CN101190307A - 治疗充血性心力衰竭的中药复方制剂 - Google Patents

Abstract

本发明药为治疗充血性心力衰竭的中药复方制剂，涉及心血管科中药领域，充血性心力衰竭是临床常见的一种病理状态，是多种心血管病的末期表现，目前常用治疗药物有正性肌力药、利尿药和扩血管药三大类，但没有一类药物在单独应用时能长期维持疗效，预后性差，且西药毒副作用大，而传统中药制剂药味众多，回旋余地大，但多为汤药，需煎服或注射治疗极为不便，本发明采用人参400－200g、附子(淡附片)900－500g、麦冬530－270g、葶苈子1600－800g、茯苓1200－600g的组方，经多次浸渍、回流提取、滤过、浓缩、干燥、磨成细粉、装胶囊等步骤制成胶囊制剂，经临床试验证实本发明药总有效率达到97.2％，并具有安全有效、剂型先进、质量可控、服用方便的特点。

Description

治疗充血性心力衰竭的中药复方制剂

技术领域

本发明涉及心血管科中药领域。

背景技术

心血管疾病是一类严重危害人类健康和生命的常见病。随着人类物质生活水平的不断提高，其发病率也大幅上升，已成为发达国家的第一位死亡原因。

在心血管疾病中，充血性心力衰竭的发病率呈上升趋势。充血性心力衰竭简称心衰，是临床常见的一种病理状态，是多种心血管疾病的末期表现。我国关于心衰的流行病学调查工作目前尚未见报道，但从各大医院的临床病例分析，该病近年来的发病率大辐上升，已成为心血管疾病中危害最大的病种之一。

目前临床上治疗心力衰竭的化学药物有三大类：正性肌力药、利尿药和扩血管药，但没有一类药物单独应用能长期维持疗效。心力衰竭需要强心、利尿、扩血管、ACE-I和β-受体阻断剂等不同药理作用的药物进行综合性治疗，但心力衰竭患者预后较差，且西药毒副作用大，如洋地黄中毒、血管扩张剂引起的钠水潴留等仍是其不可避免的弱点。

与西药相比，我国传统的中医药用于治疗心衰则有广阔的前景。中药药味众多，回旋余地大，特别是当缺氧、电解质紊乱、急性心肌梗塞、心动过缓、传导阻滞，甚至洋地黄过量，强心甙使用受到限制时，中药以其独特的疗效，较小的毒副作用显示出较大的优势。因为心力衰竭往往由多种病因引起，而中药(尤其复方)则以多成分、多途径、多靶点起作用，例如，中药方剂在纠正心衰的同时，有营养心肌，增加心肌营养性血流量、改善心肌代谢等作用，从而改善原发病。

近30年来，传统的中药制剂用于治疗心力衰竭有了很大进展，如生脉注射液，参附注射液，以及众多的临床医生自拟处方汤药，这些药物已成为国内治疗心力衰竭的常用药物。但需要患者或是到医院注射治疗，或是每天自行煎服，极为不便。因此，在中医药理论的指导下，选择有效方剂，研究开发出安全有效、剂型先进、质量可控、服用方便的治疗充血性心力衰竭新药，十分必要。

发明内容

本发明的目的为提供一种质量可控、疗效高、服用方便的治疗充血性心力衰竭的中药复方制剂。

实现上述目的的技术方案如下：

治疗充血性心力衰竭的中药复方制剂，由下列中药材制备：人参、附子(淡附片)、麦冬、葶苈子、茯苓。上述各味中药材的用量如下：人参400-200g、附子(淡附片)900-500g、麦冬530-270g、葶苈子1600-800g、茯苓1200-600g。各味中药材的优选量为：人参300g、附子(淡附片)700g、麦冬400g、葶苈子1200g、茯苓900g。本发明药的制备方法如下：

(1)按配方称取人参、附子(淡附片)、麦冬、葶苈子、茯苓。将人参、麦冬加80％乙醇浸渍12小时，回流提取4次，每次2小时，滤过，滤液合并，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.21-1.23(60-70℃)的浸膏，备用。

