上述；桂利嗪，其制备可以参见上述；胞磷胆碱，其可以从天然来源分离，参见Kennedy等，Journal of theAmerican Chemical Society，1955，77，250，或者合成参见Kennedy，Journal of Biological Chemistry，1956，222，185；环扁桃酯，其制备可以参见美国专利No.3,663,597；ciclonicate，其制备可以参见德国专利No.1,910,481；二异丙胺二氯乙酸盐，其制备可以参见英国专利No.862,248；象牙酮宁，其制备可以参见Hermann等，Journal of the American Chemical Society，1979，101，1540；fasudil，其制备可以参见美国专利No.4,678,783；非诺地尔，其制备可以参见美国专利No.3,818,021；氟桂利嗪，其制备可以参见美国专利No.3,773,939；异丁司特，其制备可以参见美国专利No.3,850,941；艾芬地尔，其制备可以参见美国专利No.3,509,164；洛美利嗪，其制备可以参见美国专利No.4,663,325；萘呋胺酯，其制备可以参见美国专利No.3,334,096；烟卡酯，其制备可以参见Blicke等，Journal of the American Chemical Society，1942，64，1722；尼麦角林，其制备可以参见上述；尼莫地平，其制备可以参见美国专利No.3,799,934；罂粟碱，其制备可以参见Goldberg，Chem.Prod.Chem.News，1954，17，371；己可可碱，其制备可以参见德国专利No.860,217；替诺非君，其制备可以参见美国专利No.3,563,997；长春蔓胺，其制备可以参见美国专利No.3,770,724；长春西汀，其制备可以参见美国专利No.4,035,750；和维喹地尔，其制备可以参见美国专利No.2,500,444。所有这类美国专利的公开内容都引用在此作为参考。
在本发明范围内的冠状血管舒张剂包括但不限于：胺氧三苯，其制备可以参见美国专利No.3,010,965；地巴唑，其制备可以参见J.Chem.Soc.1958，2426；苯呋地尔琥珀酸酯，其制备可以参见美国专利No.3,355,463；苯碘达隆，其制备可以参见美国专利No.3,012,042；氯酚嗪，其制备可以参见英国专利No.740,932；卡波罗孟，其制备可以参见美国专利No.3,282,938；氯苯呋醇，其制备可以参见英国专利No.1,160,925；氯硝甘油，其可以按照本领域技术人员熟知的方法从丙二醇制备，例如参见Annalen，1870，155，165；氨克罗孟，其制备可以参见美国专利No.4,452,811；克冠草，其制备可以参见美国专利No.3,532,685；双嘧达莫，其制备可以参见英国专利No.807,826；氢普拉明，其制备可以参见德国专利No.2,521,113；乙氧黄酮，其制备可以参见英国专利No.803,372和824,547；赤藓醇四硝酸酯，其可以按照本领域技术人员熟知的方法借助赤藓醇的硝化作用制备；依他苯酮，其制备可以参见德国专利No.1,265,758；芬地林，其制备可以参见美国专利No.3,262,977；夫洛地尔，其制备可以参见德国专利No.2,020,464；更利芬，其制备可以参见U.S.S.R.Patent No.115,905；己烯雌芬，其制备可以参见美国专利No.2,357,985；海索苯定，其制备可以参见美国专利No.3,267,103；硝乙醇胺对甲苯磺酸盐，其制备可以参见瑞典专利No.168,308；凯林，其制备可以参见Baxter等，Journal of the ChemicalSociety，1949，S 30；利多氟嗪，其制备可以参见美国专利No.3,267,104；甘露糖醇六硝酸酯，其可以按照本领域技术人员熟知的方法借助甘露糖醇的硝化作用制备；美地巴嗪，其制备可以参见美国专利No.3,119,826；硝酸甘油；季戊四醇四硝酸酯，其可以按照本领域技术人员熟知的方法借助季戊四醇的硝化作用制备；戊硝醇，其制备可以参见德国专利No.638,422-3；哌克昔林，其制备可以参见上述；匹美茶碱，其制备可以参见美国专利No.3,350,400；普尼拉明，其制备可以参见美国专利No.3,152,173；丙帕硝酯，其制备可以参见法国专利No .1,103,113；曲匹地尔，其制备可以参见东德专利No.55,956；3-甲色酮，其制备可以参见美国专利No.2,769,015；曲美他嗪，其制备可以参见美国专利No.3,262,852；磷酸三乙硝胺，其可以按照本领域技术人员熟知的方法借助三乙醇胺的硝化作用、继之以用磷酸沉淀加以制备；维司那定，其制备可以参见美国专利No.2,816,118和2,980,699。所有这类美国专利的公开内容都引用在此作为参考。
在本发明范围内的外周血管舒张剂包括但不限于：烟酸铝，其制备可以参见美国专利No.2,970,082；巴美生，其制备可以参见Corrigan等，Journal of the American Chemical Society，1945，67，1894；苄环烷，其制备可以参见上述；倍他司汀，其制备可以参见Walter等；Journal of the American Chemical Society，1941，63，2771；缓激肽，其制备可以参见Hamburg等，Arch.Biochem.Biophys.，1958，76，252；溴长春胺，其制备可以参见美国专利No.4,146,643；丁苯碘胺，其制备可以参见美国专利No.3,542,870；丁洛地尔，其制备可以参见美国专利No.3,895,030；布他拉胺，其制备可以参见美国专利No.3,338,899；西替地尔，其制备可以参见法国专利Nos.1,460,571；环烟酯，其制备可以参见德国专利No.1,910,481；桂哌齐特，其制备可以参见比利时专利No.730,345；桂利嗪，其制备可以参见上述；环扁桃酯，其制备可以参见上述；二异丙胺二氯乙酸盐，其制备可以参见上述；麝香蛸素，其制备可以参见英国专利No.984,810；非诺地尔，其制备可以参见上述；氟桂利嗪，其制备可以参见上述；癸烟酯，其制备可以参见美国专利No.3,384,642；艾芬地尔，其制备可以参见上述；伊洛前列素，其制备可以参见美国专利No.4,692,464；烟酸肌醇，其制备可以参见Badgett等，Journal of the American Chemical Society，1947，69，2907；异克舒令，其制备可以参见美国专利No.3,056,836；胰激肽，其制备可以参见Biochem.Biophys.Res.Commun.，1961，6，210；激肽释放酶，其制备可以参见德国专利No.1,102,973；莫西赛利，其制备可以参见德国专利No.905,738；萘呋胺酯，其制备可以参见上述；烟卡酯，其制备可以参见上述；尼麦角林，其制备可以参见上述；尼可呋糖，其制备可以参见瑞士专利No.366,523；布酚宁，其制备可以参见美国专利No.2,661,372和2,661,373；己可可碱，其制备可以参见上述；己酮可可碱，其制备可以参见美国专利No.3,422,107；吡贝地尔，其制备可以参见美国专利No.3,299,067；前列腺素E1，其可以参照Merck Index，Twelfth Edition，Budaveri，Ed.，NewJersey，1996，p.1353中的任何方法制备；舒洛地尔，其制备可以参见德国专利No.2,334,404；妥拉唑林，其制备可以参见美国专利No.2,161,938；和烟酸羟丙茶碱，其制备可以参见德国专利No.1,102,750或Korbonits等，Acta.Pharm.Hung.，1968，38，98。所有这类美国专利的公开内容都引用在此作为参考。
本发明范围内的术语“利尿剂”包括利尿性苯并噻二嗪衍生物、利尿性有机汞制剂、利尿性嘌呤、利尿性类固醇、利尿性磺酰胺衍生物、利尿性尿嘧啶和其他利尿剂，例如阿马诺嗪，其制备可以参见奥地利专利No.168,063；阿米洛利，其制备可以参见比利时专利No.639,386；熊果苷，其制备可以参见Tschitschibabin，Annalen，1930，479，303；氯拉扎尼，其制备可以参见奥地利专利No.168,063；ethacrynic acid，其制备可以参见美国专利No.3,255,241；依托唑林，其制备可以参见美国专利No.3,072,653；肼卡巴嗪，其制备可以参见英国专利No.856,409；异山梨醇，其制备可以参见美国专利No.3,160,641；甘露糖醇；美托查酮，其制备可以参见Freudenberg等，Ber.，1957，90，957；莫唑胺，其制备可以参见美国专利No.4,018,890；哌克昔林，其制备可以参见上述；替尼酸，其制备可以参见美国专利No.3,758,506；氨苯蝶啶，其制备可以参见美国专利No.3,081,230；和尿素。所有这类美国专利的公开内容都引用在此作为参考。
在本发明范围内的利尿性苯并噻二嗪衍生物包括但不限于：阿尔噻嗪，其制备可以参见英国专利No.902,658；苄氟噻嗪，其制备可以参见美国专利No.3,265,573；苄噻嗪，McManus等，136th Am.Soc.Meeting(Atlantic City，September 1959)，Abstract of papers，pp 13-O；苄基氢氯噻嗪，其制备可以参见美国专利No.3,108,097；布噻嗪，其制备可以参见英国专利No.861,367和885,078；氯噻嗪，其制备可以参见美国专利No.2,809,194和2,937,169；氯噻酮，其制备可以参见美国专利No.3,055,904；环戊噻嗪，其制备可以参见比利时专利No.587,225；环噻嗪，其制备可以参见Whitehead等，Journal of Organic Chemistry，1961，26，2814；依匹噻嗪，其制备可以参见美国专利No.3,009,911；乙噻嗪，其制备可以参见英国专利No.861,367；fenquizone，其制备可以参见美国专利No.3,870,720；吲达帕胺，其制备可以参见美国专利No.3,565,911；氢氯噻嗪，其制备可以参见美国专利No.3,164,588；氢氟噻嗪，其制备可以参见美国专利No.3,254,076；甲氯噻嗪，其制备可以参见Close等，Journal of the American Chemical Society，1960，82，1132；美替克仑，其制备可以参见法国专利No.M2790和1,365,504；美扎拉宗，其制备可以参见美国专利No.3,360,518；对氟噻嗪，其制备可以参见比利时专利No.620,829；多噻嗪，其制备可以参见美国专利No.3,009,911；喹乙宗，其制备可以参见美国专利No.2,976,289；teclothiazide，其制备可以参见Close等，Journal of the AmericanChemical Society，1960，82，1132；和三氯甲噻嗪，其制备可以参见deStevens等，Experientia，1960，16，113。所有这类美国专利的公开内容都引用在此作为参考。
在本发明范围内的利尿性磺酰胺衍生物包括但不限于：乙酰唑胺，其制备可以参见美国专利No.2,980,679；安布赛特，其制备可以参见美国专利No.3,188,329；阿佐塞米，其制备可以参见美国专利No.3,665,002；布美他尼，其制备可以参见美国专利No.3,634,583；布他唑胺，其制备可以参见英国专利No.769,757；氯米非那胺，其制备可以参见美国专利No.2,809,194、2,965,655和2,965,656；氯非那胺，其制备可以参见Olivier，Rec.Trav.Chim.，1918，37，307；氯哌酰胺，其制备可以参见美国专利No.3,459,756；氯索隆，其制备可以参见美国专利No.3,183,243；二磺法胺，其制备可以参见英国专利No.851,287；ethoxolamide，其制备可以参见英国专利No.795,174；呋塞米，其制备可以参见美国专利No.3,058,882；美夫西特，其制备可以参见美国专利No.3,356,692；醋甲唑胺，其制备可以参见美国专利No.2,783,241；吡咯他尼，其制备可以参见美国专利No.4,010,273；妥拉塞米，其制备可以参见美国专利No.4,018,929；曲帕胺，其制备可以参见日本专利No.7305,585；和希帕胺，其制备可以参见美国专利No.3,567,777。所有这类美国专利的公开内容都引用在此作为参考。
骨质疏松是一种全身性骨骼疾病，以骨质量低和骨组织变质为特征，所以骨脆性增加和容易骨折。在美国，该病症影响超过两千五百万人，每年导致超过一百三十万例骨折，包括500,000脊柱、250,000髋部和240,000腕部骨折。髋部骨折是最严重的骨质疏松后果，有5-20％的患者在一年内死亡，50％以上的幸存者成为残疾。
老年人面临最大的骨质疏松危险，因此预计随着人口老化该问题显著增加。世界范围的骨折发生率预期在后60年会增加三倍，一项研究估计在2050年世界上将有四百五十万例髋部骨折。
女性比男性面临更大的骨质疏松危险。女性在绝经后五年期间经历急剧加速的骨丢失。其他增加危险的因素包括吸烟、酒精滥用、久坐生活方式和低钙摄入。
本领域技术人员将认识到，抗吸收剂(例如孕激素、多膦酸、双膦酸、雌激素激动剂/拮抗剂、雌激素、雌激素/孕激素组合、Premarin(、雌酮、雌三醇或者17(-或17(-乙炔基雌二醇)可以与本发明化合物结合使用。
示范性孕激素可从商业来源获得，包括：醋苯阿尔孕酮、烯丙孕素、醋酸阿马地酮、乙酸阿那孕酮、氯地孕酮、烯孕醇、醋酸氯孕酮、醋酸氯甲孕酮、乙酸地马孕酮、去氧孕烯、地美炔酮、地屈孕酮、去氢氯炔诺酮、二乙酸炔诺醇、依托孕烯、乙酸氟孕酮、孕氯酮、孕二烯酮、己酸孕诺酮、孕三烯酮、卤孕酮、己酸羟孕酮、左炔诺孕酮、利奈孕酮、美屈孕酮、乙酸甲羟孕酮、乙酸美仑孕酮、双醋甲异炔诺醇、炔诺酮、乙酸炔诺酮、异炔诺酮、诺孕酯、诺孕美酮、炔诺孕酮、苯丙羟诺酮、孕酮、奎孕酮、奎孕酮和替孕醇。
优选的孕激素是甲羟孕酮、炔诺酮和异炔诺酮。
示范性骨吸收抑制性多膦酸包括在美国专利3,683,080中公开的多膦酸类型，其公开内容引用在此作为参考。优选的多膦酸是孪位二膦酸(也称为双膦酸)。替鲁膦酸二钠是尤其优选的多膦酸。伊班膦酸是尤其优选的多膦酸。阿仑膦酸和莱辛膦酸是尤其优选的多膦酸。佐莱膦酸是尤其优选的多膦酸。其他优选的多膦酸是6-氨基-1-羟基-亚己基-双膦酸和1-羟基-3-(甲基戊基氨基)-亚丙基-双膦酸。多膦酸可以以酸或者可溶性碱金属盐或碱土金属盐的形式给药。同样包括可水解的多膦酸酯。具体实例包括乙烷-1-羟基1，1-二膦酸、甲烷二膦酸、戊烷-1-羟基-1，1-二膦酸、甲烷二氯二膦酸、甲烷羟基二膦酸、乙烷-1-氨基-1，1-二膦酸、乙烷-2-氨基-1，1-二膦酸、丙烷-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、丙烷-N，N-二甲基-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、丙烷-3，3-二甲基-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、苯基氨基甲烷二膦酸、N，N-二甲氨基甲烷二膦酸、N(2-羟基乙基)氨基甲烷二膦酸、丁烷-4-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、戊烷-5-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、己烷-6-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸和它们药学上可接受的酯和盐。
特别是本发明化合物可以与哺乳动物雌激素激动剂/拮抗剂组合。任何雌激素激动剂/拮抗剂都可以用在本发明的组合方面。术语雌激素激动剂/拮抗剂表示与雌激素受体结合、抑制骨周转和/或防止骨丢失的化合物。尤其是，雌激素激动剂在本文中被定义为能够与哺乳动物组织中的雌激素受体部位结合、并且在一种或多种组织中模拟雌激素作用的化合物。雌激素拮抗剂在本文中被定义为能够与哺乳动物组织中的雌激素受体部位结合、并且在一种或多种组织中阻滞雌激素作用的化合物。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类活性，包括雌激素受体结合测定法、标准骨组织形态测定与密度计法和Eriksen E.F.等，BoneHistomorphometry，Raven Press，New York，1994，pages 1-74；GrierS.J.et.al.，The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry InAnimals，Inv.Radiol.，1996，31(1)：50-62；Wahner H.W.andFogelman I.，The Evaluation of Osteoporosis：Dual Energy X-RayAbsorptiometry in Clinical Practice.，Martin Dunitz Ltd.，London1994，pages 1-296。下文描述和参照多种这些化合物。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是3-(4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基)-丙烯酸，其公开在Willson等，Endocrinology，1997，138，3901-3911中。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是他莫昔芬(乙胺，2-(-4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基，(Z)-2-，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸酯(1∶1))和相关化合物，它们公开在美国专利4,536,516中，其公开内容引用在此作为参考。
另一种相关的化合物是4-羟基他莫昔芬，其公开在美国专利4,623,660中，其公开内容引用在此作为参考。
优选的雌激素激动剂/拮抗剂是雷洛昔芬：甲酮，(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基)-盐酸盐，其公开在美国专利4,418,068中，其公开内容引用在此作为参考。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是托瑞米芬：乙胺，2-(4-(4-氯-1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基-，(Z)-，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸酯(1∶1)，其公开在美国专利4,996,225中，其公开内容引用在此作为参考。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是centchroman：1-(2-((4-(-甲氧基-2，2，二甲基-3-苯基-色满-4-基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷，其公开在美国专利3,822,287中，其公开内容引用在此作为参考。也优选左美洛昔芬。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是伊多昔芬：(E)-1-(2-(4-(1-(4-碘-苯基)-2-苯基-丁-1-烯基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷酮，其公开在美国专利4,839,155中，其公开内容引用在此作为参考。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-醇，其公开在美国专利5,488,058中，其公开内容引用在此作为参考。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是6-(4-羟基-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-萘-2-醇，其公开在美国专利5,484,795中，其公开内容引用在此作为参考。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是(4-(2-(2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基)-苯基)-(6-羟基-2-(4-羟基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)-甲酮，及其制备方法公开在颁给Pfizer Inc.的PCT公报WO 95/10513中。
其他优选的雌激素激动剂/拮抗剂包括化合物TSE-424(Wyeth-Ayerst Laboratories)和阿拉昔芬。
其他优选的雌激素激动剂/拮抗剂包括共同转让的美国专利5,552,412所述化合物，其公开内容引用在此作为参考。其中所述尤其优选的化合物是：
顺式-6-(4-氟-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；
(-)-顺式-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇(也称为拉索昔芬)；
顺式-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；
顺式-1-(6′-吡咯烷子基乙氧基-3′-吡啶基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢萘；和
1-(4′-吡咯烷子基乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
顺式-6-(4-羟基苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；和
1-(4′-吡咯烷子基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
其他雌激素激动剂/拮抗剂如美国专利4,133,814所述(其公开内容引用在此作为参考)。美国专利4,133,814公开了2-苯基-3-芳酰基-苯并噻吩和2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩-1-氧化物的衍生物。
其他可以在与本发明化合物的组合中用作第二成分的抗骨质疏松剂例如包括如下：甲状旁腺激素(PTH)(骨同化剂)；甲状旁腺激素(PTH)促分泌剂(例如参见美国专利No.6,132,774)，特别是钙受体拮抗剂；降钙素；和维生素D与维生素D类似物。
任何选择性雄激素受体调控剂(SARM)都可以与本发明化合物联合使用。选择性雄激素受体调控剂(SARM)是具备雄激素能活性和发挥组织选择性效应的化合物。SARM化合物能够充当雄激素受体激动剂、部分激动剂、部分拮抗剂或拮抗剂。适合的SARM的实例包括下列化合物，例如乙酸环丙孕酮、氯地孕酮、氟他胺、羟氟他胺、bicalutamide、nilutamide、螺内酯、4-(三氟甲基)-2(1H)-吡咯烷并[3，2-g]喹啉衍生物、1，2-二氢吡啶并[5，6-g]喹啉衍生物和哌啶并[3，2-g]喹啉酮衍生物。
