CN102755369B - 一种治疗口腔疾病的中药组合物及其制备工艺、检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种治疗口腔溃疡的药物组合物及其制备方法，该组合物的原料药西瓜霜、冰片、积雪草和功劳木组成。本发明药物组合物的制备方法为将积雪草进行煎煮，过大孔吸附树脂，洗脱，收集液回收乙醇，干燥，粉碎成细粉；功劳木煎煮，醇沉，浓缩，干燥，粉碎成细粉；上述细粉与西瓜霜、冰片混匀，加入常规辅料制成临床接受的剂型。本发明药物组合物具有清热解毒，消肿止痛之功效，对治疗风热上攻、肺胃热盛所致的口糜，症见口舌生疮、牙龈肿痛或出血，口腔炎，口腔溃疡，牙龈炎效果显著，无副作用。

Description

一种治疗口腔疾病的中药组合物及其制备工艺、检测方法
背景资料 
口腔溃疡又称为复发性阿弗他性口炎(recurrent aphthous stomatitis，RAS)、复发性口腔溃疡(recurrent oral ulcer，ROU)、复发性口疮(recurrent ahthae)或canker sores。中医又称为“口疮”、“口糜”，是发生在口腔粘膜上的表浅性溃疡，大小可从米粒至黄豆大小、成圆形或卵圆形，溃疡面为凹、周围充血。溃疡具有周期性、复发性及自限性等特点，好发于唇、颊、舌缘等，患者比较痛苦心烦。病因及致病机制仍不明确。诱因可能是局部创伤、精神紧张、食物、药物、激素水平改变及维生素或微量元素缺乏。系统性疾病、遗传、免疫及微生物在其发生、发展中可能起重要作用。治疗主要以局部治疗为主，严重者需全身治疗。 
祖国医学界早已对口腔溃疡有记载。按照中医的理论体系，口腔溃疡有以下几种病因：一是外感六淫，主要是燥、火两邪，燥邪干涩，易伤津液，火为阳邪，其性炎上，津伤火灼，口疮乃发。故口疮多在秋季及气候突变时容易复发。二是饮食不节，由于过食辛辣肥厚之品或偏食，致火热内生，循经上攻，熏蒸口舌，并常耗伤心肺肾之阴津，致口疮发生。三是情志过极，患者素日思虑过度，心烦不寐，五志郁而化火，心火亢盛，上炎熏灼口舌，或心火下移于小肠，循经上攻于口，均可致口舌生疮；或平素多有郁怒，肝郁气滞，肝气不疏，郁而化火，暗耗阴血，致冲任经脉不调，经行之时，经气郁遏更甚，肝火旺盛，上灼口舌而致口疮。四是素体阴亏，患者素体阴液不足，或久病阴损，虚火内生，灼伤口舌，乃至口舌生疮。五是劳倦内伤，或久病伤脾，脾气虚损，水湿不运，上渍口舌，而致口疮；或郁久化热，湿热上蒸，亦可致口疮。更有甚者，脾气虚极，伤及脾阳，脾阳不足，寒湿生热，上渍于口，可发口疮。六是先天察赋不足，或久用寒凉，伤及脾肾，脾肾阳虚，阴寒内盛，寒湿上渍口舌，寒凝血淤，久致口舌生疮。总之外感六淫燥火，内伤脏腑热盛是致病主因，主病之脏在于心和脾(胃)。 
现有技术中有较多的治疗药物，包括外用和内服，化学药和中药，中药治疗体现了传统医药的特色，具有一定优势，特别是西瓜霜为治疗口腔咽喉的良药，其系列产品均较好的解除了不同需要的口疮患者的病痛。但是由于现有技术西药的服用副作用较多，或者中药治疗一般需要用到味苦的药材，苦味较难消除，或者没用涉及到患处直接用药的中药，不能满足不同现代生活人们的需要。 
发明内容
本发明目的在于提供一种治疗口腔溃疡的药物组合物。 
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物的制备方法。 
本明还一目的在于提供一种药物组合物的检测方法。 
本发明是通过如下技术方案实现的： 
本发明药物组合物是由如下原料药组成： 
西瓜霜0.5-5重量份、冰片0.5-5重量份、 
积雪草50-500重量份、功劳木50-500重量份。 
本发明药物组合物的原药料组成优选为： 
西瓜霜1-3重量份、冰片1-3重量份、积雪草150-200重量份、 
功劳木150-200重量份；或西瓜霜2-4重量份、冰片2-4重量份、积雪草250-450重量份、功劳木250-400重量份。 
本发明药物组合的原药料组成更优选为： 
西瓜霜3重量份、冰片3重量份、积雪草300重量份、功劳木300重量份；或西瓜霜1.5重量份、冰片4.5重量份、积雪草150重量份、功劳木450重量份；或西瓜霜4.5重量份、冰片1.5重量份、积雪草450重量份、功劳木150重量份；或西瓜霜2.5重量份、冰片3重量份、积雪草160重量份、功劳木190重量份；或西瓜霜4重量份、冰片3重量份、积雪草260重量份、功劳木380重量份。 
本发明药物组合物按照常规工艺加入常规辅料制成临床接受的内服制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、口服液、糖浆；缓释片剂、缓释胶囊或缓释滴丸等内服制剂。本发明药物组合物按照常规工艺加入常规辅料制成临床接受的外用制剂，如贴片、气雾剂、擦剂、漱口液等。 
本发明药物组合物的制备方法为：将积雪草加水煎煮1-3次，每次加4-12重量倍水，每次煎煮0.5-2小时，煎液滤过，离心，滤液过苯乙烯型大孔吸附树脂，用2-6重量倍碱性乙醇溶液洗脱，水洗脱至中性，弃去以上洗脱液，再相继用2-6重量倍乙醇和0.5-1.5重量倍水洗脱并收集，收集液回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.10～1.30，干燥，粉碎成细粉，备用；将功劳木煎煮1-4次，每次加4-10重量倍水，每次0.5-2小时，滤过，浓缩至60℃时相对密度为1.10～1.30，加浓乙醇至含醇量达60％，搅匀，静置4～12小时，离心，得醇沉上清液，回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.03～1.10，加入盐酸使浓度达到1％，过滤，滤液继续浓缩至60℃时相对密度为1.10～1.30，干燥，粉碎成细粉与上述积雪草细粉、西瓜霜冰片混匀，加入常规辅料或常规溶剂制成临床接受的片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、口服液、糖浆、气雾剂或缓控释制剂。 
本发明药物组合物的制备方法为：将积雪草加水煎煮2次，第1次加8重量倍水煎煮1小时，第2次加6重量倍水煎煮1小时，煎液滤过，离心，滤液过苯乙烯型大孔吸附树脂，用4重量倍含1％氢氧化钠的20％乙醇溶液洗脱，水洗脱至中性，弃去以上洗脱液，再相继用4重量倍60％乙醇和1重量倍水洗脱并收集，收集液回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.14～1.18，干燥，粉碎成细粉，备用；将功劳木煎煮3次，每次加6重量倍水，每次1小时，滤过，浓缩至60℃时相对密度为1.12～1.16，加85％乙醇至含醇量达60％，搅匀，静置8小时，离心，得醇沉上清液，回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.05～1.07，加入盐酸使浓度达到1％，过滤，滤液继续浓缩至60℃时相对密度为1.13～1.17的浸膏，备用；上述浸膏与西瓜霜、冰片混匀，加入常规溶剂配制成临床接受的口服液、糖浆或气雾剂。 
