CN101254187A - 一种治疗代谢综合症的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗代谢综合症的组合物，包括芝麻素、芝麻林素，其重量比为1∶0.01－1。本发明与现有技术相比，具有治疗范围广、疗效确切、理化性质稳定的特点。

Description

一种治疗代谢综合症的组合物

技术领域

本发明涉及治疗一种治疗代谢综合症的组合物，尤其是治疗代谢综合症的天然组合物。

背景技术

随着社会经济发展，人们饮食结构改变和运动减少，近年来代谢综合征(metabolic syndrome，MS)患病率急剧增加，具统计欧美MS患病率达25％，我国社区人群为17％。由此可见，MS已经成为21世纪危害人类生命健康的全球性问题。

MS是以胰岛素抵抗为病理生理基础，并伴有中心性肥胖为主要特征，具有高糖、高脂和高血压等一系列糖脂代谢紊乱为特点的疾病。MS中的每个主要成分都是心血管病的危险因子，由于多重危险因素并存，可加重血管损害和血管重构，继而导致心脑肾等靶器官损伤。最近的研究也证实MS和心血管疾病有密切关系。调查显示，约有1/2的糖尿病患者合并高血压，并有2/3的糖尿病患者死于心血管疾病，2/3的冠心病患者和2/3的心肌梗死患者合并MS。祝之明等人发现MS患者存在明显的心脏重塑和大血管损害。Isomaa等的研究表明，MS患者脑血管也出现病变，其脑卒中的风险是无MS者的3倍，死亡率比无MS者增加5～6倍。同时，Roberts等人发现代谢综合征大鼠血浆及血管壁中存有严重的氧化应激、氧化与抗氧化酶功能失调、氧自由基生成增多和eNOS蛋白表达抑制等，出现血管内皮依赖性舒张障碍。

目前对MS病的治疗主要以对症治疗或联合用药为主，虽然对血糖、血脂和血压有一定地控制，但不能改善或逆转DN时肾脏的损害，而且长期用不良反应大，又加重肾脏损害。因此，寻求疗效好，作用新靶点和不良反应小的天然植物药对代谢综合征的治疗有着重要意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种疗效好的治疗代谢综合征的天然植物组合物。

本发明解决技术问题的技术方案为：一种治疗代谢综合症的组合物，包括芝麻素、芝麻林素，其重量比为1∶0.01-1。

优选的芝麻素、芝麻林素重量比为1∶0.1-0.5。

为了增强组合物的疗效，还可在组合物中增加d-α-生育酚，芝麻素与d-α-生育酚的重量比为1∶0.1-2。

优选的芝麻素与d-α-生育酚的重量比为1∶0.5-1。

将所述的组合物加入辅料后可以制成药品、保健品、动物饲料、组合物在药品、保健品、动物饲料中的重量百分比为1-99％。

所述的药品的剂型为滴丸剂、片剂、胶囊剂、软胶囊、颗粒剂、混悬剂、口服液、粉针剂、注射液、输液。

芝麻素、芝麻林素、d-α-生育酚均可以从市场上购买。

所述的芝麻素也可以通过以下方法制备：

将芝麻油过石油醚装填的中性氧化铝吸附剂的层析柱，同时用沸程60-90℃石油醚洗脱液过层析柱，洗脱芝麻素之外的油性杂质；随后取出居于层析柱中部的吸附剂色带部分，置于热回流容器中，利用医用乙醇进行热回流提取，提取液经回收乙醇后得到油状提取物；将得到油状提取物直接溶于无水乙醚中，室温静置后，所析出的结晶即为芝麻素晶体。

