CN101213634A - 质谱测定法中的多离子注入 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在质量分析的至少一个阶段中包括离子捕获的质谱测定法。尤其，虽然并非专有地，本发明涉及分析前体离子和碎片离子的串联质谱测定法。提供了一种质谱测定方法，该方法包括下列相继的步骤：在离子存储器中积累待分析的一种类型的离子的样品；在离子存储器中积累待分析的另一种类型的离子的样品；以及对经组合的离子样品进行质量分析；其中该方法包括基于各类型的离子的以前测量结果来积累一种类型的离子的样品和/或另一种类型的离子的样品以达到离子的目标数量。

Description

质谱测定法中的多离子注入
本发明涉及在质量分析阶段的至少一个阶段中包括离子阱的质谱测定法。尤其，虽然并非唯一地，本发明涉及用于分析前体离子和碎片离子的串联质谱测定法。
通常，质谱仪包括用于从待分析的分子中产生离子的离子源以及用于把离子引导到质量分析器的离子光学器件。串联质谱仪还包括第二质量分析器。在串联质谱测定法中，离子化分子的结构性说明是通过下列步骤进行的：收集质谱，然后使用第一质量分析器从质谱中选择所需要的一个或多个前体离子，使离子分裂，然后使用第二质量分析器进行碎片离子的质量分析。通常，优选具有准确质量性能的质量分析器作为第二质量分析器。还经常要求使用准确质量分析器来得到前体离子的质谱，即，把前体离子的样本传送到准确质量分析器而无需分裂。
可以使该方法扩展成提供一个或多个进一步的分裂阶段(即，碎片离子的分裂等等)。这一般称为MSn，n表示离子代的数量。因此，MS2对应于串联质谱测定法。
串联质谱仪可以分成三个类型：
(1)空间连续，对应于传输质量分析器的组合(例如，磁扇、四极、飞行时间(TOF)，通常在中间具有碰撞单元)；
(2)时间连续，对应于独立的俘获质量分析器(例如，四极、线性、傅立叶变换离子回旋共振(FT-ICR)、静电阱)；以及
(3)时间和空间连续，对应于多个阱的混合或多个阱和传输质量分析器的混合。
本发明特别适用于脉冲式准确质量分析器，诸如TOF分析器、FT IC R分析器以及诸如轨道阱质量分析器之类的静电阱(EST)分析器。
特别在高分辨率情况下操作时，这些分析器中的大多数都具有短的注入周期，其后跟着长的质量分析阶段。因此，使用诸如RF多极的中间离子存储器可以使它们的灵敏度大大地得益。
经常，在准确质量分析器之前有质量分析阶段，例如，上述的串联质谱测定法。质谱测定法的这些第一阶段可以包括在四极阱或任何其它已知质量分析器中的离子俘获。在这些实例中，中间离子存储器的使用避免了由重复速率不同和不同阶段之间离子束参数的不同而导致的离子丢失。可以在J.Proteome Res.3(3)(2004)621-626页、Anal Chem.73(2001)253页、WO2004/068523、US2002/0121594、US2002/0030159、WO99/30350和WO02/078046中找到包括中间离子存储器的串联质谱仪的例子。其它串联配置也是可能的。
作为质量分析器使用的离子阱总是对引入和俘获在其中的离子的总数较敏感。清楚地，要求在质量分析器中积累尽可能多的离子以便提高所收集的数据的统计量。然而，这种极度渴望的情况与产生空间电荷效应的较高离子浓度处的饱和的实情有冲突。这些空间电荷效应限制质量分辨率，并且导致所测量的质量对电荷比的偏移，从而导致不正确的质量分配，甚至是不正确的强度分配。尤其，用离子把中间离子存储器装得溢出时，除了中间离子存储器本身的质量抑制效应之外，还在后面得到的质谱中导致峰值偏移、损失了俘获质量分析器中的质量准确度，以及在TOF质量分析器中的检测器的饱和度。
通常把一种解决这个问题的技术称为自动增益控制(AGC)。AGC是通用名称，用于利用输入离子流的有关信息来调节质量分析器所接纳的离子量。也可以使用该信息根据谱信息来选择质量范围。可以控制积累在离子阱内的总离子数量如下。首先，在已知时间周期上积累离子，并且执行快速总离子数量测量。时间周期和阱中总离子数量的知识允许选择合适的填充时间，用于填充后续的离子以在单元中产生最佳的离子数量。在US5,107,109中进一步详细描述这个技术。
用于测量初始离子数量的不同变量是已知的，包括使用以前谱中的总离子电流(US5,559,325)；使用通过离子阱向检测器传输离子的短的预扫描(WO03/019614)；以及在FT ICR之前测量存储在存储多极中的一部分离子(US6,555,814)。
在大多数带准确质量分析器的串联质谱仪中，根本不控制所积累的离子总体。在J.Proteome Res.3(3)(2004)621-626页的情况中，使用自动增益控制只可以控制注入到准确质量分析器中之前的总的离子数。WO2004/068523揭示了一个实施例，该实施例包括中间离子存储器，该中间离子存储器用于在把所有离子注入FT ICR质量分析器之前从线性阱积累一种类离子的多个填充物。在把离子注入中间离子存储器之前，每个填充物有它自己的自动增益控制预扫描。然而，它的起初应用只是相对于操作单个离子阱来增加总离子存储容量。
