JP3840417B2 - 質量分析装置 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、試料溶液をイオン化し、質量分析する質量分析装置に関する。
【０００２】
特に、多価イオン（Multiply-charged ion）により複雑化したプロダクトイオン（Product ion）のマススペクトルの解析を容易にすることの出来る質量分析装置に関する。
【０００３】
【従来の技術】
質量分析計は、物質の質量を直接、高感度，高精度に測定できる装置である。そのため、宇宙物理からバイオ技術分野まで広範な分野で使用されている。
【０００４】
質量分析計には、測定原理を異にする多くの装置がある。この中で四重極質量分析計（Quadrupole mass spectrometer，ＱＭＳ）やイオントラップ質量分析計（Ion trap mass spectrometer）は、小型でありながら多くの機能を有することから、多くの分野に普及してきた。四重極質量分析計とイオントラップ質量分析計は、１９５０年代にDr. Paul により発明され、その基本的概念は米国特許第2,939,952 号に開示されている。
【０００５】
その後、多くの研究者やメーカーにより、ＱＭＳやイオントラップ質量分析計に関して装置や手法の改良がなされてきた。例えば、イオントラップ質量分析計によるマススペクトルの取得の基本的手法は、米国特許第4,540,884 号に示されている。更に米国特許第4,736,101 号には、補助交流電圧(Supplementary AC voltage)を印加してイオンを共鳴的に放出して検出する方法が開発された。また、イオントラップ空間に圧力１ｍTorr（１０-3Torr）程度のＨｅガスを導入することで、分解能や感度が大幅に改善されることも示された。
【０００６】
近年、マトリックス支援レーザー脱離イオン化法（Matrix-assisted laser desorption ionization（ＭＡＬＤＩ））やエレクトロスプレイイオン化(Electrospray ionization，ＥＳＩ）などのイオン化技術が開発され、タンパクやＤＮＡなど生体高分子も質量分析の対象となった。特にＥＳＩは、熱分解しやすい生体高分子を溶液の状態から直接気相状態の安定なイオンとして取り出すことが可能なイオン化法である。
【０００７】
ＥＳＩでは、タンパク，タンパクを消化したペプチド，ＤＮＡ等の生体高分子は、多くの電荷を持つ多価イオンを与える。多価イオンは、一つの分子（ｍ）に複数の電荷（ｎ価）を持つイオンである。質量分析計（ＭＳ）は、質量対電荷比（ｍ／ｚ）に従いイオンを質量分析するため、質量ｍでｎ価のイオンは、ｍ／ｎの質量対電荷比のイオンとして質量分析される。例えば、質量３０,０００ のタンパクが３０価の多価イオンを与えるとき、この多価イオンのｍ／ｚは、ｍ／ｚ＝３０,０００／３０＝１,０００となり、質量１,０００の１価のイオンと同等に質量分析できる。
【０００８】
タンパクやペプチドの多くは、正の多価イオンを、ＤＮＡは、負の多価イオンを与える。そのため、四重極質量分析計（ＱＭＳ）やイオントラップ質量分析計などの小形の質量分析計でも、分子量が１０,０００ を超えるタンパクやＤＮＡなどの測定を容易に行うことが可能になった。
【０００９】
血液や生体組織中の極微量成分を分析する際には、質量分析の前に、大量に存在する妨害成分（夾雑物）を取り除く前処理やクリーンアップが必要である。この前処理やクリーンアップには、多くの時間と人手が必要とされる。しかし、複雑な前処理によっても夾雑物を取り除くことは困難である。マススペクトル上において、これら夾雑物が生体試料成分の信号に重畳する。この妨害を化学ノイズと言う。
【００１０】
夾雑物の除去や分離のため、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）が質量分析計（ＭＳ）の前段に結合した液体クロマトグラフ／質量分析計（ＬＣ／ＭＳ）が開発された。図１９に従来技術のＬＣ／ＭＳの模式図を示す。ＬＣ１００の移動相溶媒１０１はＬＣポンプ１０２で送り出され、注入口１０３から試料溶液が移動相溶媒中に注入される。試料溶液は分析カラム１０４に導入され、分析対象の生体試料成分に分離される。試料成分はオンラインでＥＳＩイオン源２のＥＳＩプローブ１に導入され、高電圧が印加されたＥＳＩプローブ１の先端部に送られる。試料溶液は、ＥＳＩプローブ１の先端付近に形成された高電界の作用により、プローブ先端から極微細な帯電した液滴（〜μｍ）となり、大気中に噴霧される。帯電した液滴は、ＥＳＩイオン源２中の大気分子との衝突により機械的に破砕され、更に微細な液滴となる。液滴の微細化を繰り返し、最終的にイオン３が大気中に放出される。これがエレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）である。イオンは、複数の真空ポンプ１０５，１０６，１０７により真空排気された質量分析装置に導入される。導入されたイオンは、中間圧力室２４，真空室１０８に置かれた高周波多重極イオンガイド（rf multipole ion guide）３１を経て、高真空の室１０８に置かれた質量分析計１１０に導入される。質量分析計１１０に導入されたイオンは質量分析され検出器１６で検出される。結果は、データ処理装置１９によりマススペクトルとして与えられる。
【００１１】
血液や生体組織中の生体成分の分析において、極微量成分の高感度測定は、前処理やクリーンアップ，液体クロマトグラフィー（ＬＣ）の助けによっても容易に達成できない。これは、多くの場合、分析対象が極微量（ｐｇ＝１０-12ｇ以下）であるため、分析対象成分に較べ妨害成分が圧倒的に多く、前処理や液体クロマトグラフィー（ＬＣ）でも試料成分に重畳する妨害成分を十分に除去できないことに由来する。
【００１２】
化学ノイズと分析対象成分を識別するための一つの解決策が、McLuckey等によりAnalytical Chemistry Vol.68(1996),4026-4032やInternational Journal of Mass Spectrometry and Ion processes Vol.162(1997),89-106に示された。これは、質量分析計により、妨害成分（化学ノイズ）や不純物成分と分析対象成分を識別しようとする試みである。生体関連試料のＬＣ／ＭＳ分析の場合、妨害成分の多くは、溶媒，塩，脂質，炭水化物など、分子量１,０００ 以下の比較的分子量が小さい分子に由来する。これらが、タンパク，ペプチド，ＤＮＡなど、分子量２,０００ 以上の生体高分子のマススペクトル上において重畳してくる。それは、生体高分子が多価イオンとなり、見かけ上低質量領域にマスピークが出現するためである。ＥＳＩのイオン化において、比較的低分子量の妨害成分の多くは、１価のイオンを与える。これに対し、タンパクやペプチドなど、生体高分子の多くは多価イオンを与える。
【００１３】
McLuckeyらは、１価の化学ノイズイオンと多価試料イオンの電荷数の差を利用して両者を識別しようとした。図１８に、McLuckeyらが用いた装置の模式図を示す（International Journal of Mass Spectrometry and Ion processes Vol.162(1997)89-106より）。生体試料溶液は、高電圧が印加されたＥＳＩプローブ１に送られ、ＥＳＩイオン源２空間で噴霧イオン化される。生成した正のイオン３は真空隔壁５に形成された細孔４から真空ポンプで排気された中間圧力室２４に導入される。イオンビーム６は更にイオントラップ質量分析計が配置された高真空室２５に導入される。イオンはレンズ９により収束され、イオントラップ質量分析計のエンドキャップ電極（Endcap electrode）１１に設けられた細孔１２からイオントラップ空間２９内に導入される。イオントラップ質量分析計のリング電極（ring electrode）１３には直径３mmの孔８が開けられている。ガスだめ２３に溜められたフッ化炭素のガスは、グロー放電イオン源２６に送られる。グロー放電イオン源２６の電極２１に、負の高電圧が印加される。グロー放電イオン源２６内のグロー放電により、フッ化炭素ガスは負イオンを生成する。生成した負イオンは高真空室２５に導入されレンズ２７により収束され、リング電極１３に開けられた細孔８を経てイオントラップ質量分析計のイオントラップ空間２９に導入される。リング電極１３に印加された主高周波電圧（Main rf voltage)により、イオントラップ空間２９内には高周波四重極電界が形成される。ＥＳＩにより生成された正の多価イオンとグロー放電で生成した負のイオンは、イオントラップ空間２９内に形成された高周波四重極電界により安定にトラップされる。
【００１４】
１ｍTorr（１０-3Torr）程度の圧力下で、１価の負イオンと正の多価イオンを一緒に主高周波電圧が印加されたイオントラップ空間２９内に閉じ込めると、イオン同士がクーロン引力で引き合い、イオン／イオン反応を起こすようになる。イオン／イオン反応には種々の反応が報告されているが、その中でプロトン移動反応が重要な役割を果たしている。このイオン／イオン反応の際、負イオンのプロトン親和力（Proton Affinity：ＰＡ）が多価イオンのそれを上回ると、式（１）のように負イオンＡ-は、ｎ価の多価イオン(ｍ＋ｎＨ)n+からプロトンＨ+を引き抜き、電荷数が一つ小さい多価イオン{ｍ＋(ｎ−１)Ｈ}(n-1)+を与える。
【００１５】
(ｍ＋ｎＨ)n+ ＋Ａ- → {ｍ＋(ｎ−１)Ｈ}(n-1)+ ＋ＡＨ …（１）
多価イオンは、クーロン引力が大きいため、イオン／イオン反応が起こりやすく、容易にプロトンを負イオンに手渡してしまう。一方、多価イオンの電荷が少なくなるとイオンのクーロン引力は小さくなり、このイオン分子反応が比較的おきにくくなる。即ち、１価のイオンは電荷の減少はおきにくく、一方、多価イオンは電荷の減少が起きやすい。
【００１６】
いま、ｎ価の正の多価イオンが１価の負イオンとのイオン／イオン反応により、電荷の減少が起き、（ｎ−１）価の正の多価イオンが生じたとする。式（１）で水素の質量は１（Ｈ＝１）であるからであるから、多価イオンのｍ／ｚの変化は（２）のように表される。左辺はイオン／イオン反応前のｍ／ｚ、右辺はイオン／イオン反応後のｍ／ｚを示す。
【００１７】
(ｍ＋ｎ)／ｎ → (ｍ＋ｎ−１)／(ｎ−１) …（２）
（２）式は更に、
ｍ／ｎ＋１ → ｍ／(ｎ−１)＋１ …（３）
となるから、（４）式のように表される。
【００１８】
ｍ／ｎ → ｍ／(ｎ−１) …（４）
イオン／イオン反応前後の多価イオンのｍ／ｚの変化Δは、次式で表される。
【００１９】
Δ＝ｍ／ｎ−ｍ／(ｎ−１)＝−ｍ／{ｎ(ｎ−１)}＜０ …（５）
ここでｍ，ｎ，ｎ−１共に正の整数であるため、（６）式が導かれる。
【００２０】
ｍ／ｎ＜ｍ／(ｎ−１) …（６）
即ち、イオン／イオン反応による電荷が減少した多価イオンのｍ／ｚは、イオン／イオン反応前のｍ／ｚに較べて大きくなる。
【００２１】
一方、一価のイオンは、イオン／イオン反応が起きにくいため、マススペクトル上の元のｍ／ｚの位置のままである。また、イオン／イオン反応が起きた１価のイオンは電荷を失い中性となるため、質量分析の対象とならず真空ポンプで排気される。その結果、電荷が減少して高質量領域に移動した多価イオンと化学ノイズの質量領域の差が拡大し、両者の識別が容易になる。
【００２２】
McLuckeyらは最近、この手法を改良し、ＭＳ／ＭＳの後に生成した多価プロダクトイオンのマススペクトルを単純化するために、このイオン／イオン反応による電荷減少を用いることを提案した。（McLuckey, Analytical Chemistry, Vol.72,(2000),899-907)
このイオン／イオン反応による電荷減少により、高質量の多価イオンは低質量領域の化学ノイズとの識別が明瞭になる。また、試料が混合物の場合、不純物イオンのｍ／ｚと試料分子のｍ／ｚが乖離し、これらのイオン間の識別が容易になる。
【００２３】
上記のように、McLuckey等で示された、イオントラップ内のイオン／イオン反応による電荷減少によれば、化学ノイズと多価イオンのマススペクトル信号の識別を行うことが可能となる。
【００２４】
【発明が解決しようとする課題】
イオン／イオン反応を長時間行うと、多価イオンの電荷は減少して行き、高質量領域にマスピークは移行する。最終的には、質量分析計のマスレンジを超えるようになる。これでは測定ができなくなるため、正負両イオンのイオン量にあわせて反応を制御することが必要である。正の多価イオンと負のイオンとの反応の進行度合いは、負イオンの導入時間により制御できる。反応時間を長くすれば、電荷の減少は進み、１価のイオンから最終的には中性の分子となり、反応は停止する。
【００２５】
図１８に示した構造では、イオントラップ質量分析計のリング電極１３に開けられた細孔８から負イオンを導入する。しかしながら、リング電極１３には高周波電圧が印加されているため、リング電極１３に開けられた細孔８を通過できるイオン量は、エンドキャップの側の中心軸上に設けられた細孔１２から導入する場合と比べて、１／１００以下になってしまう。負イオンの量の不足は、負イオンの導入時間、ひいてはイオン／イオン反応時間を長くし、イオントラップ内で副次的な反応や多価イオンの損失などを招くことになる。
【００２６】
また、リング電極１３に開けた直径３mmの細孔８により、イオントラップ空間２９内の高周波四重極電界は歪められ、イオントラップ質量分析計にとって最も重要な仕様である分解能，感度などの性能を損ねてしまう。
【００２７】
また、イオントラップ質量分析計の場合、その性能を保つため、イオントラップ空間には圧力１ｍTorr（１０-3Torr）のＨｅガス（バッファガス）の導入が必須とされる。リング電極１３に開けられた大きな孔８のため、イオントラップ電極の周囲を高真空(＜１０5Torr）に保ったままイオントラップ空間を１ｍTorrに保つことが困難になる。これがイオントラップ質量分析計の性能を損ねることになる。
【００２８】
また、試料イオン化モードの極性の切り替えに伴う反応イオンの極性の切り替え、反応イオン種の切り替えなどに多くの手間と時間を必要とするなど問題が多かった。
【００２９】
また、従来イオン／イオン反応が適用された質量分析計は、イオン蓄積型の質量分析計、即ち、イオントラップ質量分析計のみであった。イオントラップ質量分析計などの小形の質量分析計は、測定できる質量範囲に限界があるため、タンパクやＤＮＡ等の生体高分子は、多価イオンであったからこそ測定できている。化学ノイズとのマススペクトルの重畳を除去するために、イオン／イオン反応を利用すると、生体高分子は、測定範囲外となってしまい、測定することができなかった。
【００３０】
本発明はかかる問題点を解決するためになされたものであり、イオン／イオン反応による電荷減少の効率の向上と、様々な質量分析計を用いてもイオン／イオン反応が適用可能な質量分析装置を提供することを目的とする。
【００３１】
【課題を解決するための手段】
上記目的における本発明の特徴は、測定対象試料をイオン化して質量分析する質量分析装置において、測定対象試料をイオン化する第１のイオン源と、当該第１のイオン源で生成されたイオンと反対の極性のイオンを生成する第２のイオン源と、当該第１及び第２のイオン源からのイオンを導入し偏向するイオン偏向器と、リング電極と一対のエンドキャップ電極からなるイオントラップ形質量分析計と、当該質量分析計から放出されたイオンを検出する検出器を備え、当該第１及び第２のイオン源からイオンは、共に前記イオン偏向器を介して前記イオントラップ形質量分析計に導入され、当該イオントラップ形質量分析計内で両イオン源からのイオンが混合された後、前記検出器においてイオンの検出を行うことである。
【００３２】
また、測定対象試料をイオン化して質量分析する質量分析装置において、測定対象試料をイオン化する第１のイオン源と、当該第１のイオン源で生成されたイオンと反対の極性のイオンを生成する第２のイオン源と、当該第１及び第２のイオン源からのイオンを導入し偏向するイオン偏向器と、イオンを質量分析する質量分析計と、当該質量分析計から放出されたイオンを検出する検出器を備え、前記第１及び第２のイオン源と前記質量分析計の間で、当該第１及び第２のイオン源からのイオンを混合した後、前記質量分析計にイオンを導き、分析を行うことである。
【００３３】
また、測定対象試料をイオン化して質量分析する質量分析装置において、測定対象試料をイオン化する第１のイオン源と、当該第１のイオン源で生成されたイオンと反対の極性のイオンを生成する第２のイオン源と、前記第１のイオン源からのイオンを質量分析する四重極質量分析計と、当該四重極質量分析計から放出されたイオンのプロダクトイオンを生成する高周波多重極イオンガイドと、当該高周波多重極イオンガイド及び第２のイオン源からのイオンを導入し偏向するイオン偏向器と、前記イオン偏向器から放出されたイオンを質量分析する質量分析計と、当該質量分析計から放出されたイオンを検出する検出器を備え、前記高周波多重極イオンガイド内で、前記第１のイオン源からのイオンと前記第２のイオン源からのイオンを衝突させることである。