所述的芝麻林素也可以通过以下制备：

将结晶芝麻素后的无水乙醚溶液，回收无水乙醚，残留物溶于足量的氯仿中，加石油醚(60-90℃)直到混浊为止，过滤、烘干即可。

芝麻素(sesamin)是芝麻中的有效化合物。在芝麻籽中含量为0.2％-0.5％，具有调脂、抗氧化、抗高血压及保护肝脏等功效。Yamashita K等证实，芝麻素对高血压伴肝脏损伤小鼠，具有降低血压、减轻心血管肥大与肾脏损伤，保护肝脏的作用。日本学者Mastumara等人发现芝麻素能明显降低醋酸去氧皮质酮(DOCA)-盐敏感性高血压大鼠的血压。芝麻素也可降低自发性脑卒中高血压大鼠血压，减少脑卒中的发生率。同时，台湾学者发现，芝麻素可增加人脐静脉内皮细胞的NO浓度，诱导eNOSmRNA的表达。其以上作用都与芝麻素的抗氧化作用有着密切关系。

芝麻林素(sesamolin)在芝麻籽中，是仅次于芝麻素的另一特征木酚素化合物之一。芝麻林素可以通过分子间转化、热降解、水解等过程，分别转化成抗氧化更强的芝麻素酚(sesaminol)、芝麻酚(sesamol)，这些转化产物具有更强的抗氧化性，可以大大增强芝麻素的抗氧化作用。

d-α-生育酚作为天然维生素E中主要的活性成分，与芝麻素有很好的相互协同作用，如对胆固醇值没什么影响的维生素E(d-α-生育酚)，与芝麻素组合使用，白鼠血清中的胆固醇抑制效果就得到加强。

申请人认为代谢综合征存在严重血管损伤及心脑血管并发症与机体产生强烈的氧化应激有关。芝麻素能明显降低肾性高血压大鼠的血压，降低离体主动脉环对苯肾上腺素的收缩反应，其机制与其抗氧化和升高心肌NO、降低ET-1有关；同时对重要器官亦具有抗氧化的保护作用。对复合性肾性高血压伴高血脂大鼠芝麻素也起到明显降压和降脂作用。同时，芝麻素对长期高脂、高糖诱导的代谢综合征血管损伤具有改善作用：可以改善离体主动脉内皮依赖性的舒张反应障碍，减少主动脉血管的胶原纤维和阻力血管重构，并可以减轻肾脏损害等作用，而芝麻林素与d-α-生育酚具有明显增强芝麻素的抗氧化作用，从而提高芝麻素治疗代谢综合征的效果。

上述组合物防治代谢综合症具体为调节胆固醇代谢功能的作用、调节脂质代谢功能的作用、抗高血压的作用、降低血糖的作用、促进乙醇代谢及保护肝脏功能的作用、肥胖的作用、抗氧化作用。

本发明与现有技术相比，具有治疗范围广、疗效确切、理化性质稳定的特点。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作详细的说明。

实施例所用的芝麻素、芝麻林素通过以下方法制备：

将芝麻油100克，过石油醚装填的中性氧化铝吸附剂的层析柱，同时用石油醚(沸程60-90℃)洗脱液过层析柱，洗脱芝麻素之外的油性杂质；随后取出居于层析柱中部的吸附剂色带部分，置于热流容器中，利用重量相当于5倍取出吸附剂带层重量的95％(V/V)医用乙醇进行热回流提取，回流温度为80℃，经过3小时的回流提取后，提取液经回收乙醇后得到油状提取物；将得到油状提取物直接溶于10克无水乙醚中，环境温度23℃，溶液静置后，所析出的结晶即为芝麻素晶体，约0.5克，按干燥品计算，含C₂₀H₁₈O₆不得少于50％(重量)。

将上述结晶芝麻素后的无水乙醚溶液，回收无水乙醚，残留物溶于1克氯仿中，加石油醚(60-90℃)直到混浊为止，即得到芝麻林素的白色固体沉淀，约0.1-0.15克，按干燥品计算，含C₂₀H₁₈O₇不得少于50％(重量)。

d-α-生育酚为市售天然维生素E浓缩液，按GB19191-2003，《食品添加剂天然维生素E》进行检测，其中含d-α-生育酚成分不少于95％。

实施例1：

片剂：

组分       重量(g)