这留下了一些未被注意的现实问题。经常需要分析不止一类的离子，即，具有单个m/z值或一些m/z值的范围的离子。可以根据任何特定的测试从不同的要求来得到不同类型的离子。例如，不同类型的离子可以起源于一个样品中存在的不同分子；起源于在串联质谱测定法中分裂的样品离子(即，前体离子和碎片离子的分析)；或起源于样品离子和校准离子(即，用于校准质谱的锁定质量)。最后的情况是极重要的，因为已知使用内部校准物是提高质量准确度最可靠方法中之一(特别，对于TOF和EST)，使用添加的或固有存在于输入样品中的分析物。然而，当分析物信号快速变化时，例如，与质谱仪耦合的液体分离，很难得到内部校准物所要求的数量。这造成了重大的问题，因为校准数量的准确度是极重要的：如果数量太少，则校准对于提高质量准确度没有用；如果数量太多，则校准离子占据了中间离子存储器的大多数空间电荷容量，以致减少了样品利用率。用选择成分(例如，感兴趣的杂质)来选择性地增加离子总体也是极难的。
已经为了质谱的内部校准物而开发了从两个或多个离子源组合离子的两种方法：Winger等人(Proc.44th Conf.Amer.Soc.Mass Spectrom.Portland，1996，p.1134)说明了同时俘获从两个源从两个方向引入ICR单元的离子，以及使ICR单元中通过电子离子化产生的离子与外部注入的离子组合。US5,825,026说明了一种机械切换结构，该结构允许从两个离子源选择离子以便引入质量分析器。
与该背景对照，并且从第一方面，本发明存在于质谱测定法的一种方法中，该方法包括下列相继的步骤：在离子存储器中积累待分析的一种类型的离子的样品；在离子存储器中积累待分析的另一种类型的离子的样品；以及分析经组合的离子样品；其中该方法包括根据各类型离子的以前测量结果积累上述一种类型的离子的样品和/或另一种类型的离子的样品以达到目标离子数量。
本发明通过引入一种方法而扩展了现有技术的范围和功效，根据该方法，用于质量分析的至少一种离子积累具有与其它积累实质上不同的离子成分。离子“类型”可以对应于单个m/z值或一些m/z值的范围。可以选择m/z值的范围来说明单个离子种类或包括具有落在该范围内的相似的m/z值的两个或多个离子种类。基本上，两种类型的离子应该具有不同的离子成分，而不是只对应于重复的m/z值或范围。
使用离子存储器的相继填充可提供了几个优点。针对每次填充可以单独优化填充条件(例如，在离子存储器中的传输和捕获)，这在需要存储质量大不相同的离子(例如，与小分子相反的蛋白质)时特别有用。相继填充还允许独立操纵针对不同填充而选择的不同质量范围。例如，可以用RF电势来增大填充的低质量截止值(比方说除去基质离子或溶剂离子)，然后可以在下一次填充时减少。本发明还能够在只有单个输入孔可用时俘获正的和负的两种离子。同样，存在操作而只传递窄质量窗口的以前阶段的质量分析时(例如，对于前体离子选择，不管它是使用线性阱或是四极而获得的)，则该方法实线数个不同质量窗口(或对应于前体离子的碎片)的存储。
如果期望该系统的各部件并行操作并且该系统的不同部分具有不同的定时要求，例如，通过积累更多不同的离子以便同时检测从而调节系统使其通过使用相关延迟进行缓慢检测，则这也是有用的。
在像基质辅助的激光解吸附作用和离子化(MALDI)之类脉冲式离子源的情况中，相继填充允许离子样品点的分析物的离子的第一填充以及离子另一个样品点的校准化合物的离子的第二填充(填充之间的时间足以使样品滑动从一个样品移动到另一个样品)。
可以按不同方式来准备离子，例如，一类离子可以是前体离子，而另一类可以是碎片离子。可以针对每个类型优化产生离子的条件，诸如选择反应类型和条件。例如，可以改变下列任何条件：碰撞能量，诸如CID、IRMPD、ECD等碰撞方法，以及多碰撞和单碰撞分裂。
可以按不同方式来进行在先测量或测试测量，包括使用电流感测网格、使用感生电流、散射的离子、二次电子或以前通过质谱仪获得的一个或多个质谱。任选地，该方法还可以包括：对于特定类型的第一和第二类离子，在测试注入时间上积累待分析的特定类型的离子的测试样品，测量如此积累的特定类型的离子的数量，以及根据测试注入时间和所测量的特定类型离子的数量来确定产生特定类型的离子所要求的目标数量的目标注入时间；并且其中在对经组合的样品进行质量分析之前，在离子存储器中积累特定类型的离子。
这样，使用自动增益控制(AGC)来控制在填充期间所获得的数量。应用于本发明较佳实施例的这个方法是基于下面的经验性发现的。由于碰撞引起的冷却，所积累的离子的最终能量和空间分布与以前的离子处理无关，以前的离子处理例如，如何获得每个扫描的自动增益控制、填充数、填充序列等。可是这些最终能量和空间分布取决于离子总体的成分，通过注入离子的总数来表现对于大多数准确质量分析器的质量准确度的最重要的影响。这个数量一受到控制，就可以得到高的质量准确度。
另外，这有助于使独立收集的离子的数量与仪器的动态范围匹配。
当积累一种类型的离子又执行AGC时，还可以执行AGC来积累其它类型的离子。此外，可以相对于第一或第二类的离子或两者执行下述对于AGC的任选的改进。