【００３４】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明の実施例を示す。説明の簡素化のため、試料の多価イオンの極性は正、反応イオンの極性は負の場合で説明する。試料の多価イオンが負の場合は、反応イオンを正として測定を行う。
【００３５】
（実施例１）
図１に本実施例の装置構成図を示す。
【００３６】
液体クロマトグラフ（ＬＣ）から送り出された試料溶液は、ＥＳＩイオン源６２の高圧電源３５から供給される正の高電圧が印加されたＥＳＩプローブ６１に導入され、大気中に正に帯電した微細な液滴として噴霧され、イオン化される。生成した正の多価イオンは、隔壁６３，７３に設けられた細孔を経て、ターボ分子ポンプ（図示せず）によって高真空に排気された質量分析装置の真空室に導入される。尚、隔壁６３，７３の間は、油回転ポンプ（図示せず）によって排気された中間圧力室である。隔壁６３，７３間には、電源７５から加速電圧が印加され、イオン源６２から導入されたイオンは加速される。即ち、隔壁６３は、イオン加速電極として作用する。真空室に導入された多価イオンは、その後、レンズ６４により収束された後、電極３０ｂ，３０ｃの間から四重極静電偏向器３０に入り、時計回りに９０度偏向される。四重極静電偏向器３０によるイオンの偏向は、例えば特開２０００−３５７４８８号公報に示されている。
【００３７】
四重極静電偏向器３０は、４つの扇形（偏向角９０度）の柱状電極（３０ａ，３０ｂ，３０ｃ，３０ｄ）で構成される。図１のように、正のイオンを時計回りに９０度偏向するためには、電極３０ａ，３０ｃに四重極静電偏向器電源３６から供給される正の直流電圧、電極３０ｂ，３０ｄに四重極静電偏向器電源３６から供給される負の直流電圧を印加する。時計回りに９０度偏向された正の多価イオンは、電極３０ａ，３０ｂの間から四重極静電偏向器３０を出て、高周波電源３２から供給される高周波が印加された高周波多重極イオンガイド３１に送られ、イオントラップ質量分析計のイオントラップ空間２９に導入される。
【００３８】
イオントラップ質量分析計は、一つのドーナツ状のリング電極１３とそれを挟むように配置された２つのエンドキャップ電極１１，１５とで構成される。リング電極１３には主高周波電圧が主高周波電源１７から供給され印加されている。その結果、３つの電極により形づくられたイオントラップ空間内２９に高周波四重極場(rf quadrupole field）が形成される。また、２つのエンドキャップ電極１１，１５には補助交流電源４１から補助交流電圧が適宜印加され、イオントラップ空間２９内に四重極場に重畳して２極子場（dipole field）が形成される。イオントラップ空間２９に導入されたイオンは高周波四重極場の働きにより、イオントラップ空間２９内に安定にトラップされる。イオントラップ空間２９にトラップされたイオンは、次に、主高周波電圧の振幅（電圧）の掃引により、イオントラップ空間２９から質量順に放出され検出器１６により検出される。検出されたイオン電流は、直流増幅器で増幅され、データ処理装置１９に送られる。データ処理装置１９は、イオントラップの主高周波電源１７，補助交流電源４１やレンズ電源６５，７１などを制御してマススペクトルを収集する。
【００３９】
イオン／イオン反応による電荷減少のための負イオンは、ＡＰＣＩイオン源６８で生成される。
【００４０】
大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）で正負イオンを良く生成する化合物として、界面活性剤が知られている。本実施例では、ポリエチレングリコール（Polyethylene Glycol：ＰＥＧ），ポリプロピレングリコール（PolypropyleneGlycol：ＰＰＧ）やポリエチレングリコールサルフェート(Polyethylene GlycolSulfate）などを濃度１ppmになるよう調製したメタノール溶液３９をポンプ３８により大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）イオン源６８に送り込む。
【００４１】
ＡＰＣＩイオン源６８は、四重極静電偏向器３０を介してＥＳＩイオン源６２と相向い合うように配置されている。ＰＥＧなどのメタノール溶液は、ＡＰＣＩ噴霧プローブ６６からＡＰＣＩイオン源６８内に噴霧される。噴霧流を加熱気化させた後、高電圧が印加されたコロナ放電針６７先端から発生したコロナ放電により、ＰＥＧなどの分子がイオン化される。
【００４２】
ＰＥＧなどは、ＡＰＣＩの負イオン化モードにより、（７）から（９）式に示すように、負イオンを生成する。
【００４３】
ＰＥＧ：Ｈ−(−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−)ｎ−ＯＨ
→ Ｈ−(−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−)ｎ−Ｏ- …（７）
ＰＰＧ：Ｈ−(−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−)ｎ−ＯＨ
→ Ｈ−(−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−)ｎ−Ｏ- …（８）
ＰＥＧ Sulfate：Ｈ−(−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−)ｎ−ＳＯ4Ｈ
→ Ｈ−(−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−)ｎ−ＳＯ4 - …（９）
尚、界面活性剤としては、酸性（ＰＥＧ−Sulfateなど），塩基性（ＰＥＧ−Amineなど）及び中性の化合物(ＰＥＧなど）が知られている。酸性の界面活性剤は負の反応イオンに、塩基性の界面活性剤は正の反応イオンとして活用できる。中性の界面活性剤（ＰＥＧなど）は、ＡＰＣＩイオン源６８でのイオン化モードの切り替えにより、正負両極性の反応イオンを生成可能である。即ち、コロナ放電針６７に印加する電圧の極性により生成するイオンの極性が定まるものであり、例えば、正の高電圧をコロナ放電針６７に印加すれば正のイオン、負の高電圧をコロナ放電針６７に印加すれば負のイオンが生成される。中性の界面活性剤の溶液一つで、正負両極性の反応イオンを提供できることになる。
【００４４】
また、ＰＥＧなどの界面活性剤の場合、重合度により分子量が異なる試料を容易に入手できる。そのため、試料の多価イオンに対応した分子量の反応イオンを用意できる。測定者は反応性や分子量を自由に選択できるため、測定結果の解析を容易にする。
【００４５】
生成した多価イオンの反応性により、反応負イオンのイオン種を交換する必要がある。また、多価イオンの構造情報を得るために、反応負イオンを変える場合がある。例えば、ポリエチレングライコールＰＥＧからポリプロピレングライコールＰＰＧやＰＥＧ−Sulfate へ、また、別の負イオンへと反応負イオンを変えたい場合であるが、そのときは、ポンプ３８はメタノール溶液３９からＰＰＧ溶液４０に、また別の溶液へと吸引を切り替えればよい。
【００４６】
ＡＰＣＩイオン源６８で生成した負のイオンは、隔壁７２，６９間の油回転ポンプ（図示せず）によって排気された中間圧力室を経て、ターボ分子ポンプ（図示せず）によって高真空に排気された質量分析装置の真空室に導入される。隔壁６９，７２間には、電源７４から加速電圧が印加され、ＡＰＣＩイオン源６８からのイオンを加速させる。即ち、隔壁６９は、イオン加速電極として作用する。真空室に導入されたイオンは、レンズ７０により収束された後、四重極静電偏向器３０に送り込まれる。ＥＳＩイオン源６２で生成された正の多価イオンを時計回りに９０度偏向するために、電極３０ａ，３０ｃに正、電極３０ｂ，３０ｄに負の直流電圧が既に印加されている。この条件下で、ＡＰＣＩイオン源６８で生成した負のイオンは、反時計回りに９０度偏向され、正イオンと同様に、電極３０ａ，３０ｂの間から放出され、高周波多重極イオンガイド３１を経てイオントラップに導入される。即ち、四重極静電偏向器３０の電極３０ａ，３０ｂ，３０ｃ，３０ｄに印加する電圧を変更することなく、２つのイオン源６２，６８で生成した正負イオンを同時に９０度偏向し、一つの方向からイオントラップ質量分析計に導入することが出来る。
【００４７】
また、タンパクからＤＮＡへと測定試料を変える場合は、ＤＮＡは負の多価イオンを与えるため、質量分析装置の測定モードを正イオンモードから負イオンモードに切り替える必要がある。また、反応イオンはＤＮＡの反対極性、即ち正のイオンに切り替える必要がある。ＰＥＧやＰＰＧは、ＡＰＣＩイオン源の極性を負から正に切り替えると、負イオンの場合と同様に、安定で大量の正イオンを与える事が出来る。即ち、ＰＥＧやＰＰＧは両極性の化合物といえる。そのため、ＰＥＧやＰＰＧを反応イオンとして用いると、正負の極性の切り替えに伴い、反応イオン用の溶液そのものを変える必要は無い。ＰＥＧやＰＰＧはＡＰＣＩの正イオン化モードで（１０），（１１）式のように正の反応イオンＢＨ+ が生成される。
【００４８】
ＰＥＧ：Ｈ−(−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−)ｎ−ＯＨ
→ Ｈ−(−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−)ｎ−ＯＨ2 + …（１０）
ＰＰＧ：Ｈ−(−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−)ｎ−ＯＨ
→ Ｈ−(−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−)ｎ−ＯＨ2 + …（１１）
生成した正の反応イオンＢＨ+ 、即ちＨ−(−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−)ｎ−ＯＨ2 +やＨ−(−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−)ｎ−ＯＨ2 + などは、負の多価イオン（ｍ−ｎＨ）n-と（１２）式のようなイオン／イオン反応により負の多価イオンの電荷を減少させる。
【００４９】
(ｍ−ｎＨ)n- ＋ＢＨ+→ {ｍ−(ｎ−１)Ｈ}(n-1)-＋Ｂ …（１２）
試料のイオン化のためのＥＳＩイオン源６２の正から負への極性の切り替えは、先ず、高圧電源３５の極性を正から負へと切り替える。また、レンズ６４などの供給電圧の極性も切り替える。四重極静電偏向器３０も極性の切り替えが必要であり、電源３６から各電極に供給される電圧の極性を切り替える。３０ａ，３０ｃには負の直流電圧が、電極３０ｂ，３０ｄには正の直流電圧が印加される。高周波多重極イオンガイド３１や検出器１６については、一般的に行われる極性切り替え法に従い行われる。ＡＰＣＩイオン源６８の負から正への極性の切り替えは、高圧電源３７からコロナ放電針６７に供給印加される高圧電圧の極性を切り替える。即ち、負の高電圧から正の高電圧へと切り替える。これらの切り替えは、データ処理装置１９から各電源への極性切替の指示により行う事ができる。ＥＳＩイオン源６２で生成された負の多価イオンとＡＰＣＩイオン源６８で生成された正の１価のイオンは共に、四重極静電偏向器３０により、イオントラップ方向（右方向）に偏向され、イオントラップ質量分析計に導入される。
【００５０】
質量分析計にイオントラップ質量分析計やＦＴ−ＩＣＲ（Fourier-transform ion cyclotron resonance)質量分析計などのイオン蓄積型の質量分析計を用いる場合、試料イオンと反応イオンの導入には２つの方法がある。
【００５１】
第一の方法は、正負イオンを時分割でイオントラップ質量分析計に導入し、質量分析計内でイオン／イオン反応による電荷減少をおこす方法である。第二の方法は、正負イオンを同時に四重極静電偏向器３０に導入し、イオントラップ質量分析計に導入する以前の段階（例えば、高周波多重極イオンガイド３１内）でイオン／イオン反応による電荷減少をおこす方法である。
【００５２】
何れの方法においても、２つのイオン源６２，６８で生成する正負両極性のイオンの電流量は同じでないため、イオン／イオン反応の電荷減少の進行度合いを制御することが必要である。具体的には、イオン源６２で生成される正の多価イオンに対するイオン源６８からの負の反応イオンのイオン量を制御することである。正及び負イオンの導入量の制御は、イオン加速のＯＮ／ＯＦＦやレンズ６４，７０への印加電圧の調整によって行われる。
【００５３】
前記第一の方法に適した制御としては、正負各々のイオンの導入時間を独立に変えることが考えられる。この場合、イオン／イオン反応に先立ち、正のイオンと負の反応イオンを独立にイオントラップ質量分析計に導入し、各々マススペクトルを測定して正負のイオン電流値を計測する。この後、正のイオン電流値と負の反応イオン電流値を比較し、その比に応じて各イオン源６２，６８に対応した隔壁６３・７３間、及び隔壁６９・７２間に印加する電圧（イオン加速電圧）のＯＮ／ＯＦＦ時間を調整することにより、イオントラップ質量分析計に導入されるイオン量を調節する。例えば、正の多価イオンのイオン電流値に対して負の反応イオンのイオン電流値が２倍の時、負イオンの導入時間は正の多価イオンの導入時間に対して１／２以下にする。
【００５４】
尚、ここでイオン加速電圧とは、イオンを加速することが可能な電圧値のことをいう。イオンの導入をＯＦＦ状態とするには、イオン加速電極に印加するイオン加速電圧をＯＦＦとし接地電位とすれば良い。例えば、隔壁６９・７２間における負イオンのイオン加速電圧が−１０Ｖの時、加速電圧を０Ｖにすれば、四重極静電偏向器３０に負イオンは導入されない。逆に、イオンの導入をＯＮ状態とするには、隔壁６９・７２間にイオン加速電圧−１０Ｖを印加すれば、負の反応イオンは、四重極静電偏向器３０に導入される。正の多価イオンについても、隔壁６３・７３間に対して同様の制御を行うことが出来る。
【００５５】
また、第一の方法に加え、第二の方法にも適した制御としては、レンズ６４，７０への印加電圧値を制御して、イオンの四重極静電偏向器３０への導入量を制御することが考えられる。例えば、正の多価イオンのイオン電流値に対して負の反応イオンのイオン電流値が２倍の時、負イオンの電流値が１／２以下となるように、レンズ７０の印加電圧値を調整する。この結果、正負導入時間は同じであるが、イオントラップ質量分析計に導入される正負イオン電流は均衡する。尚、この場合も、イオン／イオン反応に先立ち、正のイオンと負の反応イオンを独立にイオントラップ質量分析計に導入し、各々マススペクトルを測定して正負のイオン電流値を計測する必要がある。
【００５６】
第一の方法は、イオン蓄積型の質量分析計特有の動作方法である。対して第二の方法は、質量分析計がイオン蓄積型以外の場合でも適用可能である。本実施例では、第一の方法について説明し、第二の方法は、他の実施例中で説明する。
【００５７】
図６に、上記第一の方法を用いた動作シーケンスを示す。
【００５８】
基本的な動作として、イオンの導入，ＭＳ／ＭＳ，反対極性の反応イオンの導入，イオン／イオン反応，マススペクトルの取得を行う。以下に詳細を説明する。
【００５９】
（１）Ａ期間：試料イオン（多価イオン）の導入期間
まず、主高周波電圧が電源１７からリング電極１３に印加される。次に、イオン源６２側のイオン加速電圧をＯＮ状態にして正イオンを四重極静電偏向器３０に導入する。四重極静電偏向器３０に導入された正イオンは、時計回りに９０度偏向され、高周波多重極イオンガイド３１を経てイオントラップ質量分析計に導入される（図４）。一方、反対極性の反応イオンはイオン源６８側のイオン加速電圧をＯＦＦ状態にしてあるため、四重極静電偏向器３０に導入される事が阻止される。即ち、Ａ期間では、試料の正の多価イオンのみがイオントラップ質量分析計に導入蓄積される。
【００６０】
（２）Ｂ期間：Ｂ期間とＣ期間は、ＭＳ／ＭＳの期間である。ＭＳ／ＭＳを行わない場合は、Ｂ，Ｃ期間をスキップできる。
【００６１】
Ｂ期間ではＡ期間で蓄積された試料の多価イオンの中から、ＭＳ／ＭＳのための前駆イオンを単離する。補助交流電圧をエンドキャップ電極１１，１５間に印加して、前駆イオン以外のイオンをイオントラップ空間２９から排除する。前駆イオンの単離法には他にいくつかの方法が知られている。この期間、イオン源６２側のイオン加速電圧はＯＦＦ状態となり、正の多価イオンが四重極静電偏向器３０に導入されるのを遮断する。また、反応イオン用のイオン源６８側のイオン加速電圧はＡ期間と同様にＯＦＦ状態のままである。
【００６２】
（３）Ｃ期間：前駆イオンの励起，解離（ＣＩＤ）の期間
Ｂ期間で単離された前駆イオンの固有振動数(secular motion)と同じ周波数の補助交流電圧をエンドキャップ電極１１，１５間に印加して、イオントラップ空間２９内に２極子場を形成する。これにより、２極子場と前駆イオンと間で共鳴励起が起き、前駆イオンとバッファガス分子との衝突が頻度高く起きる。その結果、前駆イオンの開裂（Collision Induced Dissociation，ＣＩＤ）が進み、多くのプロダクトイオンを得ることが出来る。
【００６３】
（４）Ｄ期間：イオン／イオン反応によるプロダクトイオンの電荷減少期間