本发明药物组合物的制备方法为：将积雪草加水煎煮2次，第1次加8重量倍水煎煮1小时，第2次加6重量倍水煎煮1小时，煎液滤过，离心，滤液过苯乙烯型大孔吸附树脂，用4重量倍含1％氢氧化钠的20％乙醇溶液洗脱，水洗脱至中性，弃去以上洗脱液，再相继用4重量倍60％乙醇和1重量倍水洗脱并收集，收集液回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.14～1.18，干燥，粉碎成细粉，备用；将功劳木煎煮3次，每次加6重量倍水，每次1小时，滤过，浓缩至60℃时相对密度为1.12～1.16，加85％乙醇至含醇量达60％，搅匀，静置8小时，离心，得醇沉上清液，回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.05～1.07，加入盐酸使浓度达到1％，过滤，滤液继续浓缩至60℃时相对密度为1.13～1.17，干燥，粉碎成细粉与上述积雪草细粉和西瓜霜混匀，加入糊精30重量份，混匀，制成颗粒，冷风干燥至常温，用2重量倍的乙醇溶解冰片后，在颗粒中喷入冰片乙醇溶液，再加入卡波姆4-14重量份、三氯蔗糖0.5-1.5重量份、硬脂酸镁0.5-1.5重量份与滑石粉1-3重量份混匀，压制成片剂，单面喷涂疏水薄膜衣，干燥，制成单向释放的缓控释制剂。。 
本发明药物组合物贴片剂的制备方法为：将积雪草加水煎煮2次，第1次加8重量倍水煎煮1小时，第2次加6重量倍水煎煮1小时，煎液滤过，离心，滤液过苯乙烯型大孔吸附树脂，用4重量倍含1％氢氧化钠的20％乙醇溶液洗脱，水洗脱至中性，弃去以上洗脱液，再相继用4重量倍60％乙醇和1重量倍水洗脱并收集，收集液回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.14～1.18，干燥，粉碎成细粉，备用；将功劳木煎煮3次，每次加6重量倍水，每次1小时，滤过，浓缩至60℃时相对密度为1.12～1.16，加85％乙醇至含醇量达60％，搅匀，静置8小时，离心，得醇沉上清液，回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.05～1.07，加入盐酸使浓度达到1％，过滤，滤液继续浓缩至60℃时相 对密度为1.13～1.17，干燥，粉碎成细粉与上述积雪草细粉和西瓜霜混匀，加入糊精30重量份，混匀，制成颗粒，冷风干燥至常温，用2重量倍的乙醇溶解冰片后，在颗粒中喷入冰片乙醇溶液，再加入卡波姆9重量份、三氯蔗糖1重量份、硬脂酸镁1重量份与滑石粉2重量份混匀，压制成片剂，单面喷涂疏水薄膜衣，干燥，制成生物粘贴片剂。 
本发明所述的重量份和体积份的对应关系为g/ml或kg/l的关系。 
本发明所制成的剂型的单位制剂(如片剂每片、颗粒剂每包、胶囊剂每粒、喷雾剂每毫升)的相当生药量含量为0.1～5.0克。 
本发明药物组合物的检测方法包括如下鉴别方法或含量测定方法中的一种或几种： 
鉴别方法： 
(1)取外用制剂，取量为所含相当生药量与贴片15片的相当生药量相同的制剂量，加水15ml，摇匀，滤过，滤液加氯化钡试液1ml，即生成白色沉淀。此沉淀在盐酸中不溶解。 
(2)取冰片对照品，加无水乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法附录VI B试验，吸取用含量测定中的同法制备的供试品溶液及上述对照品溶液各5～10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以环己烷-醋酸乙酯8-26∶1.5-4.5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％磷钼酸乙醇溶液，于80-120℃加热3-7分钟；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点； 
(3)取功劳木对照药材0.25g，加无水乙醇5ml，超声处理7-23min，滤过，滤液作为对照药材溶液；再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法附录VI B试验，吸取用含量测定中的同法制备的供试品溶液及上述对照药材溶液和对照品溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-醋酸乙酯-甲醇-异丙醇-浓氨试液6-18∶3-9∶1.5-4.5∶1.5-4.5∶0.5-1.5为展开剂，置氨蒸气饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同的颜色荧光斑点； 
(4)取积雪草苷和羟基积雪草苷对照品，加甲醇制成每1ml各含0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法附录VI B试验，吸取供试品溶液用含量测定中的同法制备的供试品溶液及上述对照品溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水4-10∶1.5-4.5∶0.3-0.7为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，于80-120℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同顔色的斑点； 
含量测定方法照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定； 
色谱条件与系统适应性试验  以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水26-78∶24-72为流动相；蒸发光散射检测器检测；理论板数按羟基积雪草苷峰计算应不低于2000； 
对照品溶液的制备  取干燥至恒重的羟基积雪草苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含0.6mg的溶液，即得； 
供试品溶液的制备  取外用制剂，取量为所含相当生药量与贴片30片的相当生药量相同的制剂量，精密称定，取0.5g，精密称定，精密加入无水乙醇25ml，称定重量；功率250W，频率40kHz下超声处理30-60分钟，放冷，再称定重量，用无水乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过；取续滤液，即得； 
测定法  分别精密吸取对照品溶液3μl、10μl，供试品溶液5～10μl，注入液相色谱仪，测定，用外标两点法对数方程计算，即得； 
本药物组合物外用制剂中含积雪草以羟基积雪草苷(C48H78O20)计，不得少于1.0mg，所述外用制剂中指所含相当生药量与贴片每片的相当生药量相同。 
本发明药物组合物的检测方法优选如下鉴别方法或含量测定方法中的一种或几种： 
鉴别方法： 
(1)取外用制剂，取量为所含相当生药量与贴片15片的相当生药量相同的制剂量，研细，加水15ml，摇匀，滤过，滤液加氯化钡试液1ml，即生成白色沉淀。此沉淀在盐酸中不溶解。 
(2)取冰片对照品，加无水乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法附录VI B试验，吸取用含量测定中的同法制备的供试品溶液及上述对照品溶液各5～10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以环己烷-醋酸乙酯17∶3为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％磷钼酸乙醇溶液，于105℃加热5分钟；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点； 