可以改变方法步骤的次序而不偏离本发明的范围。例如，可以积累第一类离子，确定第一目标注入时间，接着积累第二类离子和确定第二目标注入时间，以及然后只根据第一和第二类离子各自的目标注入时间积累它们。另一方面，可以在确定第二类离子的目标注入时间之前根据第一类离子的目标注入时间积累第一类离子。
可以在不同的离子存储器中积累测试样品和特定类型的离子。例如，可以在离子阱中积累测试样品。然后可以使用该离子阱，使所选择的属于特定类型的离子通过质量分析器或积累它们的中间离子存储器。
任选地，该方法可以包括操作离子源以产生特定类型的离子，然后直接把所产生的离子传送到用于积累的离子存储器，或只是对于测试注入时间或只是对于目标注入时间或两者。与积累直接来自上述源的离子这一做法不同，可以由其它处理来积累离子。例如，可以在反应单元中使离子反应以产生特定类型的离子，并且然后可以积累这些离子。可以使用专用的反应单元，在该情况中，把在测试注入时间和/或目标注入时间上待积累的特定离子引导到离子存储器。另一方面，通用结构可以提供离子存储器和反应单元两者，以致随着反应的进行而积累特定类型的离子。既然是这样，可以允许反应在测试注入时间和/或目标注入时间上进行。可以采取多种形式的反应，诸如在反应单元中呈气相的情况下这些样品离子所进行的反应。
有利地，特定类型的离子和其它类型的离子的经组合的要求目标数量实质上与离子存储器的存储容量或用于操作最终质量分析器的最佳离子数匹配。离子存储器的存储容量可能与所要求的离子存储器的性能有关。例如，如果可接受降级的性能，则可以使用较高的容量。这样，在离子存储器中积累的离子的总数为最佳，即，最大的可能性是没有变得不可接受的空间电荷效应，和/或分布俘获的离子量以致最佳地利用检测器的动态范围。
较佳地，该方法包括操作单个离子源以产生两种类型的离子。甚至离子源可以使用共同的源材料来产生两种类型的离子。例如，可以依次从通过离子源产生的离子范围来选择两种类型中的每一种。当然，可以使用分立的离子源来产生两种类型的离子中的每一种。
可以在相应的积累周期期间在对两种类型的离子的积累有利的一些条件下操作质谱仪。另外的方式，可以操作质谱仪为的是使一个类型的离子或其它类型的离子的部分或全部的产生或选择有利。
存在质谱仪的许多不同的操作参数，可以调节这些操作参数而有利于任何特定类型的离子的积累。例如，可以操作质谱仪的离子源以优先地产生一类离子或其它类型的离子。这在离子存储步骤的离子积累中可以或可以不同时进行。为了示出这点，可以想象，首先把通过离子源相继产生的离子一起俘获在离子阱中，然后把所积累的离子发射到中间离子存储器。作为该方法的扩展，可以操作第一离子源以产生第一类离子，并且可以接着操作第二离子源以产生第二类离子。
作为如何操作质谱仪使之有利于一个类型的离子的积累的又一个例子，可以操作滤质器来优先地选择一个类型的离子或其它类型的离子。滤质器可以采用许多形式中的一种。滤质器可以对应于在隔离模式中操作的离子阱，即俘获离子和施加电压，导致只选择在确定m/z范围内的离子。滤质器可以对应于离子光学部件，操作离子光学部件而优先发送第一类和/或第二类离子，例如，通过设置DC和/或AC电压，以致只可以通过要求m/z值的离子。
任选地，在又一个离子存储器中积累离子的每个或两个测试样品，然后可以发射到分立的质量分析器进行质量分析。
在本发明的一个应用中，离子类型中的一个类型是内部校准物，而其它离子类型是待分析的样品。
可以在串联质谱测定法以及MSn质谱测定法中使用本方法。因此，一类离子是母离子，而其它类型是产物离子(或分裂，这些术语是同义的)。任选地，可以积累来自不止一类母离子的产物离子。
可以扩展上述方法成为两个以上的积累以及两个类型以上的离子。例如，可以相继积累三个或多个类型的离子。此外，可以使用不止一个积累以获得特定类型的离子。
为了更易于理解本发明，现在将参考附图描述仅作为例子的较佳实施例，其中：
图1是根据现有技术的串联质谱仪的示意图；
图2是根据本发明第一实施例的串联质谱仪的示意图；
图3是根据本发明第二实施例的串联质谱仪的示意图；
图4是根据本发明第三实施例的串联质谱仪的示意图；
图5是根据本发明第四实施例的串联质谱仪的示意图；
图6是根据本发明第五实施例的串联质谱仪的示意图；以及
图7是根据本发明第六实施例的串联质量分析器的示意图。
在图1中示出可根据本发明某些方面实现本发明的已知串联质谱仪。来自脉冲式或连续离子源10的离子接纳到具有质量分析和质量选择功能的质量分析器20中，其中，任选地，可以进行分裂。另一方面，可以使用分立的反应单元来进行分裂。离子源10可以是MALDI源、电喷射源或任何其它类型的离子源。此外，可以使用多个离子源。同样，在质量分析器20之前可以有任何数量的质量分析阶段，和/或离子操作。