Cypterone也称为(1b，2b)-6-氯-1，2-二氢-17-羟基-3’H-丙环并[1，2]孕-1，4，6-三烯-3，20-二酮，公开在美国专利3,234,093中。氯地孕酮也称为17-(乙酰氧基)-6-氯孕-4，6-二烯-3，20-二酮，为其乙酸酯形式，充当抗-雄激素，公开在美国专利3,485,852中。尼鲁米特也称为5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-2，4-咪唑烷二酮，商品名为Nilandron
Figure A20058002529600731
，公开在美国专利4,097,578中。氟他胺也称为2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，商品名为Eulexin，公开在美国专利3,847,988中。比卡鲁胺也称为4’-氰基-a’，a’，a’-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰-间-甲苯胺，商品名为Casodex
Figure A20058002529600733
，公开在EP-100172中。Tucker and Chesterton，J.Med.Chem.1988，31，885-887讨论了biclutamide的对映体。羟氟他胺是一种已知的在大多数组织中的雄激素受体拮抗剂，已被提示充当SARM，对成骨细胞产生IL-6发挥影响，公开在Hofbauer等J.Bone Miner.Res.1999，14，1330-1337中。其他SARM已经公开在下列文献中：美国专利6,017,924、WO 01/16108、WO 01/16133、WO01/16139、WO 02/00617、WO 02/16310、美国专利申请公报No.US2002/0099096、美国专利申请公报No.US 2003/0022868、WO 03/011302和WO 03/011824。所述上述参考文献都引用在此作为参考。
上述本发明化合物和组合成分的原料和试剂也是容易获得的或者利用常规有机合成方法容易为本领域技术人员所合成。例如，很多用于本文的化合物涉及或者得自存在更大科学兴趣和商业需要的化合物，因此很多这样的化合物是商业上可获得的，或者是有文献报道的，或者是容易从其他普遍获得的物质、借助有文献报道的方法制备的。
有些本发明化合物或者它们合成中的中间体具有不对称的碳原子，因此是对映体或非对映体。在它们的物理化学差异的基础上，非对映体混合物可以借助本身已知的方法分离为它们单个的非对映体，例如色谱和/或分步结晶。对映体可以借助例如手性HPLC法分离，或者借助与适当的旋光活性化合物(例如醇)反应将对映体混合物转化为非对映体混合物，分离非对映体，再将单个的非对映体转化(例如水解)为对应的纯的对映体。而且，含有酸性或碱性部分的化合物或者它们合成中的中间体的对映体混合物可以这样分离为它们对应的纯的对映体，与光学纯的手性碱或酸(例如1-苯基-乙基胺或酒石酸)生成非对映体盐，借助分步结晶分离非对映体，继之以中和以分解盐，从而得到对应的纯的对映体。所有这样的异构体、包括非对映体、对映体和其混合物都被视为本发明的一部分。而且，有些本发明化合物是阻转异构体(例如取代的联芳基)，也被视为本发明的一部分。
更具体地，本发明化合物可以这样得到，使碱性中间体与光学纯的手性酸分步结晶，生成非对映体盐。利用中和技术除去盐，得到对映体纯的化合物。作为替代选择，可以这样得到对映体富集形式的本发明化合物，采用不对称树脂(优选ChiralcelTMAD或OD(从ChiralTechnologies，Exton，Pennsylvania获得))色谱(优选高效液相色谱[HPLC])拆分最终化合物或其合成中的中间体的外消旋体，流动相由烃(优选庚烷或己烷)组成，其中含有0至50％异丙醇(优选2至20％)和0至5％烷基胺(优选0.1％二乙胺)。浓缩含有产物的级分，得到所需产物。
有些本发明化合物是酸性的，它们与药学上可接受的阳离子生成盐。有些本发明化合物是碱性的，它们与药学上可接受的阴离子生成盐。所有这类盐都属于本发明的范围，它们可以借助常规方法制备，例如，合并酸性与碱性实体，通常按照化学计量的比例，在含水的、不含水的或部分含水的介质中，视情况而定。盐的回收采取过滤、用非溶剂沉淀继之以过滤、蒸发溶剂或者在水溶液的情况下冷冻干燥，视情况而定。溶解在适当的溶剂中，例如乙醇、己烷或水/乙醇混合物，可以得到结晶形式的化合物。
本发明化合物、它们的前体药物和这类化合物与前体药物的盐都适合于治疗性用作活化哺乳动物、特别是人类过氧化物酶体增殖活化受体(PPAR)活性的药物。因而，相信本发明化合物通过活化PPAR受体，刺激参与脂肪酸氧化和参与高密度脂蛋白(HDL)装配的关键基因的转录(例如载脂蛋白AI基因转录)，相应地减少全体体脂和增加HDL胆固醇。鉴于它们的活性，这些成分也减少哺乳动物、特别是人类甘油三酯、VLDL胆固醇、LDL胆固醇和其有关组分的血浆水平，以及增加HDL胆固醇和载脂蛋白AI。因此，这些化合物可用于治疗和纠正各种与动脉粥样硬化和心血管疾病的形成和发生有关的脂血异常，包括低α-脂蛋白血和高甘油三酯血。
本发明化合物也可用于调控血浆和/或血清或组织脂质或脂蛋白，例如HDL亚型(例如包括前β-HDL、HDL-1、-2和3粒子)，借助沉淀法或者借助脱辅蛋白含量、大小、密度、NMR图谱、FPLC和电荷和粒子数和其成分来测量；和LDL亚型(包括LDL亚型，例如降低小密度LDL、氧化的LDL、VLDL、apo(a)和Lp(a))，借助沉淀法或者借助脱辅蛋白含量、大小、密度、NMR图谱、FPLC和电荷来测量；IDL和残留物(降低)；磷脂(例如增加HDL磷脂)；载脂蛋白(增加A-I、A-II、A-IV，降低总与LDL B-100，降低B-48，调控C-II、C-III、E、J)；对氧磷酶(增加抗氧化效果、抗炎效果)；降低餐后脂血(过高)；降低甘油三酯、降低非-HDL；升高低HDL患者的HDL，优化和增加HDL与LDL的比例(例如大于0.25)。
由于血液中的甘油三酯、LDL胆固醇和其有关载脂蛋白与心血管、脑血管和外周血管疾病的形成之间的正性相关，本发明化合物、它们的前体药物和这类化合物与前体药物的盐鉴于它们的药理作用可用于预防、终止和/或消退动脉粥样硬化和其有关疾病状态。这些疾病状态包括心血管障碍(例如脑血管疾病、冠状动脉疾病、心室功能障碍、心律失常、肺血管疾病、血管止血疾病、心肌缺血和心肌梗塞)、由心血管疾病引起的并发症和认知功能障碍(包括但不限于继发于动脉粥样硬化的痴呆、一过性脑缺血发作、神经变性、神经元缺陷和阿尔茨海默氏病的延迟发生或进展)。
因而，由于本发明化合物、它们的前体药物和这类化合物与前体药物的盐减少血浆甘油三酯和总血浆胆固醇并且增加血浆HDL胆固醇的能力，它们用于治疗糖尿病，包括葡萄糖耐量减低、糖尿病并发症、胰岛素抵抗和代谢综合征，正如前面所述，另外，这些化合物可用于治疗多囊性卵巢综合征。而且，这些化合物可用于治疗肥胖，因为本发明化合物、它们的前体药物和这类化合物与前体药物的盐能够增加肝脏脂肪酸的氧化。
本发明化合物、它们的前体药物和这类化合物与前体药物的盐作为药用成分在哺乳动物(例如人，男性或女性)上述疾病/病症治疗中的实用性得到本发明化合物在下述一种或多种常规测定法和体内测定法中的活性的证明。体内测定法(在本领域技能范围内适当调整)可以用于测定其他脂质或甘油三酯控制剂以及本发明化合物的活性。因而，下述方案也可以用于证明本文所述成分(即本发明化合物)的组合的实用性，另外，这类测定法提供比较本发明化合物、它们的前体药物和这类化合物与前体药物的盐(或者本文所述其他成分)彼此的活性和其他已知化合物的活性的手段。这些比较的结果可用于测定在哺乳动物、包括人类中治疗这类疾病的剂量水平。本领域技术人员当然可以改变下列方案。
PPAR FRET测定法
借助核受体-配体缔合作用测量辅活化物募集是一种评价配体通过核受体产生功能性应答的能力的方法。PPAR FRET(荧光共振能量转移)测定法测量核受体与辅活化物之间的配体-依赖性相互作用。将GST/PPAR(α、β和γ)配体结合结构域(LBD)用铕-标记的抗-GST抗体标记，将含有氨基末端长链生物素分子的SRC-1(固醇受体辅活化物-1)合成肽用链霉抗生物素蛋白-连接的别藻蓝蛋白(APC)标记。配体与PPAR LBD的结合导致构象上的变化，允许SRC-1结合。一旦SRC-1结合，供体FRET分子(铕)靠近受体分子(APC)，导致荧光能量在供体(337nm激发，620nm发射)与受体(620nm激发，665nm发射)之间转移。665nm发射与620nm发射之比的增加是配体-PPAR LBD募集SRC-1合成肽的能力的量度，因此是配体通过PPAR受体产生功能性应答的能力的量度。
[1]GST/PPAR LBD表达。在pGEX-6P-1(Pfizer，Inc.)中，将人PPARαLBD(氨基酸235-507)与谷胱甘肽S-转移酶(GST)的羧基末端融合。在室温下，利用50μM IPTG的诱导作用，使GST/PPARαLBD融合蛋白在BL21[DE3]pLysS细胞中表达16小时(在-0.6的A600下诱导细胞)。将融合蛋白在谷胱甘肽琼脂糖4B珠粒上纯化，在10mM还原谷胱甘肽中洗脱，在4℃下对1 x PBS透析。借助Bradford测定法量化融合蛋白(M.M.Bradford，Analyst.Biochem.72：248-254；1976)，贮存在-20℃含有40％甘油和5mM二硫苏糖醇的1 x PBS中。
[2]FRET测定。FRET测定反应混合物由1 x FRET缓冲液组成(50mMTris-Cl pH8.0，50mM KCl，0.1mg/ml BSA，1mM EDTA和2mM二硫苏糖醇)，其中含有20nM GST/PPARαLBD、40nM SRC-1肽(氨基酸676-700，5’-长链生物素-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-NH2，购自American Peptide Co.，Sunnyvale，CA)、2nM铕-缀合的抗-GST抗体(Wallac，Gaithersburg，MD)、40nM链霉抗生物素蛋白-缀合的APC(Wallac)、对照品和供试化合物。用水加至100μl最终体积，转移至黑色96-孔平板(Microfuor B，Dynex(Chantilly，VA))。将反应混合物在4℃下温育1小时，在Victor 2平板读数器(Wallac)中读取荧光。数据以665nm发射与615nm发射之比表示。
小鼠脂质-调控活性的评估
[1]降低甘油三酯。借助基于标准过程的方法可以证明本发明化合物的降血脂治疗活性。例如，在杂交B6CBAF1/J小鼠中可以测定这些化合物降低血浆甘油三酯水平的体内活性。
从The Jackson Laboratory获得雄性B6CBAF1/J小鼠(8-11周龄)，每笼4-5只，按照12hr昼/12hr夜周期供养。动物可随意接近Purina啮齿动物饲料和水。每天(9AM)借助口服管饲法向动物给以载体(水或0.5％甲基纤维素0.05％吐温80)或者含有所需浓度供试化合物的载体。最后一次给药(第3天)后24小时测定血浆甘油三酯水平，用肝素化血细胞比容试管在眼眶后采集血液。利用在商业上可从Wako(Osaka，Japan)获得的甘油三酯E药盒进行甘油三酯测定。
[2]升高HDL胆固醇。在表达人apoAI和CETP转基因(HuAICETPTg)的转基因小鼠中可以证明本发明化合物升高哺乳动物血浆高密度脂蛋白(HDL)水平的活性。用在本研究中的转基因小鼠如上文Walsh等，J.Lipid Res.1993，34：617-623，Agellon等，J.Biol.Chem.1991，266：10796-10801所述。将表达人apoAI转基因(HuAITg)的小鼠与CETP小鼠(HuCETPTg)配对，得到表达人apoAI和CETP转基因的小鼠。
根据它们的人apoAI水平将雄性HuAICETPTg小鼠(8-11周龄)分组，可随意接近Purina啮齿动物饲料和水。每天借助口服管饲法向动物给以载体(水或0.5％甲基纤维素0.05％吐温80)或者含有所需剂量供试化合物的载体达5天。利用基于标准程序的方法在最初(第0天)和给药后90分钟(第5天)测定HDL-胆固醇和人apoAI。借助硫酸葡聚糖沉淀法从含有apoB的脂蛋白分离小鼠HDL，如文献所述(Francone等，J.Lipid.Res.1996，37：1268-1277)。利用商业上可获得的胆固醇/HP试剂药盒(Boehringer MannHeim，Indianapolis，IND)，酶法测量胆固醇，在微量平板读数器上分光光度量化。借助夹心酶联免疫吸附测定法测量人apoAI，如前文所述(Francone等，J.Lipid.Res.1996，37：1268-1277)。
降低ob/ob小鼠葡萄糖的测量
借助供试化合物相对于没有供试化合物的载体而言减少雄性ob/ob小鼠的葡萄糖水平的量，可以测定本发明化合物的降血糖活性。该试验也允许测定这类供试化合物体内减少这类小鼠血浆葡萄糖浓度的近似最小有效剂量(MED)。
按照标准动物护理实践，每笼喂养五只五至八周龄雄性C57BL/6J-ob/ob小鼠(从Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME获得)。一周适应期后，将动物称重，在任何处理之前从眼眶后窦采集25微升血液。将血样立即用含有0.025％肝素钠的盐水稀释1∶5，保存在冰上供代谢产物分析。将动物分组，以便每组具有相似的平均血浆葡萄糖浓度。分组后，每天向动物口服给以载体达四天，所述载体的组成为：(1)0.25％w/v甲基纤维素的水溶液，未经pH调整；或者(2)0.1％Pluronic
Figure A20058002529600791
P105嵌段共聚物表面活性剂(BASF Corporation，Parsippany，NJ)的0.1％盐水溶液，未经pH调整。第5天，将动物再次称重，然后口服给以供试化合物或单独的载体。所有化合物都是在载体中给药的，其组成为：(1)0.25％w/v甲基纤维素的水溶液；(2)10％DMSO/0.1％Pluronic
Figure A20058002529600792
的0.1％盐水溶液，未经pH调整；或者(3)净PEG 400，未经pH调整。三小时后从动物眼眶后窦放血，供血液代谢产物水平测定。在室温下，将新鲜采集的样品在10,000xg下离心2分钟。分析上清液的葡萄糖，例如利用Abbott VPTM(AbbottLaboratories，Diagnostics Division，Irving，TX)和VP SuperSystem
Figure A20058002529600793
自动分析仪(Abbott Laboratories，Irving，TX)或者AbbottSpectrum CCXTM(Abbott Laboratories，Irving，TX)和A-GentTM葡萄糖-UV试剂系统(Abbott Laboratories，Irving，TX)(Richterich andDauwalder，Schweizerische Medizinische Wochenschrift，101：860(1971)的方法的改进)(己糖激酶法)，使用100mg/dl标准品。然后借助下列等式计算血浆葡萄糖：血浆葡萄糖(mg/dl)＝样品值×8.14，其中8.14是稀释系数，根据血浆血细胞比容来调整(假定血细胞比容为44％)。
给以载体的动物维持血糖过多的葡萄糖水平基本不变(例如大于或等于250mg/dl)，用适合剂量具有降血糖活性的化合物处理的动物具有显著抑制了的葡萄糖水平。借助第5天供试化合物组与载体处理组之间平均血浆葡萄糖浓度的统计学分析(未成对t-检验)，测定供试化合物的降血糖活性。利用一定范围剂量的供试化合物进行上述测定，可以测定体内减少血浆葡萄糖浓度的近似最小有效剂量(MED)。
ob/ob小鼠胰岛素、甘油三酯和胆固醇水平的测量
本发明化合物容易适合临床用作高胰岛素血逆转剂、甘油三酯降低剂和降血胆固醇剂。借助供试化合物相对于没有供试化合物的对照载体而言减少雄性ob/ob小鼠胰岛素、甘油三酯或胆固醇水平的量，可以测定这类活性。
由于血液中胆固醇的浓度与心血管、脑血管或外周血管障碍的形成密切相关，本发明化合物鉴于它们的降血胆固醇作用，可预防、终止和/或消退动脉粥样硬化。
由于血液中胰岛素的浓度与促进血管细胞生长和增加肾钠保留相关(另外还有其他作用，例如促进葡萄糖利用)，并且这些功能是已知的高血压原因，本发明化合物鉴于它们的降血胰岛素作用，可预防、终止和/或消退高血压。
由于血液中甘油三酯的浓度对血液脂质的总体水平有贡献，本发明化合物鉴于它们的甘油三酯降低和/或脂肪酸降低活性，可预防、终止和/或消退高脂血。
游离脂肪酸对血液脂质的总体水平有贡献，在多种生理与病理状态中独立地与胰岛素敏感性呈负性相关。
按照标准动物护理实践，每笼喂养五只五至八周龄雄性C57BL/6J-ob/ob小鼠(从Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME获得)，随意饲喂标准啮齿动物饲料。一周适应期后，将动物称重，在任何处理之前从眼眶后窦采集25微升血液。将血样立即用含有0.025％肝素钠的盐水稀释1∶5，保存在冰上供代谢产物分析。将动物分组，以便每组具有相似的平均血浆葡萄糖浓度。借助口服管饲法给予供试化合物的约0.02％至2.0％溶液(重量/体积(w/v))，溶剂为(1)10％DMSO/0.1％Pluronic
Figure A20058002529600811
P105嵌段共聚物表面活性剂(BASF Corporation，Parsippany，NJ)的0.1％盐水溶液，未经pH调整，或者(2)0.25％w/v甲基纤维素的水溶液，未经pH调整。作为替代选择，借助口服管饲法可以给予溶解或悬浮在净PEG 400中的供试化合物。每日一次给药(s.i.d.)或每日两次给药(b.i.d.)维持1至例如15天。对照小鼠接受10％DMSO/0.1％Pluronic
Figure A20058002529600812
P105的0.1％盐水溶液，未经pH调整，或者0.25％w/v甲基纤维素的水溶液，未经pH调整，或者净PEG 400，未经pH调整。
最后一次给药后三小时，将动物处死，采集血液至0.5ml血清分离试管，其中含有3.6mg 1∶1重量/重量氟化钠∶草酸钾混合物。在室温下，将新鲜采集的样品在10,000xg下离心2分钟，转移血清上清液，用1TIU/ml抑肽酶的0.1％盐水溶液稀释1∶1体积/体积，未经pH调整。
然后在-80℃下贮存经过稀释的血清样品直至分析。分析融化了的经过稀释的血清样品的胰岛素、甘油三酯、游离脂肪酸和胆固醇水平。利用可从Binax，South Portland，ME获得的Equate
Figure A20058002529600813
RIA INSULIN药盒测定血清胰岛素浓度(双抗体法；如厂商所述)。测定间变异系数≤10％。利用Abbott VPTM和VP Super System
Figure A20058002529600814
自动分析仪(AbbottLaboratories，Irving，TX)或者Abbott Spectrum CCXTM(AbbottLaboratories，Irving，TX)和A-GentTM甘油三酯试剂系统(AbbottLaboratories，Diagnostics Division，Irving，TX)测定血清甘油三酯(脂酶-偶联酶法；Sampson，等，Clinical Chemistry 21：1983(1975)的方法的改进)。利用Abbott VPTM和VP Super System
Figure A20058002529600815
自动分析仪(Abbott Laboratories，Irving，TX)和A-GentTM胆固醇试剂系统测定血清总胆固醇水平(胆固醇酯酶-偶联酶法；Allain，等，Clinical Chemistry 20：470(1974)的方法的改进)，使用100和300mg/dl标准品。利用来自WAKO(Osaka，Japan)的药盒测定血清游离脂肪酸浓度，该药盒适用于Abbott VPTM和VP Super System
Figure A20058002529600821
自动分析仪(Abbott Laboratories，Irving，TX)或者Abbott SpectrumCCXTM(Abbott Laboratories，Irving，TX)。然后借助下列等式计算血清胰岛素、甘油三酯、游离脂肪酸和总胆固醇水平：血清胰岛素(μU/ml)＝样品值×2；血清甘油三酯(mg/dl)＝样品值×2；血清总胆固醇(mg/dl)＝样品值×2；血清游离脂肪酸(μEq/l)＝样品值×2；其中2是稀释系数。
给以载体的动物维持升高的血清胰岛素(例如275μU/ml)、血清甘油三酯(例如235mg/dl)、血清游离脂肪酸(1500mEq/ml)和血清总胆固醇(例如190mg/dl)水平基本不变。借助供试化合物组与载体处理对照组之间平均血清胰岛素、甘油三酯或总胆固醇浓度的统计学分析(未成对t-检验)，测定供试化合物的血清胰岛素、甘油三酯、游离脂肪酸和总胆固醇降低活性。
大鼠能量支出的测量
正如将为有关领域技术人员所领会的，在增加能量支出期间，动物一般消耗更多的氧，另外，代谢燃料、例如葡萄糖和脂肪酸被氧化为CO2和H2O，伴有热量的放出，本领域普遍称之为产热作用。因而，测量动物、包括人和宠物的耗氧量是产热作用的间接量度。有关领域技术人员在动物、例如人类中普遍利用间接量热法来测量这类能量支出。
本领域技术人员理解，增加能量支出和伴随燃烧代谢燃料导致热量的产生，这对于例如肥胖的治疗可能是有效的。
按照下列方案可以证明本发明化合物生成产热应答的能力：这种体内筛选被设计成评价PPAR激动剂化合物的功效，使用全部机体耗氧量的测量作为功效终点。该方案涉及：(a)对肥胖Zucker大鼠给药约6天，和(b)测量耗氧量。在研究开始之前，在标准实验室条件下，在单独的笼子中喂养体重约400g至约500g的雄性肥胖Zucker大鼠大约3-大约7天。借助口服管饲法给予本发明化合物和载体，每日一次在约3p.m.至约6p.m.之间，达约6天。将本发明化合物溶于含有约0.25％甲基纤维素的载体。给药体积为约1ml。
最后一次给予化合物后约1天，利用开放回路式间接量热计(Oxymax，Columbus Instruments，Columbus，OH43204)测量耗氧量。在每次实验之前，将Oxymax气体传感器用N2气和气体混合物(约0.5％CO2，约20.5％O2，约79％N2)校正。从笼子中取出受试大鼠，记录它们的体重。将大鼠置于Oxymax的密封舱内(43×43×10cm)，将密封舱置于活动监测器中，然后设置穿过密封舱的空气流速为约1.6L/min至约1.7L/min。然后基于穿过密封舱的空气流速和入口与出口氧含量的差异，利用Oxymax软件计算耗氧量(mL/kg/h)。活动监测器每轴具有15支红外光束，间隔约一英寸，当两支连续光束中断时，记作一次活动，结果以次数表示。
大约每10分钟测量一次耗氧量和活动，历时约5小时至约6.5小时。取平均值计算单个大鼠的静止耗氧量，排除前5个数值和在活动超过100次期间所得到的数值。
体内动脉粥样硬化测定法
借助减少兔主动脉脂质沉积所需化合物的量，可以测定本发明化合物的抗动脉粥样硬化效果。向雄性新西兰白兔饲喂含有0.2％胆固醇和10％椰子油的饲料达4天(每天饲喂一次)。从兔耳缘静脉放血，测定这些样品的总血浆胆固醇值。然后将兔子分组，以便每组的总血浆胆固醇浓度、HDL胆固醇浓度和甘油三酯浓度具有相似的平均±SD。分组后，每天向兔子给以含有化合物的饲料混合物或者一小片明胶类糖膏。对照兔仅接受载体，即饲料或明胶糖膏。胆固醇/椰子油饲料与化合物给药持续遍及整个研究。在研究期间的任意时间点从耳缘静脉取血，可以测定血浆胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇和甘油三酯值。3-5个月后，将兔子处死，从胸廓弓至髂动脉分支取主动脉。清除主动脉外膜，纵向打开，然后用苏丹IV染色，如Holman等所述(Lab.Invest.1958，7，42-47)。利用Optimas图像分析系统(ImageProcessing Solutions；North Reading MA)，借助密度测定量化已染色的表面积百分比。与对照兔相比，化合物接受组已染色的表面积百分比的减少指示了脂质沉积的减少。