補助交流電圧をＯＦＦとして、ＣＩＤを終了する。イオン源６２側のイオン加速電圧はＢ，Ｃ期間と同じく印加されず接地電位のままで、正の多価イオンは遮断されたままである。イオン源６８側のイオン加速電圧を印加しＯＮ状態にして、反応イオンをイオントラップ空間２９に導入する（図５）。この期間Ｄの長さは、前述の正負イオン量の調整によりあらかじめ設定される。この期間は、イオン／イオン反応による電荷減少がイオントラップ空間２９内で進行する。
【００６４】
（５）Ｅ期間：プロダクトイオンのマススペクトルを得る期間
電荷減少反応を終了するために、イオン源６８側のイオン加速電圧をＯＦＦ状態とする。正の多価イオン用のイオン源６２側のイオン加速電圧もＯＦＦ状態のままである。補助交流電圧をマススペクトル取得のために、イオンの共鳴放出に必要な電圧（１Ｖ程度）と周波数になるように設定して、エンドキャップ電極１１，１５に印加する。主高周波電源１７から供給されリング電極１３に印加された主高周波電圧の掃引を開始する。イオントラップ空間２９内のプロダクトイオンは質量順に共鳴し、イオントラップ外に放出され、検出器１６で検出され、データ処理装置１９によりマススペクトルを得ることが出来る。
【００６５】
（１）から（５）を繰り返し、データ処理装置１９はマススペクトルを繰り返し取得する。
【００６６】
イオントラップ空間２９中に導入された負イオンの大半は、イオントラップ空間２９の中でイオン／イオン反応により消費される。しかし、一部の負イオンは、イオントラップ空間２９中に残り、主高周波電圧の掃引に伴い、正イオンと共にイオントラップ空間２９から排出され検出器１６に入射し、低質量領域に化学ノイズを与えることになる。これを防ぐためには、エンドキャップ電極１５と検出器１６間に電極５７を配置し、電極５７に電源５６から負の電圧を印加することで、負イオンの検出器への進入を阻止する。電極５７への負の電位の印加により、負イオンは電極５７の前で押し戻され、検出器１６に到達しなくなる。一方、正イオンは電極５７に印加された負の電位により加速され、検出器１６に到達してイオン電流が検出される。
【００６７】
図１３から図１６に、本実施例によって得られた結果を示す。
【００６８】
図１３は、ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ装置で得られた生体関連物質の正イオンマススペクトルであり、ＭＳ／ＭＳや電荷減少反応などを行わない場合のマススペクトルである。試料溶液はＬＣカラムで分離され、ＥＳＩイオン源６２に導入される。ＬＣの分離が不十分のため、多くの成分が重畳して溶出した。そのため、マススペクトルは複雑でｍ／ｚ３０００以下には試料成分のマスピークに重畳して多くの化学ノイズが出現している。ｍ／ｚ１１２６，１５０１，２２５１などのマスピークが観察されるが、それらの帰属は不明である。
【００６９】
次に、溶出成分の構造情報を得るため、ＭＳ／ＭＳを行った。図１４のように、前駆イオンをｍ／ｚ１５０１として、上述の方法でイオントラップ空間２９で単離した。
【００７０】
ｍ／ｚ１５０１の前駆イオンを励起して開裂(ＣＩＤ)させて得たプロダクトイオンのマススペクトルを図１５に示す。ｍ／ｚ４０００からｍ／ｚ１００までマスピークが出現している。特に目立ったマスピークはなく、このマススペクトルから直接構造情報を得ることは難しい。図１５のようなプロダクトイオンのマススペクトルの複雑さは次の理由による。
【００７１】
今、一つのｎ価の前駆イオンからＮ個のプロダクトイオンが出来る可能性があるとする。Ｎ個のプロダクトイオンは１価からｎ価までの電荷を持つ可能性がある。そのため、ｎ価の前駆イオンから生成される可能性のあるプロダクトイオンは、ｎ＊Ｎ通り存在する可能性がある。図１４に示したｍ／ｚ１５０１の前駆イオンの電荷数を３として、このイオンから１０個のプロダクトイオン(娘イオン)が生成されるとすると、全体のプロダクトイオン種の可能性は３＊１０＝３０種になる。また、前述のように、多価のプロダクトイオンは、保持する電荷により前駆イオンのｍ／ｚを上回る場合（マススペクトル上で、前駆イオンのｍ／ｚ軸上の右に位置する）や、前駆イオンのｍ／ｚを下回る（マススペクトル上で前駆イオンのｍ／ｚの左側に位置する）場合があり、複雑さを増してくる。図１５において、前駆イオンのｍ／ｚ＝１,５０１ を上回るイオンは多価イオンのプロダクトイオンと推定できるが、帰属は不明である。そのため、マススペクトル上で隣同士のイオンでも、それらの電荷数を知らなければ、これらイオン間の関係を推察できない。これが多価の前駆イオンから生成した多価のプロダクトイオンのマススペクトルの解析の難しさになる。
【００７２】
ＭＳ／ＭＳの後、ＡＰＣＩで生成したＰＥＧ負イオンをイオントラップ空間に導入し、イオン／イオン反応による電荷減少を起こした後のプロダクトイオンのマススペクトルを図１６に示す。図１５に比してｍ／ｚ１０００以下のイオンが相対的に減少し、マススペクトルが単純化した。多くのイオンの電荷は１価まで減少している。そのため、イオンの帰属の判断は、格段に簡単になる。特に、ｍ／ｚ２５１０〜ｍ／ｚ１７２４の領域に出現したプロダクトイオンから、試料のペプチドの構造に関する情報が得られた。
【００７３】
前述の応用では、ＭＳ／ＭＳ分析で前駆イオンを選択し、ＣＩＤでプロダクトイオンを生成した。しかし、ＣＩＤによるプロダクトイオンを生成せずに、イオン／イオン反応を行うことにより、新たな応用が可能である。
【００７４】
ＣＩＤを省略するにはイオントラップの測定期間ＡからＥの中で、前駆イオンの励起解離の期間Ｃをスキップすれば良い。期間Ｂにおいて前駆イオンを単離後、Ｄ期間にスキップして、直接イオン／イオン反応による前駆イオンの電荷減少を行わせる。
【００７５】
図２０，図２１に測定結果を示す。この例では、図１３と同じ測定試料に対して、図１４のように、ｍ／ｚ１,５０１ のイオンを前駆イオンとして選択する例を示す。まずイオンを導入後（Ａ期間）、前駆イオン(ｍ／ｚ１,５０１）を単離する(Ｂ期間)。この前駆イオンに負イオンを反応させて前駆イオンの電荷を減少させる(Ｄ期間)。これにより、図２０のような電荷が減少した前駆イオンのマススペクトルが得られる（Ｅ期間）。わずかに３本のマスピークがマススペクトル上に出現しており、他に化学ノイズは見られない。これから、ｍ／ｚ１,５０１のイオンは３価のイオンで、分子量は４,５００ であることが一義的に求まる。
【００７６】
また、ｍ／ｚ１,５０１ のイオンに複数の多価イオンが重畳した場合も、簡単に解析が可能になる。ｍ／ｚ１,５０１ の前駆イオンの電荷減少反応により、図２１のようなマススペクトルが得られた。このマススペクトルから、少なくとも２つの成分がｍ／ｚ１,５０１ のマスピークに多価イオンとして重畳していることが判明した。分子量６,０００と分子量４,５００の２成分が存在し、これらの４価と３価のイオンがｍ／ｚ１,５０１ として重畳し出現している。また、これら成分に由来するイオンの強度を積算する事で概略の混合割合を推定できる。この場合、ｃ成分に対してｄ成分は約５５％程度であることがわかる。
【００７７】
従来は、多価イオンの純度検定は分解能が極めて高いＦＴ−ＩＣＲのみ可能であった。しかし、ＦＴ−ＩＣＲは大型で高価な装置である。本実施例の構成によれば、イオントラップ質量分析装置でも、イオン／イオン反応により、イオンの純度決定を容易に行うことが可能となる。
【００７８】
（実施例２）
図２に本発明の他の実施例を示す。
【００７９】
この実施例では、実施例１と異なり、質量分析計に四重極質量分析計(ＱＭＳ)や磁場型質量分析計を用いた例を示す。他の構成は、実施例１の場合と同じである。尚、本実施例以降の説明で用いる図面では、図１において開示した中間圧力室の構成は省略して開示する。また、本実施例では、イオンを加速するための加速電極９５，９６を備えている。これは、実施例１で説明した隔壁６３・７３や、隔壁６９・７２のような低真空部でイオンを加速する代わりに、高真空部でイオンを加速するために設けたものであり、印加電圧値によってイオンのＯＮ／ＯＦＦ制御を行える点では、隔壁６３・７３や、隔壁６９・７２と同じである。この加速電極９５，９６は、質量分析計が磁場型質量分析計や後に示す飛行時間質量分析計（ＴＯＦ−ＭＳ）の場合に、必要となる。これは、イオン加速後中性分子と衝突が起きると、運動エネルギーが失われたり、運動エネルギーの広がりやイオンの開裂が発生したりする恐れがあるためである。逆に、運動エネルギーの広がりが問題になりにくいイオントラップ質量分析計や四重極質量分析計
（ＱＭＳ）の場合は、特にこの加速電極９５，９６は無くても良い。
【００８０】
本実施例では、図７に示すように、ＥＳＩイオン源６２で生成された正の多価イオンとＡＰＣＩのイオン源６８で生成された負の反応イオンは、同時に四重極静電偏向器３０に導入されて偏向される。即ち、実施例１中で説明した第二の方法を用いてイオンを導入する。
【００８１】
図２のように、電極３０ａ，３０ｂの間から放出された正負両イオンは、次に高周波多重極イオンガイド３１に導入される。この高周波多重極イオンガイド３１は、複数（４，６，８本）の円柱状の電極が一つの円周上に配置され、一つ置きの電極が結線されている。この高周波多重極イオンガイド３１の２組の電極には高周波電源３２から高周波が印加されている。また、高周波多重極イオンガイド３１の電極はシールドのための金属の筒９４に覆われている。この中に、ガス溜３３内のＨｅやＮ2 ガスがバッファガスとして配管９２を経由して送り込まれる。高周波多重極イオンガイド３１内の圧力は、１ｍTorr（１０-3Torr）程度である。この高周波多重極イオンガイド３１内に送り込まれた正・負イオンは、高周波電界により振動を受けながら右方向（質量分析計方向）に移動する。正・負イオンは、バッファガスとの衝突によりその運動エネルギを失い、高周波多重極イオンガイド３１の中心軸上に収束されながら移送される。図７のように、正の多価イオンと負の反応イオンは、高周波電界の収束作用により接近すると互いにクーロン引力で引き合いようになる。正イオンと負イオンが衝突すると、正の多価イオンからプロトンが負イオンに引き抜かれ、多価イオンは電荷が一つ減少する。高周波多重極イオンガイド３１内に正・負イオンを同時に導入すれば、高周波多重極イオンガイド３１内でイオン／イオン反応により電荷減少が進行する。電荷が減少した多価イオンは四重極質量分析計（ＱＭＳ）３４に送られ質量分析される。電荷が減少した多価イオンは、質量ごとに検出器１６で検出され、データ処理装置１９でマススペクトルを与える。電荷が減少し高質量領域に移動した試料のイオンは、化学ノイズと識別しやすくなる。
【００８２】
高周波多重極イオンガイド３１中に導入された負イオンの大半は、高周波多重極イオンガイド３１の中でイオン／イオン反応により消費される。しかし、一部の負イオンは四重極質量分析計３４を通過し検知器１６に入射し、低質量領域に化学ノイズを与えることになる。これを防ぐためには、高周波多重極イオンガイド３１に対して四重極質量分析計３４に負のバイアス電位を印加するか、質量分析計３４と検出器１６間に電極５７を配置し、電極５７に負の電圧を印加することで、負イオンが検出器へ進入する事を防止できる。電極５７への負の電位の印加により、負イオンは電極５７の前で押し戻され、検出器１６に到達しない。一方、正イオンは電極５７に印加された負の電位により加速され検出器１６に到達しイオン電流が検出される。
【００８３】
この実施例２では、正負イオンは同時に高周波多重極イオンガイド３１内に導入されていることが必要である。正負イオンの電流値に差があっても、実施例１のようにイオン導入をＯＮ／ＯＦＦする事で正負イオン量をバランスさせることはできない。しかし、レンズ６４や７０の電圧を制御する事で、正負イオンの量の差をバランスさせることができる。即ち、試料のイオンに比して反応イオンのイオン量が多い場合、レンズ７０に印加されるレンズ電圧を高めに設定することで、四重極静電偏向器３０に入射する反応イオンのイオン量を減らすことが出来る。
【００８４】
図１７に本実施例で得られた結果を示す。試料は実施例１で用いたものと同じものである。試料が微量の場合、通常のＬＣ／ＥＳＩ−ＱＭＳでは図１３のように複雑なマススペクトルを与える。しかし、本実施例に従いイオン／イオン反応を行うと、図１７のようなマススペクトルが得られる。ｍ／ｚ３,０００ 以下の化学ノイズは小さくなり、強度の高いマスピークがｍ／ｚ２,０００ 以上に移動し出現している。これにより化学ノイズと信号との識別が容易になる。更に、電荷数の減った多価イオンは解析が簡単になり、ｍ／ｚ４,５０１ は成分ｃの１価のイオン、ｍ／ｚ２,２５１は成分ｃの２価のイオン、ｍ／ｚ３,５８１は成分ｂの１価のイオン、ｍ／ｚ１,７９１ は成分ｂの２価のイオンと解釈される。更に注目すべきはｍ／ｚ３,２５１ のピークである。これは成分ａの１価のイオンと推定される。成分ａは図１３上では全くピークすら観察されなかった。本実施例の測定により、ＬＣから溶出し、ＥＳＩイオン源に導入された成分は、少なくとも３つあることが判明した。ここでは、ＭＳ／ＭＳを行わず、四重極質量分析計による多価イオンの電荷減少によるマススペクトルの単純化の応用例を示した。
【００８５】
尚、本実施例では、質量分析計が四重極質量分析計（ＱＭＳ）の場合で説明したが、磁場型質量分析計を用いる場合は、上記の四重極質量分析計３４の構成が磁場型質量分析計に置き換わることで、本実施例と同様のイオン／イオン反応を用いた分析を行うことが出来る。
【００８６】
（実施例３）
図３に他の実施例を示す。ここでは、二つのイオン源と一つの四重極静電偏向器を２組有するイオントラップ質量分析計の例を示す。
【００８７】
イオントラップ質量分析計の左側には、実施例１で示した試料のイオン化のためのＥＳＩイオン源６２と反応イオンのためのＡＰＣＩイオン源６８を備えた四重極静電偏向器３０を配置する。またイオントラップ質量分析計の右側には、対称的に、試料のイオン化のためのＥＳＩイオン源６２′と反応イオンのためのＡＰＣＩイオン源６８′、そして四重極静電偏向器３０′を配置する。検出器１６は、四重極静電偏向器３０と３０′を結んだ軸の直線上に配置される。
【００８８】
本実施例では、いずれの組の試料イオンも、一度イオントラップ質量分析計へ導入され、実施例１のときの要領で、イオン／イオン反応によって電荷減少を行うものとする。ただし、四重極静電偏向器３０′の電極に印加する直流電圧は、四重極静電偏向器３０の電極に印加する電圧と極性は逆になる。即ち、電極30ａ，３０ｃ，３０ｂ′，３０ｄ′は正の直流電圧、電極３０ｂ，３０ｄ，３０ａ′，３０ｃ′への印加電圧は負とする。
【００８９】
異なる試料が複数ある場合、クロマトグラフを２つのイオン源６２，６２′にそれぞれ結合したまま分析を行うことが可能である。即ち、左側のイオン源６２によってイオン化した試料をイオントラップ質量分析計へ導入して分析し、検出器１６で検出した後、右側のイオン源６２′によってイオン化した試料をイオントラップ質量分析計へ導入して分析し、検出器１６で検出する、というように、交互に分析を行うことが可能となる。尚、イオン／イオン反応には、ＡＰＣＩイオン源６８，６８′のどちらのイオン源からの反応イオンも利用することが出来る。即ち、左側のイオン源６２からのイオンについてイオン／イオン反応を行うとき、ＡＰＣＩイオン源６８からの反応イオンをイオントラップ質量分析計へ導入しても良く、或いは、ＡＰＣＩイオン源６８′からの反応イオンをイオントラップ質量分析計へ導入しても良い。右側のイオン源６２′からのイオンの場合も同様に、ＡＰＣＩイオン源６８，６８′のどちらのイオン源も利用できる。
【００９０】
イオントラップ質量分析計から放出されるイオンのマススペクトルの取得は、レンズ６４，７０，６４′，７０′に大きな電圧を印加し、正負イオンを共に遮断した後、四重極静電偏向器３０′の４つの電極を接地電位とする。イオントラップ質量分析計から放出されたイオンは、四重極静電偏向器３０′を通過し、検出器１６で検出される。
【００９１】
この実施例３でも、負イオンの検出器への進入を防ぐために、負の電位が印加された電極５７が必要である。
【００９２】
（実施例４）
図８に他の実施例を示す。ここでは質量分析計として四重極質量分析計(QMS)を用いた場合のＭＳ／ＭＳとイオン／イオン反応を行うための構成例を示す。
【００９３】
ＥＳＩイオン源６２で生成された正の多価イオンは高真空室に導入される。
ＥＳＩイオン源６２に導入された試料溶液はイオン化され、正の多価イオンを与える。レンズ６４に収束された正の多価イオンは、第１のＱＭＳ８０に導入される。第１のＱＭＳ８０で多価イオンの中から前駆イオンを選択する。前駆イオンは第１のＱＭＳ８０から高周波多重極イオンガイド８１に導入される。前駆イオンは、この高周波多重極イオンガイド８１を通過しながら、この高周波多重極イオンガイド中を満たしたＡｒガス分子と衝突を繰り返して励起され、開裂(CID)し、多くのプロダクトイオンを与える。生成したプロダクトイオンは高周波多重極イオンガイド８１を出てレンズ８２で収束された後、四重極静電偏向器３０に導入される。イオンは時計回りに９０度偏向される。負の反応イオンはＡＰＣＩイオン源６８で生成され、レンズ７０で収束され四重極静電偏向器３０に正のプロダクトイオンと共に導入される。負の反応イオンは反時計回りに９０度偏向される。正のプロダクトイオンと負の反応イオンは、四重極静電偏向器３０を出て高周波多重極イオンガイド８４に同方向から同時に導入される。高周波多重極イオンガイド８４の中を移動しながら正・負イオンは電荷減少反応を起こし、プロダクトイオンの電荷が減少する。電荷の減少を受けたプロダクトイオンは高周波多重極イオンガイド８４を抜け、第２の四重極質量分析計(ＱＭＳ)８５に導入される。この第２のＱＭＳ８５により、電荷が減少したプロダクトイオンを質量ごとに検知器１６で検知し、データ処理装置１９によりのプロダクトイオンのマススペクトルを与える。