可以与自动增益控制器30一起操作本发明的所有实施例以俘获适当数量的离子。可以使用任何AGC方法来确定用于接着的填充的最佳离子化时间。在本应用中，按大多数通常的方法来中断AGC作为对一组离子样品而确定最佳填充时间的一种方法。因此，它不仅包括基于来自预扫描或以前扫描的信息的方法，而且还包括测量离子数的其它方法，诸如(均匀性最佳地)拦截离子束的电流感测网格；感测诱导电流；感测散射离子，例如，在孔上；感测二次电子；以及使用通过质量分析器20取得的以前的分析扫描。可能的方法还包括这里前面描述的那些。可以在质量分析器20中分裂使用最佳离子化时间产生的离子，例如，通过碰撞诱导的分裂。离子从质量分析器20经由传输光学器件(例如，RF多极40)传输到中间离子存储器50，在那里获得和俘获这些离子。
本发明的第一实施例是在与图1的实施例在广义上相似的串联质谱仪上实现的，并且在图2中示出。在本实施例中，质量分析器20对应于离子阱21。离子阱21是线性分段四极，具有到双检测器(30’和30”)的径向喷射，如US2003/0183759中所描述。中间离子存储器50包括用RF电压工作以产生俘获场的多极51。在多极51每个末端处的电极分别充当选通电极52和俘获电极53。气体经由管54填充中间离子存储器50，最好处于10-2毫巴的压力以下。当存储器50中积累离子时，通过置于选通电极52和俘获电极53上的提升电压来反射离子以致使它们保留在多极51中。在各反射之间的渡越期间，所俘获的离子在碰撞中丢失了它们的能量。
应该注意，例如，在10-3毫巴以下的较低压力时，从阱21到多极51的离子可能需要比单个通道多的通道，即，离子可能需要在阱21的末端和多极51之间多次反射。我们的共同待批专利申请，GB0506287.2，描述了这种反射俘获。本质上，离子通过碰撞丢失能量，并且通过保证势能阱的最小值符合所要求的位置而积累在该位置上(在该情况中是中间离子存储器50)。
根据本发明的实施例，使用图2的质谱仪60进行样品的质量分析如下。
允许由离子源10产生的第一类离子的样品在预定时间间隔上进入第一质量分析器20。然后使用AGC检测器30测量质量分析器20中的总离子数量。
处理器或相似设备(未示出)计算达到要求离子数量所要求的时间间隔。通常，该离子数量与用于准确质量分析器60或中间离子存储器50的最佳离子数量有关，所述质量分析器60或中间离子存储器50记住由于对任何特定俘获容量过度填充而导致的空间电荷效应。由于接着填充的其它类型的离子，第一类离子的要求离子数量是总的最佳离子数量的一部分，如果质量分析器20具有比中间离子存储器50和/或质量分析器60小的容量，可能需要质量分析器20的不止一个的填充来达到所要求的离子数量。
因此，离子源10所要求的时间间隔上再次填充质量分析器20以达到在俘获离子处要求的离子数量。然后经由离子光学器件40把离子喷射到中间离子存储器50中，在那里再一次俘获离子。因此，通过在中间离子存储器50中俘获了第一类离子的要求数量而完成了第一循环的离子处理。
在该操作的下一个循环中，离子阱21可以进行不同的测试序列，例如，隔离单个m/z比值、在气体碰撞中分裂等。还在AGC控制下进行该测试以致所产生的离子数受到控制以达到所要求的第二类离子的数量。在序列结束之后，把离子传送到存储以前循环的离子的中间离子存储器50。来自第二填充的那些离子在碰撞中丢失了它们的能量，并且以与第一填充的离子确切相同的方式而得到存储。按相同方式进行存储处理，除非已经存储在中间离子存储器50的多极51中的离子数接近它的空间电荷容量。然而，多极51中的空间电荷容量一般超过107或更多的离子。这个数量大于准确质量分析器可接受的操作的正常允许值。然后把离子喷射到准确质量分析器60进行质量分析。
上面已经描述质量分析器20作为离子阱21。如果质量分析器20是传输型的(例如，四极质谱仪)，则应该按如此方式来配置离子光学器件40，即，使它们在AGC预扫描期间阻止离子进入中间离子存储器50，并且转向使离子达到AGC检测器30。
在图3中示出带有传输型质量分析器22的质谱仪的一个实施例。在该实施例中，四极质量分析器22最好接在RF—单独碰撞单元23之后。从AGC检测器30取得的离子数量测量中导出中间离子存储器50的适当填充时间。然后把离子光学器件40切换到传输模式以允许离子在该持续期间进入中间离子存储器50的多极51，如上所述，在那里俘获离子。此后，再把离子光学器件40切换到离子抵制模式，而这包括了第一填充。
通过在质量分析器22和多极51之间提供多通道的较大困难来指示与上述对俘获质量分析器22描述的填充过程的唯一差异。因此，当不存在碰撞单元23时，在多极51中优选的是较高的气体压力。
对于第二填充，切换质量分析器22以发送不同的m/z值或m/z范围，并且重复填充多极51的循环。每个填充在允许离子进入中间离子存储器50之前具有它自己的AGC预扫描以保证对于每个离子类型都达到要求的离子数量。
由于在多极51中的碰撞冷却，所俘获的离子的最终能量和空间分布都与质量分析器22的类型、填充的数量、填充的序列等无关。然而，与离子总体的成分、碰撞气体和中间离子存储器50的操作产参数有关。特别重要的是，保证所存储的离子和碰撞气体中的挥发污染物之间不存在不可控制的交互作用。
在所要求的填充数量之后(可能大于2)，以如此的方式改变中间离子存储器50上的电压，使所有存储的离子一起注入准确质量分析器60。中间离子存储器50的实际实施例必须与相应质量分析器60的接受相匹配。