本发明化合物在下述测定法中的活性另外证明了可用于本发明的式I化合物、它们的前体药物和这类化合物与前体药物的盐作为上述反刍动物疾病/病症治疗剂的实用性。
负能量平衡
为了测定负能量平衡，测量血清NEFA或酮体浓度或者肝脏组织中的甘油三酯水平。高于“正常”水平的NEFA和/或甘油三酯和/或酮体是负能量平衡的指标。被视为“高于正常”或“过高”的水平是：
血清中NEFA＞800μmol/L；
肝脏组织中甘油三酯＞10％w/w；
血清中酮体＞1.2μmol/L。
血液非酯化脂肪酸(NEFA)浓度和肝脏甘油三酯水平的变化的测定
在过渡期给予化合物一次或若干次，剂量水平通过比较实验室体外受体亲和性试验结果与牛药动学评价而预测为有效。经由标准实验室方法测定NEFA水平，例如利用商用WAKO NEFA药盒(Wako ChemicalCo.，USA，Dallas，TX，994-75409)，利用文献所述方法测定肝脏甘油三酯含量(J.K.Drackley，J.J.Veenhuizen，M.J.Richard andJ.W.Young，J Dairy Sci，1991，74，4254)。
可以在预期产仔日之前大约三十天，从商用乳牛场获得所有动物。在它们的预期产仔日之前大约10-14天将母牛迁移至单独的建筑中，转换为TMR-Close-Up干燥饲料。动物进入研究开始于它们的预期产仔日之前大约7天。可以将动物迁移至“待试”围栏，称重，将每个AM锁在饲料支柱上。此时，给予适当的剂量，得到适当的血样(参见下表关于不在本发明范围内的PPARα激动剂、即化合物Z的数据)。
每隔一天(eod)将登记为T01的动物用载体对照处理，开始于产仔之前估计日-7，产仔时再处理一次。每隔一天将登记为T02的动物用化合物Z处理，开始于产仔之前估计日-7，产仔时再处理一次。
  处理   剂量   每次处理的动物 产前给药(每隔一天＝eod-开始目标日-7   产仔时处理
  T01载体对照   -   11   X   X
  T02化合物Z   0.5mg/kg   9   X   X
在产仔后尽可能快地(～30分钟)将母牛转移至freestall仓供下一预定产乳(6:00hrs和19:00hrs)。每隔一天给予产后动物处理直至第8天。利用WAKO NEFA-C试验药盒(#994-75409)分析产仔前后NEFA样品。在产仔后第5、10和14天对所有母牛进行产仔后肝脏活组织检查。在冰上转运组织，在-70°F下冷冻贮存。在研究末期，利用Drackley，J.K.所述方法分析肝脏甘油三酯水平(1991，J DairySci(74)：4254-4264)。
在第1-8天与对照相比，所有用供试品处理的动物(T02)都表现显著(p＜0.10)更低的血清NEFA水平，第5天的T02例外(p＝0.17)。在所有所测量的时间点(产仔后第5、10和14天)，与安慰剂相比，所有处理制度都显著降低肝脏甘油三酯水平。结果描绘在图1中。
酮体
借助本领域技术人员熟知的标准方法可以测量血清中的酮体水平，例如利用商业上可用于此目的的药盒，包括Sigma BHBA药盒，销售编号310-A。
乳含量
测定乳蛋白、脂肪或乳糖含量的仪器是商业上可获得的(MilkoScanTM 50，MilkoScanTM 4000，MilkoScanTM FT6000，FossGroup)。测定体细胞含量的仪器也是商业上可获得的(FossomaticTMFC，Fossomatic TM Minor，Foss Group)。
用在本发明中的化合物可以单独给药或者与一种或多种其他本发明化合物或者与一种或多种其他药物(或者其任意组合)联合给药。
例如，本发明化合物也可以与一种或多种选自如下的生物活性化合物或成分混合：镇静剂、止痛剂、抗炎剂、兴奋剂、抗细菌剂、止泻剂、抗内毒素、抗真菌剂、呼吸刺激剂、皮质类固醇、利尿剂、杀寄生虫剂、电解质制备物与营养添加剂、生长促进剂、激素和代谢疾病治疗剂，从而获得更宽的兽医或农业应用范围。
适合的活性化合物或成分的实例见下：
淀粉酶抑制剂：阿卡波糖；
糖苷酶抑制剂：阿卡波糖；
镇静剂：赛拉嗪；
止痛剂与抗炎剂：利多卡因、普鲁卡因、氟尼辛、氧四环素、酮洛芬、美洛昔康和卡洛芬；
兴奋剂：依他茶碱、多沙普仑，二丙诺啡，东茛菪碱，酮洛芬，美洛昔康，哌替啶，赛拉嗪和布托啡诺；
抗细菌剂：金霉素，泰洛星，阿莫西林，氨苄西林，Aproamycin，头孢喹肟，头孢氨苄，克拉维酸，氟苯尼考，达氟沙星，恩氟沙星，马波沙星，新霉素B，普鲁卡因青霉素，普鲁卡因苄基青霉素，苄星青霉素，磺胺多辛，甲氧苄啶，磺胺二甲嘧啶，巴喹普林，链霉素，双氢链霉素，磺胺基的甲氧基哒嗪，磺胺基的甲氧基puridazine，土霉素，氟尼辛，替米考星，氯唑西林，ethyromycin，新霉素，萘夫西林，金霉素，lineomycin，头孢哌酮，头孢烟酰，土霉素，formosulpha噻唑，磺胺嘧啶和锌；
止泻剂：东莨菪碱，安乃近，药用炭，活性白土，白陶土，Isphaghula husk；
抗内毒素：氟尼辛，酮洛芬；
抗真菌剂：恩康唑，那他霉素；
呼吸刺激剂：氟苯尼考；
皮质类固醇：地塞米松，倍他米松；
利尿剂：呋塞米；
杀寄生虫剂：阿米曲士，溴氰菊酯，莫昔克丁，多拉克汀，α-氯氰菊酯，氰戊菊酯，依立诺克丁，扑灭司林，伊维菌素，阿巴克丁，ricobendazole，左旋咪唑，非班太尔，三氯苯达唑，芬苯达唑，阿苯达唑，萘托比胺，oxfenazole，羟氯扎胺，硝碘酚腈，莫仑太尔；
电解质制备物与营养补充剂：葡萄糖、乳糖、丙二醇、乳清、葡萄糖、甘氨酸、钙、钴、铜、碘、铁、镁、锰、磷、硒、锌、生物素、维生素B12、维生素E和其他维生素；
生长促进剂：莫能星，默诺霉素，班贝霉素，沙利霉素，泰洛星；
激素：绒促性素，马血促性素，阿托品，褪黑激素，缩宫素，前列腺素，氯前列醇，依替前列通，鲁前列醇，布舍瑞林，雌二醇，黄体酮和牛生长激素；和
代谢疾病治疗剂：葡萄糖酸钙、硼酸葡萄糖酸钙、丙二醇、硫酸镁。
本发明化合物也可以与一种或多种选自如下的生物活性化合物或成分混合：抗原生动物剂，例如咪多卡，胃气胀疗法治疗剂，例如二甲基硅油和泊洛沙林，和益生菌，例如乳杆菌和链球菌。
本发明化合物的给药可以经由任何系统和/或局部递送本发明化合物的方法。这些方法包括口服途径、肠胃外、十二指肠内途径等。一般而言，本发明化合物是口服给药的，但是也可以采用肠胃外给药(例如静脉内、肌内、皮下或髓内)，例如在口服给药不适当或者患者不能吞咽药物的情况下。
一般而言，本发明化合物的用量足以达到所需的治疗效果(例如降低脂质)。
一般而言，本发明化合物、它们的前体药物和这类化合物与前体药物的盐的有效剂量在约0.001至约100mg/kg/天的范围内，优选约0.005至约5mg/kg/天。
组合药物成分与PPAR激动剂联合使用的剂量就所治疗的适应症而言是有效的。借助标准测定法可以确定这类剂量，例如上文提到和本文提供的那些。组合成分可以按照任意顺序同时或先后给药。
例如，HMG-CoA还原酶抑制剂的有效剂量通常在约0.01至约100mg/kg/天的范围内。
本发明化合物一般是以药物组合物的形式给药的，其中包含至少一种本发明化合物以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。因而，本发明化合物可以单独或者一起在任意常规的口服、肠胃外、直肠或透皮剂型中给药。
就口服给药而言，药物组合物可以采取溶液、悬液、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂等形式。片剂含有各种赋形剂，例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙，以及采用各种崩解剂，例如淀粉，优选马铃薯或木薯淀粉，和某些复合硅酸盐，以及粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，润滑剂经常对压片目的非常有用，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石。也采用相似类型的固体组合物作为软或硬填充的明胶胶囊剂中的填充剂；在这一点上优选的材料也包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。优选的制剂是在软明胶胶囊中的油溶液或悬液，例如橄榄油、MiglyolTM或CapmulTM。酌情可以加入抗氧化剂，以防止长期降解。当口服给药需要水悬液和/或酏剂时，可以将本发明化合物与各种甜味剂、矫味剂、着色剂、乳化剂和/或悬浮剂合并在一起，以及稀释剂，例如水、乙醇、丙二醇、甘油和各种相似组合。
出于肠胃外给药的目的，可以采用在芝麻或花生油或者含水丙二醇中的溶液，以及相应水溶性盐的无菌水溶液。如果必要的话，这类水溶液可以被适当缓冲，首先用足量盐水或葡萄糖赋予液体稀释剂以等渗性。这些水溶液特别适合于静脉内、肌内、皮下和腹膜内注射目的。在这一点上，所采用的无菌含水介质都是容易用本领域技术人员熟知的标准技术获得的。
出于透皮(例如局部)给药的目的，制备稀的、无菌的、含水或部分含水的溶液(浓度通常约0.1％至5％)，或者与上述肠胃外溶液相似。
制备含有一定量活性成分的各种药物组合物的方法是已知的，或者鉴于本文的公开将为本领域技术人员所显而易见。关于制备药物组合物的方法的实例，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easter，Pa.，19th Edition(1995)。
根据本发明的药物组合物可以含有0.1％-95％的本发明化合物，优选1％-70％。无论如何，所要给药的组合物或制剂都将含有有效治疗受治疗者疾病或病症、例如动脉粥样硬化量的根据本发明的化合物。
由于本发明具有涉及用可以单独给药的活性成分组合治疗本文所述疾病/病症的方面，本发明也涉及合并单独的药物组合物为药盒形式。药盒包含两种单独的药物组合物：本发明化合物、其前体药物或者这类化合物或前体药物的盐和上述第二化合物。药盒例如包含含有单独组合物的装置，例如容器、分开的瓶子或分开的箔包。通常，药盒包含单独组分的给药指导。在下列情况下药盒形式是特别有利的：单独的组分优选地是在不同的剂型中给药的(例如口服和肠胃外)，是按照不同的剂量间隔给药的，或者需要主治医师滴定该组合的个别组分。
这样一种药盒的实例是所谓的泡眼包装。泡眼包装在包装工业中是熟知的，广泛用于药物单元剂型的包装，例如片剂、胶囊剂等。泡眼包装一般由相对坚硬的材料薄片组成，其上覆盖有一层箔，优选为透明的塑料材料。在包装过程期间，在塑料箔中形成凹陷。凹陷的大小和形状与所要包装的药片或胶囊一致。下一步，将药片或胶囊置于凹陷内，在与形成凹陷相反的方向将相对坚硬的材料薄片用塑料箔密封。结果，将药片或胶囊密封在塑料箔与薄片之间的凹陷内。优选地，薄片的强度是使药片或胶囊可以这样从泡眼包装中取出，手工向凹陷施加压力，位于凹陷处的薄片形成开口。然后可以经由所述开口取出药片或胶囊。
可能需要在药盒上提供辅助提示，例如药片或胶囊旁边的数字，由此这些数字对应于所指定药片或胶囊按照给药方案应被摄入的日期。这样一种辅助提示的另一个实例是印在卡片上的日历，例如“第一周，星期一、星期二......”等......“第二周，星期一、星期二......”等。辅助提示的其他变化将是显而易见的。“每日剂量”可以是单一药片或胶囊，或者是若干药片或胶囊，在给定的一天内服用。而且，本发明化合物的每日剂量可以由一粒药片或胶囊组成，而第二化合物的每日剂量可以由若干粒药片或胶囊组成，反之亦然。辅助提示应当反映出这一点。
在另一种具体的发明实施方式中，分配器被设计用来按照它们的预期使用顺序每次分配一份每日剂量。优选地，分配器带有辅助提示，以便进一步有利于顺应给药方案。这样一种辅助提示的一个实例是机械计数器，它指示已被分配的每日剂量数。这样一种辅助提示的另一个实例是电池驱动的微型芯片存储器，与液晶读数器连接，或者是声音提醒信号，例如读出已经服用的最后一次每日剂量的日期和/或在即将服用下一次剂量时提醒用户。
一般将在适宜的制剂中单独给予本发明化合物或者与彼此或其他化合物的组合。下列制剂实施例仅仅是说明性的，不打算限制本发明的范围。
在下列制剂中，“活性成分”表示本发明的化合物。
制剂1：明胶胶囊剂
使用下列成分制备硬明胶胶囊剂：
Figure A20058002529600911
使用下列成分制备片剂：
制剂2：片剂
Figure A20058002529600912
掺合各组分，压制成片。
作为替代选择，如下制备片剂，每片含有0.25-100mg活性成分：
制剂3：片剂
Figure A20058002529600913
将活性成分、淀粉和纤维素通过No.45目U.S.筛，充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后通过No.14目U.S.筛。将所形成的颗粒在50-60℃下干燥，通过No.18目U.S.筛。然后向颗粒加入预先通过No.60U.S.筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石，混合后在压片机上压制成片。
如下制备悬液，每5ml剂量含有0.25-100mg活性成分：
制剂4：悬液
Figure A20058002529600921
将活性成分通过No.45目U.S.筛，与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成平滑的糊状物。将苯甲酸溶液、矫味剂和色素用一些水稀释，在搅拌的同时加入。然后加入足量水至所需体积。
制备气雾剂溶液，含有下列成分：
制剂5：气雾剂
Figure A20058002529600922
将活性成分与乙醇混合，将混合物加入到一部分推进剂22中，冷却至30℃，转移至填充装置。然后向不锈钢容器装入所需量，用其余推进剂稀释。然后给容器安装阀门单元。
如下制备栓剂：
制剂6：栓剂
Figure A20058002529600923
将活性成分通过No.60目U.S.筛，悬浮在预先用最少量必要加热融化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标称2g容量的栓剂模具中，冷却。
如下制备静脉内制剂：
制剂7：静脉内溶液
Figure A20058002529600931
向患者静脉内给予上述成分的溶液，速率为约1mL每分钟。
使用下列成分制备软明胶胶囊剂：
制剂8：油配方软明胶胶囊剂
Figure A20058002529600932
上述成分也可以是治疗剂的组合。
一般实验方法
下列实施例为本领域普通技术人员提供如何制备和评价本文所要求保护的化合物、组合物和方法的公开和说明，它们纯粹是发明的例证，不打算限制发明人所认为的发明范围。除非另有指示，百分比为所示组分重量相对于组合物总重量的百分比，温度为℃或者在环境温度下，压力为大气压或附近。商用试剂在使用时无需进一步纯化。室温或环境温度表示20-25℃。所有非水性反应都是在氮气氛下进行的，为了方便和使收率最大化。在真空中浓缩意味着利用旋转蒸发器。本发明化合物的名称由来自Beilstein Informations systeme GmbH的Autonom 2.0PC-batch版(ISBN 3-89536-976-4)生成。“DMSO”表示二甲基亚砜。
在环境温度下，在Varian Unity 400(Varian Co.，Palo Alto，CA)NMR分光计上记录NMR光谱。化学位移以相对于外标(四甲基硅烷)的百万分之份数(δ)表示。峰形如下所示：s单峰，d双峰，t三重峰，q四重峰，m多重峰，前缀br表示宽峰的信号。所给出的偶合常数(J)具有最大±0.41Hz的误差，由所获得的光谱的数字化引起。质谱是这样得到的：(1)大气压化学电离(APC I)，交互阳离子与阴离子模式，Fisons Platform II分光计或Micromass MZD分光计(Micromass，Manchester，UK)；或者(2)电喷雾电离，交互阳离子与阴离子模式，使用带有Gilson LC-MS界面的Micromass MZD分光计(Micromass，Manchester，UK)(Gilson Instruments，Middleton，WI)；或者(3)QP-8000质谱计(Shimadzu Corporation，Kyoto，Japan)，正或负单个离子监测模式，采用电喷雾电离或大气压化学电离。在描述含氯或含溴离子的强度时，观测所预期的强度比(含35Cl/37Cl离子为大约3∶1，含79Br/81Br离子为大约1∶1)，仅给出较低质量离子的位置。
利用Baker硅胶(40μm)(J.T.Baker，Phillipsburg，N.J.)或硅胶60(40-63μm)(EM Sciences，Gibbstown，N.J.)进行柱色谱。利用Flash 12或Flash 40柱(Biotage，Dyar Corp.，Charlottesville，VA)进行快速色谱。在Shimadzu 10A制备型HPLC系统(ShimadzuCorporation，Kyoto，Japan)上进行制备型HPLC纯化，使用SIL-10A型自动进样器和8A型HPLC泵。在相同的系统上进行制备型HPLC-MS，改用QP-8000质谱计，按正或负单个离子监测模式操作，采用电喷雾电离或大气压化学电离。使用水/乙腈进行梯度洗脱，其中含有0.1％甲酸或氢氧化铵作为改性剂。在酸性模式中，所用典型柱子包括Waters Symmetry C8，5μm，19×50mm或30×50mm，Waters XTerraC18，5μm，50×50(Waters Corp，Milford，MA)或者PhenomenexSynergi Max-RP 4μm，50×50mm(Phenomenex Inc.，Torrance，CA)。在碱性模式中，使用Phenomenex Synergi Max RP 4μm，21.2×50mm或30×50mm柱(Phenomenex Inc.，Torrance，CA)。利用Jasco P-1020偏振计(Jasco Inc.，Easton，MD)测定旋光度。二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷是无水级，由Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)提供。除非另有说明，使用从商业来源获得的试剂。术语“浓缩”和“蒸发”表示在旋转蒸发器上、在1-200mm汞压下除去溶剂，浴温小于45℃。缩写“min”代表“分钟”，“h”或“hr”代表“小时”。缩写“gm”或“g”代表克。缩写“μl”或“μL”代表微升。
实施例1：2-异丙基-5-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4- 基]-乙基氨磺酰基}-苯甲酸甲基酯
向2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙基胺(0.097g，0.34mmol)与5-氯磺酰基-2-异丙基苯甲酸甲基酯(0.103g，0.37mmol)在3ml丙酮中的混合物加入足量二甲基甲酰胺(～1ml)，实现溶解。加入碳酸氢钠(0.085g，1.01mmol)的1ml水溶液，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后在减压下除去丙酮，使残余物在50ml乙酸乙酯与30ml 1N盐酸水溶液之间分配。将乙酸乙酯级分先后用30ml水和30ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩。残留的褐色的油(0.18g)经过快速柱色谱纯化(15g硅胶)，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.11g，61％收率)。
MS：527.0(M+1)
利用类似于实施例1的方法，从适当的原料制备实施例2-65标题化合物。
Figure A20058002529600952
Figure A20058002529600961
Figure A20058002529600971
Figure A20058002529600981
Figure A20058002529600991
实施例31：5-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基氨磺酰基]-2-甲基-苯甲 酸甲基酯
Figure A20058002529601002
13％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.67(s，3H)，3.4(c，2H)，3.92(s+c，5H)，6.65(s，2H)，6.96(s，1H)，7.39(d，1H)，7.8(d，1H)，8.4(s，1H)。
实施例32：5-{2-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基]-乙基氨磺酰基}-2- 甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601011
21％收率。
MS：449.0(M-1)
实施例33：2-甲基-5-{2-[4-(4-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基]- 乙基氨磺酰基}-苯甲酸甲基酯
54％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.67(s，3H)，2.77(t，2H)，3.24(m，2H)，3.92(s，3H)，7.08(d，2H)，7.34(d，1H)，7.38(d，1H)，7.49(d，2H)，7.80(m，2H)，7.94(m，2H)，8.3(d，1H).
实施例34：2-甲基-5-{2-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯基]-乙 基氨磺酰基}-苯甲酸甲基酯
54％收率。
MS：519.0(M-1)
实施例35：2-甲基-5-(2-{4-[(萘-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨磺 酰基)-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601021
17％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.68(s，3H)，2.78(t，2H)，3.25(m，2H)，3.92(s，3H)，7.1(d，2H)，7.39(d，1H)，7.59(c，4H)，7.81(m，1H)，7.94(c，4H)，8.32(d，1H)，8.40(s，1H)。
实施例36：2-甲基-5-{2-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯基]-乙 基氨磺酰基}-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601022
36％收率。
MS：519.1(M-1)
实施例37：2-甲基-5-[2-(5-甲基-2-萘-2-基-噻唑-4-基)-乙基氨 磺酰基]-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601023
42％收率。
MS：481.0(M+1)