(2)葶苈子加入70％的乙醇，浸渍24小时，以每千克药材每分钟1.7毫升的速度缓缓渗漉，参见“中国药典”2000年版所载的流浸膏剂与浸膏剂渗漉法进行，收集漉液3600毫升，减压回收乙醇，浓缩至稠膏，备用。

(3)取已称取的1/9的茯苓粉碎成细粉，备用。

(4)附子(淡附片)加水煎煮3次，第一次2小时，第二次加入剩余的粗茯苓，煎煮2小时，第三次煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至1/2体积，冷藏12小时，离心，取上清液，减压浓缩至稠膏，备用。

(5)取人参麦冬浸膏、葶苈子稠膏及附子茯苓稠膏，合并，加热，搅匀，加入茯苓细粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，即得。也可以将细粉进一步制成胶囊剂、片剂、颗粒剂、软胶囊、口服液、煎膏剂、散剂、丸剂、糖浆剂、流浸膏剂。

本发明是由人参、附子、麦冬、葶苈子、茯苓五味药精制而成。人参，味甘性平，入肺脾经，大补元气，陪补肺肾心脾为君药；炮附子味大辛而性大热，入心、脾、肾经，具有温补脾肾，回阳救逆，散寒强心之功效，与生晒参合用，补气固脱。麦冬味甘微苦微寒，入心肺胃经，具有清心润肺之功效，兼补肺之气阴与心气心阴之功效，二者为臣，辅助君药，治疗主证；葶苈子味辛苦性大寒，入肺、膀胱经，泻肺行水，消肿定喘为佐药，且与人参附子合用，使之辛散苦泄而不伤阴，且可防人参附子之刚燥助热之性；茯苓味甘淡性平，入心、脾、肾经，具有淡渗利水、益脾和胃、宁心安神之功效，为使药。以上五药补泻并用，温寒有度，标本兼治，为温阳补心、泻肺平喘之功效。

根据本发明的功能主治，进行了与心力衰竭有关的药效学研究、急性毒性研究及长期毒性研究，结果如下：

一、药效学试验

1.对急性心衰犬心功能和血流动力学的影响

以地高辛和参附强心丸为阳性对照药，本发明药分低、中、高三个剂量组。结果显示：本发明药、参附强心丸和地高辛灌胃给药后，使急性心衰犬的心率、左心室舒张末压降低，对平均动脉压、左心室收缩压、左室收缩压最大变化速率有明显升高作用。本发明药三个剂量组具有很好的量效关系，表明本发明药能减轻心脏负荷，对心肌收缩力有明显增强作用。

2.对麻醉犬心功能和血流动力学的影响

本发明药、参附强心丸和地高辛灌胃给药后30～90分钟，各组麻醉犬的心率、左心室舒张末期压、平均动脉压、左室收缩压、左室收缩压最大变化速率、心输出量均无显著作用。

3.对大鼠腹主动脉部分缩窄模型相关指标的影响

在大鼠腹主动脉部分缩窄致心肌肥厚模型上，观察本发明药对大鼠血压、左心室重/体重和心脏重/体重比值、心肌显微及超微结构的影响。

结果表明：本发明药、参附强心丸和地高辛灌胃给药后，能显著降低腹主动脉部分缩窄大鼠的平均动脉压，显著减小腹主动脉部分缩窄大鼠心肌纤维的直径，与模型对照组比较有显著性差异。并能降低腹主动脉部分缩窄大鼠的左心室重/体重、心脏重/体重比值。心肌显微及超微结构观察结果表明，本发明药灌胃给药，能减轻腹主动脉部分缩窄后对大鼠心肌细胞的损伤程度。

4.对猫心乳头肌收缩性的影响

观察本发明药对电刺激所致离体猫心乳头肌收缩的增强作用。结果显示：以各组给药前所测的绝对值为100％，给药后不同时间点的实测值换算成相应百分率数据。

表1本发明药对猫心脏乳头肌收缩力的影响(X±SD，n＝6)

