CN101195654B - 一种美拉诺坦-ⅱ的固相合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种美拉诺坦-II的合成工艺，特别涉及一种美拉诺坦-II的固相合成工艺。解决现有成环多肽原料难以合成或去保护条件苛刻的问题，同时使成环在树脂上直接进行，反应简单。本发明的技术方案为：一种美拉诺坦-II的固相合成工艺，其合成工艺步骤如下：Fmoc-Linker Amide AM Resin作载体，然后按照Fmoc/tBu固相多肽合成的方法将氨基酸逐个连上，进行乙酰化，然后通过NaOH溶液与二氧六环水解去掉氨基酸上的三氟乙酰基以及甲酯，再通过缩合剂直接在树脂上成环，最后用三氟醋酸:水:苯甲硫醚:二硫乙醇的混合溶液将肽从树脂上切下，得到的粗品美拉诺坦-II，经制备HPLC纯化转醋酸盐，冷冻干燥得到醋酸美拉诺坦-II。本发明提供了一种简单易行可规模合成醋酸美拉诺坦-II的工艺。
Description
技术领域：本发明涉及一种美拉诺坦-II的合成工艺，特别涉及一种美拉诺坦-II固相合成方法。
背景技术：美拉诺坦(Melanotan)是一种能保护皮肤的人工合成的多肽，是天然alpha-MSH的复本，这种物质最早是在十几年前，由亚利桑那州大学健康科学中心细胞学和解剖学教授Mac Hadlly发现的。Hadly通过临床实验证明，Melanotan能使人的皮肤变黑，但并不影响头发，皮肤学教授Dr.NormanLevine通过研究，也得到同样结论。
尽管人工合成的Melanotan和天然的alpha-MSH结构相似，但是Melanton的有效作用却是天然alpha-MSH的1000倍，并且能更稳定，更持久地保持在人体内，更重要的是在没有日晒和UV射线的情况下Melanotan能刺激黑细胞产生黑色素，因为黑色素是防止日晒和有害的UV射线破坏皮肤细胞和DNA而导致皮肤疾病和皮肤癌的重要物质。美国亚利桑那州癌症中心研究者表明，合成的Melanotan能使皮肤变黑。经FDA批准，研究者将Melanotan II注射到男性志愿者身上，实验证明：Melanotan I和Menlanotan II注射到人体后，不通过日晒和其它UV光线，也能使皮肤变黑；除此之外，还惊奇地发现Melanotan II对治愈性功能衰竭有很大作用。研究人员报导：他们在早期试验中发现一种脑内产生激素的人工合成品可以帮助勃起障碍的男士维持勃起的时间。在实验中，有10位男士注射了这种名为Melanotan II的药物。这10位男性均患有继发性勃起障碍，引起勃起障碍的原因包括糖尿病、心脏病、外伤和高血压。参考International Journalof Impotence Research(2000)12，Suppl 4，S74-S79.基于以上的发现，近年来Melanotan II及其类似多肽一直是科研的热点。
Melanotan II(MT-II)，中文名美拉诺坦-II，的结构如式1所示，是一条侧链环的七肽，
式1
对于有侧链酰胺健成环的多肽一般通常采用在树脂上进行成环的方法，参考(1998)Synthesis of cyclic alpha-MSH peptides.Lett Pept Sci 5：205-208，也有在液相中进行成环的。在树脂上进行成环合成比较方便，通常在Fmoc/tBu固相多肽合成中采用Fmoc-Asp(ODmab)-OH，Fmoc-Lys(ivDde)-OH，他们的侧链保护基团可以用2％肼DMF溶液很方便的去除。另一组保护是用Fmoc-Asp(OAll)-OH，Fmoc-Lys(Aloc)-OH，通过Pd(0)，冰醋酸，N-甲基吗啡啉，氯仿去除。但上述的第一种方法原料难以合成，成本非常高，而第二种方法脱保护试剂非常的贵。在这里我们发明了一组原料比较容易得到，制备成本低并且脱保护也非常简单的保护组合来合成Melanotan II。
发明内容：本发明的目的是提供一种美拉诺坦-II的固相合成工艺。解决现有成环多肽原料难以合成或去保护条件苛刻的问题，本发明的任务是：选择一组保护基团组合，使其满足：(1)在多肽合成中具有稳定性；(2)原料比较容易制备；