芝麻素     100

芝麻林素   1

糊精       90

微晶纤维素                  105

低取代羟基甲基纤维素        15

70％的乙醇溶液(体积分数)    15ml

硬酯酸镁                    1

制成                        1000片

制备过程：取芝麻素、芝麻林素、糊精、微晶纤维素、低取代羟基甲基纤维素分别粉碎过80目；将芝麻素、芝麻林素、2/3量的低取代羟基甲基纤维素、70％的乙醇溶液混合研磨，使均匀，制软材；再过20目筛，制颗粒，干燥整粒后加入剩余的低取代羟基甲基纤维素，混匀，再加入硬酯酸镁混匀，压1000片；检验合格后包装。

实施例2：

除：

组分                        重量(g)

芝麻素                      100

芝麻林素                    10

糊精                        90

微晶纤维素                  105

低取代羟基甲基纤维素        15

70％的乙醇溶液(体积分数)    15ml

硬酯酸                      1

外，其余与实施例1相同。

实施例3：

除：

组分      重量(g)

芝麻素    100

芝麻林素                  50

糊精                      90

微晶纤维素                105

低取代羟基甲基纤维素      15

70％的乙醇溶液(体积分数)  15ml

硬酯酸镁                  1

外，其余与实施例1相同。

实施例4：

除：

组分                        重量(g)

芝麻素                      100

芝麻林素                    100

糊精                        90

微晶纤维素                  105

低取代羟基甲基纤维素        15

70％的乙醇溶液(体积分数)    15ml

硬酯酸镁                    1

外，其余与实施例1相同。

实施例5：

滴丸：

组分                 重量(g)

芝麻素               100

芝麻林素             20

d-α-生育酚组合物    80

PEG4000              15

PEG6000    22

制成       1000粒

制备过程：将聚乙二醇4000、聚乙二醇6000加热，再将熔融芝麻素、芝麻林素、d-α-生育酚组合物加入其中，充分搅拌、使药物充分分散在基质中；将上述药物转移至滴丸机上，70℃-80℃，保温10-20分钟，用无水甲基硅油作冷却剂，10℃-20℃剃度冷却，用30-60滴/分速度进行滴制，即得成型丸粒。再收集滴丸，用无水石油醚洗涤2次，凉干，包装，即得。

实施例6：

软胶囊：

组分               重量(g)

芝麻素             100

芝麻林素           20

d-α-生育酚组合物  80

蜂蜡               10

食用植物油         150

明胶               10

甘油               3

水                 13

制成               1000粒

制备过程：取芝麻素、芝麻林素、d-α-生育酚与经过加热灭菌、澄清的食用植物油及蜂蜡熔融物混合，充分搅拌，即得囊心物。取明胶加入适量水使其膨胀；另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热70℃-80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，熔化，保温1-2小时，静置，使泡沫上浮，除去上浮的泡沫，以洁净白布过滤，保温待用。将已制好的明胶液，置明胶贮槽中控制温度在60℃左右，将芝麻、芝麻林素、d-α-生育酚放入药液贮槽内；液状石蜡温度以10℃-25℃为宜，室温10℃-20℃，滴头温度30℃-60℃，开始滴丸。滴出的胶丸先均匀地摊于纱网上，在10℃以下低温吹风4小时以上，再用擦丸机擦去表面的石蜡，然后再低温(10℃以下)吹风20小时以上，于40℃-50℃干燥24小时。取出干燥的胶丸，灯检，去除废丸后，用95％乙醇洗涤，再在40℃-50℃以下吹干，经质量检验合格后，即可包装

实施例7：

胶囊：

组分                        重量(g)

芝麻素                      100

芝麻林素                    20

d-α-生育酚组合物           80

淀粉                        125

70％的乙醇溶液(体积分数)    适量

制成                        1000粒

制备过程：将淀粉、芝麻素、芝麻林素、d-α-生育酚组合物混匀，过80目筛，加适量的70％乙醇，制软材，再用20目筛制颗粒，干燥，整粒，装胶囊，共制成1000粒，即可。

实施例8：

颗粒剂：

组分                     重量(g)