【００９４】
本実施例でも、負イオンの検出器への進入を防ぐために、負の電位が印加された電極５７が必要である。
【００９５】
図９に図８の実施例の変形例を示す。図８の構成では、質量分析計に四重極質量分析計（ＱＭＳ）を用いたが、図９の構成では、質量分析計に飛行時間質量分析計（ＴＯＦ−ＭＳ）を用いる例を示す。
【００９６】
ＥＳＩイオン源６２で生成された正の多価イオンは質量分析装置の高真空室に導入される。レンズ６４に収束されたイオンは、ＱＭＳ８０に導入される。ここで多価イオンの中から前駆イオンが選択される。前駆イオンはＱＭＳ８０から高周波多重極イオンガイド８１に導入される。前駆イオンは、この高周波多重極イオンガイド８１を通過しながら、この高周波多重極イオンガイド中を満たしたＡｒガス分子と衝突を繰り返して励起されて開裂（ＣＩＤ）し、多くのプロダクトイオンを与える。生成したプロダクトイオンは、高周波多重極イオンガイド８１を出てレンズ８２で収束され、四重極静電偏向器３０に導入される。正のプロダクトイオンは時計回りに９０度偏向される。負の反応イオンはＡＰＣＩイオン源６８で生成され、レンズ７０で収束されて四重極静電偏向器３０に正のプロダクトイオンと共に導入される。負の反応イオンは反時計回りに９０度偏向される。正のプロダクトイオンと負の反応イオンは、四重極静電偏向器３０を出て高周波多重極イオンガイド８４に同方向から同時に導入される。ここで、正負イオンは電荷減少反応を起こし、プロダクトイオンの電荷は減少する。電荷の減少を受けたプロダクトイオンは、高周波多重極イオンガイド８４を抜け、飛行時間質量分析計５４に導入される。イオンは直進し、リペラー電極（Repeller electrode）５０とイオン加速電極（Acceleration electrode）５１に挟まれたイオン加速空間に送り込まれる。リペラー電極５０への超短時間(psec＝１０-12sec）の電圧印加により、プロダクトイオンは加速電極５１のほうに偏向される。プロダクトイオンは加速電極に印加された高電圧により、一気に加速され、ＴＯＦ−ＭＳ空間５４中を飛行する。プロダクトイオンは平行なイオンビームとして飛行し、イオン加速電極５１の反対側に配置されたリフレクトロン５２に入射する。リフレクトロン５２は複数の電極が多層階構造をしており、リフレクトロン５２内に勾配電位が形成される。リフレクトロン５２の底の電極には加速電圧を上回る電圧が印加されている。そのため、リフレクトロン５２に進入したプロダクトイオンは、リフレクトロン５２内で押し戻され、ＴＯＦ−ＭＳ空間５４を再び飛行する。プロダクトイオンは、マルチチャンネルプレート検知器(Multi-channel plate，ＭＣＰ）５３に到達し検出される。
【００９７】
イオン加速開始からマルチチャンネルプレート検知器５３に到達する時間ｔが、質量ｍの平方根に比例することから、ＴＯＦ−ＭＳはマススペクトルを得ることが出来る。
【００９８】
本実施例では、電荷が減少したプロダクトイオンをＴＯＦ−ＭＳ部５４のマルチチャンネルプレート検知器５３で検知することにより、データ処理装置１９においてマススペクトルが得られる。ＴＯＦ−ＭＳは、原理上、測定範囲に上限がないため、分子量が非常に大きい生体高分子の測定に非常に有利である。
【００９９】
また、本実施例では、実施例１〜４の場合と異なり、負イオンのマルチチャンネルプレート検知器５３への進入を防ぐための負の電位が印加されたリペラー電極５７は必要無い。それは、高周波多重極イオンガイド８４を出た負イオンは、リペラー電極５０に印加された正の電位により取り除かれためである。一方、正イオンはイオン加速空間で加速され、マルチチャンネルプレート検知器５３に到達することが出来る。
【０１００】
（実施例５）
図１０に他の実施例を示す。実施例４と同様の２つのＱＭＳを有する例である。ただし、実施例４では、正のプロダクトイオンと負の反応イオンは、高周波多重極イオンガイド８４に同一方向から同時に導入され、高周波多重極イオンガイド８４の中を同一方向に飛行しながら反応したが、本実施例では、正の多価イオンと負の反応イオンの反応位置が実施例４の場合と異なる。即ち、本実施例では、正の多価イオンと負の反応イオンは、高周波多重極イオンガイドの前後から別々に導入され、高周波多重極イオンガイドの中で互いに向い合うように飛行し電荷減少反応が行われる。
【０１０１】
ＥＳＩイオン源６２で生成された正の多価イオンは質量分析装置の真空室に導入され、レンズ６４で収束される。イオンは次に第１の四重極質量分析計(QMS)８０に導入され、前駆イオンが単離される。単離された前駆イオンは、次に高周波多重極イオンガイド８１に左側から導入される。高周波多重極イオンガイド
８１内には、ガスだめ３３から配管９２′を経由してＡｒガスが圧力１ｍTorr
（１０-3Torr）になるよう導入される。導入された前駆イオンは、この高周波多重極イオンガイド８１内を進みながら、Ａｒ分子と衝突し励起される。最終的に前駆イオンは開裂してプロダクトイオンを与える。負の反応イオンはＡＰＣＩイオン源６８で作られ、質量分析装置の真空室に導入される。負の反応イオンはレンズ７０′で収束され、四重極静電偏向器３０に導入され、時計回りに９０度偏向を受ける。負の反応イオンは右手から高周波多重極イオンガイド８１へ入射し、左側から来るプロダクトイオンと衝突し、電荷減少反応を起こす。高周波多重極イオンガイド８１で電荷減少したプロダクトイオンは、四重極静電偏向器３０に導入され、時計回りに９０度偏向を受ける。プロダクトイオンは、第２の四重極質量分析計８５に導入され質量分析される。プロダクトイオンは質量ごとに検出器１６により検出され、データ処理装置１９にてマススペクトルを与える。
【０１０２】
本実施例では、図１０のように、イオンの開裂、電荷の減少反応を一つの高周波多重極イオンガイド８１で行うことが出来る。
【０１０３】
また、図１１のように２つの高周波多重極イオンガイドを直列に配置して、前段の高周波多重極イオンガイド８１では前駆イオンの開裂、次の高周波多重極イオンガイド８４で電荷減少反応を行わしても良い。図１１の場合、シールド筒９４とバッファガスの導入は共通とすることが出来る。
【０１０４】
図１２に本実施例の変形例を示す。ここでは、図１０の質量分析計を飛行時間質量分析計（ＴＯＦ−ＭＳ）に換えた場合の例を示す。
【０１０５】
ＴＯＦ−ＭＳに導入されるまでのイオンの挙動は、図１０の場合と同様である。ＴＯＦ−ＭＳに導入されたプロダクトイオンは、リペラー電極５０，イオン加速電極５１に印加された電位により、加速され、飛行を開始する。プロダクトイオンはリフレクトロン５２で折り返し、マルチチャンネルプレート検知器５３で検出され、データ処理装置１９にてマススペクトルを与える。
【０１０６】
図１２の例においても、イオンの開裂，電荷の減少反応を一つの高周波多重極イオンガイド８１で行うことが出来る。また、図１１のように２つの高周波多重極イオンガイドを直列に配置して、前段の高周波多重極イオンガイドでは前駆イオンの開裂、次の高周波多重極イオンガイドで電荷減少反応を行わせても良い。
【０１０７】
本実施例は、実施例４，５に比して、高周波多重極イオンガイド８１とバッファガス導入機構が単純になる利点がある。また、本実施例では、イオン／イオン反応の際に未反応の負イオンは、高周波多重極イオンガイド８１中を、正イオンと反対方向（図１０の右から左へ）飛行するため、検出器１６に入射することは無い。そのため、負イオンの押し返しのための、電極５７や電源５６は不要である。
【０１０８】
以上、本発明について、実施例に従い詳細に説明したが、本発明は試料の多価イオンを生成するイオン源として、ＥＳＩイオン源に限定されず、ソニックスプレイイオン源（ＳＳＩ），ナノスプレイイオン源，イオンスプレイイオン源，マトリックス支援レーザー脱離イオン源などにも応用可能である。また、反応イオン用のイオン源としては、ＡＰＣＩイオン源の他、グロー放電イオン化(ＧＤＩ)イオン源，化学イオン化（ＣＩ）イオン源，電子イオン化（ＥＩ）イオン源を用いることも可能である。試料イオンと反応イオンの極性は、互いに反対極性となるようイオン化モードを設定すれば良い。
【０１０９】
【発明の効果】
本発明によれば、イオントラップ質量分析であっても反応イオンを十分に供給することが出来るため、イオン／イオン反応による電荷減少の効率を向上させることができる。
【０１１０】
また、イオン／イオン反応を四重極質量分析計や飛行時間型質量分析計であっても適用することが出来るため、生体高分子の多価イオンに由来するマスピークを単純化でき、マススペクトル解析を容易にすることが出来る。
【０１１１】
また、試料により正負切り替えや反応イオン種の切り替えなどデータ処理装置からの指示により容易に切り替えることが可能になり、試料の情報を増やすことが出来る。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１の概略構成図である。
【図２】実施例２の概略構成図である。
【図３】実施例３の概略構成図である。
【図４】試料イオンの動作説明図である。
【図５】反応イオンの動作説明図である。
【図６】実施例１の動作説明図である。
【図７】実施例２の動作説明図である。
【図８】実施例４の概略構成図である。
【図９】実施例４の概略構成図である。
【図１０】実施例５の概略構成図である。
【図１１】実施例５の概略構成図である。
【図１２】実施例５の概略構成図である。
【図１３】従来法により得られたマススペクトルである。
【図１４】選択された成分のマススペクトルである。
【図１５】図１４の成分のプロダクトイオンのマススペクトルである。
【図１６】本発明で得られたマススペクトルである。
【図１７】本発明で得られたマススペクトルである。
【図１８】従来技術の説明図である。
【図１９】従来技術の説明図である。
【図２０】本発明の動作を説明するためのマススペクトルである。
【図２１】本発明の動作を説明するためのマススペクトルである。
【符号の説明】
１，６１…ＥＳＩプローブ、２，６２…ＥＳＩイオン源、３…イオン、４…細孔、５，７，２２，６３，６９…真空隔壁、６…イオンビーム、９，２７，６４，７０，８２，８３…レンズ、１１，１５…エンドキャップ電極、１２，１４…エンドキャップ細孔、１３…リング電極、１６…検出器、１８…真空容器、１９…データ処理装置、２０…グロー放電電源、２１…グロー放電電極、２３，３３…ガスだめ、２４…中間圧力室、２５…高真空室、２６…グロー放電イオン源、２９…イオントラップ空間、３０…四重極静電偏向器、３１，８１，８４…高周波多重極イオンガイド、３２，８７，９０…高周波電源、３５…ＥＳＩ高圧電源、３６…四重極静電偏向器電源、３７…ＡＰＣＩ高圧電源、３８…ポンプ、３９…メタノール溶液、４０…ＰＰＧ溶液、４１…補助交流電源、４２，８６，９１…四重極質量分析計電源、５０，５６，５７…リペラー電極、５１…イオン加速電極、５２…リフレクトロン、５３…マルチチャンネルプレート検知器、５４…ＴＯＦ−ＭＳ部、５５…イオンストッパ、６５，７１…レンズ電源、６６…APCI噴霧プローブ、６７…コロナ放電針、６８…ＡＰＣＩイオン源、８０，８５…四重極質量分析計、８８，８９…バッファガスだめ、９２…配管、９３…高周波多重極イオンガイド空間、９４…シールド筒、９５，９６…イオン加速電極、100…液体クロマトグラフ、１０１…移動相溶媒、１０２…ポンプ、１０３…注入口、１０４…分析カラム。
【発明の属する技術分野】
本発明は、試料溶液をイオン化し、質量分析する質量分析装置に関する。
【０００２】
特に、多価イオン（Multiply-charged ion）により複雑化したプロダクトイオン（Product ion）のマススペクトルの解析を容易にすることの出来る質量分析装置に関する。
【０００３】
【従来の技術】
質量分析計は、物質の質量を直接、高感度，高精度に測定できる装置である。そのため、宇宙物理からバイオ技術分野まで広範な分野で使用されている。
【０００４】
質量分析計には、測定原理を異にする多くの装置がある。この中で四重極質量分析計（Quadrupole mass spectrometer，ＱＭＳ）やイオントラップ質量分析計（Ion trap mass spectrometer）は、小型でありながら多くの機能を有することから、多くの分野に普及してきた。四重極質量分析計とイオントラップ質量分析計は、１９５０年代にDr. Paul により発明され、その基本的概念は米国特許第2,939,952 号に開示されている。
【０００５】
その後、多くの研究者やメーカーにより、ＱＭＳやイオントラップ質量分析計に関して装置や手法の改良がなされてきた。例えば、イオントラップ質量分析計によるマススペクトルの取得の基本的手法は、米国特許第4,540,884 号に示されている。更に米国特許第4,736,101 号には、補助交流電圧(Supplementary AC voltage)を印加してイオンを共鳴的に放出して検出する方法が開発された。また、イオントラップ空間に圧力１ｍTorr（１０-3Torr）程度のＨｅガスを導入することで、分解能や感度が大幅に改善されることも示された。
【０００６】
近年、マトリックス支援レーザー脱離イオン化法（Matrix-assisted laser desorption ionization（ＭＡＬＤＩ））やエレクトロスプレイイオン化(Electrospray ionization，ＥＳＩ）などのイオン化技術が開発され、タンパクやＤＮＡなど生体高分子も質量分析の対象となった。特にＥＳＩは、熱分解しやすい生体高分子を溶液の状態から直接気相状態の安定なイオンとして取り出すことが可能なイオン化法である。
【０００７】
ＥＳＩでは、タンパク，タンパクを消化したペプチド，ＤＮＡ等の生体高分子は、多くの電荷を持つ多価イオンを与える。多価イオンは、一つの分子（ｍ）に複数の電荷（ｎ価）を持つイオンである。質量分析計（ＭＳ）は、質量対電荷比（ｍ／ｚ）に従いイオンを質量分析するため、質量ｍでｎ価のイオンは、ｍ／ｎの質量対電荷比のイオンとして質量分析される。例えば、質量３０,０００ のタンパクが３０価の多価イオンを与えるとき、この多価イオンのｍ／ｚは、ｍ／ｚ＝３０,０００／３０＝１,０００となり、質量１,０００の１価のイオンと同等に質量分析できる。
【０００８】
タンパクやペプチドの多くは、正の多価イオンを、ＤＮＡは、負の多価イオンを与える。そのため、四重極質量分析計（ＱＭＳ）やイオントラップ質量分析計などの小形の質量分析計でも、分子量が１０,０００ を超えるタンパクやＤＮＡなどの測定を容易に行うことが可能になった。
【０００９】
血液や生体組織中の極微量成分を分析する際には、質量分析の前に、大量に存在する妨害成分（夾雑物）を取り除く前処理やクリーンアップが必要である。この前処理やクリーンアップには、多くの時間と人手が必要とされる。しかし、複雑な前処理によっても夾雑物を取り除くことは困難である。マススペクトル上において、これら夾雑物が生体試料成分の信号に重畳する。この妨害を化学ノイズと言う。
【００１０】
夾雑物の除去や分離のため、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）が質量分析計（ＭＳ）の前段に結合した液体クロマトグラフ／質量分析計（ＬＣ／ＭＳ）が開発された。図１９に従来技術のＬＣ／ＭＳの模式図を示す。ＬＣ１００の移動相溶媒１０１はＬＣポンプ１０２で送り出され、注入口１０３から試料溶液が移動相溶媒中に注入される。試料溶液は分析カラム１０４に導入され、分析対象の生体試料成分に分離される。試料成分はオンラインでＥＳＩイオン源２のＥＳＩプローブ１に導入され、高電圧が印加されたＥＳＩプローブ１の先端部に送られる。試料溶液は、ＥＳＩプローブ１の先端付近に形成された高電界の作用により、プローブ先端から極微細な帯電した液滴（〜μｍ）となり、大気中に噴霧される。帯電した液滴は、ＥＳＩイオン源２中の大気分子との衝突により機械的に破砕され、更に微細な液滴となる。液滴の微細化を繰り返し、最終的にイオン３が大気中に放出される。これがエレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）である。イオンは、複数の真空ポンプ１０５，１０６，１０７により真空排気された質量分析装置に導入される。導入されたイオンは、中間圧力室２４，真空室１０８に置かれた高周波多重極イオンガイド（rf multipole ion guide）３１を経て、高真空の室１０８に置かれた質量分析計１１０に導入される。質量分析計１１０に導入されたイオンは質量分析され検出器１６で検出される。結果は、データ処理装置１９によりマススペクトルとして与えられる。
【００１１】