图4中示出了具有FT ICR质量分析器70的串联质谱仪的较佳实施例。示意性地示出离子源10、质量分析器20(可以是俘获型21或传输型22)、AGC检测器30以及离子光学器件40，并且它们可以遵循图2或3。图4中的中间离子存储器50包含最好包括两个分段51’和51”的多极51，。后者位于接近俘获电极53处。在存储期间，后面的分段51”具有较低的DC偏移(对于正离子)，以致离子主要沿其长度驻留。对于进入FT ICR单元的离子注入，电极53上的电压降低在分段51”的偏移之下，允许所有存储的离子进入离子引导61，然后进入磁体80(最好是超导磁体)中间的FT ICR单元70。在离子进入单元70之后，以传统方式俘获它们，即，通过升高末端电极71和72的电压。接下来的检测和数据处理根据已知的现有技术。
图5中示出具有诸如轨道阱质量分析器之类的静电阱质量分析器100的串联质谱仪的较佳实施例。在该实施例中，中间离子存储器50包含在内电极56中具有狭缝的弯曲的四极55。在注入离子之前，可以通过升高孔52和53上的电压而沿四极55的轴挤压离子。对于注入到轨道阱质量分析器100中的离子，如所众知地切断四极55上的RF电压。把脉冲施加于电极56、57和58，以致横向电场加速离子进入弯曲的离子光学器件90。说产生的聚集的离子束通过注入狭缝101进入轨道阱质量分析器100。通过增加中心电极102上的电压而向轴挤压离子束。由于在注入狭缝101处的时间和空间聚焦，离子开始了相干轴向共振。这些共振在电极103上产生经放大和经处理的图像电流，如在WO02/078046和US5,886,346中所描述。
图6中示出具有TOF质量分析器120的串联质谱仪的较佳实施例。在该实施例中，中间离子存储器50的结构和操作与图5中的相似。与图5的实施例形成对比，附加的聚焦离子光学器件110把会聚的离子束转换成角度扩散较小的离子束。然后在任何已知类型的TOF质量分析器120中以单个或多个反射来分析这个离子束。还有可能在具有极小曲率的中间离子存储器50中使用多极55，即，具有直的或几乎直的杆。
图7中示出根据本发明的串联质谱仪的另一个较佳实施例。通过任意的离子引导或离子光学器件12从离子源10把离子引导到第一离子俘获质量分析器20、30。可以使用这来执行预扫描，执行具有检测器30的ACG，选择和操作离子处理，如上所述。离子通过任意的离子引导或离子光学器件40从质量分析器20传输到中间离子阱50。例如，传输方法可以是在我们的共同待批的申请GB 0506287.2中描述的多反射俘获方法，我们的共同待批的申请WO2004/081968中的快速宽范围注入，移动虚拟离子阱传输或任何其它合适的传输方法。中间离子阱50位于超导磁体80内，最好接近ICR单元140，如Wanczek等人所建议(Int.J.Mass Spectrom.Ion Process，87(1989)237-247)。中间离子阱162可以是磁性离子阱、RF阱或最好是具有RF存储器和强磁场的所谓的“组合阱”，例如，在两个末端都有俘获板的短分段的多极RF离子引导。
使用这个中间离子阱50来收集来自离子源10的多个注入，通过分量12到50来准备和选择。当达到所要求的离子总体时，通过任意的离子光学器件、离子引导和不同的压力阶段向ICR单元140喷射离子以便接着的存储和检测。除了本发明的其它优点之外，本配置特别适用于防止通常在FT-TCR中发现的飞行时间问题，因此允许在能覆盖宽的质量范围和具有注入分量的预期强度比值的FT-TCR中产生离子总体。
根据实施例的中间离子存储器50的多个填充的可能应用包括，但是不局限于，下面各项。
1.内部校准物的可靠引入
在这种情况下，离子填充中之一专用于只积累内部校准物的离子。
内部校准物，也被称为“锁定质量”，的使用增加了许多质谱仪的质量准确度。可以按多种方式来引入锁定质量。例如，内部校准物可以在待分析样品的同一离子流中，并且仅仅浓缩或耗尽，例如，在色谱法中到处存在的背景离子。另一方面，可以使用化学反应来产生校准物。可以从诸如离子喷射器或“双喷射器”之类的不同离子流取得内部校准物，并且可以使强度匹配或通过CI产生锁定质量。要求能够使引入到系统中的锁定质量的量与分析物的量适配。
可以操作质谱仪以致(i)使用AGC引入样品到所要求的数量，(ii)使用AGC引入参考物到所要求的数量，以及(iii)以前引入的离子一起进行质量分析。
质量分析器20只选择与校准物对应的狭的m/z窗(最好是1Th)直到到达所要求的离子数量。所要求的离子数量可以是离子总数量的固定比例(例如，10％)，但是不应该小于影响所要求的质量准确度的最小值(通常，在0.5到2ppm的质量准确度的质量峰值中，1,000到10,000个离子，取决于质量分析器)。
锁定质量和样品可以有不同的“目标”离子数量，在这种情况中，使用一个以上的锁定质量是有利的。可以从一个源/注入取得多个锁定质量以及通过合适的波形(多离子隔离，例如，SWIFT)选择多个锁定质量。可以分别注入多个锁定质量。
可以使用参考物来提高质谱，任意地，可以抑制参考质量的显示使之对于用户的解译更方便。