(3)同时，所选用的保护基团可以在比较温和的条件切除。本发明的技术方案为：一种美拉诺坦-II的固相合成工艺，其合成工艺步骤如下：以芴甲氧羰基-连接剂氨甲基树脂(Fmoc-Linker Amide AM Resin)为起始树脂，通过Fmoc/tBu固相多肽合成的方法将Fmoc保护的氨基酸逐个连上，其中Asp用的是Fmoc-Asp(OMe)-OH，Lys用的是Fmoc-Lys(Tfa)-OH，其它氨基酸分别为Fmoc-Nle-OH，Fmoc-Arg(Pbf)-OH，Fmoc-D-Phe-OH，Fmoc-Trp(Boc)-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，最后脱掉Fmoc，用乙酸酐与吡啶进行乙酰化，然后用NaOH的水与有机溶剂的混合液去掉Asp上的甲酯以及Lys上的三氟乙酰基团，通过缩合剂在树脂上直接成环，最后用三氟醋酸∶水∶苯甲硫醚∶二硫乙醇的混合溶液将肽从树脂上切下，得到的粗品，经制备型HPLC纯化，转醋酸盐后，冷冻干燥得到醋酸美拉诺坦-II。
本发明中一些常用的缩写具有以下含义：
Fmoc：芴甲氧羰基
tfa：三氟乙酰基
HOBt：1—羟基苯骈三唑
Phe：苯丙氨酸
Asp：天冬氨酸
Trp：色氨酸
Nle：正亮氨酸
Lys：赖氨酸
Arg：精氨酸
His：组氨酸
Trt：三苯甲基
Me：甲基
Pbf：2，2，4，6，7-五甲基-2H-苯并呋喃-5-磺酰基
Linker：连接剂
HBTU：苯并三唑-1-四甲基六氟磷酸酯
HATU：0-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯
HOAt：1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑
DIEA：二异丙基乙胺
DIC：N，N’-二异丙基碳二亚胺
DMF：N，N—二甲基酰胺
Piperidine：六氢吡啶
Ac2O：醋酸酐
Pyridine：吡啶
Collidine：2，3，5-三甲基吡啶
Boc：叔丁氧羰基
Amide AM Resin：氨甲基树脂
TFA：三氟醋酸
EDT：乙二硫醇
NaOH：氢氧化钠
MeOH：甲醇
CH2Cl2：二氯甲烷
HPLC：(Varian 210高效液相色谱仪 柱子：Vydac C18 120A[A上面有个O]25*300mm)
Fmoc-Linker Amide AM Resin：芴甲氧羰基-连接剂氨甲基树脂
Fmoc-AA：Fmoc保护的氨基酸
合成路线如下：
从Fmoc-Linker Amide AM Resin开始，通过Fmoc-AA/HBTU/HOBt/DIEA的方法，脱帽用20％Piperidine的DMF，依次将Fmoc-Lys(Tfa)-OH，Fmoc-Trp(Boc)-OH，Fmoc-Arg(Pbf)-OH，Fmoc-D-Phe-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Asp(OMe)-OH，Fmoc-Nle-OH连到树脂上，然后进行乙酰化，然后用1-2NNaOH的水溶液与二氧六环(1∶1-1∶4体积比)反应2-12小时，水解掉Lys侧链上的tfa以及Asp侧链上的甲酯，树脂洗涤后，通过缩合剂在树脂上直接成环。我们选用了三种缩合试剂进行成环的研究分别是DIC，HBTU，HATU，缩合的时间2-4小时。最后用6-10ml/克的三氟醋酸∶水∶苯甲硫醚∶二硫乙醇(92.5∶2.5∶2.5∶2.5，为体积比)的混合液将肽从树脂上切下，得到的粗品经过HPLC的纯化得到HPLC为98％以上的美拉诺坦-II。经过我们的实验发现在水解去保护时用1N NaOH与二氧六环1∶3(体积比)反应2-12小时可以完全反应，最后成环时DIC成环的效果不佳，而HATU的成环是最好的，时间3小时就可以完成，检验反应的情况可以通过树脂的Kasier test来判断，树脂颜色从紫蓝色变为无色或淡黄色为反应完全。在小样的基础上我们也进行了放大合成，同样取得良好的纯度与收率，所以此方法也可以用于大规模美拉诺坦-II的生产。
