CN101194944A - 一种治疗上呼吸道感染的药物的制备工艺及质量控制方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗上呼吸道感染、急性扁桃体炎、咽炎的药物，其特征在于是由感冒退热颗粒剂型改革而成的中药制剂-感冒退热咀嚼片的制备方法，其技术方案是在提取工艺上进行优化和筛选，采用现代化的新设备、新技术、新方法，适合工业化大生产；质量标准研究是在原标准的基础上进行完善和改进，修订并新增了药材的薄层鉴别，建立了含量测定方法，产品质量标准先进可控，保证了临床疗效。

Description

一种治疗上呼吸道感染的药物的制备工艺及质量控制方法

本发明属于中药制剂领域，涉及一种治疗上呼吸道感染、急性扁桃体炎、咽炎的药物及其制剂的制备方法。

上呼吸道感染、急性扁桃体炎、咽炎是临床常见病、多发病。其中上呼吸道感染主要表现为发热，流清涕，鼻塞，咽痛等症状，是由细菌和病毒引起的人类最常见的一种感染。中医将本病归为风热，外感风邪侵袭肺卫，结于咽喉，致咽窍脉络受阻，粘膜受灼而发病，亦可因烟酒，辛辣物刺激，胃热痰盛，复感风热邪毒，致咽部热结，痰阻血瘀而成。急性扁桃体炎是腭扁桃体的急性非特异性炎症，具有传染性、反复性的特点，属祖国医学“风热乳蛾”范畴，常因风热毒邪侵袭咽喉，内侵肺胃，引动肺胃火热上蒸及风热邪毒搏结于喉核，脉胳受阻，津液受灼，煎炼成痰而致病。咽炎也是一种常见疾病，临床表现为异物感、干燥、发痒、微痛等症状。中医学认为咽炎多因脏腑亏损，耗伤津液，虚火上炎于咽喉，或因风热喉痹，风热乳蛾失治或治疗不彻底，令津液耗损，虚火上炎所致。综上，上述三种疾病均是常见病、多发病，若不及时有效地控制，极易发展为下呼吸道感染、心肌炎、风湿热、肾小球肾炎等，带来较为严重的后果，影响人们的正常工作、生活和学习。在治疗上，西医通常采用抗生素类药物进行消炎退热，但治标不治本，且副作用较大。中医对本病的治疗，则以清热解毒，疏风解表为主，进行辨证论治，从多途径，通过对机体整体的调节，达到根治的目的，且中药副作用较少，便于患者接受。因此研制开发安全有效、服用方便的治疗上呼吸道感染、急性扁桃体炎，咽炎的中药药品具有重大的现实意义。

鉴于收载于《中国药典》一部的感冒退热颗粒，其组方合理，以大青叶、板蓝根凉血，利咽，清热解毒，抑菌抗炎为主；辅以连翘、拳参消肿散结，抗病毒。全方共奏清热解毒之功效，用于治疗上呼吸道感染、急性扁桃体炎，咽炎等，临床应用疗效确切。因此我们对该品种进行了进一步的研究开发。

本发明的目的在于对原颗粒剂进行合理的剂型改革，研制出服用方便的咀嚼片剂型。与颗粒剂相比，咀嚼片体积小、服用方便，即使在缺水的情况下也可按时用药，特别适用于老年人和不能吞服大量液体的患者。为本方剂又增添了一个新剂型，可满足广大患者对不同剂型的要求。

本发明的另一目的是在咀嚼片制剂工艺中，通过采用不同辅料进行筛选，优选利于咀嚼片成型的辅料，保证了咀嚼片剂的稳定性。其中所用的辅料包括填充剂及润滑剂，其中填充剂选自蔗糖、乳糖的一种或二种，其用量为50％～70％；润滑剂选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠的一种或二种，其用量为0.5％～1.0％。

本发明的再一目的是对制剂进行了详细深入的质量标准研究，在原标准的基础上进行完善和改进，修订了大青叶、板蓝根的薄层鉴别，新增了连翘的薄层鉴别，方法均简便可行，特征斑点明显，专属性强；原颗粒剂项下无含量测定方法，本发明采用高效液相色谱法，测定本品中连翘苷的含量，结果表明，方法简便可行，具有较好的准确性和精密度，可有效地控制本品的质量。

本发明的技术方案是：取大青叶、板蓝根、连翘、拳参四味药，加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.08(90～95℃)的清膏，待冷至室温，加等量的乙醇使沉淀，静置，取上清液浓缩至相对密度为1.20(60℃)的清膏，加等量的水，搅拌，静置8小时，取上清液浓缩成清膏，干燥，粉碎，即得本发明的提取干粉。