芝麻素                   100

芝麻林素                 20

d-α-生育酚组合物        80

糊精                     600

糖粉                     100

酒石酸                1

50％乙醇(体积分数)    适量

制成                  1000袋

制备过程：将芝麻素、芝麻林素、d-α-生育酚、糊精、糖粉，分别过100目筛，按等体积递增配研法，将芝麻素、芝麻林素、d-α-生育酚于辅料混匀，再将酒石酸溶解50％乙醇(体积分数)中，一次加入上述混合物中，混匀，制软材，过16目尼龙筛，60℃以下干燥，整粒后用塑料袋包装，每袋2g，即可。

实施例9：

健康饮料

组分                 重量(g)

芝麻素               1

芝麻林素             0.2

d-α-生育酚组合物    0.8

环糊精               5

DL-酒石酸钠          0.1

木糖醇               500

柠檬酸               15

食用香精             15ml

维生素C              15

山梨酸               0.3

加水至               20升

制法：分别称取上述各组分用量，加入蒸馏水到1000ml，进行溶解、过滤，再不加蒸馏水至20升，过滤、灌装、灭菌、包装即得。每包装罐装量为100ml。饮用量：一次一罐，一罐100ml。

实施例10：

动物食品

组分              重量(g)

芝麻素            1

芝麻林素          0.2

d-α-生育酚组合物 0.8

鸡胸肉            120

玉米淀粉          5

鱼肉              100

山梨糖醇          7

味精              0.01

大豆分离蛋白      6

山梨酸钾          0.04

小麦粉            5

制作方法：将鱼肉搅碎与玉米淀粉、山梨糖醇混匀，制鱼片；将鸡肉搅碎与味精、大豆分离蛋白、山梨酸钾、小麦粉混匀，制鸡肉泥，成型、烘干、切段、包装即得。

实施例11：

对比例：

除不含芝麻林素外，其余与实施例1相同。

药理作用：

1、建立模型和分组及给药

采用两肾一夹、高脂、高糖饮食诱导，建立复合性肾性高压伴高脂、高糖诱导代谢综合症大鼠模型。

SD大鼠(160-180g，200只)，普通饲料(3％脂肪，2％蔗糖，20％蛋白质，70％淀粉，5％粗纤维)适应性喂养1w。参照文献：Kuwajima I，Kardon MB，Pegram BL，etal.Regression of left ventricular hypertrophy in two kidney one clipGoldblatt hypertension.

Hypertension，1982；4(suppl)：118。采用Goldblatt氏法，复制两肾一夹(2K1C)肾性高血压大鼠模型。术后第5w缸压达160mmHg以上大鼠视为造模成功。

取造模成功大鼠140只，随机分成14组，每组10只，即假手术组、模型组、实施例1-11组、卡托普利阳性对照组。给予高脂高糖饲料(25％脂肪，20％蔗糖，20％蛋白质，30％淀粉，5％粗纤维)诱导，建立复合性肾性高压伴高脂、高糖诱导代谢综合症大鼠模型。

给药剂量：实施例1-11中，实施例9、10，按实施例中所含“组合物”20mg/·kg^-1·d^-1剂量组，其余实施例1、2、3、4、5、6、7、8、11，按实施例中所含“组合物”200mg/·kg^-1·d^-1剂量组，卡托普利阳性组，按卡托普利30mg/·kg^-1·d^-1剂量，模型组3％羧甲基纤维素5mg.kg^-1.d^-1剂量，假手术组3％羧甲基纤维素5mg.kg^-1.d^-1剂量。

实施例1-11和卡托普利阳性组，药物充分研碎，用3％羧甲基纤维素制成混悬液，于每日上午9时灌胃给药，假手术组及模型组每日同时灌服等容积3％羧甲基纤维素，1小时后除假手术组及模型组给予普通饲料，其余大鼠给予饲高脂高糖饮食，连续给药6周。

2、药效评价

2.1对复合性肾性高压伴高脂、高糖诱导代谢综合症大鼠模型收缩压的影响：分别于各给药前及给药后第3、4、5、6周用ALC-nibp无创尾动脉血压测定分析系统，测量清醒状态下，大鼠尾动脉收缩压缩压的影响。