实施例38：5-{2-[4-(4-氟-苯磺酰基氨基)-苯基]-乙基氨磺酰 基}-2-甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601031
67％收率。
MS：505.0(M-1)
实施例39：2-甲基-5-{2-[4-(4-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-苯基]- 乙基氨磺酰基}-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601032
55％收率。
MS：555.0(M-1)
实施例40：5-{2-[4-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-苯基]-乙基氨磺酰 基}-2-甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601033
53％收率。
MS：543.1(M+1)
实施例41：2-甲基-5-(2-{4-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰基氨 基]-苯基}-乙基氨磺酰基)-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601041
42％收率。
MS：551.0(M+1)
实施例42：5-(2-苯并噁唑-2-基-乙基氨磺酰基)-2-甲基-苯甲酸甲 基酯
Figure A20058002529601042
40％收率。
MS：375.2(M+1)
实施例43：2-甲基-5-[2-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-乙基氨磺酰 基]-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601043
30％收率。
MS：389.2(M+1)
实施例44：5-[2-(5-氯-苯并噁唑-2-基)-乙基氨磺酰基]-2-甲基- 苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601044
19％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.66(s，3H)，3.10(t，2H)，3.53(m，2H)，3.9(s，3H)，7.29(m，1H)，7.36(m，2H)，7.61(d，1H)，7.86(m，1H)，8.39(d，1H)。
实施例45：5-(2-苯并噻唑-2-基-乙基氨磺酰基)-2-甲基-苯甲酸甲 基酯
Figure A20058002529601051
38％收率。
MS：391.1(M+1)
实施例46：2-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基)-乙基氨磺 酰基]-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601052
56％收率。
MS：459.0(M+1)
实施例47：5-[2-(4-环己基-苯氧基)-乙基氨磺酰基]-2-甲基-苯甲 酸甲基酯
49％收率。
MS：432.2(M+1)
实施例48：5-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙基氨 磺酰基}-2-甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601061
45％收率。
MS：487.1(M+1)
实施例49：5-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙基 氨磺酰基}-2-甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601062
36％收率。
MS：483.0(M+1)
实施例50：2-甲基-5-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4- 基]-乙基氨磺酰基}-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601063
49％收率。
MS：499.0(M+1)
实施例51：2-乙基-5-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨磺酰 基]-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601071
40％收率。
MS：429.1(M+1)
实施例52：2-异丙基-5-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨磺 酰基]-苯甲酸甲基酯
51％收率。
MS：443.1(M+1)
实施例53：2，3-二甲基-5-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨 磺酰基]-苯甲酸甲基酯
47％收率。
MS：429.1(M+1)
实施例54：5-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙基氨 磺酰基}-2-乙基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601081
47％收率。
MS：501.1(M+1)
实施例55：5-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙基氨 磺酰基}-2，3-二甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601082
49％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.34(s，9H)，2.21(s，3H)，2.31(s，3H)，2.45(s，3H)，2.82(c，2H)，3.32(c，2H)，3.8(s，3H)，7.45(d，2H)，7.68(s，1H)，7.75(c，2H)，8.09(s，1H)。
实施例56：5-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙基氨 磺酰基}-2-异丙基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601083
47％收率。
MS：515.1(M+1)
实施例57：2-乙基-5-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4- 基]-乙基氨磺酰基}-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601091
45％收率。
MS：513.0(M+1)
实施例58：2，3-二甲基-5-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑 -4-基]-乙基氨磺酰基}-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601092
52％收率。
MS：513.1M+1)
实施例59：5-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙基氨磺酰 基}-2-甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601093
54％收率。
MS：465.0(M+1)
实施例60：5-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙基氨磺酰 基}-2-乙基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601101
47％收率。
MS：479.1(M+1)
实施例61：5-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙基氨磺酰 基}-2，3-二甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601102
59％收率。
MS：479.0(M+1)
实施例62：5-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙基 氨磺酰基}-2-乙基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601103
34％收率。
MS：497.0(M+1)
实施例63：5-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙基 氨磺酰基}-2，3-二甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601111
58％收率。
MS：495.0(M-1)
实施例64：2-甲基-5-[3-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-丙基氨磺酰基]- 苯甲酸甲基酯
4％收率。
MS：403.4(M+1)
实施例65：2-乙基-5-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601113
56％收率。
MS：286.1(M-1)
实施例66：5-[2-(4-乙基-苯硫基)-乙基氨磺酰基]-2，3-二甲基-苯 甲酸甲基酯
在室温下，向2-(4-乙基-苯硫基)-乙基胺(0.318g，1.76mmol)与5-氯磺酰基-2，3-二甲基苯甲酸甲基酯(0.461g，1.76mmol)在5ml四氢呋喃中的混合物滴加吡啶(0.426ml，5.23mmol)，继之以三乙胺(0.269ml，1.93mmol)。将所得混合物加热至70℃，同时加入二甲基甲酰胺(～5ml)，进行溶解。将反应混合物在70℃下加热2hr，然后冷却至室温，用100ml乙酸乙酯稀释。将乙酸乙酯溶液先后用80ml 1N盐酸水溶液、80ml水和80ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩。残余物(0.746g)经过快速柱色谱纯化(15g硅胶)，用85∶15己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为浅黄色油状物(0.618g，86％收率)。
MS：408.3(M+1)
利用类似于实施例66的方法，从适当的原料制备实施例67-141标题化合物。
Figure A20058002529601122
Figure A20058002529601131
Figure A20058002529601141
Figure A20058002529601151
Figure A20058002529601161
Figure A20058002529601171
Figure A20058002529601181
Figure A20058002529601191
Figure A20058002529601201
Figure A20058002529601211
Figure A20058002529601221
Figure A20058002529601241
Figure A20058002529601251
实施例142：5-[2-(4-异丙基-苯硫基)-乙基氨磺酰基]-2，3-二甲基- 苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601271
将叔丁醇钠(0.06g，0.628mmol)缓慢加入到冷却至0℃的、4-异丙基苯硫酚(0.087g，0.571mmol)的10ml无水四氢呋喃溶液中。在室温下搅拌5min后，加入5-(2-溴-乙基氨磺酰基)-2，3-二甲基-苯甲酸甲基酯(0.20g，0.571mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用100ml乙酸乙酯稀释，乙酸乙酯溶液先后用80ml水和80ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩。残留的黄色油状物(0.168g)经过制备型厚层色谱纯化(硅胶)，用7∶3己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为浅黄色油状物(0.0832g，35％收率)。
MS：420.3(M-1)
利用类似于实施例142的方法，从适当的原料制备实施例143-171标题化合物。
Figure A20058002529601272
Figure A20058002529601281
Figure A20058002529601291
Figure A20058002529601301
Figure A20058002529601311
Figure A20058002529601321
实施例172：2，3-二甲基-5-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基氨磺酰 基]-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601322
将叔丁醇钠(0.06g，0.627mmol)加入到冷却至0℃的、4-三氟甲基苯酚(0.092g，0.57mmol)的4ml二甲基甲酰胺溶液中。将所得溶液在室温下搅拌5min，然后加入5-(2-溴-乙基氨磺酰基)-2，3-二甲基-苯甲酸甲基酯(0.20g，0.57mmol)的1ml二甲基甲酰胺溶液。将反应混合物在80℃下搅拌过夜，然后冷却至室温，用80ml乙酸乙酯稀释。将乙酸乙酯溶液先后用60ml水和60ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩。残留的黄色的油(0.153g)经过制备型厚层色谱纯化(硅胶)，用7∶3己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为浅黄色油状物(0.0349g，14％收率)。
MS：430.3(M-1)
实施例173：2，3-二甲基-5-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙基氨磺酰 基]-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601331
将碳酸铯(0.372g，1.14mmol)加入到4-三氟甲氧基苯酚(0.102g，0.57mmol)的4ml二甲基甲酰胺溶液中。在室温下搅拌15min后，加入5-(2-溴-乙基氨磺酰基)-2，3-二甲基-苯甲酸甲基酯(0.2g，0.57mmol)的1ml二甲基甲酰胺溶液，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用80ml乙酸乙酯稀释，乙酸乙酯溶液先后用60ml水和60ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至黄色的油(0.219g)。粗产物经过制备型厚层色谱纯化(硅胶)，用85∶15己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为浅黄色油状物(0.043g，17％收率)。
MS：448.3(M+1)
实施例174：2-甲基-5-[2-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-乙基氨磺酰 基]-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601332
将5-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨磺酰基]-2-甲基-苯甲酸甲基酯(0.20g，0.485mmol)、4-三氟甲氧基苯代硼酸(0.25g，1.21mmol)、碳酸钾(0.485ml 2M水溶液，0.971mmol)、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁(0.013g，0.024mmol)与1，1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)-二氯甲烷配合物(0.0198g，0.024mmol)的10ml二噁烷溶液脱气和用氮回填5次。将反应混合物在回流下加热过夜，然后冷却至室温，倒入70ml水中。水溶液用2×70ml乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取物，用100ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩。残留的微褐色油(0.262g)经过快速柱色谱纯化(15g硅胶)，用85∶15己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体(0.147g，62％收率)。MS：494.0(M+1)
利用类似于实施例174的方法，从适当的原料制备实施例175-191标题化合物。
Figure A20058002529601341
Figure A20058002529601351
Figure A20058002529601361
Figure A20058002529601371
实施例192：5-{2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-乙基氨磺酰基}-2-甲 基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601372
将5-[2-(4-羟基-苯基)-乙基氨磺酰基]-2-甲基-苯甲酸甲基酯(0.167g，0.48mmol)、4-氯苯代硼酸(0.15g，0.96mmol)、三乙胺(0.133ml，0.96mmol)与乙酸铜(0.087g，0.48mmol)在5ml二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌44hr。然后将反应混合物用35ml二氯甲烷稀释，先后用30ml 1N盐酸水溶液、30ml饱和碳酸氢钠水溶液、30ml水和30ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干。粗产物(0.186g)经过快速柱色谱纯化(15g硅胶)，用85∶15己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为浅黄色油状物(0.105g，48％收率)。
MS：460.1(M+1)
利用类似于实施例192的方法，从适当的原料制备实施例193-234标题化合物。
Figure A20058002529601381
Figure A20058002529601391
Figure A20058002529601401
Figure A20058002529601411
实施例217：5-{2-[4-(4-乙基-苯氧基)-苯硫基]-乙基氨磺酰 基}-2-甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601421
21％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.24(t，3H)，1.55(s，3H)，2.63(m，2H)，2.90(t，2H)，3.07(m，2H)，3.90(s，3H)，6.80(m，2H)，6.83(m，2H)，7.19(m，4H)，7.37(d，1H)，7.81(m，1H)，8.37(d，1H)。
实施例218：5-{2-[4-(4-氟-3-甲基-苯氧基)-苯硫基]-乙基氨磺酰 基}-2-甲基-苯甲酸甲基酯
15％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.25(s，3H)，2.66(s，3H)，2.90(t，2H)，3.08(t，2H)，3.91(s，3H)，6.80(m，4H)，6.98(t，1H)，7.20(m，2H)，7.37(d，1H)，7.82(m，1H)，8.37(d，1H)。
实施例219：2-甲基-5-{2-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯硫基]-乙 基氨磺酰基}-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601431
18％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.65(s，3H)，2.93(t，2H)，3.10(m，2H)，3.91(s，3H)，6.86(m，2H)，6.99(m，2H)，7.22(m，4H)，7.39(m，1H)，7.82(m，1H)，8.37(d，1H)。
实施例220：5-{2-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯硫基]-乙基氨磺酰 基}-2-甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601432
8％收率。MS：488.3(M+1)
实施例221：2-甲基-5-[2-(4-对-甲苯氧基-苯硫基)-乙基氨磺酰基]- 苯甲酸甲基酯
9％收率。MS：472.3(M+1)
实施例222：5-{2-[4-(4-异丙氧基-苯氧基)-苯硫基]-乙基氨磺酰 基}-2-甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601441
7％收率。MS：514.2(M+1)
实施例223：2，3-二甲基-5-{2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯硫基]- 乙基氨磺酰基}-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601442
39％收率。MS：538.3(M-1)
实施例224：2，3-二甲基-5-{2-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯硫 基]-乙基氨磺酰基}-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601443
36％收率。MS：554.3(M-1)
实施例225：2，3-二甲基-5-[2-(4-对-甲苯氧基-苯硫基)-乙基氨磺 酰基]-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601451
25％收率。MS：484.3(M-1)
实施例226：5-{2-[4-(3，4-二甲基-苯氧基)-苯硫基]-乙基氨磺酰 基}-2，3-二甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601452
29％收率。MS：498.4(M-1)
实施例227：5-{2-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯硫基]-乙基氨磺酰 基}-2，3-二甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601453
24％收率。MS：500.4(M-1)