血液や生体組織中の生体成分の分析において、極微量成分の高感度測定は、前処理やクリーンアップ，液体クロマトグラフィー（ＬＣ）の助けによっても容易に達成できない。これは、多くの場合、分析対象が極微量（ｐｇ＝１０-12ｇ以下）であるため、分析対象成分に較べ妨害成分が圧倒的に多く、前処理や液体クロマトグラフィー（ＬＣ）でも試料成分に重畳する妨害成分を十分に除去できないことに由来する。
【００１２】
化学ノイズと分析対象成分を識別するための一つの解決策が、McLuckey等によりAnalytical Chemistry Vol.68(1996),4026-4032やInternational Journal of Mass Spectrometry and Ion processes Vol.162(1997),89-106に示された。これは、質量分析計により、妨害成分（化学ノイズ）や不純物成分と分析対象成分を識別しようとする試みである。生体関連試料のＬＣ／ＭＳ分析の場合、妨害成分の多くは、溶媒，塩，脂質，炭水化物など、分子量１,０００ 以下の比較的分子量が小さい分子に由来する。これらが、タンパク，ペプチド，ＤＮＡなど、分子量２,０００ 以上の生体高分子のマススペクトル上において重畳してくる。それは、生体高分子が多価イオンとなり、見かけ上低質量領域にマスピークが出現するためである。ＥＳＩのイオン化において、比較的低分子量の妨害成分の多くは、１価のイオンを与える。これに対し、タンパクやペプチドなど、生体高分子の多くは多価イオンを与える。
【００１３】
McLuckeyらは、１価の化学ノイズイオンと多価試料イオンの電荷数の差を利用して両者を識別しようとした。図１８に、McLuckeyらが用いた装置の模式図を示す（International Journal of Mass Spectrometry and Ion processes Vol.162(1997)89-106より）。生体試料溶液は、高電圧が印加されたＥＳＩプローブ１に送られ、ＥＳＩイオン源２空間で噴霧イオン化される。生成した正のイオン３は真空隔壁５に形成された細孔４から真空ポンプで排気された中間圧力室２４に導入される。イオンビーム６は更にイオントラップ質量分析計が配置された高真空室２５に導入される。イオンはレンズ９により収束され、イオントラップ質量分析計のエンドキャップ電極（Endcap electrode）１１に設けられた細孔１２からイオントラップ空間２９内に導入される。イオントラップ質量分析計のリング電極（ring electrode）１３には直径３mmの孔８が開けられている。ガスだめ２３に溜められたフッ化炭素のガスは、グロー放電イオン源２６に送られる。グロー放電イオン源２６の電極２１に、負の高電圧が印加される。グロー放電イオン源２６内のグロー放電により、フッ化炭素ガスは負イオンを生成する。生成した負イオンは高真空室２５に導入されレンズ２７により収束され、リング電極１３に開けられた細孔８を経てイオントラップ質量分析計のイオントラップ空間２９に導入される。リング電極１３に印加された主高周波電圧（Main rf voltage)により、イオントラップ空間２９内には高周波四重極電界が形成される。ＥＳＩにより生成された正の多価イオンとグロー放電で生成した負のイオンは、イオントラップ空間２９内に形成された高周波四重極電界により安定にトラップされる。
【００１４】
１ｍTorr（１０-3Torr）程度の圧力下で、１価の負イオンと正の多価イオンを一緒に主高周波電圧が印加されたイオントラップ空間２９内に閉じ込めると、イオン同士がクーロン引力で引き合い、イオン／イオン反応を起こすようになる。イオン／イオン反応には種々の反応が報告されているが、その中でプロトン移動反応が重要な役割を果たしている。このイオン／イオン反応の際、負イオンのプロトン親和力（Proton Affinity：ＰＡ）が多価イオンのそれを上回ると、式（１）のように負イオンＡ-は、ｎ価の多価イオン(ｍ＋ｎＨ)n+からプロトンＨ+を引き抜き、電荷数が一つ小さい多価イオン{ｍ＋(ｎ−１)Ｈ}(n-1)+を与える。
【００１５】
(ｍ＋ｎＨ)n+ ＋Ａ- → {ｍ＋(ｎ−１)Ｈ}(n-1)+ ＋ＡＨ …（１）
多価イオンは、クーロン引力が大きいため、イオン／イオン反応が起こりやすく、容易にプロトンを負イオンに手渡してしまう。一方、多価イオンの電荷が少なくなるとイオンのクーロン引力は小さくなり、このイオン分子反応が比較的おきにくくなる。即ち、１価のイオンは電荷の減少はおきにくく、一方、多価イオンは電荷の減少が起きやすい。
【００１６】
いま、ｎ価の正の多価イオンが１価の負イオンとのイオン／イオン反応により、電荷の減少が起き、（ｎ−１）価の正の多価イオンが生じたとする。式（１）で水素の質量は１（Ｈ＝１）であるからであるから、多価イオンのｍ／ｚの変化は（２）のように表される。左辺はイオン／イオン反応前のｍ／ｚ、右辺はイオン／イオン反応後のｍ／ｚを示す。
【００１７】
(ｍ＋ｎ)／ｎ → (ｍ＋ｎ−１)／(ｎ−１) …（２）
（２）式は更に、
ｍ／ｎ＋１ → ｍ／(ｎ−１)＋１ …（３）
となるから、（４）式のように表される。
【００１８】
ｍ／ｎ → ｍ／(ｎ−１) …（４）
イオン／イオン反応前後の多価イオンのｍ／ｚの変化Δは、次式で表される。
【００１９】
Δ＝ｍ／ｎ−ｍ／(ｎ−１)＝−ｍ／{ｎ(ｎ−１)}＜０ …（５）
ここでｍ，ｎ，ｎ−１共に正の整数であるため、（６）式が導かれる。
【００２０】
ｍ／ｎ＜ｍ／(ｎ−１) …（６）
即ち、イオン／イオン反応による電荷が減少した多価イオンのｍ／ｚは、イオン／イオン反応前のｍ／ｚに較べて大きくなる。
【００２１】
一方、一価のイオンは、イオン／イオン反応が起きにくいため、マススペクトル上の元のｍ／ｚの位置のままである。また、イオン／イオン反応が起きた１価のイオンは電荷を失い中性となるため、質量分析の対象とならず真空ポンプで排気される。その結果、電荷が減少して高質量領域に移動した多価イオンと化学ノイズの質量領域の差が拡大し、両者の識別が容易になる。
【００２２】
McLuckeyらは最近、この手法を改良し、ＭＳ／ＭＳの後に生成した多価プロダクトイオンのマススペクトルを単純化するために、このイオン／イオン反応による電荷減少を用いることを提案した。（McLuckey, Analytical Chemistry, Vol.72,(2000),899-907)
このイオン／イオン反応による電荷減少により、高質量の多価イオンは低質量領域の化学ノイズとの識別が明瞭になる。また、試料が混合物の場合、不純物イオンのｍ／ｚと試料分子のｍ／ｚが乖離し、これらのイオン間の識別が容易になる。
【００２３】
上記のように、McLuckey等で示された、イオントラップ内のイオン／イオン反応による電荷減少によれば、化学ノイズと多価イオンのマススペクトル信号の識別を行うことが可能となる。
【００２４】
【発明が解決しようとする課題】
イオン／イオン反応を長時間行うと、多価イオンの電荷は減少して行き、高質量領域にマスピークは移行する。最終的には、質量分析計のマスレンジを超えるようになる。これでは測定ができなくなるため、正負両イオンのイオン量にあわせて反応を制御することが必要である。正の多価イオンと負のイオンとの反応の進行度合いは、負イオンの導入時間により制御できる。反応時間を長くすれば、電荷の減少は進み、１価のイオンから最終的には中性の分子となり、反応は停止する。
【００２５】
図１８に示した構造では、イオントラップ質量分析計のリング電極１３に開けられた細孔８から負イオンを導入する。しかしながら、リング電極１３には高周波電圧が印加されているため、リング電極１３に開けられた細孔８を通過できるイオン量は、エンドキャップの側の中心軸上に設けられた細孔１２から導入する場合と比べて、１／１００以下になってしまう。負イオンの量の不足は、負イオンの導入時間、ひいてはイオン／イオン反応時間を長くし、イオントラップ内で副次的な反応や多価イオンの損失などを招くことになる。
【００２６】
また、リング電極１３に開けた直径３mmの細孔８により、イオントラップ空間２９内の高周波四重極電界は歪められ、イオントラップ質量分析計にとって最も重要な仕様である分解能，感度などの性能を損ねてしまう。
【００２７】
また、イオントラップ質量分析計の場合、その性能を保つため、イオントラップ空間には圧力１ｍTorr（１０-3Torr）のＨｅガス（バッファガス）の導入が必須とされる。リング電極１３に開けられた大きな孔８のため、イオントラップ電極の周囲を高真空(＜１０5Torr）に保ったままイオントラップ空間を１ｍTorrに保つことが困難になる。これがイオントラップ質量分析計の性能を損ねることになる。
【００２８】
また、試料イオン化モードの極性の切り替えに伴う反応イオンの極性の切り替え、反応イオン種の切り替えなどに多くの手間と時間を必要とするなど問題が多かった。
【００２９】
また、従来イオン／イオン反応が適用された質量分析計は、イオン蓄積型の質量分析計、即ち、イオントラップ質量分析計のみであった。イオントラップ質量分析計などの小形の質量分析計は、測定できる質量範囲に限界があるため、タンパクやＤＮＡ等の生体高分子は、多価イオンであったからこそ測定できている。化学ノイズとのマススペクトルの重畳を除去するために、イオン／イオン反応を利用すると、生体高分子は、測定範囲外となってしまい、測定することができなかった。
【００３０】
本発明はかかる問題点を解決するためになされたものであり、イオン／イオン反応による電荷減少の効率の向上と、様々な質量分析計を用いてもイオン／イオン反応が適用可能な質量分析装置を提供することを目的とする。
【００３１】
【課題を解決するための手段】
上記目的における本発明の特徴は、測定対象試料をイオン化して質量分析する質量分析装置において、測定対象試料をイオン化する第１のイオン源と、当該第１のイオン源で生成されたイオンと反対の極性のイオンを生成する第２のイオン源と、当該第１及び第２のイオン源からのイオンを導入し偏向するイオン偏向器と、リング電極と一対のエンドキャップ電極からなるイオントラップ形質量分析計と、当該質量分析計から放出されたイオンを検出する検出器を備え、当該第１及び第２のイオン源からイオンは、共に前記イオン偏向器を介して前記イオントラップ形質量分析計に導入され、当該イオントラップ形質量分析計内で両イオン源からのイオンが混合された後、前記検出器においてイオンの検出を行うことである。
【００３２】
また、測定対象試料をイオン化して質量分析する質量分析装置において、測定対象試料をイオン化する第１のイオン源と、当該第１のイオン源で生成されたイオンと反対の極性のイオンを生成する第２のイオン源と、当該第１及び第２のイオン源からのイオンを導入し偏向するイオン偏向器と、イオンを質量分析する質量分析計と、当該質量分析計から放出されたイオンを検出する検出器を備え、前記第１及び第２のイオン源と前記質量分析計の間で、当該第１及び第２のイオン源からのイオンを混合した後、前記質量分析計にイオンを導き、分析を行うことである。
【００３３】
また、測定対象試料をイオン化して質量分析する質量分析装置において、測定対象試料をイオン化する第１のイオン源と、当該第１のイオン源で生成されたイオンと反対の極性のイオンを生成する第２のイオン源と、前記第１のイオン源からのイオンを質量分析する四重極質量分析計と、当該四重極質量分析計から放出されたイオンのプロダクトイオンを生成する高周波多重極イオンガイドと、当該高周波多重極イオンガイド及び第２のイオン源からのイオンを導入し偏向するイオン偏向器と、前記イオン偏向器から放出されたイオンを質量分析する質量分析計と、当該質量分析計から放出されたイオンを検出する検出器を備え、前記高周波多重極イオンガイド内で、前記第１のイオン源からのイオンと前記第２のイオン源からのイオンを衝突させることである。
【００３４】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明の実施例を示す。説明の簡素化のため、試料の多価イオンの極性は正、反応イオンの極性は負の場合で説明する。試料の多価イオンが負の場合は、反応イオンを正として測定を行う。
【００３５】
（実施例１）
図１に本実施例の装置構成図を示す。
【００３６】
液体クロマトグラフ（ＬＣ）から送り出された試料溶液は、ＥＳＩイオン源６２の高圧電源３５から供給される正の高電圧が印加されたＥＳＩプローブ６１に導入され、大気中に正に帯電した微細な液滴として噴霧され、イオン化される。生成した正の多価イオンは、隔壁６３，７３に設けられた細孔を経て、ターボ分子ポンプ（図示せず）によって高真空に排気された質量分析装置の真空室に導入される。尚、隔壁６３，７３の間は、油回転ポンプ（図示せず）によって排気された中間圧力室である。隔壁６３，７３間には、電源７５から加速電圧が印加され、イオン源６２から導入されたイオンは加速される。即ち、隔壁６３は、イオン加速電極として作用する。真空室に導入された多価イオンは、その後、レンズ６４により収束された後、電極３０ｂ，３０ｃの間から四重極静電偏向器３０に入り、時計回りに９０度偏向される。四重極静電偏向器３０によるイオンの偏向は、例えば特開２０００−３５７４８８号公報に示されている。
【００３７】
四重極静電偏向器３０は、４つの扇形（偏向角９０度）の柱状電極（３０ａ，３０ｂ，３０ｃ，３０ｄ）で構成される。図１のように、正のイオンを時計回りに９０度偏向するためには、電極３０ａ，３０ｃに四重極静電偏向器電源３６から供給される正の直流電圧、電極３０ｂ，３０ｄに四重極静電偏向器電源３６から供給される負の直流電圧を印加する。時計回りに９０度偏向された正の多価イオンは、電極３０ａ，３０ｂの間から四重極静電偏向器３０を出て、高周波電源３２から供給される高周波が印加された高周波多重極イオンガイド３１に送られ、イオントラップ質量分析計のイオントラップ空間２９に導入される。
【００３８】
イオントラップ質量分析計は、一つのドーナツ状のリング電極１３とそれを挟むように配置された２つのエンドキャップ電極１１，１５とで構成される。リング電極１３には主高周波電圧が主高周波電源１７から供給され印加されている。その結果、３つの電極により形づくられたイオントラップ空間内２９に高周波四重極場(rf quadrupole field）が形成される。また、２つのエンドキャップ電極１１，１５には補助交流電源４１から補助交流電圧が適宜印加され、イオントラップ空間２９内に四重極場に重畳して２極子場（dipole field）が形成される。イオントラップ空間２９に導入されたイオンは高周波四重極場の働きにより、イオントラップ空間２９内に安定にトラップされる。イオントラップ空間２９にトラップされたイオンは、次に、主高周波電圧の振幅（電圧）の掃引により、イオントラップ空間２９から質量順に放出され検出器１６により検出される。検出されたイオン電流は、直流増幅器で増幅され、データ処理装置１９に送られる。データ処理装置１９は、イオントラップの主高周波電源１７，補助交流電源４１やレンズ電源６５，７１などを制御してマススペクトルを収集する。
【００３９】
イオン／イオン反応による電荷減少のための負イオンは、ＡＰＣＩイオン源６８で生成される。
【００４０】
大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）で正負イオンを良く生成する化合物として、界面活性剤が知られている。本実施例では、ポリエチレングリコール（Polyethylene Glycol：ＰＥＧ），ポリプロピレングリコール（PolypropyleneGlycol：ＰＰＧ）やポリエチレングリコールサルフェート(Polyethylene GlycolSulfate）などを濃度１ppmになるよう調製したメタノール溶液３９をポンプ３８により大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）イオン源６８に送り込む。
【００４１】
ＡＰＣＩイオン源６８は、四重極静電偏向器３０を介してＥＳＩイオン源６２と相向い合うように配置されている。ＰＥＧなどのメタノール溶液は、ＡＰＣＩ噴霧プローブ６６からＡＰＣＩイオン源６８内に噴霧される。噴霧流を加熱気化させた後、高電圧が印加されたコロナ放電針６７先端から発生したコロナ放電により、ＰＥＧなどの分子がイオン化される。
【００４２】
ＰＥＧなどは、ＡＰＣＩの負イオン化モードにより、（７）から（９）式に示すように、負イオンを生成する。
【００４３】
ＰＥＧ：Ｈ−(−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−)ｎ−ＯＨ
→ Ｈ−(−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−)ｎ−Ｏ- …（７）
ＰＰＧ：Ｈ−(−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−)ｎ−ＯＨ
→ Ｈ−(−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−)ｎ−Ｏ- …（８）
ＰＥＧ Sulfate：Ｈ−(−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−)ｎ−ＳＯ4Ｈ
→ Ｈ−(−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−)ｎ−ＳＯ4 - …（９）