本发明药提取物在1.5～12.0mg/ml范围内剂量依赖性地增强猫心脏乳头肌收缩力，使收缩力增加50％的C₅₀为4.0mg/ml，最大增幅百分比为95％，表明本发明药能显著增强猫心脏乳头肌收缩力。

地高辛在0.5～4.0×10^-3mg/ml范围剂量内依赖性地增强乳头肌收缩力，其C₅₀为0.5×10^-3mg/ml，最大增幅百分比为143％。

参附强心丸在1.5～12.0mg/ml范围内剂量依赖性地增强乳头肌收缩力，其C₅₀为5.1mg/ml，最大增幅百分比为75％。

二、急性毒性试验

将本发明药内容物按最大浓度、最大体积给昆明种小鼠灌胃，观察七天，未见急性中毒表现，也无动物死亡。小鼠灌胃给予本发明药的最大给药量＞41.7g/Kg(相当于推荐人体临床应用剂量的731倍)。

三、长期毒性试验

将SD大鼠分为对照组和高、中、低剂量组，本发明药以11.4g/kg、28.5g/kg、57.0g/kg(生药/体重)给大鼠灌胃，1次/日，分别相当于推荐临床剂量的20倍、50倍和100倍，对照组给予蒸馏水。在给药6个月时，每组杀20只作检查，其余10只停药观察1个月后作检查。分别观察记录体重、食量及粪便等8项一般状况指标；检测11项血液学指标、10项血液生化指标和23项病理组织切片。

结果显示：各组大鼠的食量与对照组比较无显著性差异。除高剂量组雄性大鼠体重自第5周起低于对照组(p＜0.05)，其余各组大鼠体重与对照组比较均无显著性差异。

在血液学检查中，高剂量组雌性大鼠d180的红细胞平均血红蛋白浓度，d210的白细胞数，d210的红细胞数，中剂量组雌性大鼠d210的中性粒细胞数；高剂量组雄性大鼠d210的白细胞数，d180的血小板数高于对照组(p＜0.05)；高剂量组雌性大鼠d210的淋巴细胞数，中剂量组雌性大鼠d180的中性粒细胞数，d210的淋巴细胞数，高剂量组雄性大鼠d180和d210的淋巴细胞数，d180和d210的中性粒细胞数，d180的红细胞平均容积，d180的红细胞平均蛋白含量；中剂量组雄性大鼠d180的红细胞平均蛋白含量低于对照组(p＜0.05)，但上述参数均在正常值范围内，没有生物学意义，也没有与药物剂量呈现相关的变化。

在血液生化学检查中，高剂量组雌性大鼠d210的天冬氨酸转氨酶，d210的总胆固醇，d180的肌酐，d180和d210的总胆红素。高剂量组雄性大鼠d210的肌酐，d210的丙氨酸转氨酶，中剂量组雄性大鼠d210的肌酐，d180的天冬氨酸转氨酶，d210尿素氮，d210的葡萄糖高于对照组(p＜0.05)；高剂量组雄性大鼠d180的葡萄糖，d180的总胆固醇低于对照组(p＜0.05)，但上述参数均在正常值范围内，且没有与药物剂量呈现相关的变化，故认为无明显的生物学意义。各剂量组的组织切片检查未见明显病理变化。

结论：本发明药在5700mg/kg/天(高剂量组，相当于生药57.0g/kg/天)给SD大鼠灌胃26周，为拟推荐临床应用剂量(0.57g/kg/天)的100倍，未见明显毒性。

四、临床试验

临床观察本发明药治疗充血性心力衰竭，对照组105例：据病情应用地高辛、消心痛、氢氯噻嗪、卡托普利，有感染者使用抗生素。治疗组108例：本发明药加常规西药，本发明药每次服3粒，每日3次，两组均以2周为1疗程。

治疗1个疗程后，治疗组108例，显效58例，有效47例，无效3例，总有效率为97.2％；对照组105例，显效35例，有效50例，无效20例，总有效率为81.0％，两组间总有效率比较差异具显著性(P＜0.05)。两组心悸、气喘、心律失常、肝肿大、肺罗音、下肢水肿等症状及体征均有不同程度改善，治疗组与对照组比较差异具有显著性(P＜0.05)。两组治疗后左室收缩功能、舒张功能均有改善，治疗组疗效优于对照组(见表2)。