(3)取功劳木对照药材0.25g，加无水乙醇5ml，超声处理15min，滤过，滤液作为对照药材溶液；再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法附录VI B试验，吸取用含量测定中的同法制备的供试品溶液及上述对照药材溶液和对照品溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-醋酸乙酯-甲醇-异丙醇-浓氨试液12∶6∶3∶3∶1为展开剂，置氨蒸气饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同的颜色荧光斑点； 
(4)取积雪草苷和羟基积雪草苷对照品，加甲醇制成每1ml各含0.5mg的混合溶液， 作为对照品溶液；照薄层色谱法附录VI B试验，吸取用含量测定中的同法制备的供试品溶液及上述对照品溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水7∶3∶0.5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，于105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同顔色的斑点； 
含量测定方法  照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定； 
色谱条件与系统适应性试验  以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水52∶48为流动相；蒸发光散射检测器检测；理论板数按羟基积雪草苷峰计算应不低于2000； 
对照品溶液的制备  取干燥至恒重的羟基积雪草苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含0.6mg的溶液，即得； 
供试品溶液的制备  取外用制剂，取量为所含相当生药量与贴片30片的相当生药量相同的制剂量，精密称定，研细，取0.5g，精密称定，精密加入无水乙醇25ml，称定重量；功率250W，频率40kHz下超声处理45分钟，放冷，再称定重量，用无水乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过；取续滤液，即得； 
测定法  分别精密吸取对照品溶液3μl、10μl，供试品溶液5～10μl，注入液相色谱仪，测定，用外标两点法对数方程计算，即得； 
本药物组合物外用制剂中含积雪草以羟基积雪草苷(C48H78O20)计，不得少于1.0mg，所述外用制剂中指所含相当生药量与贴片每片的相当生药量相同。 
本发明药物组合物具有清热解毒，消肿止痛之功效，对治疗风热上攻、肺胃热盛所致的口糜，症见口舌生疮、牙龈肿痛或出血，口腔炎，口腔溃疡，牙龈炎效果显著，无副作用。 
下述实验例用于进一步说明本发明，但不限于本发明。 
实验例1 
药理：根据新药申报要求，考察本发明贴片(按照实施例1方法制备)的体外抑菌活性；采用动物模型，观察本发明贴片抗炎、抗溃疡、镇痛以及对免疫功能的作用，为临床用药提供实验依据。 
方法：本研究通过小鼠二甲苯耳廓肿胀和大鼠角叉菜胶足跖肿胀2个模型，考察本发明贴片的抗炎作用；通过豚鼠白色念珠菌感染口腔溃疡和豚鼠醋酸刺激口腔溃疡2个模型考察抗口腔溃疡作用；通过醋酸致小鼠扭体反应和小鼠热板法2个模型，考察镇痛作用；通过小鼠免疫器官重量、小鼠血清溶血素抗体生成、小鼠迟发型超敏反应3个模型，考察对免疫功能的影响。 
结果： 
(1)本发明贴片对于金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，溶血链球菌，表皮葡萄球菌等革兰氏阳性细菌具有显著的抑菌作用，但对肠杆菌科、假单胞菌、克雷伯氏肺炎杆菌等革兰氏阴性细菌的抑菌作用较弱(见表1)。 
表1.西瓜霜贴片、冰硼散及头孢他啶最低抑菌浓度(MIC)的测定 
-：菌株数少，无MIC50
(2)本发明贴片400和200mg/kg均可显著抑制二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀，本发明贴片作用强于同剂量的冰硼散(见表2)。 
表2.西瓜霜贴片对二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀的抑制作用(n＝10， ) 
*P＜0.05，**P＜0.01，与空白辅料组比较。 
(3)本发明贴片200、100和50mg/kg均可明显减轻角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀峰值，本发明贴片作用略强于同剂量冰硼散(见表3)。 
表3.西瓜霜贴片对角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀的抑制作用(n＝10， ) 
*P＜0.05，**P＜0.01，与空白辅料组比较。括号内数据为肿胀率(％) 
(4)本发明贴片6、2和0.7mg/只/天均可不同程度使豚鼠白色念珠菌感染引起的口腔溃疡面积减小，给药5天后溃疡面积均显著小于空白辅料组。高剂量给药7天后溃疡愈合动物数与空白辅料组比较有显著增加。阳性药意可贴也可促进溃疡的愈合，作用强度与本发明贴片中剂量相当(见表4、5)。 
表4.西瓜霜贴片对豚鼠感染口腔溃疡模型溃疡面积的影响(n＝10， ) 
*P＜0.05，**P＜0.01，与同期空白辅料组比较。 
表5.西瓜霜贴片对豚鼠感染口腔溃疡模型溃疡愈合时间的影响(n＝10) 
**P＜0.01，与空白辅料组比较。(χ2[2×2]法检验) 
(5)本发明贴片6、2和0.7mg/只/天均可不同程度使醋酸化学刺激引起的豚鼠口腔溃疡面积减小，高、中剂量组分别自给药第3、5天可显著减少溃疡面积，低剂量组作用较弱，仅给药第5天的溃疡面积显著低于空白辅料组。高剂量给药7天后溃 疡愈合动物数与空白辅料组比较有显著增加。阳性药意可贴也可促进溃疡的愈合，作用强度与本发明贴片中剂量相当(见表6、7)。 
表6.西瓜霜贴片对豚鼠醋酸口腔溃疡模型溃疡面积的影响(n＝10， ) 
*P＜0.05，**P＜0.01，与空白辅料组比较。 
表7.西瓜霜贴片对豚鼠醋酸口腔溃疡模型溃疡愈合时间的影响(n＝10) 
**P＜0.01，与空白辅料组比较。(经χ2[2×2]法检验) 
(6)本发明贴片400、200和100mg/kg三个剂量组对醋酸致小鼠扭体反应均有明显的抑制作用(见表8)。 
表8.西瓜霜贴片对醋酸致小鼠扭体反应的抑制作用(n＝10， ) 
*P＜0.05，**P＜0.01，与空白对照组相比。 
(7)本发明贴片400mg/kg可明显提高小鼠热板痛阈值，而200和100mg/kg对小鼠热板痛阈值无明显影响(见表9)。 
表9.西瓜霜贴片对小鼠热板痛阈值的影响(n＝10， ) 
*P＜0.05，**P＜0.01，与空白对照组相比。 
(8)本发明贴片200、100和50mg/kg 3个剂量组对小鼠免疫器官(胸腺和脾)的脏器系数有一定的抑制作用，但均无统计学显著影响(见表10)。 
表10.西瓜霜贴片对小鼠免疫器官(胸腺和脾)脏器系数的影响(n＝10， ) 
*P＜0.05，与对照组相比。 
(9)本发明贴片200mg/kg对小鼠血清溶血素抗体生成表现为促进作用，而50mg/kg表现为抑制作用，但均无统计学显著影响。100mg/kg组无明显变化(见表11)。 
表11.西瓜霜贴片对小鼠血清溶血素抗体生成的影响(n＝10， ) 