尚、界面活性剤としては、酸性（ＰＥＧ−Sulfateなど），塩基性（ＰＥＧ−Amineなど）及び中性の化合物(ＰＥＧなど）が知られている。酸性の界面活性剤は負の反応イオンに、塩基性の界面活性剤は正の反応イオンとして活用できる。中性の界面活性剤（ＰＥＧなど）は、ＡＰＣＩイオン源６８でのイオン化モードの切り替えにより、正負両極性の反応イオンを生成可能である。即ち、コロナ放電針６７に印加する電圧の極性により生成するイオンの極性が定まるものであり、例えば、正の高電圧をコロナ放電針６７に印加すれば正のイオン、負の高電圧をコロナ放電針６７に印加すれば負のイオンが生成される。中性の界面活性剤の溶液一つで、正負両極性の反応イオンを提供できることになる。
【００４４】
また、ＰＥＧなどの界面活性剤の場合、重合度により分子量が異なる試料を容易に入手できる。そのため、試料の多価イオンに対応した分子量の反応イオンを用意できる。測定者は反応性や分子量を自由に選択できるため、測定結果の解析を容易にする。
【００４５】
生成した多価イオンの反応性により、反応負イオンのイオン種を交換する必要がある。また、多価イオンの構造情報を得るために、反応負イオンを変える場合がある。例えば、ポリエチレングライコールＰＥＧからポリプロピレングライコールＰＰＧやＰＥＧ−Sulfate へ、また、別の負イオンへと反応負イオンを変えたい場合であるが、そのときは、ポンプ３８はメタノール溶液３９からＰＰＧ溶液４０に、また別の溶液へと吸引を切り替えればよい。
【００４６】
ＡＰＣＩイオン源６８で生成した負のイオンは、隔壁７２，６９間の油回転ポンプ（図示せず）によって排気された中間圧力室を経て、ターボ分子ポンプ（図示せず）によって高真空に排気された質量分析装置の真空室に導入される。隔壁６９，７２間には、電源７４から加速電圧が印加され、ＡＰＣＩイオン源６８からのイオンを加速させる。即ち、隔壁６９は、イオン加速電極として作用する。真空室に導入されたイオンは、レンズ７０により収束された後、四重極静電偏向器３０に送り込まれる。ＥＳＩイオン源６２で生成された正の多価イオンを時計回りに９０度偏向するために、電極３０ａ，３０ｃに正、電極３０ｂ，３０ｄに負の直流電圧が既に印加されている。この条件下で、ＡＰＣＩイオン源６８で生成した負のイオンは、反時計回りに９０度偏向され、正イオンと同様に、電極３０ａ，３０ｂの間から放出され、高周波多重極イオンガイド３１を経てイオントラップに導入される。即ち、四重極静電偏向器３０の電極３０ａ，３０ｂ，３０ｃ，３０ｄに印加する電圧を変更することなく、２つのイオン源６２，６８で生成した正負イオンを同時に９０度偏向し、一つの方向からイオントラップ質量分析計に導入することが出来る。
【００４７】
また、タンパクからＤＮＡへと測定試料を変える場合は、ＤＮＡは負の多価イオンを与えるため、質量分析装置の測定モードを正イオンモードから負イオンモードに切り替える必要がある。また、反応イオンはＤＮＡの反対極性、即ち正のイオンに切り替える必要がある。ＰＥＧやＰＰＧは、ＡＰＣＩイオン源の極性を負から正に切り替えると、負イオンの場合と同様に、安定で大量の正イオンを与える事が出来る。即ち、ＰＥＧやＰＰＧは両極性の化合物といえる。そのため、ＰＥＧやＰＰＧを反応イオンとして用いると、正負の極性の切り替えに伴い、反応イオン用の溶液そのものを変える必要は無い。ＰＥＧやＰＰＧはＡＰＣＩの正イオン化モードで（１０），（１１）式のように正の反応イオンＢＨ+ が生成される。
【００４８】
ＰＥＧ：Ｈ−(−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−)ｎ−ＯＨ
→ Ｈ−(−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−)ｎ−ＯＨ2 + …（１０）
ＰＰＧ：Ｈ−(−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−)ｎ−ＯＨ
→ Ｈ−(−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−)ｎ−ＯＨ2 + …（１１）
生成した正の反応イオンＢＨ+ 、即ちＨ−(−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−)ｎ−ＯＨ2 +やＨ−(−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−)ｎ−ＯＨ2 + などは、負の多価イオン（ｍ−ｎＨ）n-と（１２）式のようなイオン／イオン反応により負の多価イオンの電荷を減少させる。
【００４９】
(ｍ−ｎＨ)n- ＋ＢＨ+→ {ｍ−(ｎ−１)Ｈ}(n-1)-＋Ｂ …（１２）
試料のイオン化のためのＥＳＩイオン源６２の正から負への極性の切り替えは、先ず、高圧電源３５の極性を正から負へと切り替える。また、レンズ６４などの供給電圧の極性も切り替える。四重極静電偏向器３０も極性の切り替えが必要であり、電源３６から各電極に供給される電圧の極性を切り替える。３０ａ，３０ｃには負の直流電圧が、電極３０ｂ，３０ｄには正の直流電圧が印加される。高周波多重極イオンガイド３１や検出器１６については、一般的に行われる極性切り替え法に従い行われる。ＡＰＣＩイオン源６８の負から正への極性の切り替えは、高圧電源３７からコロナ放電針６７に供給印加される高圧電圧の極性を切り替える。即ち、負の高電圧から正の高電圧へと切り替える。これらの切り替えは、データ処理装置１９から各電源への極性切替の指示により行う事ができる。ＥＳＩイオン源６２で生成された負の多価イオンとＡＰＣＩイオン源６８で生成された正の１価のイオンは共に、四重極静電偏向器３０により、イオントラップ方向（右方向）に偏向され、イオントラップ質量分析計に導入される。
【００５０】
質量分析計にイオントラップ質量分析計やＦＴ−ＩＣＲ（Fourier-transform ion cyclotron resonance)質量分析計などのイオン蓄積型の質量分析計を用いる場合、試料イオンと反応イオンの導入には２つの方法がある。
【００５１】
第一の方法は、正負イオンを時分割でイオントラップ質量分析計に導入し、質量分析計内でイオン／イオン反応による電荷減少をおこす方法である。第二の方法は、正負イオンを同時に四重極静電偏向器３０に導入し、イオントラップ質量分析計に導入する以前の段階（例えば、高周波多重極イオンガイド３１内）でイオン／イオン反応による電荷減少をおこす方法である。
【００５２】
何れの方法においても、２つのイオン源６２，６８で生成する正負両極性のイオンの電流量は同じでないため、イオン／イオン反応の電荷減少の進行度合いを制御することが必要である。具体的には、イオン源６２で生成される正の多価イオンに対するイオン源６８からの負の反応イオンのイオン量を制御することである。正及び負イオンの導入量の制御は、イオン加速のＯＮ／ＯＦＦやレンズ６４，７０への印加電圧の調整によって行われる。
【００５３】
前記第一の方法に適した制御としては、正負各々のイオンの導入時間を独立に変えることが考えられる。この場合、イオン／イオン反応に先立ち、正のイオンと負の反応イオンを独立にイオントラップ質量分析計に導入し、各々マススペクトルを測定して正負のイオン電流値を計測する。この後、正のイオン電流値と負の反応イオン電流値を比較し、その比に応じて各イオン源６２，６８に対応した隔壁６３・７３間、及び隔壁６９・７２間に印加する電圧（イオン加速電圧）のＯＮ／ＯＦＦ時間を調整することにより、イオントラップ質量分析計に導入されるイオン量を調節する。例えば、正の多価イオンのイオン電流値に対して負の反応イオンのイオン電流値が２倍の時、負イオンの導入時間は正の多価イオンの導入時間に対して１／２以下にする。
【００５４】
尚、ここでイオン加速電圧とは、イオンを加速することが可能な電圧値のことをいう。イオンの導入をＯＦＦ状態とするには、イオン加速電極に印加するイオン加速電圧をＯＦＦとし接地電位とすれば良い。例えば、隔壁６９・７２間における負イオンのイオン加速電圧が−１０Ｖの時、加速電圧を０Ｖにすれば、四重極静電偏向器３０に負イオンは導入されない。逆に、イオンの導入をＯＮ状態とするには、隔壁６９・７２間にイオン加速電圧−１０Ｖを印加すれば、負の反応イオンは、四重極静電偏向器３０に導入される。正の多価イオンについても、隔壁６３・７３間に対して同様の制御を行うことが出来る。
【００５５】
また、第一の方法に加え、第二の方法にも適した制御としては、レンズ６４，７０への印加電圧値を制御して、イオンの四重極静電偏向器３０への導入量を制御することが考えられる。例えば、正の多価イオンのイオン電流値に対して負の反応イオンのイオン電流値が２倍の時、負イオンの電流値が１／２以下となるように、レンズ７０の印加電圧値を調整する。この結果、正負導入時間は同じであるが、イオントラップ質量分析計に導入される正負イオン電流は均衡する。尚、この場合も、イオン／イオン反応に先立ち、正のイオンと負の反応イオンを独立にイオントラップ質量分析計に導入し、各々マススペクトルを測定して正負のイオン電流値を計測する必要がある。
【００５６】
第一の方法は、イオン蓄積型の質量分析計特有の動作方法である。対して第二の方法は、質量分析計がイオン蓄積型以外の場合でも適用可能である。本実施例では、第一の方法について説明し、第二の方法は、他の実施例中で説明する。
【００５７】
図６に、上記第一の方法を用いた動作シーケンスを示す。
【００５８】
基本的な動作として、イオンの導入，ＭＳ／ＭＳ，反対極性の反応イオンの導入，イオン／イオン反応，マススペクトルの取得を行う。以下に詳細を説明する。
【００５９】
（１）Ａ期間：試料イオン（多価イオン）の導入期間
まず、主高周波電圧が電源１７からリング電極１３に印加される。次に、イオン源６２側のイオン加速電圧をＯＮ状態にして正イオンを四重極静電偏向器３０に導入する。四重極静電偏向器３０に導入された正イオンは、時計回りに９０度偏向され、高周波多重極イオンガイド３１を経てイオントラップ質量分析計に導入される（図４）。一方、反対極性の反応イオンはイオン源６８側のイオン加速電圧をＯＦＦ状態にしてあるため、四重極静電偏向器３０に導入される事が阻止される。即ち、Ａ期間では、試料の正の多価イオンのみがイオントラップ質量分析計に導入蓄積される。
【００６０】
（２）Ｂ期間：Ｂ期間とＣ期間は、ＭＳ／ＭＳの期間である。ＭＳ／ＭＳを行わない場合は、Ｂ，Ｃ期間をスキップできる。
【００６１】
Ｂ期間ではＡ期間で蓄積された試料の多価イオンの中から、ＭＳ／ＭＳのための前駆イオンを単離する。補助交流電圧をエンドキャップ電極１１，１５間に印加して、前駆イオン以外のイオンをイオントラップ空間２９から排除する。前駆イオンの単離法には他にいくつかの方法が知られている。この期間、イオン源６２側のイオン加速電圧はＯＦＦ状態となり、正の多価イオンが四重極静電偏向器３０に導入されるのを遮断する。また、反応イオン用のイオン源６８側のイオン加速電圧はＡ期間と同様にＯＦＦ状態のままである。
【００６２】
（３）Ｃ期間：前駆イオンの励起，解離（ＣＩＤ）の期間
Ｂ期間で単離された前駆イオンの固有振動数(secular motion)と同じ周波数の補助交流電圧をエンドキャップ電極１１，１５間に印加して、イオントラップ空間２９内に２極子場を形成する。これにより、２極子場と前駆イオンと間で共鳴励起が起き、前駆イオンとバッファガス分子との衝突が頻度高く起きる。その結果、前駆イオンの開裂（Collision Induced Dissociation，ＣＩＤ）が進み、多くのプロダクトイオンを得ることが出来る。
【００６３】
（４）Ｄ期間：イオン／イオン反応によるプロダクトイオンの電荷減少期間
補助交流電圧をＯＦＦとして、ＣＩＤを終了する。イオン源６２側のイオン加速電圧はＢ，Ｃ期間と同じく印加されず接地電位のままで、正の多価イオンは遮断されたままである。イオン源６８側のイオン加速電圧を印加しＯＮ状態にして、反応イオンをイオントラップ空間２９に導入する（図５）。この期間Ｄの長さは、前述の正負イオン量の調整によりあらかじめ設定される。この期間は、イオン／イオン反応による電荷減少がイオントラップ空間２９内で進行する。
【００６４】
（５）Ｅ期間：プロダクトイオンのマススペクトルを得る期間
電荷減少反応を終了するために、イオン源６８側のイオン加速電圧をＯＦＦ状態とする。正の多価イオン用のイオン源６２側のイオン加速電圧もＯＦＦ状態のままである。補助交流電圧をマススペクトル取得のために、イオンの共鳴放出に必要な電圧（１Ｖ程度）と周波数になるように設定して、エンドキャップ電極１１，１５に印加する。主高周波電源１７から供給されリング電極１３に印加された主高周波電圧の掃引を開始する。イオントラップ空間２９内のプロダクトイオンは質量順に共鳴し、イオントラップ外に放出され、検出器１６で検出され、データ処理装置１９によりマススペクトルを得ることが出来る。
【００６５】
（１）から（５）を繰り返し、データ処理装置１９はマススペクトルを繰り返し取得する。
【００６６】
イオントラップ空間２９中に導入された負イオンの大半は、イオントラップ空間２９の中でイオン／イオン反応により消費される。しかし、一部の負イオンは、イオントラップ空間２９中に残り、主高周波電圧の掃引に伴い、正イオンと共にイオントラップ空間２９から排出され検出器１６に入射し、低質量領域に化学ノイズを与えることになる。これを防ぐためには、エンドキャップ電極１５と検出器１６間に電極５７を配置し、電極５７に電源５６から負の電圧を印加することで、負イオンの検出器への進入を阻止する。電極５７への負の電位の印加により、負イオンは電極５７の前で押し戻され、検出器１６に到達しなくなる。一方、正イオンは電極５７に印加された負の電位により加速され、検出器１６に到達してイオン電流が検出される。
【００６７】
図１３から図１６に、本実施例によって得られた結果を示す。
【００６８】
図１３は、ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ装置で得られた生体関連物質の正イオンマススペクトルであり、ＭＳ／ＭＳや電荷減少反応などを行わない場合のマススペクトルである。試料溶液はＬＣカラムで分離され、ＥＳＩイオン源６２に導入される。ＬＣの分離が不十分のため、多くの成分が重畳して溶出した。そのため、マススペクトルは複雑でｍ／ｚ３０００以下には試料成分のマスピークに重畳して多くの化学ノイズが出現している。ｍ／ｚ１１２６，１５０１，２２５１などのマスピークが観察されるが、それらの帰属は不明である。
【００６９】
次に、溶出成分の構造情報を得るため、ＭＳ／ＭＳを行った。図１４のように、前駆イオンをｍ／ｚ１５０１として、上述の方法でイオントラップ空間２９で単離した。
【００７０】
ｍ／ｚ１５０１の前駆イオンを励起して開裂(ＣＩＤ)させて得たプロダクトイオンのマススペクトルを図１５に示す。ｍ／ｚ４０００からｍ／ｚ１００までマスピークが出現している。特に目立ったマスピークはなく、このマススペクトルから直接構造情報を得ることは難しい。図１５のようなプロダクトイオンのマススペクトルの複雑さは次の理由による。
【００７１】
今、一つのｎ価の前駆イオンからＮ個のプロダクトイオンが出来る可能性があるとする。Ｎ個のプロダクトイオンは１価からｎ価までの電荷を持つ可能性がある。そのため、ｎ価の前駆イオンから生成される可能性のあるプロダクトイオンは、ｎ＊Ｎ通り存在する可能性がある。図１４に示したｍ／ｚ１５０１の前駆イオンの電荷数を３として、このイオンから１０個のプロダクトイオン(娘イオン)が生成されるとすると、全体のプロダクトイオン種の可能性は３＊１０＝３０種になる。また、前述のように、多価のプロダクトイオンは、保持する電荷により前駆イオンのｍ／ｚを上回る場合（マススペクトル上で、前駆イオンのｍ／ｚ軸上の右に位置する）や、前駆イオンのｍ／ｚを下回る（マススペクトル上で前駆イオンのｍ／ｚの左側に位置する）場合があり、複雑さを増してくる。図１５において、前駆イオンのｍ／ｚ＝１,５０１ を上回るイオンは多価イオンのプロダクトイオンと推定できるが、帰属は不明である。そのため、マススペクトル上で隣同士のイオンでも、それらの電荷数を知らなければ、これらイオン間の関係を推察できない。これが多価の前駆イオンから生成した多価のプロダクトイオンのマススペクトルの解析の難しさになる。
【００７２】
ＭＳ／ＭＳの後、ＡＰＣＩで生成したＰＥＧ負イオンをイオントラップ空間に導入し、イオン／イオン反応による電荷減少を起こした後のプロダクトイオンのマススペクトルを図１６に示す。図１５に比してｍ／ｚ１０００以下のイオンが相対的に減少し、マススペクトルが単純化した。多くのイオンの電荷は１価まで減少している。そのため、イオンの帰属の判断は、格段に簡単になる。特に、ｍ／ｚ２５１０〜ｍ／ｚ１７２４の領域に出現したプロダクトイオンから、試料のペプチドの構造に関する情報が得られた。
【００７３】
前述の応用では、ＭＳ／ＭＳ分析で前駆イオンを選択し、ＣＩＤでプロダクトイオンを生成した。しかし、ＣＩＤによるプロダクトイオンを生成せずに、イオン／イオン反応を行うことにより、新たな応用が可能である。
【００７４】
ＣＩＤを省略するにはイオントラップの測定期間ＡからＥの中で、前駆イオンの励起解離の期間Ｃをスキップすれば良い。期間Ｂにおいて前駆イオンを単離後、Ｄ期間にスキップして、直接イオン／イオン反応による前駆イオンの電荷減少を行わせる。