在本发明的提取干粉中，加入600～840g蔗糖或乳糖，混匀，制粒，干燥，加入6～12g硬脂酸镁或十二烷基硫酸钠，混匀，压片，即为本发明的片剂。

本发明的使用方法：口服，每日3次，每次3～6片。下面通过具体实施例对感冒退热咀嚼片的提取制剂方法及质量控制方法作进一步详述。

实施例1：

取大青叶、板蓝根、连翘、拳参四味药，加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.08(90～95℃)的清膏，待冷至室温，加等量的乙醇使沉淀，静置，取上清液浓缩至相对密度为1.20(60℃)的清膏，加等量的水，搅拌，静置8小时，取上清液浓缩成清膏，干燥，粉碎，加入蔗糖适量，混匀，制粒，干燥，即得本发明的提取干燥颗粒。

实施例2：

取大青叶、板蓝根、连翘、拳参四味药，加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.08(90～95℃)的清膏，待冷至室温，加等量的乙醇使沉淀，静置，取上清液浓缩至相对密度为1.20(60℃)的清膏，加等量的水，搅拌，静置8小时，取上清液浓缩成清膏，干燥，粉碎，加入蔗糖和乳糖(比例3∶1混合)适量，混匀，制粒，干燥，即得本发明的提取干燥颗粒。

实施例3：

将上述各实施例中任何一提取干燥颗粒中加入7g硬脂酸镁，混匀，压片，即为本发明的片剂。

实施例4：

将上述各实施例中任何一提取干燥颗粒中加入6.5g十二烷基硫酸钠，混匀，压片，即为本发明的片剂。

实施例5：

将上述各实施例中任何一提取干燥颗粒中加入4.5g十二烷基硫酸钠和3g硬脂酸镁，混匀，压片，即为本发明的片剂。

实施例6：

本发明质量控制中，修订了大青叶、板蓝根的鉴别，并新增了连翘的薄层鉴别方法。

板蓝根的薄层鉴别如下：取本品1片，研细，加甲醇25ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用三氯甲烷振摇提取3次，每次20ml，合并三氯甲烷液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取大青叶对照药材0.5g，加三氯甲烷25ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷2ml使溶解，作为大青叶对照药材溶液。另取板蓝根对照药材6g，加三氯甲烷50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷1ml使溶解，作为板蓝根对照药材溶液。再取靛玉红对照品，加三氯甲烷制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，分别吸取上述四种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-丙酮(4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

连翘的薄层鉴别如下：取连翘苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取板蓝根鉴别项下的供试品溶液5μl及上述对照品溶液3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-冰醋酸(70∶8∶3)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

本发明质量控制中，建立了连翘苷的含量测定方法：照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(20∶80)为流动相；检测波长为277nm。理论板数按连翘苷峰计算应不低于5000。取连翘苷对照品2mg，精密称定，置2ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，加50％甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液(每1ml中含连翘苷0.1mg)。取重量差异项下的本品，研细，取约1.6g，精密称定，精密加入甲醇50ml，称定重量，超声处理(功率100W，频率40kHz)30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液25ml，蒸干，残渣加50％乙醇2ml使溶解，加在中性氧化铝柱(100～200目，3g，内径1cm)上，用85％乙醇80ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣用50％甲醇溶解，转移至5ml量瓶中，加50％甲醇至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液作为供试品溶液。分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

以下通过试验对上述咀嚼片制剂过程中的辅料进行进一步筛选和优化。

试验例1：不同填充剂的选择

取本品提取干粉100g，共五份，分别与蔗糖100g；乳糖100g；蔗糖67g与乳糖33g(蔗糖与乳糖用量之比2∶1)；蔗糖75g与乳糖25g(蔗糖与乳糖用量之比3∶1)；蔗糖83g与乳糖17g(蔗糖与乳糖用量之比5∶1)，混匀，制粒，干燥，压片，以口感和可压性为指标进行比较。结果见表1。

表1填充剂配比的选择

蔗糖或蔗糖与乳糖用量3∶1混合作为填充剂，口感较好，压出的片硬度适中，因此确定选用蔗糖或蔗糖与乳糖3∶1混合作为填充剂。

试验例2：填充剂的加入量考察

分别取本品干粉100g，共取4份，分别与蔗糖60g、乳糖20g，蔗糖75g、乳糖25g，蔗糖100g，蔗糖90g、乳糖30g，混合，制粒，压片，考察不同填充剂加入量对压片的影响，结果见表2。