*P＜0.05，**P＜0.01与对照组相比。 
(10)本发明贴片100和50mg/kg对小鼠迟发型超敏反应有增强趋势，使胸腺和脾重量系数有所降低，但与空白对照组相比，均未达到统计学显著差异。200mg/kg组无明显变化(见表12)。 
表12.西瓜霜贴片对小鼠迟发型超敏反应及胸腺和脾重量的影响(n＝10， ) 
*P＜0.05，**P＜0.01与对照组相比。 
结论：本研究表明本发明贴片对革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌均有一定抗菌作用，对革兰氏阳性细菌的抑制作用强于革兰氏阴性细菌。本发明贴片可抑制二甲苯引起小鼠耳廓肿胀和角叉菜胶引起大鼠足跖肿胀，具有明显的消肿与抗炎作用。对于白色念珠菌感染和醋酸化学刺激引起的豚鼠口腔溃疡模型，本发明贴片均具有缩小溃疡面积和促进愈合的作用。本发明贴片镇痛作用显著。本发明贴片可能具有多方面的免疫调节作用，但作用强度较弱。 
实验例2  急性毒性试验 
(1)、取ICR小鼠，以本发明贴片干膏粉(按照实施例1方法制备)一次性给小鼠灌胃投药，给药容量均为0.4ml/20g，测得小鼠灌胃西瓜霜疡宁贴片的LD50值为3.43g/kg，其95％的置信限为3.13～3.72g/kg(相当于临床人用剂量约2286倍)。死亡小鼠肉眼尸检，脏器未见明显病变。 
(2)、取SD大鼠，在最大给药容量(2.0ml/100g)和最大给药浓度(300mg/ml)条件下，大鼠灌胃本发明贴片6g/kg(约为每日临床人用量的4000倍)后动物可见活动减少，精神不佳，给药后约24小时后，行为、活动基本恢复正常。动物无死亡，在以后的观察期内体重增长正常，未见明显异常症状。 
实验例3  长期毒性试验 
取SD大鼠进行经口腔给药本发明贴片(按照实施例1方法制备)的长期毒性试验研究。SD大鼠80只，试验分高剂量组(600mg/kg)、中剂量组(110mg/kg)、低剂量组(20mg/kg)及空白对照组(3％空白辅料)，每组动物20只，雌雄各半。给药途径为口腔涂抹给药，每天一次，每周给药6天，试验周期为13周。各试验组约1/2动物观察了4周恢复期变化。按中药新药的长期毒性试验要求观察了动物的一般状况、体重变化、血液细胞学及生化 学指征、大体解剖及组织病理学检查。 
大鼠连续经口腔给予本发明贴片13周后，试验周期内，除高剂量组动物在开始给药数周内活动有所减少外，其余各剂量组动物均行为活动如常，一般情况良好。从整体上看动物体重增长正常。从单性别来看，在给药13周及4周恢复期中，高剂量雄性动物体重较明显的低于对照组，中剂量仅给药4～7周雄性体重呈短暂的明显下降，但给药期间高、中剂量组体重增长值未见明显的持续抑制作用，同时，各剂量组雌雄动物体重总均值在给药期间均未明显改变，因此，高剂量组雄性动物的体重偏低是由于前几周的不适应导致的延续效应，贴片对体重和体重增长没有明显影响。 
给药及恢复期间，与对照组相比，给药各组动物的摄食量既有增高，又可见降低，未见持续的明显变化，因此属于散在波动，无临床意义。 
血液学结果表明，与对照组相比，仅部分指标的明显改变(给药13周低剂量组MCHC明显降低，中剂量组PLT明显升高。恢复期中，中剂量组恢复期雄性MCH和MCHC显著降低，高剂量组雌性动物PLT显著降低)，但这些单性别发生变化的指标，往往雌雄总均值无明显变化，同时这些改变均不存在剂量相关性。血液生化学结果显示，仅高剂量组雄性动物给药13周ALB下降(P＜0.05)，其余各剂量组的各项指标与对照组相比均无显著差异，为散在波动，无临床意义。 
各剂量组动物主要脏器的脏器重量与脏器系数均无异常改变，系统尸检和病理切片结果显示，各受检脏器均未见明显与给药相关的病理改变。 
给药13周的大体观察和组织学检查，未见对给药部位口腔粘膜的刺激性反应。 
综上，在本试验条件下，西瓜霜疡宁贴片经口给药13周对大鼠的安全剂量可以认为是110mg/kg，110mg/kg除对体重增长有轻度影响以及个别指标有所变化之外，其余各项检测指标均正常。若人以60kg计，西瓜霜疡宁贴片对大鼠的安全剂量(110mg/kg)约相当于人用剂量(90mg/人/天)的73倍。 
实验例4  过敏性和局部刺激性试验 
(1)、皮肤过敏试验： 
通过豚鼠皮肤过敏反应，考察西瓜霜疡宁贴片(按照实施例1方法制备)实验动物局部用药后的过敏反应情况。结果显示，西瓜霜疡宁贴片在最大配药浓度30％(w∶w)下未见对豚鼠的皮肤过敏反应。 
(2)、刺激性试验： 
在SD大鼠经口给药西瓜霜疡宁贴片(按照实施例1方法制备)的长期毒性试验研究中，SD大鼠80只，试验分高(600mg/kg)、中(110mg/kg)、低剂量组(20mg/kg)及空 白对照组(3％空白辅料)，每组动物20只，雌雄各半。给药途径为口腔涂抹给药，给药量0.2g/100g体重，每天一次，每周给药6天，试验周期为13周。13周给药期间，每天给药前观察口腔粘膜给药部位，全部动物均未见充血、红肿等刺激性症状。13周给药结束，取口腔粘膜进行组织学检查，结果显示粘膜表面被覆上皮完整，无明显变性、坏死，无溃疡形成，亦无过度增生。固有层内无明显充血、水肿及炎性细胞浸润。 
实验例5  冰片的加入方法筛选实验 
冰片挥发性很强，熔点温度较低，制剂过程中极易损失，因此选择合适的加入方法对于保证成品中冰片含量至关重要。一步制粒过程中需加热，考虑到冰片的挥发性，因此冰片不易在制粒前加入。我们分别比较了几种制粒后冰片的加入方法，结果如表13所示 
表13冰片加入方法研究 
结果表明：将西瓜霜粉、糊精、积雪草与功劳木干膏粉混匀一步制粒后，冷风干燥至常温，用2倍量的乙醇溶解冰片后，在颗粒中喷入冰片乙醇溶液，所得颗粒冰片分布均匀。 
因此，我们选择使用2倍量乙醇溶解冰片后喷雾入颗粒的方式入药。 
下述实施例用于进一步说明本发明，但不限于本发明。 
实施例1  贴片剂 
西瓜霜3g  冰片3g  积雪草300g  功劳木300g。 
将积雪草加水煎煮2次，第1次加8重量倍水煎煮1小时，第2次加6重量倍水煎煮1小时，煎液滤过，离心，滤液过苯乙烯型大孔吸附树脂，用4体积倍含1％氢氧化钠的20％乙醇溶液洗脱，水洗脱至中性，弃去以上洗脱液，再相继用4重量倍60％乙醇和1重量倍水洗脱并收集，收集液回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.14～1.18，干燥，粉碎成细粉，备用；将功劳木煎煮3次，每次加6体积倍水，每次1小时，滤过，浓缩至60℃时相对密度为1.12～1.16，加85％乙醇至含醇量达60％，搅匀，静置8小时，离心，得醇沉上清液，回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.05～1.07，加入盐酸使浓度 达到1％，过滤，滤液继续浓缩至60℃时相对密度为1.13～1.17，干燥，粉碎成细粉与上述积雪草细粉和西瓜霜混匀，加入糊精30g，混匀，制成颗粒，冷风干燥至常温，用2重量倍的乙醇溶解冰片后，在颗粒中喷入冰片乙醇溶液，再加入卡波姆9g、三氯蔗糖1g、硬脂酸镁1g与滑石粉2g混匀，压制成片剂，单面喷涂疏水薄膜衣，干燥，制成生物粘贴片剂，制成1000片，每片含相当生药量0.6g。 
实施例2  胶囊剂 
西瓜霜1.5kg  冰片4.5kg  积雪草150kg  功劳木450kg。 