【００７５】
図２０，図２１に測定結果を示す。この例では、図１３と同じ測定試料に対して、図１４のように、ｍ／ｚ１,５０１ のイオンを前駆イオンとして選択する例を示す。まずイオンを導入後（Ａ期間）、前駆イオン(ｍ／ｚ１,５０１）を単離する(Ｂ期間)。この前駆イオンに負イオンを反応させて前駆イオンの電荷を減少させる(Ｄ期間)。これにより、図２０のような電荷が減少した前駆イオンのマススペクトルが得られる（Ｅ期間）。わずかに３本のマスピークがマススペクトル上に出現しており、他に化学ノイズは見られない。これから、ｍ／ｚ１,５０１のイオンは３価のイオンで、分子量は４,５００ であることが一義的に求まる。
【００７６】
また、ｍ／ｚ１,５０１ のイオンに複数の多価イオンが重畳した場合も、簡単に解析が可能になる。ｍ／ｚ１,５０１ の前駆イオンの電荷減少反応により、図２１のようなマススペクトルが得られた。このマススペクトルから、少なくとも２つの成分がｍ／ｚ１,５０１ のマスピークに多価イオンとして重畳していることが判明した。分子量６,０００と分子量４,５００の２成分が存在し、これらの４価と３価のイオンがｍ／ｚ１,５０１ として重畳し出現している。また、これら成分に由来するイオンの強度を積算する事で概略の混合割合を推定できる。この場合、ｃ成分に対してｄ成分は約５５％程度であることがわかる。
【００７７】
従来は、多価イオンの純度検定は分解能が極めて高いＦＴ−ＩＣＲのみ可能であった。しかし、ＦＴ−ＩＣＲは大型で高価な装置である。本実施例の構成によれば、イオントラップ質量分析装置でも、イオン／イオン反応により、イオンの純度決定を容易に行うことが可能となる。
【００７８】
（実施例２）
図２に本発明の他の実施例を示す。
【００７９】
この実施例では、実施例１と異なり、質量分析計に四重極質量分析計(ＱＭＳ)や磁場型質量分析計を用いた例を示す。他の構成は、実施例１の場合と同じである。尚、本実施例以降の説明で用いる図面では、図１において開示した中間圧力室の構成は省略して開示する。また、本実施例では、イオンを加速するための加速電極９５，９６を備えている。これは、実施例１で説明した隔壁６３・７３や、隔壁６９・７２のような低真空部でイオンを加速する代わりに、高真空部でイオンを加速するために設けたものであり、印加電圧値によってイオンのＯＮ／ＯＦＦ制御を行える点では、隔壁６３・７３や、隔壁６９・７２と同じである。この加速電極９５，９６は、質量分析計が磁場型質量分析計や後に示す飛行時間質量分析計（ＴＯＦ−ＭＳ）の場合に、必要となる。これは、イオン加速後中性分子と衝突が起きると、運動エネルギーが失われたり、運動エネルギーの広がりやイオンの開裂が発生したりする恐れがあるためである。逆に、運動エネルギーの広がりが問題になりにくいイオントラップ質量分析計や四重極質量分析計
（ＱＭＳ）の場合は、特にこの加速電極９５，９６は無くても良い。
【００８０】
本実施例では、図７に示すように、ＥＳＩイオン源６２で生成された正の多価イオンとＡＰＣＩのイオン源６８で生成された負の反応イオンは、同時に四重極静電偏向器３０に導入されて偏向される。即ち、実施例１中で説明した第二の方法を用いてイオンを導入する。
【００８１】
図２のように、電極３０ａ，３０ｂの間から放出された正負両イオンは、次に高周波多重極イオンガイド３１に導入される。この高周波多重極イオンガイド３１は、複数（４，６，８本）の円柱状の電極が一つの円周上に配置され、一つ置きの電極が結線されている。この高周波多重極イオンガイド３１の２組の電極には高周波電源３２から高周波が印加されている。また、高周波多重極イオンガイド３１の電極はシールドのための金属の筒９４に覆われている。この中に、ガス溜３３内のＨｅやＮ2 ガスがバッファガスとして配管９２を経由して送り込まれる。高周波多重極イオンガイド３１内の圧力は、１ｍTorr（１０-3Torr）程度である。この高周波多重極イオンガイド３１内に送り込まれた正・負イオンは、高周波電界により振動を受けながら右方向（質量分析計方向）に移動する。正・負イオンは、バッファガスとの衝突によりその運動エネルギを失い、高周波多重極イオンガイド３１の中心軸上に収束されながら移送される。図７のように、正の多価イオンと負の反応イオンは、高周波電界の収束作用により接近すると互いにクーロン引力で引き合いようになる。正イオンと負イオンが衝突すると、正の多価イオンからプロトンが負イオンに引き抜かれ、多価イオンは電荷が一つ減少する。高周波多重極イオンガイド３１内に正・負イオンを同時に導入すれば、高周波多重極イオンガイド３１内でイオン／イオン反応により電荷減少が進行する。電荷が減少した多価イオンは四重極質量分析計（ＱＭＳ）３４に送られ質量分析される。電荷が減少した多価イオンは、質量ごとに検出器１６で検出され、データ処理装置１９でマススペクトルを与える。電荷が減少し高質量領域に移動した試料のイオンは、化学ノイズと識別しやすくなる。
【００８２】
高周波多重極イオンガイド３１中に導入された負イオンの大半は、高周波多重極イオンガイド３１の中でイオン／イオン反応により消費される。しかし、一部の負イオンは四重極質量分析計３４を通過し検知器１６に入射し、低質量領域に化学ノイズを与えることになる。これを防ぐためには、高周波多重極イオンガイド３１に対して四重極質量分析計３４に負のバイアス電位を印加するか、質量分析計３４と検出器１６間に電極５７を配置し、電極５７に負の電圧を印加することで、負イオンが検出器へ進入する事を防止できる。電極５７への負の電位の印加により、負イオンは電極５７の前で押し戻され、検出器１６に到達しない。一方、正イオンは電極５７に印加された負の電位により加速され検出器１６に到達しイオン電流が検出される。
【００８３】
この実施例２では、正負イオンは同時に高周波多重極イオンガイド３１内に導入されていることが必要である。正負イオンの電流値に差があっても、実施例１のようにイオン導入をＯＮ／ＯＦＦする事で正負イオン量をバランスさせることはできない。しかし、レンズ６４や７０の電圧を制御する事で、正負イオンの量の差をバランスさせることができる。即ち、試料のイオンに比して反応イオンのイオン量が多い場合、レンズ７０に印加されるレンズ電圧を高めに設定することで、四重極静電偏向器３０に入射する反応イオンのイオン量を減らすことが出来る。
【００８４】
図１７に本実施例で得られた結果を示す。試料は実施例１で用いたものと同じものである。試料が微量の場合、通常のＬＣ／ＥＳＩ−ＱＭＳでは図１３のように複雑なマススペクトルを与える。しかし、本実施例に従いイオン／イオン反応を行うと、図１７のようなマススペクトルが得られる。ｍ／ｚ３,０００ 以下の化学ノイズは小さくなり、強度の高いマスピークがｍ／ｚ２,０００ 以上に移動し出現している。これにより化学ノイズと信号との識別が容易になる。更に、電荷数の減った多価イオンは解析が簡単になり、ｍ／ｚ４,５０１ は成分ｃの１価のイオン、ｍ／ｚ２,２５１は成分ｃの２価のイオン、ｍ／ｚ３,５８１は成分ｂの１価のイオン、ｍ／ｚ１,７９１ は成分ｂの２価のイオンと解釈される。更に注目すべきはｍ／ｚ３,２５１ のピークである。これは成分ａの１価のイオンと推定される。成分ａは図１３上では全くピークすら観察されなかった。本実施例の測定により、ＬＣから溶出し、ＥＳＩイオン源に導入された成分は、少なくとも３つあることが判明した。ここでは、ＭＳ／ＭＳを行わず、四重極質量分析計による多価イオンの電荷減少によるマススペクトルの単純化の応用例を示した。
【００８５】
尚、本実施例では、質量分析計が四重極質量分析計（ＱＭＳ）の場合で説明したが、磁場型質量分析計を用いる場合は、上記の四重極質量分析計３４の構成が磁場型質量分析計に置き換わることで、本実施例と同様のイオン／イオン反応を用いた分析を行うことが出来る。
【００８６】
（実施例３）
図３に他の実施例を示す。ここでは、二つのイオン源と一つの四重極静電偏向器を２組有するイオントラップ質量分析計の例を示す。
【００８７】
イオントラップ質量分析計の左側には、実施例１で示した試料のイオン化のためのＥＳＩイオン源６２と反応イオンのためのＡＰＣＩイオン源６８を備えた四重極静電偏向器３０を配置する。またイオントラップ質量分析計の右側には、対称的に、試料のイオン化のためのＥＳＩイオン源６２′と反応イオンのためのＡＰＣＩイオン源６８′、そして四重極静電偏向器３０′を配置する。検出器１６は、四重極静電偏向器３０と３０′を結んだ軸の直線上に配置される。
【００８８】
本実施例では、いずれの組の試料イオンも、一度イオントラップ質量分析計へ導入され、実施例１のときの要領で、イオン／イオン反応によって電荷減少を行うものとする。ただし、四重極静電偏向器３０′の電極に印加する直流電圧は、四重極静電偏向器３０の電極に印加する電圧と極性は逆になる。即ち、電極30ａ，３０ｃ，３０ｂ′，３０ｄ′は正の直流電圧、電極３０ｂ，３０ｄ，３０ａ′，３０ｃ′への印加電圧は負とする。
【００８９】
異なる試料が複数ある場合、クロマトグラフを２つのイオン源６２，６２′にそれぞれ結合したまま分析を行うことが可能である。即ち、左側のイオン源６２によってイオン化した試料をイオントラップ質量分析計へ導入して分析し、検出器１６で検出した後、右側のイオン源６２′によってイオン化した試料をイオントラップ質量分析計へ導入して分析し、検出器１６で検出する、というように、交互に分析を行うことが可能となる。尚、イオン／イオン反応には、ＡＰＣＩイオン源６８，６８′のどちらのイオン源からの反応イオンも利用することが出来る。即ち、左側のイオン源６２からのイオンについてイオン／イオン反応を行うとき、ＡＰＣＩイオン源６８からの反応イオンをイオントラップ質量分析計へ導入しても良く、或いは、ＡＰＣＩイオン源６８′からの反応イオンをイオントラップ質量分析計へ導入しても良い。右側のイオン源６２′からのイオンの場合も同様に、ＡＰＣＩイオン源６８，６８′のどちらのイオン源も利用できる。
【００９０】
イオントラップ質量分析計から放出されるイオンのマススペクトルの取得は、レンズ６４，７０，６４′，７０′に大きな電圧を印加し、正負イオンを共に遮断した後、四重極静電偏向器３０′の４つの電極を接地電位とする。イオントラップ質量分析計から放出されたイオンは、四重極静電偏向器３０′を通過し、検出器１６で検出される。
【００９１】
この実施例３でも、負イオンの検出器への進入を防ぐために、負の電位が印加された電極５７が必要である。
【００９２】
（実施例４）
図８に他の実施例を示す。ここでは質量分析計として四重極質量分析計(QMS)を用いた場合のＭＳ／ＭＳとイオン／イオン反応を行うための構成例を示す。
【００９３】
ＥＳＩイオン源６２で生成された正の多価イオンは高真空室に導入される。
ＥＳＩイオン源６２に導入された試料溶液はイオン化され、正の多価イオンを与える。レンズ６４に収束された正の多価イオンは、第１のＱＭＳ８０に導入される。第１のＱＭＳ８０で多価イオンの中から前駆イオンを選択する。前駆イオンは第１のＱＭＳ８０から高周波多重極イオンガイド８１に導入される。前駆イオンは、この高周波多重極イオンガイド８１を通過しながら、この高周波多重極イオンガイド中を満たしたＡｒガス分子と衝突を繰り返して励起され、開裂(CID)し、多くのプロダクトイオンを与える。生成したプロダクトイオンは高周波多重極イオンガイド８１を出てレンズ８２で収束された後、四重極静電偏向器３０に導入される。イオンは時計回りに９０度偏向される。負の反応イオンはＡＰＣＩイオン源６８で生成され、レンズ７０で収束され四重極静電偏向器３０に正のプロダクトイオンと共に導入される。負の反応イオンは反時計回りに９０度偏向される。正のプロダクトイオンと負の反応イオンは、四重極静電偏向器３０を出て高周波多重極イオンガイド８４に同方向から同時に導入される。高周波多重極イオンガイド８４の中を移動しながら正・負イオンは電荷減少反応を起こし、プロダクトイオンの電荷が減少する。電荷の減少を受けたプロダクトイオンは高周波多重極イオンガイド８４を抜け、第２の四重極質量分析計(ＱＭＳ)８５に導入される。この第２のＱＭＳ８５により、電荷が減少したプロダクトイオンを質量ごとに検知器１６で検知し、データ処理装置１９によりのプロダクトイオンのマススペクトルを与える。
【００９４】
本実施例でも、負イオンの検出器への進入を防ぐために、負の電位が印加された電極５７が必要である。
【００９５】
図９に図８の実施例の変形例を示す。図８の構成では、質量分析計に四重極質量分析計（ＱＭＳ）を用いたが、図９の構成では、質量分析計に飛行時間質量分析計（ＴＯＦ−ＭＳ）を用いる例を示す。
【００９６】
ＥＳＩイオン源６２で生成された正の多価イオンは質量分析装置の高真空室に導入される。レンズ６４に収束されたイオンは、ＱＭＳ８０に導入される。ここで多価イオンの中から前駆イオンが選択される。前駆イオンはＱＭＳ８０から高周波多重極イオンガイド８１に導入される。前駆イオンは、この高周波多重極イオンガイド８１を通過しながら、この高周波多重極イオンガイド中を満たしたＡｒガス分子と衝突を繰り返して励起されて開裂（ＣＩＤ）し、多くのプロダクトイオンを与える。生成したプロダクトイオンは、高周波多重極イオンガイド８１を出てレンズ８２で収束され、四重極静電偏向器３０に導入される。正のプロダクトイオンは時計回りに９０度偏向される。負の反応イオンはＡＰＣＩイオン源６８で生成され、レンズ７０で収束されて四重極静電偏向器３０に正のプロダクトイオンと共に導入される。負の反応イオンは反時計回りに９０度偏向される。正のプロダクトイオンと負の反応イオンは、四重極静電偏向器３０を出て高周波多重極イオンガイド８４に同方向から同時に導入される。ここで、正負イオンは電荷減少反応を起こし、プロダクトイオンの電荷は減少する。電荷の減少を受けたプロダクトイオンは、高周波多重極イオンガイド８４を抜け、飛行時間質量分析計５４に導入される。イオンは直進し、リペラー電極（Repeller electrode）５０とイオン加速電極（Acceleration electrode）５１に挟まれたイオン加速空間に送り込まれる。リペラー電極５０への超短時間(psec＝１０-12sec）の電圧印加により、プロダクトイオンは加速電極５１のほうに偏向される。プロダクトイオンは加速電極に印加された高電圧により、一気に加速され、ＴＯＦ−ＭＳ空間５４中を飛行する。プロダクトイオンは平行なイオンビームとして飛行し、イオン加速電極５１の反対側に配置されたリフレクトロン５２に入射する。リフレクトロン５２は複数の電極が多層階構造をしており、リフレクトロン５２内に勾配電位が形成される。リフレクトロン５２の底の電極には加速電圧を上回る電圧が印加されている。そのため、リフレクトロン５２に進入したプロダクトイオンは、リフレクトロン５２内で押し戻され、ＴＯＦ−ＭＳ空間５４を再び飛行する。プロダクトイオンは、マルチチャンネルプレート検知器(Multi-channel plate，ＭＣＰ）５３に到達し検出される。
【００９７】
イオン加速開始からマルチチャンネルプレート検知器５３に到達する時間ｔが、質量ｍの平方根に比例することから、ＴＯＦ−ＭＳはマススペクトルを得ることが出来る。
【００９８】
本実施例では、電荷が減少したプロダクトイオンをＴＯＦ−ＭＳ部５４のマルチチャンネルプレート検知器５３で検知することにより、データ処理装置１９においてマススペクトルが得られる。ＴＯＦ−ＭＳは、原理上、測定範囲に上限がないため、分子量が非常に大きい生体高分子の測定に非常に有利である。
【００９９】
また、本実施例では、実施例１〜４の場合と異なり、負イオンのマルチチャンネルプレート検知器５３への進入を防ぐための負の電位が印加されたリペラー電極５７は必要無い。それは、高周波多重極イオンガイド８４を出た負イオンは、リペラー電極５０に印加された正の電位により取り除かれためである。一方、正イオンはイオン加速空間で加速され、マルチチャンネルプレート検知器５３に到達することが出来る。
【０１００】
（実施例５）
図１０に他の実施例を示す。実施例４と同様の２つのＱＭＳを有する例である。ただし、実施例４では、正のプロダクトイオンと負の反応イオンは、高周波多重極イオンガイド８４に同一方向から同時に導入され、高周波多重極イオンガイド８４の中を同一方向に飛行しながら反応したが、本実施例では、正の多価イオンと負の反応イオンの反応位置が実施例４の場合と異なる。即ち、本実施例では、正の多価イオンと負の反応イオンは、高周波多重極イオンガイドの前後から別々に導入され、高周波多重極イオンガイドの中で互いに向い合うように飛行し電荷減少反応が行われる。
【０１０１】
ＥＳＩイオン源６２で生成された正の多価イオンは質量分析装置の真空室に導入され、レンズ６４で収束される。イオンは次に第１の四重極質量分析計(QMS)８０に導入され、前駆イオンが単離される。単離された前駆イオンは、次に高周波多重極イオンガイド８１に左側から導入される。高周波多重極イオンガイド
８１内には、ガスだめ３３から配管９２′を経由してＡｒガスが圧力１ｍTorr