实施例228：5-{2-[4-(3，5-二氯-苯氧基)-苯硫基]-乙基氨磺酰 基}-2，3-二甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601461
27％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.37(s，3H)，2.51(s，3H)，2.98(t，2H)，3.12(m，2H)，3.90(s，3H)，6.85(d，1H)，6.9(m，3H)，7.1(m，1H)，7.27(m，3H)，7.72(s，1H)，8.10(d，1H)。
实施例229：5-{2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯硫基]-乙基氨磺酰 基}-2，3-二甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601462
38％收率。MS：490.4(M+1)
实施例230：2，3-二甲基-5-{2-[4-(萘-2-基氧基)-苯硫基]-乙基氨 磺酰基}-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601463
39％收率。MS：522.4(M+1)
实施例231：5-{2-[4-(4-乙基-苯氧基)-苯硫基]-乙基氨磺酰 基}-2，3-二甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601471
28％收率。MS：500.4(M+1)
实施例232：5-{2-[4-(4-氟-3-甲基-苯氧基)-苯硫基]-乙基氨磺酰 基}-2，3-二甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601472
27％收率。MS：504.4(M+1)
实施例233：5-{2-[4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-苯硫基]-乙基氨磺酰 基}-2，3-二甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601473
33％收率。MS：524.5(M)
实施例234：2，3-二甲基-5-{2-[4-(萘-1-基氧基)-苯硫基]-乙基氨 磺酰基}-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601481
17％收率。MS：520.3(M-1)
利用类似于实施例192的方法，从适当的原料制备实施例235-240标题化合物，确切而言，使用吡啶-3-代硼酸1，3-丙二醇环状酯和吡啶-4-代硼酸频哪醇环状酯代替相应的代硼酸。
实施例235：2-甲基-5-{2-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-乙基氨磺酰 基}-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601482
24％收率。MS：427.2(M+1)
实施例236：2-乙基-5-{2-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-乙基氨磺酰 基}-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601483
39％收率。MS：441.2(M+1)
实施例237：2，3-二甲基-5-{2-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-乙基氨 磺酰基}-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601491
21％收率。MS：441.2(M+1)
实施例238：2-甲基-5-{2-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-乙基氨磺酰 基}-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601492
21％收率。MS：427.2(M+1)
实施例239：2-乙基-5-{2-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-乙基氨磺酰 基}-苯甲酸甲基酯
17％收率。MS：441.2(M+1)
实施例240：2，3-二甲基-5-{2-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-乙基氨 磺酰基}-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601494
18％收率。MS：441.2(M+1)
实施例241和242：2-甲基-5-((4-三氟甲基-苄基)-{2-[4-(4-三氟 甲基-苄氧基)-苯基]-乙基}-氨磺酰基)-苯甲酸甲基酯和2-甲基 -5-{2-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-乙基氨磺酰基}-苯甲酸甲基 酯
Figure A20058002529601501
将偶氮二羧酸二乙酯(0.112ml，0.71mmol)滴加到5-[2-(4-羟基-苯基)-乙基氨磺酰基]-2-甲基-苯甲酸甲基酯(0.248g，0.71mmol)、4-(三氟甲基)苄基醇(0.097ml，0.71mmol)与三苯膦(0.186g，0.71mmol)的5ml无水四氢呋喃溶液中，将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后向反应混合物加入70ml乙酸乙酯，将所得溶液先后用50ml饱和碳酸氢钠水溶液、50ml1N盐酸水溶液、50ml水和50ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干。粗产物(0.27g)经过快速柱色谱纯化(15g硅胶)，用85∶15己烷/乙酸乙酯洗脱，得到：
2-甲基-5-((4-三氟甲基-苄基)-{2-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-乙基}-氨磺酰基)-苯甲酸甲基酯，7％收率，MS：667.3(M+1)和
2-甲基-5-{2-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-乙基氨磺酰基}-苯甲酸甲基酯，35％收率，MS：508.2(M+1)。
利用类似于实施例241和242的方法，从适当的原料制备实施例243-248标题化合物。
实施例243：5-((4-氯-苄基)-{2-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙基}- 氨磺酰基)-2-甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601511
13％收率。
MS：598.1(M+1)
实施例244：5-{2-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙基氨磺酰基}-2-甲 基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601512
34％收率。
MS：474.2(M+1)
实施例245：5-{苄基-[2-(4-苄氧基-苯基)-乙基]-氨磺酰基}-2-甲 基-苯甲酸甲基酯
19％收率。
MS：530.2(M+1)
实施例246：5-[2-(4-苄氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-2-甲基-苯甲 酸甲基酯
15％收率。
MS：440.2(M+1)
实施例247：2-甲基-5-((4-甲基-苄基)-{2-[4-(4-甲基-苄氧基)- 苯基]-乙基}-氨磺酰基)-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601521
17％收率。
MS：558.3(M+1)
实施例248：2-甲基-5-{2-[4-(4-甲基-苄氧基)-苯基]-乙基氨磺酰 基}-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601522
9％收率。
MS：454.2(M+1)
实施例249和250：5-((4-氟-苄基)-{2-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]- 乙基}-氨磺酰基)-2-甲基-苯甲酸甲基酯和5-{2-[4-(4-氟-苄氧基)- 苯基]-乙基氨磺酰基}-2-甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601523
Figure A20058002529601531
将5-[2-(4-羟基-苯基)-乙基氨磺酰基]-2-甲基-苯甲酸甲基酯(0.3g，0.86mmol)、4-氟苄基醇(0.093ml，0.86mmol)、三苯膦(0.225g，0.86mmol)与偶氮二羧酸二乙酯(0.135ml，0.86mmol)的1ml四氢呋喃溶液在120℃微波炉(高火)中照射5min。将反应混合物冷却至室温，用30ml乙酸乙酯稀释。将乙酸乙酯溶液先后用30ml 1N盐酸水溶液、30ml水和30ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干。残余物(0.266g)经过快速柱色谱纯化(15g硅胶)，用85∶15己烷/乙酸乙酯洗脱，得到：
5-((4-氟-苄基)-{2-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-乙基}-氨磺酰基)-2-甲基-苯甲酸甲基酯，12％收率；MS：566.0(M+1)和
5-{2-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-乙基氨磺酰基}-2-甲基-苯甲酸甲基酯，40％收率；MS：458.1(M+1)。
利用类似于实施例249和250的方法，从适当的原料制备实施例251-273标题化合物。
实施例251：5-((2，3-二氟-苄基)-{2-[4-(2，3-二氟-苄氧基)-苯 基]-乙基}-氨磺酰基)-2-甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601532
11％收率。
MS：602.0(M+1)
实施例252：5-{2-[4-(2，3-二氟-苄氧基)-苯基]-乙基氨磺酰 基}-2-甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601541
36％收率。
MS：476.0(M+1)
实施例253：2-甲基-5-{2-[4-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-乙基 氨磺酰基}-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601542
16％收率。
MS：464.2(M+1)
实施例254：5-((3，4-二氟-苄基)-{2-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯 基]-乙基}-氨磺酰基)-2-甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601543
12％收率。
MS：602.1(M+1)
实施例255：5-{2-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基]-乙基氨磺酰 基}-2-甲基-苯甲酸甲基酯
21％收率。
476.2(M+1)
实施例256：5-((3，5-二氟-苄基)-{2-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苯 基]-乙基}-氨磺酰基)-2-甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601552
10％收率。
MS：602.2(M+1)
实施例257：5-{2-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苯基]-乙基氨磺酰 基}-2-甲基-苯甲酸甲基酯
15％收率。
MS：476.2(M+1)
实施例258：5-((3，5-二甲基-苄基)-{2-[4-(3，5-二甲基-苄氧基)- 苯基]-乙基}-氨磺酰基)-2-甲基-苯甲酸甲基酯
12％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.25(s，3H)，2.31(s，6H)，2.59(m，2H)，2.67(s，3H)，3.28(m，2H)，3.90(s，3H)，4.27(s，2H)，4.92(s，2H)，6.84(m，7H)，6.95(s，1H)，7.02(s，2H)，7.36(d，1H)，7.78(d，1H)，8.34(d，1H)。
实施例259：5-{2-[4-(3，5-二甲基-苄氧基)-苯基]-乙基氨磺酰 基}-2-甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601562
16％收率。
MS：468.3(M+1)
实施例260：2，3-二甲基-5-{2-[4-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]- 乙基氨磺酰基}-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601563
14％收率。
MS：478.2(M+1)
实施例261：2-乙基-5-{2-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-乙基氨磺酰 基}-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601571
36％收率。
MS：472.2(M+1)
实施例262：5-{2-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-乙基氨磺酰基}-2，3- 二甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601572
33％收率。
MS：472.2(M+1)
实施例263：2-乙基-5-{2-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-乙基氨 磺酰基}-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601573
35％收率。
MS：522.2(M+1)
实施例264：2，3-二甲基-5-{2-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-乙 基氨磺酰基}-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601581
34％收率。
522.3(M+1)
实施例265：5-{2-[4-(2，3-二氟-苄氧基)-苯基]-乙基氨磺酰 基}-2-乙基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601582
39％收率。
MS：476.1(M+1)
实施例266：5-{2-[4-(2，3-二氟-苄氧基)-苯基]-乙基氨磺酰 基}-2，3-二甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601583
39％收率。
MS：490.2(M+1)
实施例267：5-{2-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基]-乙基氨磺酰 基}-2，3-二甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601584
28％收率。
MS：490.2(M+1)
实施例268：5-{2-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基]-乙基氨磺酰 基}-2-乙基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601591
37％收率。
MS：490.2(M+1)
实施例269：5-{2-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苯基]-乙基氨磺酰 基}-2-乙基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601592
32％收率。
MS：490.2(M+1)
实施例270：5-{2-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苯基]-乙基氨磺酰 基}-2，3-二甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601593
33％收率。
MS：490.2(M+1)
实施例271：2-乙基-5-{2-[4-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-乙基 氨磺酰基}-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601601
14％收率。
MS：478.2(M+1)
实施例272：5-{2-[4-(2，3-二甲基-苄氧基)-苯基]-乙基氨磺酰 基}-2-乙基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601602
45％收率。
MS：482.2(M+1)
实施例273：5-{2-[4-(2，3-二甲基-苄氧基)-苯基]-乙基氨磺酰 基}-2，3-二甲基-苯甲酸甲基酯
Figure A20058002529601603
26％收率。
MS：482.3(M+1)
实施例274：2-甲基-5-{2-[4-(4-甲基-苄氧基)-苯硫基]-乙基氨磺酰 基}-苯甲酸甲基酯
利用类似于实施例249和250的过程制备标题化合物，但是使用5-[2-(4-羟基-苯硫基)-乙基氨磺酰基]-2-甲基苯甲酸甲基酯代替5-[2-(4-羟基-苯基)-乙基氨磺酰基]-2-甲基-苯甲酸甲基酯。
Figure A20058002529601611
23％收率。
MS：486.2(M+1)
实施例275：5-[2-(4-叔丁基-苯氧基)-乙基氨磺酰基]-2-乙基-苯 甲酸甲基酯
Figure A20058002529601612
将2-乙基-5-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-苯甲酸甲基酯(0.2g，0.697mmol)、叔丁基苯酚(0.105g，0.697mmol)、三苯膦(0.201g，0.697mmol)与偶氮二羧酸二乙酯(0.135ml，0.697mmol)的1ml四氢呋喃溶液在120℃微波炉(高火)中照射5min。将反应混合物冷却至室温，用30ml乙酸乙酯稀释。将乙酸乙酯溶液先后用30ml 1N盐酸水溶液、30ml水和30ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干。残余物(0.161g)经过快速柱色谱纯化(40g硅胶)，用85∶15己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.028g，10％收率)。MS：418.2(M-1)
实施例276：5-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-噁唑-4-基]-乙基氨磺酰 基}-2-甲基-苯甲酸
Figure A20058002529601613
向5-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-噁唑-4-基]-乙基氨磺酰基}-2-甲基-苯甲酸甲基酯(0.1g，0.22mmol)的10ml甲醇溶液加入0.33ml(0.33mmol)1N氢氧化钠水溶液。将反应混合物在80℃下加热过夜，然后冷却至室温，在减压下浓缩。将固体残余物用5ml 1N盐酸水溶液处理，过滤，用5ml水洗涤，在抽吸下干燥，得到标题化合物，为白色固体(0.21g，53％收率)。
MS：443.1(M+1)
利用类似于实施例276的方法，从适当的原料制备实施例277-550标题化合物。
Figure A20058002529601621
Figure A20058002529601631
Figure A20058002529601641
Figure A20058002529601651
Figure A20058002529601661
Figure A20058002529601681
Figure A20058002529601691
Figure A20058002529601701
Figure A20058002529601711
Figure A20058002529601721
Figure A20058002529601731
Figure A20058002529601741
Figure A20058002529601751
Figure A20058002529601761
Figure A20058002529601771
Figure A20058002529601781
Figure A20058002529601791
Figure A20058002529601801
Figure A20058002529601811
Figure A20058002529601821
Figure A20058002529601831
Figure A20058002529601841
Figure A20058002529601851
Figure A20058002529601861
Figure A20058002529601871
Figure A20058002529601881
Figure A20058002529601891
Figure A20058002529601901
Figure A20058002529601911
Figure A20058002529601921
Figure A20058002529601931
Figure A20058002529601941
Figure A20058002529601951
Figure A20058002529601971
Figure A20058002529601981
Figure A20058002529601991
Figure A20058002529602001
Figure A20058002529602011
Figure A20058002529602021
Figure A20058002529602031
注1，实施例500： 1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.38(s，3H)，2.50(s，3H)，2.93(m，2H)，3.00(m，2H)，6.97m，2H)，7.09(d，2H)，7.33(m，2H)，7.64(d，2H)，7.71(d，1H)，8.03(d，1H).