将积雪草加水煎煮2次，第1次加8重量倍水煎煮1小时，第2次加6重量倍水煎煮1小时，煎液滤过，离心，滤液过苯乙烯型大孔吸附树脂，用4重量倍含1％氢氧化钠的20％乙醇溶液洗脱，水洗脱至中性，弃去以上洗脱液，再相继用4重量倍60％乙醇和1重量倍水洗脱并收集，收集液回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.14～1.18，干燥，粉碎成细粉，备用；将功劳木煎煮3次，每次加6重量倍水，每次1小时，滤过，浓缩至60℃时相对密度为1.12～1.16，加85％乙醇至含醇量达60％，搅匀，静置8小时，离心，得醇沉上清液，回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.05～1.07，加入盐酸使浓度达到1％，过滤，滤液继续浓缩至60℃时相对密度为1.13～1.17，干燥，粉碎成细粉与上述积雪草细粉和西瓜霜混匀，加入糊精27kg，混匀，制成颗粒，冷风干燥至常温，用1.5重量倍的乙醇溶解冰片后，在颗粒中喷入冰片乙醇溶液，加入常规辅料制成胶囊剂。每粒含相当生药量1g。 
实施例3  气雾剂 
西瓜霜4.5kg  冰片1.5kg  积雪草450kg  功劳木150kg。 
将积雪草加水煎煮2次，第1次加水8重量倍煎煮1小时，第2次加水6重量倍煎煮1小时，煎液滤过，离心，滤液过苯乙烯型大孔吸附树脂，用4重量倍含1％氢氧化钠的20％乙醇溶液洗脱，水洗脱至中性，弃去以上洗脱液，再相继用4重量倍60％乙醇和1重量倍水洗脱并收集，收集液回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.14～1.18，干燥，粉碎成细粉，备用；将功劳木煎煮3次，每次加水6重量倍，每次1小时，滤过，浓缩至60℃时相对密度为1.12～1.16，加85％乙醇至含醇量达60％，搅匀，静置8小时，离心，得醇沉上清液，回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.05～1.07，加入盐酸使浓度达到1％，过滤，滤液继续浓缩至60℃时相对密度为1.13～1.17浸膏，备用；上述浸膏与西瓜霜、冰片混匀，加入常规溶剂配制成临床接受的气雾剂或擦剂或漱口水。每ml含相当生药量0.6g。 
实施例4  口服液 
西瓜霜1.5kg  冰片4.5kg  积雪草150kg  功劳木450kg。 
将积雪草加水煎煮2次，第1次加水8重量倍煎煮1小时，第2次加水6重量倍煎煮1小时，煎液滤过，离心，滤液过苯乙烯型大孔吸附树脂，用4重量倍含1％氢氧化钠的20％乙醇溶液洗脱，水洗脱至中性，弃去以上洗脱液，再相继用4重量倍60％乙醇和1重量倍水洗脱并收集，收集液回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.14～1.18，干燥，粉碎成细粉，备用；将功劳木煎煮3次，每次加水6重量倍，每次1小时，滤过，浓缩至60℃时相对密度为1.12～1.16，加85％乙醇至含醇量达60％，搅匀，静置8小时，离心，得醇沉上清液，回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.05～1.07，加入盐酸使浓度达到1％，过滤，滤液继续浓缩至60℃时相对密度为1.13～1.17浸膏，备用；上述浸膏与西瓜霜、冰片混匀，加入常规溶剂配制成临床接受的口服液。每支含相当生药量2g。 
实施例5  丸剂 
西瓜霜3kg  冰片3kg  积雪草300kg  功劳木300kg。 
将上述药物按照常规工艺加入常规辅料制成丸剂。每丸含相当生药量3g。 
实施例6  缓释片剂 
西瓜霜4.5kg  冰片1.5kg  积雪草450kg  功劳木150kg。 
将上述药物按照常规工艺加入常规辅料制成缓释片剂。每片含相当生药量0.8g。 
实施例7  缓释胶囊 
西瓜霜3kg  冰片3kg  积雪草300kg  功劳木300kg。 
将上述药物按照常规工艺加入常规辅料制成缓释胶囊。 
实施例8  擦剂 
西瓜霜2.5kg  冰片3kg  积雪草160kg  功劳木190kg；将上述药物按照常规工艺加入常规辅料制成擦剂。 
实施例9  漱口液 
西瓜霜4kg  冰片3kg  积雪草260kg  功劳木380kg。将上述药物按照常规工艺加入常规辅料制成漱口液。 
实施例10  贴片剂的检测方法 
鉴别方法： 
(1)取实施例1的贴片剂15片，研细，加水15ml，摇匀，滤过，滤液加氯化钡试液1ml，即生成白色沉淀，此沉淀在盐酸中不溶解。 
(2)取冰片对照品，加无水乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法附录VI B试验，吸取用含量测定中的同法制备的供试品溶液及上述对照品溶液各5～10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以环己烷-醋酸乙酯17∶3为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％磷钼酸乙醇溶液，于105℃加热5分钟；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点； 
(3)取功劳木对照药材0.25g，加无水乙醇5ml，超声处理15min，滤过，滤液作为对照药材溶液；再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法附录VI B试验，吸取供试品溶液及上述对照药材溶液和对照品溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-醋酸乙酯-甲醇-异丙醇-浓氨试液12∶6∶3∶3∶1为展开剂，置氨蒸气饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同的颜色荧光斑点； 
(4)取积雪草苷和羟基积雪草苷对照品，加甲醇制成每1ml各含0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法附录VI B试验，吸取用含量测定中的同法制备的供试品溶液及上述对照品溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水7∶3∶0.5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，于105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同顔色的斑点； 
含量测定方法照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定； 
色谱条件与系统适应性试验  以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水52∶48为流动相；蒸发光散射检测器检测；理论板数按羟基积雪草苷峰计算应不低于2000； 
对照品溶液的制备  取干燥至恒重的羟基积雪草苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含0.6mg的溶液，即得； 
供试品溶液的制备  取实施例1的贴片剂30片，精密称定，研细，取约0.5g，精密称定，精密加入无水乙醇25ml，称定重量；功率250W，频率40kHz下超声处理45分钟，放冷，再称定重量，用无水乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过；取续滤液，即得； 