更高级的测试是有可能的，诸如多母MS/MS、质量范围扩展以及使用来自母谱(全扫描)的附加的质量作为MS/MS扫描(收集所选择的离子和不同离子的MS/MS)中的校准离子。可以实施从AGC的使用得益的其它方案。例如，可以根据预扫描信息、快速波形或参考质量图案的其它选择或智能预扫描排序来进行校准物的目标数量计算。
和产物离子一起收集前体扫描离子或其它校准离子解决了当前在大多数MSn设备上发现的重要问题。该问题是在隔离或分裂期间通常丢失校准质量时把校准质量引入产物谱。
2.在准确质量分析器的单个谱中的多个MS/MS测试
在该情况中的每个填充对应于不同的能量或甚至对应于选择前体离子的碰撞激活的方法。例如，可以通过共振激励为质量分析器20中形成的碎片进行第一填充，所述共振激励提供增加的较高质量碎片的表示。对于如WO2004/068523中描述的以高的动能(最好在0.030eV/Th以上)注入到中间离子存储器50的前体离子，可以进行第二填充。后者提供较佳的亚铵离子(immonium)表示和较低质量的碎片，达到最佳的总的覆盖。
每个填充可以对应于激活或碰撞能量的递增变化，以致最终的离子总体对应于整个激活/碰撞能量范围。这个方法允许在质量分析器的单个谱中获得“碰撞能量扫描”以及使序列覆盖最大化。同样，对于某些填充可以使用另外的分裂方法，例如，IR多光子分裂、电子传输分裂、电子获得分裂等。可以在质量分析器20、离子光学器件40或中间离子存储器50中配置后者。倘若另外大小的结构信息，则可以在与多个填充的组合中使用这些方法，作为用于缩氨酸和蛋白质的全程排序的有力的工具。
随着离子数的增加，质量分析器20失去选择具有高分辨率(例如，1 Th)的前体离子的能力。另一方面，大量存储的离子对于识别低强度分裂产物是极有用的。多个填充通过把所要求的总的离子数量分裂成许多较小的子集(每个子集在高分辨率选择的空间电荷极限之内)允许防止这个问题。
3.在准确质量分析器的单个谱中的多亲MS/MS
把整个质量范围分裂成许多子范围，每个子范围都对应于它自己的前体离子。在质量分析器20的每个MS/MS循环中，只存储与m/z子范围对应的碎片离子，并且然后传输到中间离子存储器50中。在来自这些多个填充的所有离子都注入到准确质量分析器60之后，可以根据来自对应的子范围的每个前体离子的准确质量和它的部分序列的准确质量来识别每个前体离子。作为一个数值例子，可以把100到2000 Th的整个质量范围分裂成子范围100到200、200到400、400到600...1800到2000 Th。这些范围中的每一个的宽度足以包含至少一个前体离子和它的一个到三个的碎片。这样，例如，同样容易识别磷酸盐族的丢失。总而言之，这种方法通过量值的排序而增加MS/MS吞吐量，同时仍保持识别的特征。
又一个较佳实施例是使用准确质量分析器60的多个反应监测。既然是这样，测量的目的是通过监测前体离子和它的一个或多个碎片来确认某些分析物的存在，每个碎片具有已知的m/z(或已知的中性丢失(neutral loss)等)。离子阱20选择预定数量的特定的前体离子，然后以该前体离子的最佳碰撞条件使它们分裂，并且存储在中间离子存储器50中。对于多个前体离子重复该循环以致在中间离子存储器50中的最终总体包含多个前体物的MS/MS碎片(较佳的是它们中的5到50个)，其中可以在不同碰撞条件下产生每个碎片组。然后把所产生的总体注入到准确质量分析器60，并且在其中进行检测。使用与感兴趣的前体离子和碎片离子对应的准确质量(或它们的差异)来进行特定反应的检测。通过使用高分辨率的质量分析器60(最好是10,000到100,000或10,000到1,000,000)以及通过对在该单个准确质量谱中所有作为目标的离子组之间感兴趣的每个m/z的唯一性的初步检测，避免了可能的质量峰值的重叠。
当检测时间大大地大于碰撞时间时，上述多个填充的应用以及在准确质量分析器的单个谱中的多个MS/MS测试的应用是最有用的。这两个应用的又一个用途是首先取得全扫描，然后取得包括某些母离子量的注入的MS/MS扫描。这允许MS/MS扫描的内部校准。
4.在中间离子存储器中的离子-离子反应
如果在中间离子存储器50中的RF多极51包括至少两个分段51’和51”(像图4中所示)，则有可能俘获相反极性的离子。在分段51”上设置比分段51’和孔53上低的DC偏移允许正离子沿以前的分段51”的长度存储。如果使离子源10、质量分析器20和离子光学器件40的极性反向，则变成有可能引入负离子。既然是这样，在孔52和分段51”之间存储负离子。最后，RF电压替代了在孔52和53上的DC电压，并且51’和51”上的偏移切换到与孔52和53的DC偏移相同的电平。由于已知数量的反应物离子，可以预测最终的离子数量，尽管准确度是较低的(见下面)。然后把一个极性的产物离子注入到准确质量分析器60中。
为了增加负离子和正离子之间的切换速度，最好避免切换任何高电压。对于电喷射源，可以通过使用两个平行操作的喷射器来达到这点，相对于从大气到真空的口，一个喷射器处于正的高压，另一个喷射器处于负的高压。当两个喷射器在连续和稳定模式中操作时，只有一个极性的离子能够到达第一质量分析器20。