注2，实施例526： 1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.37(s，3H)，2.52(s，3H)，2.86(t，2H)，3.02(m，2H)，3.92(s，3H)，6.66(m，2H)，7.11(m，2H)，7.26(m，3H)，7.70(d，1H)，8.04(d，1H)。
实施例551：4-甲氧基-2-甲基-5-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨磺酰 基]-苯甲酸
Figure A20058002529602041
将4-苯氧基苯乙胺(0.281g，1.32mmol)、5-氯磺酰基-4-甲氧基-2-甲基-苯甲酸(0.35g，1.32mmol)与吡啶(0.321ml，3.96mmol)在20ml无水四氢呋喃和4ml二甲基甲酰胺中的混合物在60℃下加热3hr。然后将反应混合物冷却至室温，用120ml乙酸乙酯稀释。将乙酸乙酯溶液先后用90ml 1N盐酸水溶液、90ml水和90ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干。在Sh imadzu LCMS(反相柱)上纯化残余物，用0.1％甲酸的乙腈溶液梯度洗脱，得到标题化合物(0.1g，17％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.69(s，3H)，2.75(m，2H)，3.13(m，2H)，3.78(s，3H)，6.78(s，1H)，6.90(m，2H)，6.95(m，2H)，7.04(m，2H)，7.09(m，1H)，7.31(m，2H)，8.58(s，1H)。
利用类似于实施例551的方法，从适当的原料制备实施例552标题化合物。
实施例552：5-[2-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-4-甲 氧基-2-甲基-苯甲酸
11％收率。
MS：486.0(M+1)
实施例553：2-甲基-5-[2-(4-对-甲苯硫基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯 甲酸
Figure A20058002529602051
向经过烘箱干燥的三颈烧瓶装入4-甲基苯硫酚(32.5mg，0.26mmol)、碘化亚铜(8.3mg，0.043mmol)、磷酸钾(115.5mg，0.544mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(4.5mg，0.043mmol)，排空，用氮回填。然后加入5-[2-(4-碘-苯基)-乙基氨磺酰基]-2-甲基-苯甲酸甲基酯(100mg，0.218mmol)的0.44ml N，N-二甲基甲酰胺溶液，将混合物在120℃下加热18hr。将反应混合物冷却至室温，用50ml乙酸乙酯稀释。将乙酸乙酯溶液先后用40ml 1N盐酸水溶液和40ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干。粗产物经过快速柱色谱纯化(8g硅胶)，用15％乙酸乙酯的己烷溶液、继之以2％甲醇的氯仿溶液洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体(10mg，10％收率)。在反应条件下，最初生成的甲基酯水解为标题化合物。
MS：440.3(M-1)
利用类似于实施例553的方法，从适当的原料制备实施例554标题化合物。
实施例554：2-甲基-5-{2-[4-(4-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-乙基氨 磺酰基}-苯甲酸
Figure A20058002529602052
8％收率。MS：494.2(M-1)
实施例555：5-(2-溴-乙基氨磺酰基)-2-甲基-苯甲酸甲基酯
将碳酸氢钠(6.15g，73.2mmol)加入到冷却至0℃的、2-溴乙基胺氢溴酸盐(5.0g，24.4mmol)在12ml水与18ml丙酮的混合物中的溶液中，继之以加入5-氯磺酰基-2-甲基-苯甲酸甲基酯(6.05g，24.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3hr，然后用150ml水稀释。将含水混合物用150ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液用100ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干。粗产物经过快速柱色谱纯化(90g硅胶)，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为无色的油(6.14g，75％收率)。
MS：336.9(M+1)
利用类似于实施例555的方法，从适当的原料制备实施例556-557标题化合物。
实施例556：5-(2-溴-乙基氨磺酰基)-2，3-二甲基-苯甲酸甲基酯
90％收率。MS：351.2(M+1)
实施例557：5-(2-溴-乙基氨磺酰基)-2-乙基-苯甲酸甲基酯
62％收率。MS：350.3(M)
实施例558：5-[2-(4-羟基-苯硫基)-乙基氨磺酰基]-2-甲基-苯甲酸 甲基酯
将4-巯基苯酚(2.06g，16.4mmol)的5ml甲醇溶液加入到氢氧化钠(0.6g，14.9mmol)的5ml甲醇溶液中，继之以加入5-(2-溴乙基氨磺酰基)-2-甲基-苯甲酸甲基酯(5.0g，14.9mmol)。将所得溶液在回流下加热80min，然后在减压下浓缩至干。将残余物溶于100ml乙酸乙酯，乙酸乙酯溶液先后用90ml水(用1N盐酸水溶液酸化)和2×90ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干。粗产物(5.92g)经过硅胶(190g)柱色谱纯化，用1∶2乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为白色固体(4.31g，76％收率)。
MS：380.3(M-1)
实施例559：5-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨磺酰基]-2-甲基-苯甲酸甲基酯
将5-氯磺酰基-2-甲基-苯甲酸甲基酯(2.48g，10mmol)、4-溴苯乙胺(2.0g，10mmol)与吡啶(2.42ml，30mmol)在40ml四氢呋喃与30ml二甲基甲酰胺的混合物中的溶液在70℃下加热2hr。然后将反应混合物用350ml乙酸乙酯稀释，乙酸乙酯溶液先后用200ml 1N氢氧化钠水溶液、200ml水和200ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干。粗产物经过快速柱色谱纯化(90g硅胶)，用85∶15己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为无色的油状物(1.52g，37％收率)。
MS：413.0(M+1)
利用类似于实施例559的方法，从适当的原料制备实施例560标题化合物。
实施例560：5-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨磺酰基]-2，3-二甲基-苯甲酸 甲基酯
51％收率。MS：427.3(M+1)
实施例561：5-[2-(4-碘-苯基)-乙基氨磺酰基]-2-甲基-苯甲酸甲 基酯
利用类似于实施例66的方法制备标题化合物，使用适当的原料，特别是使用2-(4-碘-苯基)-乙基胺和5-氯磺酰基-2-甲基-苯甲酸甲基酯作为反应剂。
45％收率。MS：460.3(M+1)
实施例562：5-[2-(4-羟基-苯硫基)-乙基氨磺酰基]-2-甲基-苯甲 酸甲基酯
将4-巯基苯酚(2.06g，16.4mmol)的5ml甲醇溶液加入到甲醇钠(0.6g，14.9mmol)的5ml甲醇溶液中。然后加入5-(2-溴乙基氨磺酰基)-2-甲基-苯甲酸甲基酯(5.00g，14.9mmol)，将所得溶液在回流下加热80min。然后将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩至干。将残余物溶于100ml乙酸乙酯，乙酸乙酯溶液先后用90ml稀盐酸水溶液和2×90ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干。粗产物(5.92g)经过柱色谱纯化(190g硅胶)，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(4.31g，76％收率)。
MS：380.3(M-1)
利用类似于实施例562的方法，从适当的原料制备实施例563标题化合物。
实施例563：5-[2-(4-羟基-苯硫基)-乙基氨磺酰基]-2，3-二甲基- 苯甲酸甲基酯
80％收率。MS：394.3(M-1)
实施例564：2-[2-(5-氯-苯并噁唑-2-基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮
将N-邻苯二甲酰基-β-丙氨酸(1.0g，4.56mmol)与5-氯-2-羟基苯胺(0.65g，4.56mmol)在20ml多磷酸中的混合物加热至190℃达6hr。将反应混合物冷却至室温，加入100ml水以溶解多磷酸。过滤所得混合物，将固体产物溶于50ml乙酸乙酯。将乙酸乙酯溶液先后用2×40ml饱和碳酸氢钠水溶液、40ml水和40ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干，得到标题化合物，为浅黄色固体(1.13g，76％收率)。
MS：327.1(M+1)
利用类似于实施例564的方法，从适当的原料制备实施例565-566标题化合物。
实施例565：2-[2-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-乙基]-异吲哚-1，3-二 酮
71％收率。MS：307.0(M+1)
实施例566：2-[2-(5-苯并噁唑-2-基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮
76％收率。MS：293.2(M+1)
利用类似于实施例564和566的方法制备实施例567-568标题化合物，其中使用适当的苯硫酚代替苯酚。
实施例567：2-[2-(5-苯并噻唑-2-基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮
87％收率。MS：309.2(M+1)
实施例568：2-[2-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基)-乙基]-异吲哚 -1，3-二酮
66％收率。MS：377.1(M+1)
实施例569：2-[2-(5-叔丁基-苯并噁唑-2-基)-乙基]-异吲哚-1，3- 二酮
N-(5-叔丁基-2-羟基-苯基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2- 基)-丙酰胺
将N-邻苯二甲酰基β-丙氨酸(1.0g，4.56mmol)加入到10ml亚硫酰氯中，将反应混合物在回流下加热3hr，冷却至室温，在减压下浓缩至干，得到相应的酰氯(1.08g，100％收率)。将酰氯(0.35g，1.47mmol)溶于10ml二氯甲烷，然后向所得溶液中加入2-氨基-4-叔丁基苯酚(0.243g，1.47mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.198g，1.62mmol)。在室温下搅拌过夜后，向反应混合物加入40ml二氯甲烷，将二氯甲烷溶液先后用40ml水和40ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干。粗产物(0.55g)经过快速柱色谱纯化(15g硅胶)，用7∶3己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.42g，78％收率)。
MS：365.1(M-1)
2-[2-(5-叔丁基-苯并噁唑-2-基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮
将偶氮二羧酸二乙酯(0.20ml，1.27mmol)滴加到N-(5-叔丁基-2-羟基-苯基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-丙酰胺(0.423g，1.15mmol)与三苯膦(0.333g，1.27mmol)的5ml四氢呋喃溶液中，同时搅拌。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用50ml乙酸乙酯稀释。将乙酸乙酯溶液先后用40ml饱和碳酸氢钠水溶液、40ml水和40ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干。粗产物经过快速柱色谱纯化(15g硅胶)，用85∶15己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.287g，71％收率)。
MS：349.1(M+1)
利用类似于实施例569的方法，从适当的原料制备实施例570标题化合物。
实施例570：2-[2-(5-苯基-苯并噁唑-2-基)-乙基]-异吲哚-1，3-二 酮
3-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-N-(4-羟基-联苯-3- 基)-丙酰胺
73％收率。MS：387.1(M+1)
2-[2-(5-苯基-苯并噁唑-2-基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮
74％收率。MS：369.1(M+1)
实施例571：2-(5-叔丁基-苯并噁唑-2-基)乙基胺
将在5ml微波小瓶中的2-[2-(5-叔丁基苯并噁唑-2-基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮(0.087g，0.249mmol)与一水合肼(0.013ml，0.274mmol)的3ml乙醇溶液在160℃微波炉(高能)中照射20min。将冷却了的反应混合物用2ml乙醇稀释，在室温下搅拌5min。过滤所沉淀的固体，在减压下浓缩滤液至干。粗产物(0.072g)经过快速柱色谱纯化(15g硅胶)，用9∶1氯仿/甲醇洗脱，得到标题化合物，为浅黄色油状物(0.043g，80％收率)。
MS：219.1(M+1)
利用类似于实施例571的方法，从适当的原料制备实施例572-579标题化合物。
实施例572：2-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)乙基胺
83％收率。MS：177.1(M+1)
实施例573：2-(5-氯-苯并噁唑-2-基)乙基胺
92％收率。MS：197.1(M+1)
实施例574：2-(5-苯基-苯并噁唑-2-基)乙基胺
20％收率。MS：239.1(M+1)
实施例575：2-(苯并噁唑-2-基)乙基胺
40％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.1(m，2H)，3.28(m，2H)，7.29(m，2H)，7.47(m，1H)，7.64(m，1H)。
实施例576：2-(苯并噻唑-2-基)乙基胺
27％收率。MS：179.1(M+1)
实施例577：2-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基)乙基胺
66％收率。MS：247.2(M+1)
实施例578：2-(4-三氟甲基-苯硫基)-乙基胺
69％收率。MS：222.2(M+1)
实施例579：2-(4-环己基-苯氧基)-乙基胺
77％收率。MS：220.3(M+1)
实施例580：2-[2-(4-叔丁基-苯氧基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮
将偶氮二羧酸二乙酯(1.15ml，7.32mmol)滴加到4-叔丁基苯酚(1g，6.66mmol)、N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺(1.27g，6.66mmol)与三苯膦(1.92g，7.32mmol)的30ml四氢呋喃溶液中，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入120ml乙酸乙酯，将乙酸乙酯溶液先后用100ml饱和碳酸氢钠水溶液、100ml水和100ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干。粗产物经过快速柱色谱纯化(15g硅胶)，用7∶3己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.43g，20％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.29(s，9H)，4.13(m，2H)，4.22(m，2H)，6.78(m，4H)，7.26(m，4H)。
实施例581：2-[2-(联苯-4-基氧基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮
利用类似于实施例580的方法制备标题化合物，其中将反应混合物倒入150ml甲醇中和通过过滤该混合物得到标题化合物。57％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.13(m，2H)，4.27(m，2H)，6.94(m，2H)，7.27(m，1H)，7.39(m，2H)，7.44(m，4H)，7.72(m，2H)，7.86(m，2H)。
实施例582：2-(4-叔丁基-苯氧基)-乙基胺
将在5ml微波小瓶中的2-[2-(4-叔丁基-苯氧基)-乙基]异吲哚-1，3-二酮(0.427g，1.32mmol)在4N氢氧化钠水溶液(3ml，12mmol)中的混合物在200℃微波炉(高能)中照射6min。将冷却了的反应混合物用100ml甲醇稀释，过滤。在减压下浓缩滤液至干，残余物用50ml乙酸乙酯研制，过滤。浓缩滤液至干，得到标题化合物(0.08g，31％收率)。
MS：194.1(M+1)
利用类似于实施例582的方法，从适当的原料制备实施例583标题化合物。
实施例583：2-(联苯-4-基氧基)-乙基胺
89％收率。MS：214.1(M+1)
实施例584：[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸乙基 酯
将4-溴-3-氧代-戊酸乙基酯(1.0g，4.48mmol)与4-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺(0.919g，4.48mmol)的20ml乙醇溶液在80℃下加热2hr。将冷却了的反应混合物倒入100ml水中，含水混合物用130ml乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯溶液用80ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干。粗产物(1.42g)经过快速柱色谱纯化(40g硅胶)，用93∶7己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.9g，61％收率)。
利用类似于实施例584的方法，从适当的原料制备实施例585-589标题化合物。
实施例585：[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙酸乙基酯
69％收率。MS：296.1(M+1)
实施例586：[2-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙酸乙基酯
55％收率。MS：314.1(M+1)
实施例587：[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙酸乙基酯
79％收率。MS：318.2(M+1)
实施例588：{5-甲基-2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-噻 唑-4-基}-乙酸乙基酯
64％收率。MS：423.3(M+1)
实施例589：[5-甲基-2-(3-吡咯-1-基-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸乙 基酯
70％收率。MS：327.3(M+1)
利用类似于实施例584和589的方法制备实施例590-595标题化合物，其中使用4-氯乙酰乙酸乙基酯代替4-溴-3-氧代-戊酸乙基酯。
实施例590：[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸乙基酯
82％收率。MS：304.3(M+1)
实施例591：[2-(2，4-二氟-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸乙基酯
96％收率。MS：284.3(M+1)
实施例592：(2-对-甲苯基-噻唑-4-基)-乙酸乙基酯
100％收率。MS：262.3(M+1)
实施例593：[2-(4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸乙基酯
90％收率。MS：266.3(M+1)
实施例594：[2-(3-氯-4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸乙基酯
76％收率。MS：300.2(M+1)
实施例595：[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸乙基酯
80％收率。MS：316.1(M+1)
实施例596：3-[2-(4-氟苯基)-噻唑-4-基]-丙酸乙基酯
将5-溴-4-氧代-戊酸甲基酯(1.01g，4.83mmol)与4-氟硫代苯甲酰胺(0.5g，3.22mmol)的20ml乙醇溶液在80℃下加热4hr。然后将反应混合物冷却至室温，倒入100ml水中，含水混合物用130ml乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯溶液用80ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干。粗产物(1.24g)经过快速柱色谱纯化(15g硅胶)，用93∶7己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为浅黄色油状物(0.92g，100％收率)。在反应期间发生初始产物的酯基转移作用，得到乙基酯产物。
MS：280.3(M+1)
利用类似于实施例596的方法，从适当的原料制备实施例597-598标题化合物。
实施例597：3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-丙酸乙基酯
70％收率。MS：330.4(M+1)
实施例598：3-[2-(4-氟苯基)-噻唑-4-基]-丙酸乙基酯
45％收率。MS：280.3(M+1)
实施例599：[2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-乙酸乙基酯
将4-叔丁基苯甲酰胺(1.0g，5.64mmol)、4-氯乙酰乙酸乙基酯(1.16g，7.05mmol)与对-甲苯磺酸(0.194g，1.13mmol)在2ml乙醇中的混合物在170℃微波炉(高能)中照射20min。将反应混合物冷却至室温，用40ml乙酸乙酯稀释。将乙酸乙酯溶液先后用30ml 1N盐酸水溶液、30ml水和30ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干，得到标题化合物，为微褐色油状物(1.53g，93％收率)。
MS：300.1(M+1)
利用类似于实施例599的方法，从适当的原料制备实施例600-601标题化合物。
实施例600：[2-(4-叔丁基-苯基)-噁唑-4-基]-乙酸乙基酯
95％收率。MS：288.2(M+1)
实施例601：(2-环己基-噁唑-4-基)-乙酸乙基酯
64％收率。MS：238.2(M+1)
实施例602：[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙酸乙基酯
将4-叔丁基苯甲酰胺(1.0g，5.64mmol)、4-溴-3-氧代-戊酸乙基酯(1.26g，5.64mmol)与对-甲苯磺酸(0.194g，1.13mmol)在5ml乙醇中的混合物在回流下加热65hr。将反应混合物冷却至室温，用60ml乙酸乙酯稀释。将乙酸乙酯溶液先后用40ml 1N盐酸水溶液、40ml水和40ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干。粗产物经过快速柱色谱纯化(40g硅胶)，用97∶3己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.232g，14％收率)。
MS：302.4(M+1)
实施例603：2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇
将[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸乙基酯(0.814g，2.47mmol)的1ml四氢呋喃溶液加入到冷却至0℃的、氢化铝锂(1.24ml 1M四氢呋喃溶液，1.24mmol)的4ml四氢呋喃溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2hr，然后在该温度下先后加入6.5ml乙醚、0.09ml水、0.09ml 1N氢氧化钠水溶液和0.231ml水淬灭。将所得混合物在室温下搅拌15min，然后过滤。在减压下浓缩滤液至干，得到标题化合物，为白色固体(0.674g，95％收率)。
MS：288.1(M+1)
利用类似于实施例603的方法，从适当的原料制备实施例604-615标题化合物。
实施例604：2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇
100％收率。MS：254.1(M+1)
实施例605：2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇
100％收率。MS：272.1(M+1)
实施例606：2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙醇
100％收率。MS：220.1(M+1)
实施例607：2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇
92％收率。MS：276.2(M+1)
实施例608：2-{5-甲基-2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯 基]-噻唑-4-基}-乙醇
100％收率。MS：381.3(M+1)
实施例609：2-[5-甲基-2-(3-吡咯-1-基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇
91％收率。MS：285.3(M+1)
实施例610：2-[2-(2，4-二氟-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇
87％收率。MS：242.2(M+1)
实施例611：2-(2-对-甲苯基-噻唑-4-基)-乙醇
90％收率。MS：220.3(M+1)
实施例612：2-[2-(4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇
100％收率。MS：224.2(M+1)
实施例613：2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇
50％收率。MS：258.2(M+1)
实施例614：2-(2-环己基-噁唑-4-基)-乙醇
69％收率。MS：196.1(M+1)
实施例615：2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙醇
86％收率。MS：260.4(M+1)
利用类似于实施例602的方法，从适当的原料制备实施例616-621标题化合物，其中粗产物经过硅胶快速柱色谱纯化、用7∶3己烷/乙酸乙酯洗脱。
实施例616：2-(5-甲基-2-萘-2-基-噻唑-4-基)-乙醇
87％收率。MS：270.1(M+1)
实施例617：2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇
74％收率。MS：274.2(M+1)
实施例618：2-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇
89％收率。MS：262.3(M+1)
实施例619：3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-丙-1-醇
60％收率。MS：288.3(M+1)
实施例620：2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-乙醇
9％收率。MS：258.1(M+1)
实施例621：2-[2-(4-叔丁基-苯基)-噁唑-4-基]-乙醇
32％收率。MS：246.2(M+1)
实施例622：4-(2-叠氮基-乙基)-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻 唑
将甲磺酰氯(0.20ml，2.58mmol)滴加到冷却至0℃的、2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇(0.674g，2.35mmol)与三乙胺(0.49ml，3.52mmol)的10ml二氯甲烷溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用30ml二氯甲烷稀释。将二氯甲烷溶液先后用40ml1N盐酸水溶液、40ml水和40ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干，得到相应的甲磺酸酯。将甲磺酸酯溶于10ml二甲基甲酰胺，加入叠氮化钠(0.165g，2.30mmol)，将反应混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用80ml乙酸乙酯稀释。将乙酸乙酯溶液先后用70ml 1N盐酸水溶液、70ml水和70ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.668g，91％收率)。
MS：313.1(M+1).