测定法  分别精密吸取对照品溶液3μl、10μl，供试品溶液5～10μl，注入液相色谱仪，测定，用外标两点法对数方程计算，即得； 
贴片每片含积雪草以羟基积雪草苷(C48H78O20)计，不得少于1.0mg。 
实施例11  检测方法 
鉴别方法： 
(1)取实施例1的贴片剂15片，研细，加水15ml，摇匀，滤过，滤液加氯化钡试液1ml，即生成白色沉淀，此沉淀在盐酸中不溶解。 
(2)取冰片对照品，加无水乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法附录VI B试验，吸取用含量测定中的同法制备的供试品溶液及上述对照品溶液各5～10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以环己烷-醋酸乙酯17∶3为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％磷钼酸乙醇溶液，于105℃加热5分钟；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点； 
(3)取功劳木对照药材0.25g，加无水乙醇5ml，超声处理15min，滤过，滤液作为对照药材溶液；再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法附录VI B试验，吸取供试品溶液及上述对照药材溶液和对照品溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-醋酸乙酯-甲醇-异丙醇-浓氨试液12∶6∶3∶3∶1为展开剂，置氨蒸气饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同的颜色荧光斑点； 
(4)取积雪草苷和羟基积雪草苷对照品，加甲醇制成每1ml各含0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法附录VI B试验，吸取用含量测定中的同法制备的供试品溶液及上述对照品溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水7∶3∶0.5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，于105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同顔色的斑点。 
实施例12  检测方法 
含量测定方法  照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定； 
色谱条件与系统适应性试验  以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水52∶48为流动相；蒸发光散射检测器检测；理论板数按羟基积雪草苷峰计算应不低于2000； 
对照品溶液的制备  取干燥至恒重的羟基积雪草苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含0.6mg的溶液，即得； 
供试品溶液的制备  取实施例1的贴片剂30片，精密称定，研细，取约0.5g，精密称定，精密加入无水乙醇25ml，称定重量；功率250W，频率40kHz下超声处理45分钟，放冷，再称定重量，用无水乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过；取续滤液，即得； 
测定法  分别精密吸取对照品溶液3μl、10μl，供试品溶液5～10μl，注入液相 色谱仪，测定，用外标两点法对数方程计算，即得； 
贴片每片含积雪草以羟基积雪草苷(C48H78O20)计，不得少于1.0mg。 
实施例13  检测方法 
鉴别方法： 
(1)取实施例1的贴片剂15片，研细，加水15ml，摇匀，滤过，滤液加氯化钡试液1ml，即生成白色沉淀，此沉淀在盐酸中不溶解。 
(2)取冰片对照品，加无水乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法附录VI B试验，吸取用含量测定中的同法制备的供试品溶液及上述对照品溶液各5～10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以环己烷-醋酸乙酯17∶3为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％磷钼酸乙醇溶液，于105℃加热5分钟；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点； 
(3)取功劳木对照药材0.25g，加无水乙醇5ml，超声处理15min，滤过，滤液作为对照药材溶液；再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法附录VI B试验，吸取供试品溶液及上述对照药材溶液和对照品溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-醋酸乙酯-甲醇-异丙醇-浓氨试液12∶6∶3∶3∶1为展开剂，置氨蒸气饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同的颜色荧光斑点。 
实施例14  检测方法 
(1)取功劳木对照药材0.25g，加无水乙醇5ml，超声处理15min，滤过，滤液作为对照药材溶液；再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法附录VI B试验，吸取供试品溶液及上述对照药材溶液和对照品溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-醋酸乙酯-甲醇-异丙醇-浓氨试液12∶6∶3∶3∶1为展开剂，置氨蒸气饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同的颜色荧光斑点； 
(2)取积雪草苷和羟基积雪草苷对照品，加甲醇制成每1ml各含0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法附录VI B试验，吸取用含量测定中的同法制备的供试品溶液及上述对照品溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水7∶3∶0.5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，于105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同顔色的斑点。 

Claims (12)

1.一种治疗口腔溃疡的药物组合物，其特征在于该组合物的原料药组成为：
西瓜霜 0.5-5重量份    冰片 0.5-5重量份   
积雪草 50-500重量份   功劳木 50-500重量份。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组合物的原料药组成为：
西瓜霜 1-3重量份、冰片 1-3重量份、积雪草 150-200重量份、功劳木 150-200重量份；或西瓜霜 2-4重量份、冰片 2-4重量份、积雪草 250-450重量份、功劳木 250-400重量份。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组合物的原料药组成为：