本发明的有益效果是：我们选择Fmoc-Lys(Tfa)-OH，Fmoc-Asp(OMe)-OH作为保护氨基酸的组合，一方面此原料比较容易合成，原料也比较便宜，另一方面，它们可以通过NaOH非常方便的同时去除。而且成环反应是在树脂上进行，简单并且专一。在缩合反应中我们发现HATU作为缩合剂成环效果是最好的。
具体实施方式：
实施工艺中仪器和试剂的选用：
HPLC：PE200-785A
ESI：PE Mariner API-TOF
恒温摇床：HZQ-C空气浴振荡器(哈尔滨东明医疗仪器厂)
其它试剂均为市售分析试剂
CF3COOH：中国医药(集团)上海化学试剂公司
苯甲硫醚：购于Acros
二硫乙醇：购于TCI
接肽中所用试剂全部经过无水MgSO4干燥处理
Fmoc-Linker Amide AM Resin 0.36mmol/g
Fmoc-Lys(Tfa)-OH，Fmoc-Trp(Boc)-OH，Fmoc-Arg(Pbf)-OH，Fmoc-D-Phe-OH，
Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Asp(OMe)-OH，Fmoc-Nle-OH98％以上
HBTU，HOBt，DIC，HOAt，HATU99％以上
以上原料由吉尔生化(上海)有限公司提供。
文中的％含量均指原料的纯度。
1、直链肽树脂的合成
Ac-Nle-Asp(OMe)-His(Trt)-D-Phe-Arg(pbf)-Trp(Boc)-Lys(Tfa)-Linkeramide AM Resin的合成
取3g Fmoc-Linker Amide AM Resin 0.36mmol/g放入接肽瓶中，加24ml20％piperidine(DMF)振荡5min，抽干。再加24ml20％DMF振荡15min，然后抽干，用DMF洗3次，MeOH洗3次，CH2Cl2洗3次，然后依次接Fmoc-Lys(Tfa)-OH，Fmoc-Trp(Boc)-OH，Fmoc-Arg(Pbf)-OH，Fmoc-D-Phe-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Asp(OMe)-OH，Fmoc-Nle-OH，用3.24mmol的Fmoc-AA/HBTU/HOBt/DIEA(1∶1∶1∶2，为体积比)缩合，通过Kasier test检验缩合反应的情况，脱Fmoc用20％DMF，脱2次，第一次5分钟，第二次15分钟。
最后通过醋酸酐/吡啶/DMF(1∶1∶2，为体积比)24毫升反应2小时进行乙酰化。树脂经过用DMF洗3次，MeOH洗3次，CH2Cl2洗3次，乙醚洗三次，干燥。得5.2克树脂。
取0.2克上述树脂通过三氟醋酸∶水∶苯甲硫醚∶二硫乙醇(92.5∶2.5∶2.5∶2.5，为体积比)切割2小时，乙醚沉淀，洗涤。
得产物Ac-Nle-Asp(OMe)-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys(Tfa)-NH2
分子量：1152.22 ESI：1153.13(M+)577.36(M++2H)HPLC：73.57％
2.水解反应合成
Ac-Nle-Asp-His(Trt)-D-Phe-Arg(pbf)-Trp(Boc)-Lys-Linker amide AM Resin
实例一：
将步骤1得到的树脂1克加入到接肽瓶中，加入10ml的2N NaOH/二氧六环(1∶4，为体积比)在室温下反应4小时，树脂用DMF/水(1∶1，为体积比)洗三次，DMF洗三次，甲醇洗三次，2％冰醋酸/甲醇(1∶1，为体积比)洗三次，甲醇洗三次，二氯甲烷洗三次。Kaiser test树脂为蓝紫色。