利用类似于实施例622的方法，从适当的原料制备实施例623-640标题化合物。
实施例623：4-(2-叠氮基-乙基)-2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑
86％收率。MS：279.1(M+1)
实施例624：4-(2-叠氮基-乙基)-2-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲基-噻 唑
64％收率。MS：297.1(M+1)
实施例625：4-(2-叠氮基-乙基)-5-甲基-2-萘-2-基-噻唑
100％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.49(s，3H)，3.04(m，2H)，3.75(m，2H)，7.51(m，2H)，7.85(m，2H)，7.92(m，1H)，8.02(m，1H)，8.39(s，1H)。
实施例626：4-(2-叠氮基-乙基)-5-甲基-2-苯基-噻唑
96％收率。MS：245.1(M+1)
实施例627：4-(2-叠氮基-乙基)-2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑
95％收率。MS：301.2(M+1)
实施例628：2-{4-[4-(2-叠氮基-乙基)-5-甲基-噻唑-2-基]-苯氧 基}-5-三氟甲基-吡啶
80％收率。MS：406.3(M+1)
实施例629：4-(2-叠氮基-乙基)-5-甲基-2-(3-吡咯-1-基-苯基)- 噻唑
91％收率。MS：310.3(M+1)
实施例630：4-(2-叠氮基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑
100％收率。MS：299.1(M+1)
实施例631：4-(2-叠氮基-乙基)-2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑
78％收率。MS：287.3(M+1)
实施例632：4-(2-叠氮基-乙基)-2-(2，4-二氟-苯基)-噻唑
93％收率。MS：267.3(M+1)
实施例633：4-(2-叠氮基-乙基)-2-对-甲苯基-噻唑
75％收率。MS：220.3(M+1)
实施例634：4-(2-叠氮基-乙基)-2-(4-氟-苯基)-噻唑
76％收率。MS：249.3(M+1)
实施例635：4-(2-叠氮基-乙基)-2-(3-氯-4-氟-苯基)-噻唑
100％收率。MS：283.2(M+1)
实施例636：4-(3-叠氮基-丙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑
42％收率。MS：313.3(M+1)
实施例637：4-(2-叠氮基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑
67％收率。MS：283.1(M+1)
实施例638：4-(2-叠氮基-乙基)-2-(4-叔丁基-苯基)-噁唑
92％收率。MS：271.3(M+1)
实施例639：4-(2-叠氮基-乙基)-2-环己基-噁唑
55％收率。MS：221.2(M+1)
实施例640：4-(2-叠氮基-乙基)-2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噁唑
94％收率。MS：285.4(M+1)
实施例641：2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙基胺
将4-(2-叠氮基-乙基)-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(0.668g，2.14mmol)与0.668g 10％披钯C盐在30ml甲醇中的混合物在50psi下氢化过夜。然后过滤反应混合物，在减压下浓缩滤液至干，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.579g，94％收率)。
MS：287.2(M+1)
利用类似于实施例641的方法，从适当的原料制备实施例642-658标题化合物。
实施例642：2-(5-甲基-2-萘-2-基-噻唑-4-基)-乙基胺
66％收率。MS：269.1(M+1)
实施例643：2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙基胺
75％收率。MS：219.1(M+1)
实施例644：2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙基胺
95％收率。MS：275.2(M+1)
实施例645：2-{5-甲基-2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯 基]-噻唑-4-基}-乙基胺
97％收率。MS：380.3(M+1)
实施例646：2-[5-甲基-2-(3-吡咯-1-基-苯基)-噻唑-4-基]-乙基 胺
100％收率。MS：284.3(M+1)
实施例647：3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-丙基胺
72％收率。MS：287.3(M+1)
实施例648：2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙基胺
76％收率。MS：273.1(M+1)
实施例649：2-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基]-乙基胺
75％收率。MS：261.3(M+1)
实施例650：2-[2-(2，4-二氟-苯基)-噻唑-4-基]-乙基胺
99％收率。MS：241.3(M+1)
实施例651：2-(2-对-甲苯基-噻唑-4-基)-乙基胺
100％收率。MS：219.3(M+1)
实施例652：2-[2-(4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-乙基胺
100％收率。MS：223.2(M+1)
实施例653：2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-乙基胺
65％收率。MS：257.0(M+1)506
实施例654：2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-乙基胺
40％收率。MS：257.1(M+1)
实施例655：2-[2-(4-叔丁基-苯基)-噁唑-4-基]-乙基胺
100％收率。MS：245.2(M+1)
实施例656：2-(2-环己基-噁唑-4-基)-乙基胺
22％收率。MS：195.2(M+1)
实施例657：2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基胺
75％收率。MS：203.1(M+1)
实施例658：2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙基胺
86％收率。MS：259.4(M+1)
利用类似于实施例642的方法，从适当的原料制备实施例659-660标题化合物，其中使用林德乐催化剂代替10％披钯C盐。
实施例659：2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙基胺
93％收率。MS：253.1(M+1)
实施例660：2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙基胺
97％收率。MS：271.1(M+1)
实施例661：[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基]-乙腈
将4-氯硫代苯甲酰胺(1.0g，5.82mmol)与1，3-二氯丙酮(0.88g，7.0mmol)的10ml乙醇溶液在80℃下加热2hr。将反应混合物冷却至室温，倒入50ml水中。将含水混合物用50ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液用40ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干。将残余物溶于5ml二甲基甲酰胺，加入氰化钠(0.35g，7.14mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倒入50ml水中，含水混合物用60ml乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯溶液用50ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干，得到标题化合物，为浅褐色固体(1.53g，100％收率)。
实施例662：[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙腈
利用类似于实施例661的方法制备标题化合物。
100％收率。MS：285.1(M+1)
实施例663：2-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基]-乙基胺
将三氟乙酸(0.502ml，6.5mmol)的5ml四氢呋喃溶液滴加到硼氢化钠(0.246g，6.5mmol)的30ml四氢呋喃悬液中，继之以[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基-乙腈(1.53g，6.5mmol)的5ml四氢呋喃溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入150ml水中。将含水混合物用200ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液先后用2×100ml水和100ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干。粗产物(1.68g)经过快速柱色谱纯化(40g硅胶)，用4∶1氯仿/甲醇洗脱，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.065g，4％收率)。
MS：239.1(M+1)
实施例664：2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙基胺
类似于实施例663的方法，从适当的原料制备标题化合物。
13％收率。MS：289.12(M+1)
实施例665：2-(4-苯氧基-苯基)-乙基胺
向4-苯氧基苯基乙腈(1.0g，4.78mmol)在70ml甲醇中的混合物通入氨(2.08g)。然后加入阮内镍(0.69g)，将混合物在50psi下氢化过夜。然后过滤混合物，在减压下浓缩滤液至干。将残余物溶于40ml乙酸乙酯，乙酸乙酯溶液先后用30ml水和30ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干，得到标题化合物，为浅黄色油状物(1.0g，100％收率)。
MS：214.1(M+1)
利用类似于实施例665的方法，从适当的原料制备实施例666-667标题化合物。
实施例666：2-(4-苄基-苯基)-乙基胺
70％收率。MS：212.1(M+1)
实施例667：2-萘-2-基-乙基胺
71％收率。MS：172.0(M+1)
实施例668：反式-4-(2-氯-6-氟苄氧基)-β-硝基苯乙烯
将4-(2-氯-6-氟苄氧基)苯甲醛(1g，3.82mmol)与乙酸铵(0.294g，3.82mmol)在10ml硝基甲烷中的混合物在110℃下加热15min。然后将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩。使残余物在150ml水与150ml乙酸乙酯之间分配。水层用100ml乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取物，用150ml盐水洗涤。将乙酸乙酯溶液干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干，得到标题化合物(0.922g，78％收率)。
MS：308.0(M+1)
实施例669：反式-4-(4-三氟甲基苯氧基)-β-硝基苯乙烯
利用类似于实施例668的方法，从适当的原料制备标题化合物。100％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.17(m，3H)，7.26(c，2H)，7.3-7.55(c，4H)，7.96(d，1H)。
实施例670：2-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-乙基胺
将反式-4-苄氧基-3-甲氧基-β-硝基苯乙烯(2.0g，7.01mmol)的20ml四氢呋喃溶液滴加到氢化铝锂的四氢呋喃溶液(22.4ml 1M溶液，22.4mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后先后滴加1ml 1N氢氧化钠水溶液和3ml水淬灭。过滤所得沉淀，在减压下浓缩滤液至干，得到标题化合物，为浅黄色油状物(1.53g，85％收率)。
MS：258.1(M+1)
利用类似于实施例670的方法，从适当的原料制备实施例671-673标题化合物。
实施例671：2-萘-1-基-乙基胺
100％收率。MS：170.0(M-1)
实施例672：2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基胺
100％收率。MS：282.1(M+1)
实施例673：2-[4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-苯基]-乙基胺
100％收率。MS：280.0(M+1)
实施例674：2-(6-苯基-哒嗪-3-基硫基)-乙基胺
将叔丁醇钠(1.69g，17.6mmol)加入到在冰浴中冷却的、2-氨基乙硫醇盐酸盐(1.0g，8.8mmol)的20ml无水四氢呋喃溶液中。除去冰浴，将溶液在室温下搅拌10min。加入3-氯-6-苯基哒嗪(1.0g，5.2mmol)的3ml四氢呋喃溶液，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后向反应混合物加入150ml乙酸乙酯，将所得溶液用80ml水和80ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干，得到标题化合物，为浅黄色固体(1.2g，98％收率)。
MS：232.3(M+1)
实施例675和676：2-异丙基苯甲酸和甲基酯
2-异丙基苄腈
将邻-异丙基碘苯(8g，32.5mmol)、Pd2(dba)3(三(二亚苄基-丙酮)二钯)(1.19g，1.3mmol)、DPPF(二苯膦基二茂铁)(2.88g，5.2mmol)、四乙基氰化铵(5.2g，32.5mmol)和氰化铜(1)(11.6g，130mmol)溶于100ml无水四氢呋喃。将反应在回流下加热1.5hr，然后冷却至室温。在减压下浓缩溶液至一半体积，用250ml乙酸乙酯稀释，所得溶液通过硅藻土(C盐)过滤。将滤液用150ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩至干。粗产物经过硅胶快速柱色谱纯化，用99∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到产物(4.9g，100％收率)。
MS：146.0(M+1)
2-异丙基苯甲酸
将2-异丙基苄腈(2.5g，17.5mmol)与氢氧化钾(3.24g，57.7mmol)的15ml乙二醇溶液在170℃下加热3.5hr，然后冷却至室温。将反应混合物倒入120ml水和120ml乙酸乙酯中，振荡。弃去乙酸乙酯层，将水层用6N盐酸水溶液酸化至pH1，用3×90ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取物，先后用150ml水和150ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干，得到浅褐色油状物，固化(2.5g，87％收率)。
MS：164.1(M+1)
2-异丙基苯甲酸甲基酯
将2-异丙基苯甲酸(2.49mg，15.2mmol)加入到4.8ml亚硫酰氯中，继之以2滴二甲基甲酰胺。将反应混合物在回流下加热3hr，冷却，在减压下浓缩至干。向残余物加入10ml二氯甲烷，在减压下浓缩所得溶液至干。重复两次该过程，以除去最后痕量的亚硫酰氯。向残余物加入25ml无水甲醇，继之以1.29ml(15.9mmol)吡啶。将所得溶液在回流下加热过夜，然后冷却至室温，在减压下浓缩至干。将残余物溶于130ml乙酸乙酯，将乙酸乙酯溶液先后用90ml水、90ml 1N盐酸水溶液、90ml水和90ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干，得到浅褐色油状物(2.3mg，85％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(d，6H)，3.70(m，1H)，3.89(s，3H)，7.21(m，2H)，7.44(m，2H)，7.71(m，1H)。
实施例677：5-氯磺酰基-2-甲基-苯甲酸
将邻-甲苯甲酸(15g，0.11mol)与氯磺酸(30ml)的混合物在100℃氮下加热2.5hr。然后将反应混合物倒在冰(500ml)上，过滤所得沉淀，得到标题化合物，为灰白色固体(20g，78％收率)。
MP 151-155℃.MS：233.4(M-1)
利用类似于实施例677的方法，从适当的原料制备实施例678-680标题化合物。
实施例678：3-氯磺酰基-2，6-二甲基-苯甲酸
28％收率。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.44(s，3H)，2.72(s，3H)，7.41(d，1H)，8.02(d，1H)。
实施例679：5-氯磺酰基-2，3-二甲基-苯甲酸
77％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.49(s，3H)，2.66(s，3H)，7.98(s，1H)，8.47(s，1H)。
实施例680：5-氯磺酰基-2-乙基-苯甲酸
76％收率。MS：247.0(M-1)
实施例681：5-氯磺酰基-2-甲基-苯甲酸甲基酯
历时1min，将氯磺酸(106.2ml)小心地加入到2-甲基-苯甲酸甲基酯(55.9ml，0.4mol)中，同时在氮下搅拌。将反应混合物放置在预加热至100℃的油浴中达15min，然后倒在冰(1000ml)上。过滤所得沉淀，溶于乙酸乙酯(400ml)。将乙酸乙酯溶液先后用10×300ml饱和碳酸氢钠水溶液、300ml水和300ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩，得到标题化合物，为浅黄色油状物(37.3g，37％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.74(s，3H)，3.96(s，3H)，7.52(d，1H)，8.04(m，1H)，8.58(d，1H)。
利用类似于实施例681的方法，从适当的原料制备实施例682-686标题化合物。
实施例682：5-氯磺酰基-2-乙基-苯甲酸甲基酯
42％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29(t，3H)，3.11(q，2H)，3.96(s，3H)，7.54(d，1H)，8.06(m，1H)，8.53(d，1H).MS：249.5(M+1)。
实施例683：5-氯磺酰基-2-异丙基-苯甲酸甲基酯
47％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.3(d，6H)，3.87(m，1H)，3.96(s，3H)，7.67(d，1H)，8.08(m，1H)，8.41(d，1H)。
实施例684：5-氯磺酰基-2，3-二甲基-苯甲酸甲基酯
41％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.45(s，3H)，2.58(s，3H)，3.95(s，3H)，7.92(d，1H)，8.31(d，1H)。
实施例685：5-氯磺酰基-2-乙氧基-苯甲酸乙基酯
10％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(t，3H)，1.52(t，3H)，4.24(q，2H)，4.40(q，2H)，7.10(d，1H)，8.09(m，1H)，8.43(d，1H)。
实施例686：5-氯磺酰基-2-甲硫基-苯甲酸甲基酯
58％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.55(s，3H)，3.98(s，3H)，7.47(d，1H)，8.05(m，1H)，8.64(d，1H)。
在本申请中参考各种出版物。出于所有目的，这些出版物的整体公开内容引用在此作为参考。
将为本领域技术人员所显而易见的是，在本发明中可以进行各种修改和变化，而不背离发明的范围或精神。考虑本文公开的发明的说明和实施，其他发明实施方式将为本领域技术人员所显而易见。这些说明和实施例仅被认为是示范性的，真正的发明范围和精神如下权利要求所示。

Claims (15)

1.式I化合物
Figure A2005800252960002C1
式I
或者所述化合物的药学上可接受的盐，其中
Q是碳；
每个R1独立地是氢、卤代基、可选被一至十一个卤代基或(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C5)烷基、可选被一至十一个卤代基取代的(C1-C5)烷氧基、可选被一个或多个卤代基取代的(C1-C5)烷硫基，或者R1与两个相邻的碳原子联合构成C5-C6稠合的、完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的五或六元碳环，其中该碳链中的每个碳可以可选地被一个选自氧和硫的杂原子所代替；
R2是氢、可选被(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C5)烷基、或者可选被一至三个选自下组的取代基取代的苄基：卤代基、可选被一至九个卤代基取代的(C1-C4)烷基、可选被一至九个卤代基取代的(C1-C4)烷氧基和可选被一至九个卤代基取代的(C1-C4)烷硫基；
K是-O-(CZ2)t-、-S-(CZ2)t-、-(CZ2)u-，或者K和R2一起构成完全饱和或部分不饱和的四至六元环状碳链，其中每个Z独立地是氢或(C1-C3)烷基，t是2、3或4，u是1、2、3或4；
X是-COOR4、-O-(CR3 2)-COOR4、-S-(CR3 2)-COOR4、-CH2-(CR5 2)w-COOR4、1H-四唑-5-基-E-或噻唑烷二酮-5-基-G-；其中w是0、1或2；E是(CH2)r，r是0、1、2或3；G是(CH2)s或亚甲基，s是0或1；
每个R3独立地是氢、可选被一至九个卤代基取代的(C1-C4)烷基或者可选被一个或多个卤代基取代的(C1-C3)烷氧基，或者R3与它所连接的碳构成3、4、5或6元碳环；
R4是H、(C1-C4)烷基、苄基或对-硝基苄基；
每个R5独立地是氢、可选被一至九个卤代基或者被(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C4)烷基、可选被一至九个卤代基取代的(C1-C4)烷氧基、可选被一至九个卤代基或者被(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C4)烷硫基，或者R5与它所连接的碳构成3、4、5或6元碳环，其中5-或6-元环的任意碳可以被氧原子代替；
Ar1是噻唑基、噁唑基、吡啶基、三唑基、哒嗪基或苯基，其中苯基可选地与选自如下的成员稠合：噻唑基、呋喃基、噁唑基、吡啶、嘧啶、苯基或噻吩基，其中Ar1可选地被Z单-、二-或三-取代，其中每个Z独立地是：氢、卤代基、可选被一至七个卤代基取代的(C1-C3)烷基、可选被一至七个卤代基取代的(C1-C3)烷氧基或者可选被一至七个卤代基取代的(C1-C3)烷硫基；
B是价键、CO、(CY2)n、CYOH、CY＝CY、-L-(CY2)n-、-(CY2)n-L-、-L-(CY2)2-L-、NY-OC-、-CONY-、-SO2NY-、-NY-SO2-，其中每个L独立地是O、S、SO或SO2，每个Y独立地是氢或(C1-C3)烷基，n是0、1、2或3；
Ar2是价键、苯基、苯氧基苄基、苯氧基苯基、苄氧基苯基、苄氧基苄基、嘧啶基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基或者与选自下组的环稠合的苯基：苯基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、吡唑基和咪唑基；
每个J独立地是氢、羟基、卤代基、可选被一至十七个卤代基取代的(C1-C8)烷基、可选被一至十七个卤代基取代的(C1-C8)烷氧基、可选被一至十七个卤代基取代的(C1-C8)烷硫基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷氧基、(C3-C7)环烷硫基或者可选被一至四个选自下组的取代基取代的苯基：卤代基、可选被一至七个卤代基取代的(C1-C3)烷基、可选被一至七个卤代基取代的(C1-C3)烷氧基和可选被一至七个卤代基取代的(C1-C3)烷硫基；
p和q各自独立地是0、1、2或3；以及
其条件是：
a)如果Ar1是苯基，B是价键，Ar2是价键或苯基，K是(CH2)t，和X是-COOH，那么q不是0，J不是氢；以及
b)如果Ar1是苯基，B不是价键，Ar2是苯基，K是-(CH2)t-，和X是-COOR4，那么B连接在Ar1上K对位。
2.根据权利要求1的化合物，其中Ar1是：
Figure A2005800252960004C1
Figure A2005800252960004C2
其中Z是氢或者可选被一至七个卤代基取代的(C1-C3)烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中Ar2是：
Figure A2005800252960004C3
4.根据权利要求1的化合物，其中：
B是价键或者-L-(CY2)n-或-(CY2)n-L-；
L是O或S；
K是-(CH2)u-，u是1、2或3；
n是0、1或2；
p是1、2或3，并且至少一个R1连接在Q上；
Ar1是噁唑基、噻唑基、苯基或者与噁唑基或噻唑基稠合的苯基，其中Ar1可选地被Z单-、二-或三-取代；以及
Ar2是苯基或价键。
5.根据权利要求1的化合物，其中：
X是-COOR4；
K是-O-(CH2)t-、-S-(CH2)t-或-(CH2)u-，其中t是2或3，u是1、2或3；
B是价键；
p是1、2或3，并且至少一个R1连接在Q上；
Ar1是噁唑基、噻唑基、苯基或者与噁唑基或噻唑基稠合的苯基，其中Ar1可选地被Z单-、二-或三-取代；以及
Ar2是价键或苯基。
6.根据权利要求5的化合物，其中：
K是-(CH2)u-，u是1、2或3；
p是1或2；
R4是H或(C1-C3)烷基；以及
Ar1是：
Figure A2005800252960005C1
；其中Z是氢或者可选被一至七个卤代基取代的(C1-C3)烷基。
7.根据权利要求1的化合物，其中：
X是-COOR4；
K是-O-(CH2)t-、-S-(CH2)t-或-(CH2)u-，其中t是2或3，u是1、2或3；
B是-L-(CY2)n-或-(CY2)n-L-，L是O或S，n是0、1或2；
p是1、2或3，并且至少一个R1连接在Q上；
Ar1是噁唑基、噻唑基、苯基或者与噁唑基或噻唑基稠合的苯基，其中Ar1可选地被Z单-、二-或三-取代；以及
Ar2是价键或苯基。
8.根据权利要求7的化合物，其中：
K是-(CH2)u-；
L是O，n是0或1；
p是1或2，R4是H或(C1-C3)烷基；
Ar1是苯基；以及
Ar2是苯基。
9.选自下组的化合物：
5-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙基氨磺酰基}-2-异丙基-苯甲酸；
5-{3-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基]-丙基氨磺酰基}-2-甲基-苯甲酸；
2-异丙基-5-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨磺酰基]-苯甲酸；
5-{2-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-苯基]-乙基氨磺酰基}-2-甲基-苯甲酸；
5-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-乙基氨磺酰基}-2-甲基-苯甲酸；
5-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-乙基氨磺酰基}-2，3-二甲基-苯甲酸；
5-{2-[4-(4-氟-3-甲基-苯氧基)-苯基]-乙基氨磺酰基}-2-甲基-苯甲酸；
5-{2-[4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-苯基]-乙基氨磺酰基}-2-乙基-苯甲酸；
2-异丙基-5-[2-(2-苯基-苯并噁唑-5-基)-乙基氨磺酰基]-苯甲酸；
2-甲基-5-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-乙基氨磺酰基}-苯甲酸；
2-异丙基-5-[2-(2-苯基-苯并噻唑-5-基)-乙基氨磺酰基]-苯甲酸；
2-异丙基-5-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙基氨磺酰基}-苯甲酸；
2-乙基-5-[2-(2-苯基-苯并噻唑-5-基)-乙基氨磺酰基]-苯甲酸；
2-乙基-5-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙基氨磺酰基}-苯甲酸；
2-甲基-5-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙基氨磺酰基}-苯甲酸；
2-甲基-5-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-丙基氨磺酰基}-苯甲酸；
2-乙基-5-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-丙基氨磺酰基}-苯甲酸；
2-乙基-5-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯甲酸；
5-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯硫基]-乙基氨磺酰基}-2，3-二甲基-苯甲酸；和
2-乙基-5-{2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基氨磺酰基}-苯甲酸；
或者所述化合物的药学上可接受的盐。
10.治疗哺乳动物脂血异常、肥胖、超重、高甘油三酯血、高脂血、低α-脂蛋白血、代谢综合征、糖尿病(I型和/或II型)、高胰岛素血、葡萄糖耐量减低、胰岛素抵抗、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、冠状动脉疾病、高胆固醇血、炎症、骨质疏松、血栓形成、外周血管疾病、认知功能障碍或充血性心力衰竭的方法，该方法包括对需要这类治疗的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1或9的化合物或者所述化合物的药学上可接受的盐。
11.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1或9的化合物或者所述化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
12.药物联合组合物，包含：治疗有效量的组合物，其中包含
第一化合物，所述第一化合物是权利要求1或9的化合物或者所述化合物的药学上可接受的盐；
第二化合物，所述第二化合物是脂酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合成酶抑制剂、HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂、HMG-CoA合成酶基因表达抑制剂、MTP/ApoB分泌抑制剂、CETP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧化酶抑制剂、角鲨烯环化酶抑制剂、混合型角鲨烯环氧化酶/角鲨烯环化酶抑制剂、贝特类、烟酸、烟酸与洛伐他汀的组合、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂、胆汁酸螯合剂或者所述化合物的药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
13.权利要求12的药物联合组合物，其中第二化合物是罗伐他汀、利伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀或西伐他汀或者所述化合物的药学上可接受的盐。
14.治疗哺乳动物动脉粥样硬化的方法，包含对需要治疗的哺乳动物给予：
第一化合物，所述第一化合物是权利要求1或9的化合物或者所述化合物的药学上可接受的盐；和
第二化合物，所述第二化合物是脂酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合成酶抑制剂、HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂、HMG-CoA合成酶基因表达抑制剂、MTP/ApoB分泌抑制剂、CETP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧化酶抑制剂、角鲨烯环化酶抑制剂、联合的角鲨烯环氧化酶/角鲨烯环化酶抑制剂、贝特类、烟酸、烟酸与洛伐他汀的组合、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂；
其中第一和第二化合物的量导致治疗效果。
15.权利要求14的治疗动脉粥样硬化的方法，其中第二化合物是罗伐他汀、利伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀或西伐他汀或者所述化合物的药学上可接受的盐。