5.对于质量分析器20外的分裂的离子数控制的改进
如果在AGC检测器30的下游以任何方式改变离子总体，则离子数量控制变得更差，在质量准确度方面产生了负面效应。为了避免这样，需要所产生离子数量的在线校准。这是如此进行的：把所产生的离子从中间离子存储器50传输回AGC检测器30，测量总离子数量，并且然后相应地改变输入离子电流。AGC检测器30下游的这种离子改变的例子包括：中间离子存储器50中高能量碰撞诱导的分裂；如上所述的离子—离子反应，或具有附加的外部离子源；具有中性气体的反应(单个充电的物种或群的损耗、具有各向同性地标志的气体的反应、分析物特定反应等)；表面诱导的分裂；IR多光子分裂、电子获得或电子传输分裂；或任何其它类型的分裂。可以根据离子类型选择类型和为该离子类型进行最佳的操作。
用多个注入的方法，这种返回到AGC检测器30的传输是特别有帮助的。
6.谱缝合(stitching)中的改进
本发明提供了谱缝合的选择，即，组合通过质量分析器取得的一个以上的质谱以允许显示成单个质谱。本发明允许从离子流中选择两个或多个质量范围，并且可以包括强峰值的排除、低强度区域的浓缩或增加的质量范围。可以积累不同的质量范围以提供不同数量的离子，并且可以用相应地调节的峰值的相对强度来表示接着获得的质谱。然后可以把质量范围积累在一起，并且一起在质量分析器中分析而不是获得独立的谱而以后再使用处理手段来组合数据。
在许多应用中可以使用质谱中的峰值的调节，不是仅仅用这里描述的“谱缝合”。例如，通过对与这些峰值有关的侵入离子数量的适当控制，可以增强感兴趣的峰值或可以衰减或甚至去除不需要的/价值不高的峰值。此外，当在质量分析器60获得数据之前处理离子时，当通过使用所存储的操作参数作为质谱显示时，可以操纵峰值。
7.分析物利用中的改进
可以如此地操作跟在中间离子存储器50后的质量分析器60，使至少某些注入的离子返回到中间离子存储器50以用于进一步的积累。这特别可应用于TOF型的质量分析器，主要是当设想下游质量分析的另外一些阶段时。这个方法改进了低强度信号的利用。
对于上述情况中的每一个情况，获得质谱的离子类型的选择可以基于从以前质谱得到的信息。例如，这个信息可以包括任何质量或质量的任何组合、电荷、m/z、离子电流、质谱中的等级、各向同性的图案、总离子电流、色谱峰值上升时间等。以前的质谱可以对应于短的预扫描，在该短的预扫描中通过离子阱20向质量分析器60传输离子，类似于WO03/019614中描述的方法。
可以使用离子的平行处理来增加质量分析器的吞吐量，如我们的专利申请PCT/EP04/010735中所描述。例如，可以同时执行离子处理的不同部分，以致产生和积累离子，而当从以前反应的离子组得到质谱时，以前积累的离子组在同时反应。
熟悉本领域的技术人员可以理解，可以对上述实施例作出改变而不偏离本发明的范围。

Claims (43)

1.一种质谱测定方法，包括下列相继的步骤：
在离子存储器中积累待分析的一种类型的离子的样品；
在离子存储器中积累待分析的另一种类型的离子的样品；以及
对经组合的离子的样品进行质量分析；
其中所述方法包括根据各类型的离子的先前测量结果来积累所述一种类型的离子的样品和/或另一种类型的离子的样品以达到离子的目标数量。
2.如权利要求1所述的方法，进一步包括：
对于特定类型的第一和第二类离子，在测试注入时间内积累待分析的特定类型的离子的测试样品，测量如此积累的特定类型的离子的数量，以及基于所述测试注入时间和所述特定类型的离子的测得数量来确定将产生所述特定类型的离子的期望目标数量的目标注入时间；以及其中
在对经组合的样品进行质量分析之前，在所述目标注入时间内将所述特定类型的离子积累在离子存储器中。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在不同的离子存储器中积累所述测试样品和所述特定类型的离子。
4.如权利要求2或3所述的方法，还包括：操作离子源以产生所述特定类型的离子，把所产生的离子引导到在所述测试注入时间内进行积累所用的离子存储器以及在所述目标注入时间内进行积累所用的离子存储器。
5.如权利要求2或3所述的方法，还包括：操作离子源以产生离子，把所产生的离子引导到反应单元，所述离子在所述反应单元中经历用于改变离子总体以形成所述特定类型的离子的反应。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述离子存储器形成所述反应单元。
7.如权利要求5或6所述的方法，其特征在于，使所述离子反应包括使所述离子分裂并在离子存储器中积累产物离子。
8.如权利要求7所述的方法，包括选择前体离子类型、使这些离子分裂以及在离子存储器中积累产物离子。
9.如权利要求8所述的方法，包括选择多个前体离子类型、使这些离子分裂以及在离子存储器中积累产物离子。
10.如权利要求9所述的方法，包括根据正在分裂的前体离子来改变反应单元条件。
11.如权利要求5到10中任何一条所述的方法，还包括把所述特定类型的离子引导到离子存储器以便在所述测试注入时间内进行积累并在所述目标注入时间内进行积累。