取一半树脂用三氟醋酸:水:苯甲硫醚:二硫乙醇(92.5:2.5:2.5:2.5)，室温振荡2hr，过滤，用三氟醋酸洗树脂二次，滤液浓缩，加无水乙醚，微黄固体。反复用无水乙醚洗涤，得到粗品Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-NH296mg。
分子量：1042.22ESI：1042.74(M+)521.82(M++2H)HPLC：47.63％
实例二：
将步骤1得到的树脂1克加入到接肽瓶中，加入10ml的1N NaOH/二氧六环(1∶1，为体积比)在室温下反应2小时，同实例一的方法得到粗品85mg。ESI：1043.17(M+)HPLC：52.46％
实例三：
将步骤1得到的树脂1克加入到接肽瓶中，加入10ml的1N NaOH/二氧六环(1∶3，为体积比)在室温下反应2小时，同实例一的方法得到粗品102mg。ESI：1043.09(M+)522.54(M++2H)HPLC：67.59％
实例四：
将步骤1得到的树脂2克加入到接肽瓶中，加入20ml的1N NaOH/二氧六环(1∶3，为体积比)在室温下反应2小时，同实例一的树脂洗涤方法得到Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-Linker amide AM Resin
3.成环反应合成
实例一：
将步骤2水解反应中实例四中得到的树脂0.6克加入到接肽瓶中，加入DIC0.96ml，0.84克HOBt，Collidine1.92ml以及5ml的DMF在室温下反应过夜，树脂用DMF洗三次，甲醇洗三次，二氯甲烷洗三次。Kaiser test树脂为淡蓝色。树脂用10毫升三氟醋酸∶水∶苯甲硫醚∶二硫乙醇(92.5∶2.5∶2.5∶2.5，为体积比)，室温振荡2hr，过滤，用三氟醋酸洗树脂二次，滤液浓缩，加无水乙醚，微黄固体。反复用无水乙醚洗涤，得到Melanotan II粗品103mg。分子量：1024.22ESI：1025.11(M+)HPLC：41.27％
实例二：
将步骤2水解反应中实例四中得到的树脂0.6克加入到接肽瓶中，加入HBTU0.31克，0.84克HOBt，Collidine1.92ml以及5ml的DMF在室温下反应3小时，同步骤3成环反应实例一的方法，Kaiser test树脂为淡蓝色，得MelanotanII粗品97mg。
ESI：1024.84(M+)513.32(M++2H)HPLC：52.78％
实例三：
将步骤2水解反应中实例四中得到的树脂0.6克加入到接肽瓶中，加入HATU0.32克，0.92克HOAt，Collidine1.92ml以及5ml的DMF在室温下反应3小时，同步骤3成环反应实例一的方法，Kaisertest树脂为无色，得MelanotanII粗品112mg。
ESI：1024.73(M+)513.36(M++2H)HPLC：68.42％
4.大规模合成醋酸美拉诺坦-II：
Fmoc-Linker Amide AM Resin0.36mmol/g30g
放入接肽瓶中，加20％DMF振荡5分钟，抽干。再加20％DMF振荡15min，然后抽干，用DMF洗3次，MeOH洗3次，CH2Cl2洗3次，然后依次接Fmoc-Lys(Tfa)-OH，Fmoc-Trp(Boc)-OH，Fmoc-Arg(Pbf)-OH，Fmoc-D-Phe-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Asp(OMe)-OH，Fmoc-Nle-OH，用 Fmoc-AA/HBTU/HOBt/DIEA(1∶1∶1∶2，为体积比)缩合过量3倍，脱Fmoc用20％DMF，脱2次，第一次5分钟，第二次15分钟。醋酸酐/吡啶/DMF(1∶1∶2，为体积比)300毫升反应2小时进行乙酰化。树脂经过用DMF洗3次，MeOH洗3次，CH2Cl2洗3次，乙醚洗三次，干燥。
然后在树脂中加入360ml的1N NaOH/二氧六环(1：3体积比)在室温下反应2小时，树脂用DMF/水(1：1)洗三次，DMF洗三次，甲醇洗三次，2％冰醋酸/甲醇(1∶1)洗三次，甲醇洗三次，二氯甲烷洗三次。Kaiser test树脂为深蓝紫色。