（１０-3Torr）になるよう導入される。導入された前駆イオンは、この高周波多重極イオンガイド８１内を進みながら、Ａｒ分子と衝突し励起される。最終的に前駆イオンは開裂してプロダクトイオンを与える。負の反応イオンはＡＰＣＩイオン源６８で作られ、質量分析装置の真空室に導入される。負の反応イオンはレンズ７０′で収束され、四重極静電偏向器３０に導入され、時計回りに９０度偏向を受ける。負の反応イオンは右手から高周波多重極イオンガイド８１へ入射し、左側から来るプロダクトイオンと衝突し、電荷減少反応を起こす。高周波多重極イオンガイド８１で電荷減少したプロダクトイオンは、四重極静電偏向器３０に導入され、時計回りに９０度偏向を受ける。プロダクトイオンは、第２の四重極質量分析計８５に導入され質量分析される。プロダクトイオンは質量ごとに検出器１６により検出され、データ処理装置１９にてマススペクトルを与える。
【０１０２】
本実施例では、図１０のように、イオンの開裂、電荷の減少反応を一つの高周波多重極イオンガイド８１で行うことが出来る。
【０１０３】
また、図１１のように２つの高周波多重極イオンガイドを直列に配置して、前段の高周波多重極イオンガイド８１では前駆イオンの開裂、次の高周波多重極イオンガイド８４で電荷減少反応を行わしても良い。図１１の場合、シールド筒９４とバッファガスの導入は共通とすることが出来る。
【０１０４】
図１２に本実施例の変形例を示す。ここでは、図１０の質量分析計を飛行時間質量分析計（ＴＯＦ−ＭＳ）に換えた場合の例を示す。
【０１０５】
ＴＯＦ−ＭＳに導入されるまでのイオンの挙動は、図１０の場合と同様である。ＴＯＦ−ＭＳに導入されたプロダクトイオンは、リペラー電極５０，イオン加速電極５１に印加された電位により、加速され、飛行を開始する。プロダクトイオンはリフレクトロン５２で折り返し、マルチチャンネルプレート検知器５３で検出され、データ処理装置１９にてマススペクトルを与える。
【０１０６】
図１２の例においても、イオンの開裂，電荷の減少反応を一つの高周波多重極イオンガイド８１で行うことが出来る。また、図１１のように２つの高周波多重極イオンガイドを直列に配置して、前段の高周波多重極イオンガイドでは前駆イオンの開裂、次の高周波多重極イオンガイドで電荷減少反応を行わせても良い。
【０１０７】
本実施例は、実施例４，５に比して、高周波多重極イオンガイド８１とバッファガス導入機構が単純になる利点がある。また、本実施例では、イオン／イオン反応の際に未反応の負イオンは、高周波多重極イオンガイド８１中を、正イオンと反対方向（図１０の右から左へ）飛行するため、検出器１６に入射することは無い。そのため、負イオンの押し返しのための、電極５７や電源５６は不要である。
【０１０８】
以上、本発明について、実施例に従い詳細に説明したが、本発明は試料の多価イオンを生成するイオン源として、ＥＳＩイオン源に限定されず、ソニックスプレイイオン源（ＳＳＩ），ナノスプレイイオン源，イオンスプレイイオン源，マトリックス支援レーザー脱離イオン源などにも応用可能である。また、反応イオン用のイオン源としては、ＡＰＣＩイオン源の他、グロー放電イオン化(ＧＤＩ)イオン源，化学イオン化（ＣＩ）イオン源，電子イオン化（ＥＩ）イオン源を用いることも可能である。試料イオンと反応イオンの極性は、互いに反対極性となるようイオン化モードを設定すれば良い。
【０１０９】
【発明の効果】
本発明によれば、イオントラップ質量分析であっても反応イオンを十分に供給することが出来るため、イオン／イオン反応による電荷減少の効率を向上させることができる。
【０１１０】
また、イオン／イオン反応を四重極質量分析計や飛行時間型質量分析計であっても適用することが出来るため、生体高分子の多価イオンに由来するマスピークを単純化でき、マススペクトル解析を容易にすることが出来る。
【０１１１】
また、試料により正負切り替えや反応イオン種の切り替えなどデータ処理装置からの指示により容易に切り替えることが可能になり、試料の情報を増やすことが出来る。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１の概略構成図である。
【図２】実施例２の概略構成図である。
【図３】実施例３の概略構成図である。
【図４】試料イオンの動作説明図である。
【図５】反応イオンの動作説明図である。
【図６】実施例１の動作説明図である。
【図７】実施例２の動作説明図である。
【図８】実施例４の概略構成図である。
【図９】実施例４の概略構成図である。
【図１０】実施例５の概略構成図である。
【図１１】実施例５の概略構成図である。
【図１２】実施例５の概略構成図である。
【図１３】従来法により得られたマススペクトルである。
【図１４】選択された成分のマススペクトルである。
【図１５】図１４の成分のプロダクトイオンのマススペクトルである。
【図１６】本発明で得られたマススペクトルである。
【図１７】本発明で得られたマススペクトルである。
【図１８】従来技術の説明図である。
【図１９】従来技術の説明図である。
【図２０】本発明の動作を説明するためのマススペクトルである。
【図２１】本発明の動作を説明するためのマススペクトルである。
【符号の説明】
１，６１…ＥＳＩプローブ、２，６２…ＥＳＩイオン源、３…イオン、４…細孔、５，７，２２，６３，６９…真空隔壁、６…イオンビーム、９，２７，６４，７０，８２，８３…レンズ、１１，１５…エンドキャップ電極、１２，１４…エンドキャップ細孔、１３…リング電極、１６…検出器、１８…真空容器、１９…データ処理装置、２０…グロー放電電源、２１…グロー放電電極、２３，３３…ガスだめ、２４…中間圧力室、２５…高真空室、２６…グロー放電イオン源、２９…イオントラップ空間、３０…四重極静電偏向器、３１，８１，８４…高周波多重極イオンガイド、３２，８７，９０…高周波電源、３５…ＥＳＩ高圧電源、３６…四重極静電偏向器電源、３７…ＡＰＣＩ高圧電源、３８…ポンプ、３９…メタノール溶液、４０…ＰＰＧ溶液、４１…補助交流電源、４２，８６，９１…四重極質量分析計電源、５０，５６，５７…リペラー電極、５１…イオン加速電極、５２…リフレクトロン、５３…マルチチャンネルプレート検知器、５４…ＴＯＦ−ＭＳ部、５５…イオンストッパ、６５，７１…レンズ電源、６６…APCI噴霧プローブ、６７…コロナ放電針、６８…ＡＰＣＩイオン源、８０，８５…四重極質量分析計、８８，８９…バッファガスだめ、９２…配管、９３…高周波多重極イオンガイド空間、９４…シールド筒、９５，９６…イオン加速電極、100…液体クロマトグラフ、１０１…移動相溶媒、１０２…ポンプ、１０３…注入口、１０４…分析カラム。
Claims (21)
- 測定対象試料をイオン化して質量分析する質量分析装置において、
測定対象試料をイオン化する第１のイオン源と、当該第１のイオン源で生成されたイオンと反対の極性のイオンを生成する第２のイオン源と、当該第１及び第２のイオン源からのイオンを導入し偏向するイオン偏向器と、リング電極と一対のエンドキャップ電極からなるイオントラップ形質量分析計と、当該質量分析計から放出されたイオンを検出する検出器を備え、
当該第１及び第２のイオン源から放出されたイオンは、何れも前記イオン偏向器、及び前記エンドキャップ電極を介して前記イオントラップ形質量分析計に導入され、当該イオントラップ形質量分析計内で両イオン源からのイオンがイオン／イオン反応を起こした後、質量分析を行ってイオンを放出し、前記検出器においてイオンの検出を行うことを特徴とする質量分析装置。 - 請求項１において、
前記イオン偏向器は、４本の電極からなる四重極静電偏向器であることを特徴とする質量分析装置。 - 請求項１において、
前記第１のイオン源と前記イオン偏向器間、及び前記第２のイオン源と前記イオン偏向器間のそれぞれに、電圧の印加によってイオン源からのイオンの流れを遮断、もしくは加速する電極を備えたことを特徴とする質量分析装置。 - 測定対象試料をイオン化する第１のイオン源と、当該第１のイオン源で生成されたイオンと反対の極性のイオンを生成する第２のイオン源と、当該第１及び第２のイオン源からのイオンを導入し偏向する第１のイオン偏向器と、測定対象試料をイオン化する第３のイオン源と、当該第３のイオン源で生成されたイオンと反対の極性のイオンを生成する第４のイオン源と、当該第３及び第４のイオン源からのイオンを導入し偏向する第２のイオン偏向器と、前記第１のイオン偏向器と第２のイオン偏向器の間に配置されたリング電極、第１のエンドキャップ電極及び第２のエンドキャップ電極からなるイオントラップ形質量分析計と、当該質量分析計から放出されたイオンを前記第２のイオン偏向器を介して検出する検出器を備え、
前記第１及び第２のイオン源から放出されたイオンは、前記第１のエンドキャップ電極を介して前記イオントラップ形質量分析計へ導入され、前記第３及び第４のイオン源から放出されたイオンは、前記第２のエンドキャップ電極を介して前記イオントラップ形質量分析計へ導入され、前記イオントラップ形質量分析計で質量分析されたイオンは、前記第２のエンドキャップ電極から放出され、前記第２のイオン偏向器を介して前記検出器で検出されることを特徴とする質量分析装置。 - 請求項４において、
第１及び第３のイオン源は、ＥＳＩイオン源であり、前記第２及び第４のイオン源は、ＡＰＣＩイオン源であることを特徴とする質量分析装置。 - 測定対象試料をイオン化して質量分析する質量分析装置において、
測定対象試料をイオン化する第１のイオン源と、当該第１のイオン源で生成されたイオンと反対の極性のイオンを生成する第２のイオン源と、当該第１及び第２のイオン源からのイオンを導入し偏向するイオン偏向器と、当該イオン偏向器からのイオンが通過する位置に配置され、周囲にバッファガスが導入される高周波多重極イオンガイドと、当該高周波多重極イオンガイドから放出されたイオンを質量分析する質量分析計と、当該質量分析計から放出されたイオンを検出する検出器を備え、
前記第１及び第２のイオン源から放出されたイオンを前記高周波多重極イオンガイド内で混合し、イオン／イオン反応を起こした後、前記質量分析計にイオンを導き、質量分析を行うことを特徴とする質量分析装置。 - 請求項６において、
前記高周波多重極イオンガイドは、筒状の筐体内に配置され、当該筐体内に前記バッファガスが供給されることを特徴とする質量分析装置。 - 請求項６において、
前記第１及び第２のイオン源は、前記イオン偏向器に対して同時にイオンを導入することを特徴とする質量分析装置。 - 請求項６において、
前記質量分析計は、四重極質量分析計，飛行時間質量分析計（Time-of-flight mass spectrometer），三連四重極質量分析計（Triple quadrupole mass spectrometer)，磁場型質量分析計のいずれかであることを特徴とする質量分析装置。 - 請求項６において、
前記第１のイオン源からのイオンを質量分析する四重極質量分析計と、当該四重極質量分析計から放出されたイオンのプロダクトイオンを生成する第２の高周波多重極イオンガイドを備え、
前記四重極質量分析計と第２の高周波多重極イオンガイドは、前記第１のイオン源と前記イオン偏向器の間に配置されることを特徴とする質量分析装置。 - 請求項６において、
前記第１のイオン源と前記イオン偏向器間、及び前記第２のイオン源と前記イオン偏向器間のそれぞれに、電圧の印加によって通過するイオンの量を制御するレンズ電極を備えたことを特徴とする質量分析装置。 - 測定対象試料をイオン化して質量分析する質量分析装置において、
測定対象試料をイオン化する第１のイオン源と、
当該第１のイオン源で生成されたイオンと反対の極性のイオンを生成する第２のイオン源と、
前記第１のイオン源からのイオンを質量分析する四重極質量分析計と、
当該四重極質量分析計から放出されたイオンのプロダクトイオンを生成する高周波多重極イオンガイドと、
当該高周波多重極イオンガイド及び第２のイオン源から放出されたイオンを導入し偏向するイオン偏向器と、
前記イオン偏向器から放出されたイオンを質量分析する質量分析計と、当該質量分析計から放出されたイオンを検出する検出器を備え、
前記イオン偏向器は、前記第２のイオン源から放出されたイオンを前記高周波多重極イオンガイドへ偏向し、或いは、前記高周波多重極イオンガイドから放出されたイオンを前記質量分析計へ偏向し、
前記高周波多重極イオンガイド内で、前記四重極質量分析計を介して導入された前記第１のイオン源から放出されたイオンと前記イオン偏向器を介して導入された前記第２のイオン源から放出されたイオンを衝突させた後、衝突後のイオンを前記イオン偏向器を介して前記質量分析計へ導き、質量分析を行うことを特徴とする質量分析装置。 - 請求項１２において、
前記第１のイオン源，前記四重極質量分析計，前記高周波多重極イオンガイド、及び前記イオン偏向器を同軸上に配置し、
前記第２のイオン源，前記イオン偏向器、及び前記質量分析計を同軸上に配置し、
前記第１のイオン源が含まれる軸と、前記第２のイオン源が含まれる軸は、直交するように配置されることを特徴とする質量分析装置。 - 請求項１２において、
前記高周波多重極イオンガイドは、前記第１のイオン源からのイオンのプロダクトイオンを生成する第１の領域と、当該プロダクトイオンと前記第２のイオン源からのイオンを衝突させる第２の領域からなることを特徴とする質量分析装置。 - 請求項１２において、
前記質量分析計は、四重極質量分析計或いは飛行時間質量分析計であることを特徴とする質量分析装置。 - 請求項１，６，１２のいずれかにおいて、
前記第２のイオン源に供給する溶液中には、化合物としてポリエチレングリコール
（ＰＥＧ）或いはポリプロピレングライコール（ＰＰＧ）が含まれることを特徴とする質量分析装置。 - 請求項１，６，１２のいずれかにおいて、
前記検出器の前段に電極を配置し、当該電極に前記第２のイオン源で生成されるイオンと同極性の電圧を印加することを特徴とした質量分析装置。 - 測定対象試料をイオン化する第１のイオン源と、当該第１のイオン源で生成されたイオンと反対の極性のイオンを生成する第２のイオン源と、当該第１及び第２のイオン源からのイオンを導入し偏向するイオン偏向器と、リング電極と一対のエンドキャップ電極からなるイオントラップ形質量分析計と、当該質量分析計から放出されたイオンを検出する検出器を備えた質量分析装置を用いる質量分析方法であって、
測定対象試料を前記第１のイオン源でイオン化して試料イオンを生成し、前記試料イオンを、前記イオン偏向器を介して、リング電極と一対のエンドキャップ電極からなるイオントラップ形質量分析計内に、且つ前記エンドキャップ電極に設けられた細孔を介して導入し、当該イオントラップ形質量分析計内に蓄積し、
前記第２のイオン源で、前記試料イオンと反対の極性の反応用イオンを生成し、
前記イオントラップ形質量分析計内に前記試料イオンが蓄積された状態で、前記反応用イオンを、前記イオン偏向器と前記エンドキャップ電極に設けられた細孔を介してイオントラップ形質量分析計内に導入し、
前記イオントラップ形質量分析計内で、前記試料イオンと前記反応用イオンを反応させ、反応後のイオンを質量分析して放出し、
放出後のイオンを前記検出器で検出することを特徴とする質量分析方法。 - 測定対象試料をイオン化する第１のイオン源と、当該第１のイオン源で生成されたイオンと反対の極性のイオンを生成する第２のイオン源と、当該第１及び第２のイオン源からのイオンを導入し偏向するイオン偏向器と、当該イオン偏向器からのイオンが通過する位置に配置され、周囲にバッファガスが導入される高周波多重極イオンガイドと、当該高周波多重極イオンガイドから放出されたイオンを質量分析する質量分析計と、当該質量分析計から放出されたイオンを検出する検出器を備えた質量分析装置を用いる質量分析方法であって、
測定対象試料を前記第１のイオン源でイオン化して試料イオンを生成し、
前記第２のイオン源で、前記試料イオンと反対の極性の反応用イオンを生成し、
前記高周波多重極イオンガイドに前記試料イオンと前記反応用イオンを導入して混合し、
混合後のイオンを質量分析計に導入して質量分析を行うことを特徴とする質量分析方法。 - 請求項１９において、
前記高周波多重極イオンガイドは、前記イオン偏向器と前記質量分析計の間に配置され、
前記試料イオンと前記反応用イオンは、前記高周波多重極イオンガイドに対して、同じ方向から導入されることを特徴とする質量分析方法。 - 測定対象試料をイオン化する第１のイオン源と、当該第１のイオン源で生成されたイオンと反対の極性のイオンを生成する第２のイオン源と、当該第１のイオン源からのイオンが通過する位置に配置され、周囲にバッファガスが導入される高周波多重極イオンガイドと、
当該高周波多重極イオンガイド及び前記第２のイオン源からのイオンを導入し偏向するイオン偏向器と、当該イオン偏向器から放出されたイオンを質量分析する質量分析計と、当該質量分析計から放出されたイオンを検出する検出器を備えた質量分析装置を用いる質量分析方法であって、
測定対象試料を前記第１のイオン源でイオン化して試料イオンを生成し、
前記第２のイオン源で、前記試料イオンと反対の極性の反応用イオンを生成し、
前記高周波多重極イオンガイドに前記試料イオンと前記反応用イオンを導入して混合し、
混合後のイオンを質量分析計に導入して質量分析を行い、
更に、前記高周波多重極イオンガイドは、前記第１のイオン源と前記イオン偏向器の間に配置され、
前記試料イオンと前記反応用イオンは、前記高周波多重極イオンガイドに対して、異なる方向から導入されることを特徴とする質量分析方法。
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