西瓜霜 3重量份、冰片 3重量份、积雪草 300重量份、功劳木 300重量份；或西瓜霜 1.5重量份、冰片 4.5重量份、积雪草 150重量份、功劳木 450重量份；或西瓜霜 4.5重量份、冰片 1.5重量份、积雪草 450重量份、功劳木 150重量份；或西瓜霜 2.5重量份、冰片 3重量份、积雪草 160重量份、功劳木 190重量份；或西瓜霜 4重量份、冰片 3重量份、积雪草 260重量份、功劳木 380重量份。
4.如权利要求1-3之一所述的药物组合物，其特征在于该组合物按照常规工艺加入常规辅料制成内服制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、口服液、糖浆或缓释滴丸；或按照常规工艺加入常规辅料制成外用制剂，包括贴片、气雾剂、擦剂或漱口液。
5.如权利要求1-3之一所述的药物组合物，其特征在于该组合物按照常规工艺加入常规辅料制成临床接受的缓释片剂、缓释胶囊或缓释滴丸。
6.如权利要求1-3之一所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：将积雪草加水煎煮1-3次，每次加4-12重量倍水，每次煎煮0.5-2小时，煎液滤过，离心，滤液过苯乙烯型大孔吸附树脂，用2-6重量倍碱性乙醇溶液洗脱，水洗脱至中性，弃去以上洗脱液，再相继用2-6重量倍乙醇和0.5-1.5重量倍水洗脱并收集，收集液回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1. 10~1.30，干燥，粉碎成细粉，备用；将功劳木煎煮1-4次，每次加4-10重量倍水，每次0.5-2小时，滤过，浓缩至60℃时相对密度为1. 10~1.30，加浓乙醇至含醇量达60％，搅匀，静置4~12小时，离心，得醇沉上清液，回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1. 03~1. 10，加入盐酸使浓度达到1％，过滤，滤液继续浓缩至60℃时相对密度为1.10~1.30的浸膏，备用，浸膏与上述积雪草细粉、西瓜霜和冰片混匀，按照常规工艺加入常规辅料制成内服制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、口服液、糖浆或缓释滴丸；或按照常规工艺加入常规辅料制成外用制剂，包括贴片、气雾剂、擦剂或漱口液。
7.如权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：将积雪草加水煎煮2次，第1次加8重量倍水煎煮1小时，第2次加6重量倍水煎煮1小时，煎液滤过，离心，滤液过苯乙烯型大孔吸附树脂，用4重量倍含1％氢氧化钠的20％乙醇溶液洗脱，水洗脱至中性，弃去以上洗脱液，再相继用4重量倍60％乙醇和1重量倍水洗脱并收集，收集液回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.14~1.18，干燥，粉碎成细粉，备用；将功劳木煎煮3次，每次加6重量倍水，每次1小时，滤过，浓缩至60℃时相对密度为1.12~1.16的浸膏，加85％乙醇至含醇量达60％，搅匀，静置8小时，离心，得醇沉上清液，回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.05~1.07，加入盐酸使浓度达到1％，过滤，滤液继续浓缩至60℃时相对密度为1.13~1.17的浸膏，备用；上述浸膏与西瓜霜、冰片混匀；按照常规工艺加入常规辅料制成内服制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、口服液、糖浆或缓释片剂、缓释胶囊或缓释滴丸；或按照常规工艺加入常规辅料制成外用制剂，包括贴片、气雾剂、擦剂或漱口液。
8.如权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：将积雪草加水煎煮2次，第1次加8重量倍水煎煮1小时，第2次加6重量倍水煎煮1小时，煎液滤过，离心，滤液过苯乙烯型大孔吸附树脂，用4重量倍含1％氢氧化钠的20％乙醇溶液洗脱，水洗脱至中性，弃去以上洗脱液，再相继用4重量倍60％乙醇和1重量倍水洗脱并收集，收集液回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.14~1.18，干燥，粉碎成细粉，备用；将功劳木煎煮3次，每次加6重量倍水，每次1小时，滤过，浓缩至60℃时相对密度为1.12~1.16，加85％乙醇至含醇量达60％，搅匀，静置8小时，离心，得醇沉上清液，回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.05~1.07，加入盐酸使浓度达到1％，过滤，滤液继续浓缩至60℃时相对密度为1.13~1.17，干燥，粉碎成细粉与上述积雪草细粉和西瓜霜混匀，加入糊精30重量份，混匀，制成颗粒，冷风干燥至常温，用2重量倍的乙醇溶解冰片后，在颗粒中喷入冰片乙醇溶液，再加入卡波姆4-14重量份、三氯蔗糖0.5-1.5重量份、硬脂酸镁0.5-1.5重量份与滑石粉1-3重量份混匀，压制成片剂，单面喷涂疏水薄膜衣，制成单向释放的缓控释制剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：
将积雪草加水煎煮2次，第1次加8重量倍水煎煮1小时，第2次加6重量倍水煎煮1小时，煎液滤过，离心，滤液过苯乙烯型大孔吸附树脂，用4重量倍含1％氢氧化钠的20％乙醇溶液洗脱，水洗脱至中性，弃去以上洗脱液，再相继用4重量倍60％乙醇和1重量倍水洗脱并收集，收集液回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.14~1.18，干燥，粉碎成细粉，备用；将功劳木煎煮3次，每次加6重量倍水，每次1小时，滤过，浓缩至60℃时相对密度为1.12~1.16，加85％乙醇至含醇量达60％，搅匀，静置8小时，离心，得醇沉上清液，回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.05~1.07，加入盐酸使浓度达到1％，过滤，滤液继续浓缩至60℃时相对密度为1.13~1.17，干燥，粉碎成细粉与上述积雪草细粉和西瓜霜混匀，加入糊精30重量份，混匀，制成颗粒，冷风干燥至常温，用2重量倍的乙醇溶解冰片后，在颗粒中喷入冰片乙醇溶液，再加入卡波姆9重量份、三氯蔗糖1重量份、硬脂酸镁1重量份与滑石粉2重量份混匀，压制成片剂，单面喷涂疏水薄膜衣，制成生物粘贴片剂。
10.如权利要求1-3之一所述的药物组合物外用制剂的检测方法，其特征在于该检测方法包括如下鉴别方法或含量测定方法中的一种或几种：
鉴别方法：
(1) 取外用制剂，取量为所含相当生药量与贴片15片的相当生药量相同的制剂量，研细，加水15ml，摇匀，滤过，滤液加氯化钡试液 1ml，即生成白色沉淀，此沉淀在盐酸中不溶解；
(2)  取冰片对照品，加无水乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法附录Ⅵ B试验，吸取用含量测定中的同法制备的供试品溶液及上述对照品溶液各5～10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以环已烷-醋酸乙酯8-26:1.5-4.5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％磷钼酸乙醇溶液，于80-120℃加热3-7分钟；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