在树脂中加入14.6克HATU，4.4克HOAt，10ml Collidine以及300ml的DMF在室温下反应3小时，树脂用DMF洗三次，甲醇洗三次，二氯甲烷洗三次。Kaiser test树脂为无色。树脂用500毫升三氟醋酸∶水∶苯甲硫醚：二硫乙醇(92.5∶2.5∶2.5∶2.5，为体积比)，室温振荡2hr，过滤，用三氟醋酸洗树脂二次，滤液浓缩，加无水乙醚，微黄固体。反复用无水乙醚洗涤，得到Melanotan II粗品9.5g。ESI：1025.05(M+)513.52(M++2H)HPLC：66.73％
粗品经过制备型HPLC纯化转醋酸盐，冷冻干燥得3.1g醋酸美拉诺坦-II。HPLC 98.64％ ESI：1025.16(M+)513.62(M++2H)
Claims (7)
1.一种美拉诺坦-II的固相合成方法，其特征是包括以下步骤，首先使用芴甲氧羰基-连接剂氨甲基树脂作载体，然后按照Fmoc/tBu固相多肽合成的方法将氨基酸逐个连上，进行乙酰化，然后通过浓度为1-2NNaOH溶液与二氧六环水解去掉氨基酸上的三氟乙酰基以及甲酯，NaOH与二氧六环的体积比为1∶1-1∶4，再通过缩合剂直接在树脂上成环，最后用三氟醋酸∶水∶苯甲硫醚∶二硫乙醇＝92.5∶2.5∶2.5∶2.5的混合溶液将肽从树脂上切下，得到的粗品美拉诺坦-II，经制备HPLC纯化转醋酸盐，冷冻干燥得到醋酸美拉诺坦-II；所述的氨基酸中包括Fmoc-Lys(Tfa)-OH，Fmoc-Trp(Boc)-OH，Fmoc-Arg(Pbf)-OH，Fmoc-D-Phe-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Asp(OMe)-OH，Fmoc-Nle-OH。
2.根据权利要求1所述的一种美拉诺坦-II的固相合成方法，其特征是：水解反应时间为2-12小时。
3.根据权利要求1所述的一种美拉诺坦-II的固相合成方法，其特征是：所述的Fmoc/tBu固相多肽合成，指的是用Fmoc保护的氨基酸和苯并三唑-1-四甲基六氟磷酸酯、1-羟基苯骈三唑和二异丙基乙胺进行合成反应，四者体积比1∶1∶1∶2。
4.根据权利要求3所述的一种美拉诺坦-II的固相合成方法，其特征是：Fmoc保护的氨基酸缩合过量3倍。
5.根据权利要求1所述的一种美拉诺坦-II的固相合成方法，其特征是：树脂上成环所用缩合剂为：N，N’-二异丙基碳二亚胺、苯并三唑-1-四甲基六氟磷酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种，反应时间为2-12小时。
6.根据权利要求5所述的一种美拉诺坦-II的固相合成方法，其特征是：所用缩合剂为：O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
7.根据权利要求1所述的一种美拉诺坦-II的固相合成方法，其特征是：所述的混合溶液用量为6-10ml/克。
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Effective date of registration: 20090731 Address after: 519, Yue Yue Road, Shanghai, Minhang District, China: 200241 Applicant after: Shanghai GL Peptide Ltd. Address before: Jing Shanghai Zhangjiang High Tech Park of Pudong New Area No. 351 Building No. 2 Room 608 post encoding: 201203 Applicant before: Glbetter Biochemical (Shanghai) Co., Ltd. |
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