表2填充剂加入量的考察

填充剂用量为80g时，太粘，制粒困难，用量为100g及120g时，制粒、压片适宜，确定填充剂加入量为100g～120g。经小试、中试生产，本品所用填充剂用量范围为每个处方量加(蔗糖或蔗糖与乳糖3∶1)600g～750g。

试验例3不同润滑剂的选择

取制好的颗粒，分别加入0.5％硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶，混匀，分别压片，结果见表3。

表3  不同润滑剂对咀嚼片剂的影响

结果表明，优选硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠为润滑剂，所制咀嚼片外观较好。

试验例4：润滑剂加入量的考察

取制好的颗粒，分别按0.3％、0.5％、0.7％、1.0％的比例加入硬脂酸镁，混匀，分别压片，结果见表4。

表4硬脂酸镁加入量对咀嚼片剂的影响

硬脂酸镁加入量为0.3％时，片重差异较大，有1片超出限度；加入量为0.5％和1.0％时，片重差异小，表面光滑，平整，无裂片现象。因此确定采用润滑剂加入量为0.5％～1.0％。

Claims (5)

1.一种治疗上呼吸道感染、急性扁桃体炎、咽炎的中药制剂，其特征在于制备方法是将原感冒退热颗粒剂处方中的四味药，加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.08(90～95℃)的清膏，待冷至室温，加等量的乙醇使沉淀，静置，取上清液浓缩至相对密度为1.20(60℃)的清膏，加等量的水，搅拌，静置8小时，取上清液浓缩成清膏，干燥，粉碎，加入辅料适量，混匀，制成颗粒，干燥，加入辅料适量，压制成1000片，即得。其中所述的辅料包括填充剂及润滑剂，填充剂选自蔗糖、乳糖的一种或二种；润滑剂选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠的一种或二种。

2.权利要求1所述的一种治疗上呼吸道感染、急性扁桃体炎、咽炎的中药制剂，其特征在于在咀嚼片制剂过程中作为填充剂的为蔗糖、乳糖，其用量为50％～70％，作为润滑剂的为硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠，其用量为0.5％～1.0％。

3.权利要求1所述的一种治疗上呼吸道感染、急性扁桃体炎、咽炎的中药制剂，其特征在于在咀嚼片制剂过程中作为填充剂的为蔗糖和乳糖，其用量分别为45％和15％，作为润滑剂的为硬脂酸镁，其用量为0.6％。

4.权利要求1所述的一种治疗上呼吸道感染、急性扁桃体炎、咽炎的中药制剂，其特征在于在咀嚼片制剂过程中作为填充剂的为蔗糖，其用量为64％，作为润滑剂的为十二烷基硫酸钠，其用量为0.8％。

5.权利要求1所述的一种治疗上呼吸道感染、急性扁桃体炎、咽炎的中药制剂，其特征在于其质量控制指标为：

(一)薄层鉴别如下：

(1)板蓝根的薄层鉴别如下：取本品1片，研细，加甲醇25ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用三氯甲烷振摇提取3次，每次20ml，合并三氯甲烷液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取大青叶对照药材0.5g，加三氯甲烷25ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷2ml使溶解，作为大青叶对照药材溶液。另取板蓝根对照药材6g，加三氯甲烷50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷1ml使溶解，作为板蓝根对照药材溶液。再取靛玉红对照品，加三氯甲烷制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，分别吸取上述四种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-丙酮(4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

(2)连翘的薄层鉴别如下：取连翘苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取板蓝根鉴别项下的供试品溶液5μl及上述对照品溶液3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-冰醋酸(70∶8∶3)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

(二)连翘苷的含量测定：照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(20∶80)为流动相；检测波长为277nm。理论板数按连翘苷峰计算应不低于5000。取连翘苷对照品2mg，精密称定，置2ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，加50％甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液(每1ml中含连翘苷0.1mg)。取重量差异项下的本品，研细，取约1.6g，精密称定，精密加入甲醇50ml，称定重量，超声处理(功率100W，频率40kHz)30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液25ml，蒸干，残渣加50％乙醇2ml使溶解，加在中性氧化铝柱(100～200目，3g，内径1cm)上，用85％乙醇80ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣用50％甲醇溶解，转移至5ml量瓶中，加50％甲醇至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液作为供试品溶液。分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。