(3)  取功劳木对照药材0.25g，加无水乙醇5ml,超声处理7-23min，滤过，滤液作为对照药材溶液；再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每 1ml含0.5mg 的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法附录Ⅵ B试验，吸取供试品溶液及上述对照药材溶液和对照品溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶Ｇ薄层板上，以甲苯－醋酸乙酯－甲醇－异丙醇－浓氨试液6-18:3-9:1.5-4.5:1.5-4.5:0.5-1.5为展开剂，置氨蒸气饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同的颜色荧光斑点；
(4)  取积雪草苷和羟基积雪草苷对照品，加甲醇制成每 1ml各含0.5mg 的混合溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法附录Ⅵ B试验，吸取用含量测定中的同法制备的供试品溶液及上述对照品溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶Ｇ薄层板上，以三氯甲烷－甲醇－水4-10:1.5-4.5:0.3-0.7为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，于80-120℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同顔色的斑点；
含量测定  照高效液相色谱法测定；
色谱条件与系统适应性试验    以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水26-78:24-72为流动相；蒸发光散射检测器检测；理论板数按羟基积雪草苷峰计算应不低于2000；
对照品溶液的制备    取干燥至恒重的羟基积雪草苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含0.6mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备   取外用制剂，取量为所含相当生药量与贴片30片的相当生药量相同的制剂量，精密称定，研细，取0.5g，精密称定，精密加入无水乙醇25ml，称定重量；功率250W，频率40kHz下超声处理30-60分钟，放冷，再称定重量，用无水乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过；取续滤液，即得；
测定法  分别精密吸取对照品溶液3μl、 10μl，供试品溶液5~10μl，注入液相色谱仪，测定，用外标两点法对数方程计算，即得；
本药物组合物外用制剂中含积雪草以羟基积雪草苷计，不得少于1.0mg。
11.如权利要求10所述的药物组合物的检测方法，其特征在于该检测方法包括如下鉴别方法或含量测定方法中的一种或几种：
鉴别方法：
(1) 取外用制剂，取量为所含相当生药量与贴片15片的相当生药量相同的制剂量，研细，加水15ml，摇匀，滤过，滤液加氯化钡试液 1ml，即生成白色沉淀，此沉淀在盐酸中不溶解；
(2) 取冰片对照品，加无水乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法附录Ⅵ B试验，吸取用含量测定中的同法制备的供试品溶液及上述对照品溶液各5～10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以环已烷-醋酸乙酯17:3为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％磷钼酸乙醇溶液，于105℃加热5分钟；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
(3) 取功劳木对照药材0.25g，加无水乙醇5ml,超声处理15min，滤过，滤液作为对照药材溶液；再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每 1ml含0.5mg 的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法附录Ⅵ B试验，吸取供试品溶液及上述对照药材溶液和对照品溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶Ｇ薄层板上，以甲苯－醋酸乙酯－甲醇－异丙醇－浓氨试液12:6:3:3:1为展开剂，置氨蒸气饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同的颜色荧光斑点；
(4) 取积雪草苷和羟基积雪草苷对照品，加甲醇制成每 1ml各含0.5mg 的混合溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法附录Ⅵ B试验，吸取用含量测定中的同法制备的供试品溶液及上述对照品溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶Ｇ薄层板上，以三氯甲烷－甲醇－水7:3:0.5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，于105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同顔色的斑点；
含量测定方法  照高效液相色谱法测定；
色谱条件与系统适应性试验    以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水52:48为流动相；蒸发光散射检测器检测；理论板数按羟基积雪草苷峰计算应不低于2000；
对照品溶液的制备    取干燥至恒重的羟基积雪草苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含0.6mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备   取外用制剂，取量为所含相当生药量与贴片30片的相当生药量相同的制剂量，精密称定，研细，取0.5g，精密称定，精密加入无水乙醇25ml，称定重量；功率250W，频率40kHz下超声处理45分钟，放冷，再称定重量，用无水乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过；取续滤液，即得；
测定法  分别精密吸取对照品溶液3μl、 10μl，供试品溶液5~10μl，注入液相色谱仪，测定，用外标两点法对数方程计算，即得；
本药物组合物外用制剂中含积雪草以羟基积雪草苷计，不得少于1.0mg。
12.如权利要求1-3之一所述的药物组合物在制备治疗口腔溃疡的药物中的应用。
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