表1对复合性肾性高压伴高脂、高糖诱导代谢综合症大鼠模型收

表1实验结果显示：给药6周后，实施例5、6、7、8剂量组与卡托普利组血压均显著低于模型组，有显著统计学意义(P＜0.01)。

治疗6周，实施例组5、6、7、8，均在145-147mmHg之间；实施例组1、2、3、4、11，由于只有两种成分组合，所以收缩压略偏高，在152-159mmHg；实施例组9、10，由于给药剂量只是其它实施例组的1/10，所以，收缩压略高，在157-158mmHg。但总体上，实施例组1-11和卡托普利对照阳性组(130.87±4.43mmHg)明显低于模型组(178.78±8.56mmHg)，具有显著统计学意义(P＜0.01)。

2.2对复合性肾性高压伴高脂、高糖诱导代谢综合症大鼠模型主动脉静息张力(张力/g)的影响

大鼠开胸后迅速取胸主动脉1.0cm左右，制备3段长约3mm的动脉环，分别将两根直径约0.1mm的不锈钢丝小心穿入血管环，然后分别置于盛有15ml K-H液、37℃恒温的A、B、C三个浴槽内，下端固定，上端通过张力换能器连于Medlab八导生物信号处理系统，记录血管环张力变化。溶槽内持续通以95％O₂和5％CO₂，给予1.5g的前负荷。每15min更换一次K-H液(37℃)，平衡1h。待动脉环稳定后给予苯肾上腺素(Phe)10^-6mmol/L检验血管环的稳定性，收缩好的用于实验。用K-H液冲洗3次，稳定0.5h。而后按照下列顺序进行试验。

A.浴槽给药顺序为：①观察累积浓度苯肾上腺素Phe(1×10^-9～1×10^-5mol/L)的收缩反应；②用Phe(10^-6mol/L)收缩血管，待稳定后观察累积浓度乙酰胆碱Ach(1×10^-8～1×10^-4mol/L)引起的内皮依赖性舒张反应；③用Phe(10^-6mol/L)收缩血管，待稳定后观察累积浓度累硝普钠(SNP，1×10^-9～1×10^-6)mmol/L引起的非内皮依赖性舒张反应。

B.预先向浴槽中分别加入L-硝基精氨酸(L-NNA，10^-4mmol/L)、吲哚美辛(Ind，10^-5mmol/L)温孵30min，用Phe(10^-6mol/L)收缩血管，观察累积浓度Ach(1×10^-8～1×10^-4mol/L)诱导血管的舒张反应。

C.预先向浴槽中亚甲蓝(MB，10^-5mmol/L)，用Phe(10^-6mol/L)收缩血管，观察累积浓度SNP(1×10^-9～1×10^-6mol/L)诱导血管的舒张反应。

以上每一步试验之间用K-H液反复冲洗3～5次，至张力回到基线水平，开始下一步实验。主动脉舒张反应以血管舒张张力占Phe(10^-6mol/L)引起收缩张力的百分比表示(％)。

表2苯肾上腺素对对复合性肾性高压伴高脂、高糖诱导代谢综合症大鼠模型主动脉静息张力(张力/g)的影响

表2实验结果说明：复合性肾性高压伴高脂、高糖诱导代谢综合症大鼠模型主动脉脉环对苯肾上腺素敏感性的增强，尤其是在高浓度(1×10^-7，1×10^{- 6}mol·L^-1)时，实施例5、6、7、8组收缩强度较模型组平均下降27.2％(P＜0.05)，其它实施例组平均下降21.4％(P＜0.05)。说明实施例1-11组对主动脉痉挛有不同程度的改善作用；其中实施例5、6、7、8组对苯肾上腺素(10^-7mol/L)浓度的收缩强度改善作用优于卡托普利组15.1％(P＜0.05)。

2.3对复合性肾性高压伴高脂、高糖诱导代谢综合症大鼠模型血脂水平的影响

假手术组、模型组、实施例1-11组，按照统一给药剂量，给予受试大鼠，连续给药6周，分别于给药前，给药后12小时，由眼球与股动脉采血测TC，TG，LDL，HDL-C指标，TC以CHOD-PAP酶法测定，TG以GPO-PAP酶法测定，HDL-C以HDL-C酶法测定，LDL-C用下列公式计算得出：LDL-C＝TC-(TG/5+HDL-C)。试验结果如表3。