表2.两组治疗前后左室收缩、舒张功能变化比较(x±s)

注：与本组治疗前比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；与对照组治疗后比较，^△P＜0.05。

本发明药具有疗效高、温阳补心、泻肺平喘、临床疗效确切、服用方便、制造方法严密、质量可控、无毒副作用、剂型先进的特点。

具体实施方式

现通过下列实施例对本发明药作进一步说明。

实施例1

称取人参人参300g、附子(淡附片)700g、麦冬400g、葶苈子1200g、茯苓900g。

(1)将人参、麦冬加80％乙醇浸渍12小时，同流提取4次，每次2小时，滤过，滤液合并，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.21-1.23(60-70℃)的浸膏，备用。

(2)葶苈子加入70％的乙醇，浸渍24小时，以每千克药材每分钟1.7毫升的速度缓缓渗漉，参见“中国药典”2000年版所载的流浸膏剂与浸膏剂渗漉法进行，收集漉液3600毫升，减压回收乙醇，浓缩至稠膏，备用。

(3)取已称取的1/9的茯苓粉碎成细粉，备用。

(4)附子(淡附片)加水煎煮3次，第一次2小时，第二次加入剩余的粗茯苓，煎煮2小时，第三次煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至1/2体积，冷藏12小时，离心，取上清液，减压浓缩至稠膏，备用。

(5)取人参麦冬浸膏、葶苈子稠膏及附子茯苓稠膏，合并，加热，搅匀，加入茯苓细粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，每粒胶囊装入0.35g细粉，即得。

服用方法为每天3次，每次3粒胶囊，用温开水冲服。

实施例2

称取人参人参400g、附子(淡附片)500g、麦冬530g、葶苈子1500g、茯苓650g。

制造方法与实施例1相同。

实施例3

称取人参人参250g、附子(淡附片)900g、麦冬270g、葶苈子800g、茯苓1100g。

制造方法与实施例1相同。

Claims (4)

1.治疗充血性心力衰竭的中药复方制剂，其特征为由下列中药材制备：人参、附子(淡附片)、麦冬、葶苈子、茯苓。

2.根据权利要求1所述的治疗充血性心力衰竭的中药复方制剂，其特征为各味中药材的用量如下：人参400-200g、附子(淡附片)900-500g、麦冬530-270g、葶苈子1600-800g、茯苓1200-600g。

3.根据权利要求2所述的治疗充血性心力衰竭的中药复方制剂，其特征为各位中药材的优选量为：人参300g、附子(淡附片)700g、麦冬400g、葶苈子1200g、茯苓900g。

4.根据权利要求1或2或3所述的治疗充血性心力衰竭的中药复方制剂，其特征为制备方法如下：

(1)按配方称取人参、附子(淡附片)、麦冬、葶苈子、茯苓，将人参、麦冬加80％乙醇浸渍12小时，回流提取4次，每次2小时，滤过，滤液合并，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.21-1.23(60-70℃)的浸膏，备用；

(2)葶苈子加入70％的乙醇，浸渍24小时，以每千克药材每分钟1.7毫升的速度缓缓渗漉，参见“中国药典”2000年版所载的流浸膏剂与浸膏剂渗漉法进行，收集漉液3600毫升，减压回收乙醇，浓缩至稠膏，备用；

(3)取已称取的1/9的茯苓粉碎成细粉，备用；

(4)附子(淡附片)加水煎煮3次，第一次2小时，第二次加入剩余的粗茯苓，煎煮2小时，第三次煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至1/2体积，冷藏12小时，离心，取上清液，减压浓缩至稠膏，备用；

(5)取人参麦冬浸膏、葶苈子稠膏及附子茯苓稠膏，合并，加热，搅匀，加入茯苓细粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，即得，也可以将细粉进一步制成胶囊剂、片剂、颗粒剂、软胶囊、口服液、煎膏剂、散剂、丸剂、糖浆剂、流浸膏剂。