12.如权利要求5到11中任何一条所述的方法，其特征在于，所述离子存储器提供所述反应单元，所述方法包括允许在所述测试注入时间和目标注入时间内继续所述反应从而积累所述特定类型的离子。
13.如权利要求4到12中任何一条所述的方法，包括在所述反应单元中呈气相的情况下使所述离子发生反应。
14.如权利要求2到13中任何一条所述的方法，还包括对于其它类型的离子重复权利要求2中相对于所述特定类型的离子定义的步骤。
15.如权利要求14所述的方法，还包括对于其它类型的离子重复权利要求3到14中相对于所述特定类型的离子定义的步骤。
16.如权利要求14或15所述的方法，其特征在于，所述特定类型的离子和其它类型的离子经组合得到的期望目标数量实质上与用于所要求性能的离子存储器的存储容量相匹配。
17.如前面任何一条权利要求所述的方法，其特征在于，包括操作质谱仪的单个离子源以产生两个类型的离子。
18.如权利要求1到16中任何一条所述的方法，包括操作第一离子源以产生所述离子类型中的一种类型，以及接着操作第二离子源以产生所述离子类型中的其它类型。
19.如前面任何一条权利要求所述的方法，包括积累一个类型的离子的和/或另一个类型的离子的样品，同时对先前积累的离子经组合得到的组进行质量分析。
20.如权利要求19所述的方法，包括在积累所述离子和对先前积累的离子经组合得到的组进行质量分析的同时使先前积累的离子经进一步组合得到的组发生反应。
21.如权利要求18到20中任何一条所述的方法，包括把第一电压施加于电极配置以产生电场从而把所述第一离子源所产生的离子引导到所述离子存储器以及把第二电压施加于所述电极配置以产生电场从而把所述第二离子源所产生的离子引导到所述离子存储器。
22.如权利要求18到20中任何一条所述的方法，包括把第一电流施加于磁体配置以产生磁场从而把所述第一离子源所产生的离子引导到所述离子存储器以及把第二电流施加于所述磁体配置以产生磁场从而把所述第二离子源所产生的离子引导到所述离子存储器。
23.如权利要求21或22所述的方法，其特征在于，执行电场和磁场之间的切换而无需移动所述电极配置或磁体配置。
24.如前面任何一条权利要求所述的方法，还包括在有利于积累任一类型的离子的条件下操作所述质谱仪。
25.如权利要求1到18中任何一条所述的方法，包括在有利于各积累周期内积累两个类型的离子的条件下操作所述质谱仪。
26.如权利要求24或25所述的方法，包括操作滤质器以择优地选择将要被存储在所述离子存储器中的任一类型的离子或两个类型的离子。
27.如权利要求24到26中任何一条所述的方法，包括操作离子光学器件从而把任一类型的离子或两个类型的离子择优地传递到所述离子存储器。
28.如前面任何一条权利要求所述的方法，其特征在于，所述离子类型中的一种类型是内部校准物而其它的离子类型是待分析的样品。
29.如权利要求28所述的方法，包括使用单个离子源以便一起产生所述内部校准物和样品离子。
30.如前面任何一条权利要求所述的方法，包括使一种类型的离子发生反应以形成所述内部校准物。
31.如前面任何一条权利要求所述的方法，还包括使母离子分裂以形成产物离子，并且其中所述离子类型中的一种类型对应于母离子而其它离子类型对应于产物离子。
32.如前面任何一条权利要求所述的方法，其特征在于，所述两个类型的离子具有不同的质量范围。
33.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述不同的质量范围是相邻的、分离的或重叠的。
34.如前面任何一条权利要求所述的方法，还包括在进行质量分析之前使两个类型的离子相互反应。
35.如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述两个类型的离子具有相反的极性。
36.如前面任何一条权利要求所述的方法，其特征在于，根据从以前获得的质谱中得到的信息来选择待积累的离子的类型。
37.如前面任何一条权利要求所述的方法，其特征在于，包括执行MSn质谱测定法。
38.如前面任何一条权利要求所述的方法，包括把经组合的离子样品从所述离子存储器喷射到单独的质量分析器以便进行质量分析。
39.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述质量分析器是下列类型中的任何一种：傅里叶变换离子回旋加速器共振、包括轨道阱的多反射静电阱、或者单或多反射飞行时间。
40.如权利要求38或39所述的方法，其特征在于，在注入经组合的离子样品之后，离子从所述单独的质量分析器返回到所述离子存储器。
41.一种质谱仪，被配置成根据前面任何一条权利要求所述的方法来操作。
42.如权利要求41所述的质谱仪，包括可编程控制器，所述可编程控制器经编程使所述质谱仪根据权利要求1到40中任何一条所述的方法来操作。
43.一种包括计算机程序指令的计算机程序，当在权利要求42所述的控制器上执行所述程序时，所述程序使所述质谱仪根据权利要求1到40中任何一条所述的方法来操作。
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