表3试验组对肾性高血压伴高脂高糖诱导大鼠血脂水平的影响(mmol/L)

由表3可见，假手术组试验前后无明显变化，实施例5、6、7、8组TC、TG降低，HDL-C升高；模型组TC、TG升高，HDL-C降低；实施例1、2、3、4、9、10、11组，TC、TG、HDL-C变化值介于模型组与实施例5、6、7、8之间，卡托普利组可能由于改善大鼠高压状况，与模型组比较，TC、TG有所降低，HDL-C有所升高。

2.4对复合性肾性高压伴高脂、高糖诱导代谢综合症大鼠模型血糖的影响。

各试验组分别于给药的第1周、第3周、第6周的末天，用葡萄糖氧化酶化法测定空腹血糖值。

表4对复合性肾性高压伴高脂、高糖诱导代谢综合症大鼠模型血糖的影响

从上表看出，模型组血糖水平显著升高。与模型组相比，实施例5、6、7、8组可明显降低第7天血糖值，显著降低第42天血糖值；实施例1、2、3、4、9、10、11可显著降低第21、42天血糖值，有降低第7天血糖值的趋势。卡托普利组可能是由于改善大鼠高压状况，而使给药后第21天、42天血糖值降低，但对第7天的血糖值无明显影响。

2.5对复合性肾性高压伴高脂、高糖诱导代谢综合症大鼠模型体重的影响。

表4可见，与模型组比较，实施例5、6、7、8组，在第三周时，大鼠体重明显低于模型组；实施例1、2、3、4、9、10、11组，在第6周时，大鼠体重明显低于模型组，卡托普利阳性对照组，由于改善了大鼠的高压状况，使体重在第6周时，也有所降低。

Claims (8)

1、一种治疗代谢综合症的组合物，其特征在于：包括芝麻素、芝麻林素，其重量比为1∶0.01-1。

2、根据权利要求1所述的一种治疗代谢综合症的组合物，其特征在于：所述的芝麻素、芝麻林素重量比为1∶0.1-0.5。

3、根据权利要求1所述的一种治疗代谢综合症的组合物，其特征在于：在组合物中增加d-α-生育酚，芝麻素与d-α-生育酚的重量比为1∶0.1-2。

4、根据权利要求1所述的一种治疗代谢综合症的组合物，其特征在于：所述的芝麻素与d-α-生育酚的重量比为1∶0.5-1。

5、根据权利要求1、2、3、或4所述的一种治疗代谢综合症的组合物，其特征在于：将所述的组合物加入辅料后可以制成药品、保健品、动物饲料、组合物在药品、保健品、动物饲料中的重量百分比为1-99％。

6、根据权利要求5所述的一种治疗代谢综合症的组合物，其特征在于：所述的药品的剂型为滴丸剂、片剂、胶囊剂、软胶囊、颗粒剂、混悬剂、口服液、粉针剂、注射液、输液。

7、根据权利要求1所述的一种治疗代谢综合症的组合物，其特征在于：所述的芝麻素通过以下方法制备：

将芝麻油过石油醚装填的中性氧化铝吸附剂的层析柱，同时用沸程60-90℃石油醚洗脱液过层析柱，洗脱芝麻素之外的油性杂质；随后取出居于层析柱中部的吸附剂色带部分，置于热回流容器中，利用医用乙醇进行热回流提取，提取液经回收乙醇后得到油状提取物；将得到油状提取物直接溶于无水乙醚中，室温静置后，所析出的结晶即为芝麻素晶体。

8、根据权利要求1所述的一种治疗代谢综合症的组合物，其特征在于：所述的芝麻林素通过以下制备：

将结晶芝麻素后的无水乙醚溶液，回收无水乙醚，残留物溶于足量的氯仿中，加石油醚(60-90℃)直到混浊为止，过滤、烘干即可。