CNA2005800252961A 2004-06-29 2005-06-17 取代的杂芳基-与苯基氨磺酰基-化合物 Pending CN101287718A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58372104P 2004-06-29 2004-06-29
US60/583,721 2004-06-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101287718A true CN101287718A (zh) 2008-10-15

Family

ID=35241182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800252961A Pending CN101287718A (zh) 2004-06-29 2005-06-17 取代的杂芳基-与苯基氨磺酰基-化合物

Country Status (27)

Country Link
US (3) US20050288340A1 (zh)
EP (1) EP1765796A1 (zh)
JP (1) JP2008505170A (zh)
KR (1) KR20070030287A (zh)
CN (1) CN101287718A (zh)
AP (1) AP2007003889A0 (zh)
AR (1) AR054665A1 (zh)
AU (1) AU2005258906A1 (zh)
BR (1) BRPI0512624A (zh)
CA (1) CA2573193A1 (zh)
CR (1) CR8881A (zh)
EA (1) EA200602273A1 (zh)
EC (1) ECSP067125A (zh)
GT (1) GT200500173A (zh)
IL (1) IL180426A0 (zh)
MA (1) MA28703B1 (zh)
MX (1) MX2007000289A (zh)
NL (1) NL1029360C2 (zh)
NO (1) NO20070511L (zh)
PA (1) PA8638001A1 (zh)
PE (1) PE20060415A1 (zh)
SV (1) SV2006002158A (zh)
TN (1) TNSN06447A1 (zh)
TW (1) TW200611690A (zh)
UY (1) UY28988A1 (zh)
WO (1) WO2006003495A1 (zh)
ZA (1) ZA200610783B (zh)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
BRPI0615948A2 (pt) * 2005-09-07 2011-05-31 Plexxikon Inc composto ativo de ppar, sua composição, seu kit e seu uso
JP2009084156A (ja) * 2006-01-18 2009-04-23 Nissan Chem Ind Ltd チアゾール置換アセトニトリルの製造方法
CN101484433A (zh) * 2006-02-15 2009-07-15 艾博特公司 新的乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用
JP2009526868A (ja) * 2006-02-15 2009-07-23 アボット・ラボラトリーズ 新規なアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬およびこれらの糖尿病、肥満および代謝症候群における使用
US9187485B2 (en) 2007-02-02 2015-11-17 Baylor College Of Medicine Methods and compositions for the treatment of cancer and related hyperproliferative disorders
US9233941B2 (en) 2007-02-02 2016-01-12 Baylor College Of Medicine Methods and compositions for the treatment of body weight related disorders
US9212179B2 (en) 2007-02-02 2015-12-15 Baylor College Of Medicine Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
JP5461197B2 (ja) 2007-02-02 2014-04-02 ベイラー カレッジ オブ メディスン 代謝障害を処置するための組成物および方法
US9085566B2 (en) 2007-02-02 2015-07-21 Baylor College Of Medicine Compositions and methods for the treatment of metabolic and related disorders
US8076491B2 (en) 2007-08-21 2011-12-13 Senomyx, Inc. Compounds that inhibit (block) bitter taste in composition and use thereof
WO2009025793A2 (en) * 2007-08-21 2009-02-26 Senomyx, Inc. Human t2r bitterness receptors and uses thereof
WO2009086096A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Cincinnati Therapeutic use of carboxyl ester lipase inhibitors
WO2009112445A1 (en) * 2008-03-10 2009-09-17 Novartis Ag Method of increasing cellular phosphatidyl choline by dgat1 inhibition
EP2473515A4 (en) 2009-09-04 2013-11-27 Univ Toledo METHODS OF MAKING OPTICALLY PURE BETA-LACTONES FROM ALDEHYDES AND COMPOSITIONS OBTAINED THEREFROM
CA2883306C (en) 2012-08-27 2021-10-19 University Of Tennessee Research Foundation Lpa2 receptor-specific benzoic acid derivatives
US9682085B2 (en) 2013-02-22 2017-06-20 Shifa Biomedical Corporation Anti-proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (anti-PCSK9) compounds and methods of using the same in the treatment and/or prevention of cardiovascular diseases
BR112015023294A2 (pt) * 2013-03-15 2017-07-18 Shifa Biomedical Corp método para tratamento ou prevenção de uma doença
AU2014237198A1 (en) 2013-03-15 2015-11-05 Shifa Biomedical Corporation Anti-PCSK9 compounds and methods for the treatment and/or prevention of cardiovascular diseases
AU2015237788B2 (en) * 2014-03-27 2021-03-11 Piramal Enterprises Limited ROR-gamma modulators and uses thereof
AU2015301891B2 (en) 2014-08-11 2019-12-05 Angion Biomedica Corporation Cytochrome P450 inhibitors and uses thereof
CN107531631B (zh) 2014-12-31 2021-09-03 安吉昂生物医药公司 用于治疗疾病的方法和药剂
CA3027223A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 Shifa Biomedical Corporation Anti-proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (anti-pcsk9) compounds and methods of using the same in the treatment and/or prevention of cardiovascular diseases
CN107898821A (zh) * 2017-11-10 2018-04-13 四川维尔康动物药业有限公司 一种用于菌毒并治的组合药物及其制备方法

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH507249A (de) * 1968-05-31 1971-05-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin
US3806542A (en) * 1969-06-10 1974-04-23 Ciba Geigy Corp 5-arylsulfamyl-anthranilic acids
US3658990A (en) * 1969-06-10 1972-04-25 Ciba Geigy Corp Diuretic compositions
US3843662A (en) * 1971-12-09 1974-10-22 Pfizer 2-halo-5-(substituted piperidino sulfonyl)benzoic acids
DE2125229C3 (de) * 1971-05-21 1979-06-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Chinazolinen
US3812104A (en) * 1971-06-25 1974-05-21 Ciba Geigy Corp 5-arylsulfamyl-anthranilic acids
US4377521A (en) * 1972-12-26 1983-03-22 Pfizer Inc. Sulfamylbenzoic acids
US3992441A (en) * 1972-12-26 1976-11-16 Pfizer Inc. Sulfamylbenzoic acids
US4062950A (en) * 1973-09-22 1977-12-13 Bayer Aktiengesellschaft Amino sugar derivatives
US3879402A (en) * 1973-09-26 1975-04-22 Pfizer Process for preparing 2-chloro-5-sulfamoylbenzoic acids
US3894033A (en) * 1974-05-16 1975-07-08 Pfizer 5-Aryltetrazoles
US3929803A (en) * 1974-05-28 1975-12-30 Pfizer Aryl carboxylic acids
JPS5612114B2 (zh) * 1974-06-07 1981-03-18
DE2719912C3 (de) * 1977-05-04 1979-12-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Isolierung von 0- |4,6-Dideoxy-4- [JJl S-O,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy-3-hydroxymethyl-2cyclohexen-1-yl] -amino] - a -D-glucopyranosyl} -(I Pfeil nach rechts 4)-0- a D-glucopyranosyl-(l Pfeil nach rechts 4)-D-glucopyranose aus Kulturbrühen
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
JPS5953920B2 (ja) * 1977-12-28 1984-12-27 東洋醸造株式会社 新規なアミノ糖化合物およびその製法
CA1121290A (en) * 1978-02-14 1982-04-06 Yasuji Suhara Amino sugar derivatives
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4450171A (en) * 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
ES8207217A1 (es) * 1980-10-09 1982-09-01 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de un inactivador de alfa-amilasa
EP0056194B1 (en) * 1981-01-05 1984-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. N-substituted pseudo-aminosugars, their production and use
US4495439A (en) * 1981-09-02 1985-01-22 Tokyo Shibaura Denki Kabushiki Kaisha Magnetic focusing type cathode ray tube
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
US4448784A (en) * 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US4739073A (en) * 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
DK520784A (da) * 1984-01-21 1985-07-22 Hoechst Ag Cycliske polypeptider, deres fremstilling og anvendelse
US4634765A (en) * 1984-12-18 1987-01-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Homodisaccharide hypoglycemic agents
GB8501372D0 (en) * 1985-01-18 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5061798A (en) * 1985-01-18 1991-10-29 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Benzyl pyridyl and pyridazinyl compounds
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
GB8608335D0 (en) * 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
US5041432A (en) * 1987-01-30 1991-08-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics
JP2569746B2 (ja) * 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US5192772A (en) * 1987-12-09 1993-03-09 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Therapeutic agents
US4804770A (en) * 1988-04-29 1989-02-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing a keto-phosphonate intermediate useful in preparing HMG-CoA reductase inhibitors
EP0344383A1 (en) * 1988-06-02 1989-12-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alpha-Glucosidase inhibitors
DE3836675A1 (de) * 1988-10-28 1990-05-03 Hoechst Ag Glykosidase-inhibitor salbostatin, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5504078A (en) * 1990-06-08 1996-04-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. α-glucosidase inhibitors
EP0618803A4 (en) * 1991-12-19 1995-03-22 Southwest Found Biomed Res POLYPEPTIDE INHIBITING PROTEIN TRANSFER TO CHOLESTERYL ESTERS, ANTIBODIES AGAINST SYNTHETIC POLYPEPTIDE AND ANTI-ATHEROSCLEROSIS PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC TREATMENTS.
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5284971A (en) * 1992-07-16 1994-02-08 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-(3-cyclohexyl-4-hydroxy or-methoxy phenylsulfonyl) 3,5 dibromo phenyl acetic thyromimetic cholesterol-lowering agents
ES2108855T3 (es) * 1992-07-21 1998-01-01 Ciba Geigy Ag Derivados de acido oxamico como agentes hipocolesteremicos.
JP2789134B2 (ja) * 1992-09-28 1998-08-20 ファイザー・インク． 糖尿病の合併症を制御する置換ピリミジン類
JPH06332264A (ja) * 1993-05-24 1994-12-02 Hodogaya Chem Co Ltd 静電荷像現像用トナー
US5596106A (en) * 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
DE4435477A1 (de) * 1994-10-04 1996-04-11 Bayer Ag Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate
US5521186A (en) * 1994-10-27 1996-05-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Apolipoprotein-β synthesis inhibitors
AP779A (en) * 1994-10-27 1999-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Apolipoprotein-B synthesis inhibitors.
MX9709875A (es) * 1995-06-06 1998-03-31 Pfizer N-(indol-2-carbonil)-glicinamidas substituidas y derivados como inhibidores de glicogeno fosforilasa, composiciones que las contienen y uso de las mismas.
DE69529849T2 (de) * 1995-06-07 2003-09-04 Pfizer Biphenyl-2-carbonsäure-tetrahydro-isochinolin-6-yl amid derivate, deren hestellung und deren verwendung als inhibitoren des mikrosomalen triglycerid-transfer-proteins und/oder der apolipoprotein b (apo b) sekretion
JP3656680B2 (ja) * 1995-09-21 2005-06-08 株式会社リコー 可逆性感熱発色組成物、およびそれを用いた可逆性記録媒体
US6040413A (en) * 1996-07-10 2000-03-21 Basf Corporation Composition of polytetramethylene ether glycols and polyoxy alkylene polyether polyols having a low degree of unsaturation
KR100334567B1 (ko) * 1996-11-27 2002-05-03 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 아포 비-분비/엠티피 억제성 아미드
US7863444B2 (en) * 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
US6316450B1 (en) * 1997-07-11 2001-11-13 Smithkline Beecham P.L.C. Compounds
WO1999032433A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-01 Warner-Lambert Company Thiourea and benzamide compounds, compositions and methods of treating or preventing inflammatory diseases and atherosclerosis
EP1053227B1 (en) * 1998-01-29 2008-11-05 Amgen Inc. Ppar-gamma modulators
US6583157B2 (en) * 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
PT1073432E (pt) * 1998-04-14 2007-10-22 Gen Hospital Corp Utilização da d-alanina ou da d-serina para o tratamento da esquizofrenia
IL141769A0 (en) * 1998-09-11 2002-03-10 Aventis Pharma Sa Azetidine derivatives, preparation and medicines containing them
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
WO2001082916A2 (en) * 2000-05-03 2001-11-08 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and methods of use
KR100771286B1 (ko) * 2000-06-28 2007-10-29 암젠 인크 퀴놀리닐 및 벤조티아졸릴 ｐｐａｒ-감마 조절물질
UA82048C2 (uk) * 2000-11-10 2008-03-11 Эли Лилли Энд Компани Агоністи альфа-рецепторів, активованих проліфератором пероксисом
YU71403A (sh) * 2001-03-30 2006-05-25 Pfizer Products Inc. Piridazinoni kao inhibitori aldoza reduktaze
PL368051A1 (en) * 2001-06-07 2005-03-21 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
TW550839B (en) * 2001-07-25 2003-09-01 Shinetsu Handotai Kk Light emitting element and method for manufacturing thereof
EP1452521A4 (en) * 2001-08-17 2007-03-14 Eisai R&D Man Co Ltd CYCLIC COMPOUND AND AGONIST OF PPAR RECEPTOR
ES2292937T3 (es) * 2002-02-21 2008-03-16 Eli Lilly And Company Moduladores para el receptor activado por el proliferador de peroxisomas.
WO2003075660A1 (en) * 2002-03-06 2003-09-18 Merck & Co., Inc. Method of treatment or prevention of obesity
AU2003250117B2 (en) * 2002-07-29 2007-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel benzodioxoles
JP4667867B2 (ja) * 2002-08-02 2011-04-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 置換フロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体
AU2003262947A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-19 Pharmacia And Upjohn Company Method of preventing or treating atherosclerosis or restenosis
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040204450A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-14 Pfizer Inc Quinoline and quinoxaline compounds
US7141669B2 (en) * 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) * 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20050022815A1 (en) * 2003-06-25 2005-02-03 Sunrise Medical Hhg Inc. Apparatus and method for monitoring supplemental oxygen usage
US7151097B2 (en) * 2003-11-07 2006-12-19 Pfizer Inc. Bicyclic pyrazolyl and imidazolyl compounds and uses thereof
CN1946666A (zh) * 2004-02-27 2007-04-11 埃姆艮股份有限公司 用于治疗代谢性疾病的化合物、药物组合物和方法
WO2005086904A2 (en) * 2004-03-08 2005-09-22 Amgen Inc. Therapeutic modulation of ppar (gamma) activity
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US6967808B1 (en) * 2004-05-13 2005-11-22 Hitachi Global Storage Technologies Netherlands B.V. Data recording system with servo pattern having pseudo-random binary sequences
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MA28703B1 (fr) 2007-06-01
TNSN06447A1 (fr) 2008-02-22
BRPI0512624A (pt) 2008-03-25
UY28988A1 (es) 2006-01-31
US20050288340A1 (en) 2005-12-29
EP1765796A1 (en) 2007-03-28
AU2005258906A1 (en) 2006-01-12
NL1029360A1 (nl) 2005-12-30
NO20070511L (no) 2007-03-22
TW200611690A (en) 2006-04-16
CR8881A (es) 2007-03-19
MX2007000289A (es) 2007-04-10
PA8638001A1 (es) 2006-06-02
AP2007003889A0 (en) 2007-02-28
GT200500173A (es) 2006-03-02
JP2008505170A (ja) 2008-02-21
US20060229363A1 (en) 2006-10-12
CA2573193A1 (en) 2006-01-12
EA200602273A1 (ru) 2007-06-29
KR20070030287A (ko) 2007-03-15
SV2006002158A (es) 2006-05-09
ZA200610783B (en) 2008-06-25
ECSP067125A (es) 2007-03-29
AR054665A1 (es) 2007-07-11
US20080090829A1 (en) 2008-04-17
IL180426A0 (en) 2007-06-03
PE20060415A1 (es) 2006-06-02
WO2006003495A1 (en) 2006-01-12
NL1029360C2 (nl) 2006-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101287718A (zh) 取代的杂芳基-与苯基氨磺酰基-化合物
US20060258723A1 (en) Substituted Heteroaryl- and Phenylsulfamoyl Compounds
NL1030486C2 (nl) Dibenzylamineverbindingen en derivaten.
KR101059274B1 (ko) Ｃｅｔｐ 억제제로서 디벤질 아민 유도체
US7582803B2 (en) Conformationally constrained 3-(4-hydroxy-phenyl)-substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
EP1951675B1 (en) Tetrahydroisoquinoline as lxr modulators
EP1694647A1 (en) Cathepsin cysteine protease inhibitors
KR100857462B1 (ko) 4-아미노 치환-2-치환-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린화합물
KR101058312B1 (ko) 디벤질 아민 화합물 및 유도체
NL1030012C2 (nl) Chinolineverbindingen.
US20100130784A1 (en) Substituted 1,1,1-trifluoro-3-[(benzyl)-(pyrimidin-2-yl)-amino]-propan-2-ol compounds
WO2007091140A1 (en) Substituted phenylsulfamoyl compounds as ppar agonists
US8404896B2 (en) N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
ZA200606597B (en) Substituted heteroaryl-and phenylsulfamoyl compounds

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20081015