CN101186944A - 一种氨基酸生物拆分的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物化工领域，尤其涉及一种DL－N－乙酰氨基酸酯直接生物催化水解拆分制备L－氨基酸和D－氨基酸的新方法。以DL－N－乙酰化氨基酸酯为底物，以米曲霉菌Aspergillus Oyzae Lb3085发酵获得包含有酰胺水解酶和酯水解酶的酶制剂为催化剂，用去离子水为溶剂于酶催化反应器中使底物中的L－N－乙酰氨基酸酯水解为L－氨基酸，而底物中D－N－乙酰氨基酸酯酸性水解为D－N－乙酰氨基酸，从而实现拆分。这种“一菌两酶”拆分技术能有效地减少中间操作过程，达到了简捷、清洁的目的。
Description
技术领域
本发明涉及生物化工等领域，尤其涉及一种DL-N-乙酰氨基酸酯直接生物催化水解拆分制备L-氨基酸和D-氨基酸的新方法。
背景技术
组成生物体及参与生物代谢的氨基酸主要有二十种，其余的氨基酸都称为非天然氨基酸，包括D-构型的氨基酸、以天然氨基酸为母体在侧链增加或改换不同基团形成的氨基酸和β或γ-氨基酸三种类型。近年来随着越来越多的具有生物活性的多肽的发现，使氨基酸，特别是特殊结构的氨基酸的需求越来越大，其应用、开发已成为一个非常活跃的研究领域。
绝大多数氨基酸具有手性结构，或为D-型或为L-型。但采用化学合成法制得的氨基酸，通常是DL-外消旋体，没有旋光性。如果要获得单一异构体，必须采用合适的拆分技术。目前报道的拆分技术较多，但化学拆分是主流方法，其次为生物拆分。其中生物拆分一般是将获得的外消旋体转变成N-乙酰化产物，或转化为其对应的酯，再利用酶对不同构型氨基酸衍生物所表现出的催化水解反应的专一性，使某一种构型的衍生物转化为游离的氨基酸，而另一构型的衍生物保持不变，再以其性质的差异予以分离。已报道的生物拆分方法不能直接拆分DL-N-乙酰化氨基酸酯。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种DL-N-乙酰化氨基酸酯为底物，用微生物直接拆分的方法得到L-氨基酸，同时采用化学水解获得D-氨基酸，以弥补现有生物拆分技术中存在的不足。
本发明的构思是这样的：以DL-N-乙酰化氨基酸酯为底物，以米曲霉菌Aspergillus Oyzae Lb3085发酵获得包含有酰胺水解酶和酯水解酶的酶制剂为催化剂，用去离子水为溶剂于酶催化反应器中使底物中的L-N-乙酰氨基酸酯水解为L-氨基酸，而底物中D-N-乙酰氨基酸酯只部分水解为D-N-乙酰氨基酸后，再经化学水解获得另一个异构体D-氨基酸。
本发明的技术方案是这样的：
本发明一种氨基酸生物拆分的新方法，用微生物直接拆分、水解DL-N-乙酰化氨基酸酯为对应的L-氨基酸和D-氨基酸的方法，它包括以下步骤：
①以米曲霉菌Aspergillus Oyzae Lb3085为菌种，以葡萄糖0.5-4％、豆浆30-65％、玉米浆0.2-3.5％、硫酸镁0.05-0.3％、磷酸氢二钾0.2％为培养基，在21-38℃、pH 6.5-8.2左右的条件下发酵15-40h，过滤得湿菌体，冰冻保存。
②在烧瓶中依次加入去离子水、湿菌体、0.03-0.10mol/L Mn+2或Co+2或Zn+2溶液和底物及助溶剂，于18-48℃条件下搅拌反应6-15h，控制溶液的pH6.5-8.2。底物与湿菌体的质量比为1∶2～8。
③过滤除掉废菌丝体，调pH至3.0-5.0，乙酸乙酯萃取，水溶液用离子交换树脂处理，洗脱液蒸发浓缩，即可获得对应L-氨基酸，收率38～47％。
④乙酸乙酯萃取液浓缩回收溶剂后，残余物溶于甲醇，与2M的盐酸一起加热，升温至58-86℃，反应2h，得澄清溶液。调pH至3.8-6.2，浓缩回收甲醇，冷却、过滤即得D-氨基酸，收率32～44％。
其中，所述底物为DL-N-乙酰化氨基酸酯的两个异构体的混合物，所述的助溶剂有1，4-二氧六环、二甲亚砜等，加入的量与去离子水的体积比为1∶6～15，所述的湿菌体含水量一般在13～35％。而二价的锰盐、钴盐和锌盐通常为氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、醋酸盐等。
所述DL-N-乙酰化氨基酸酯包括邻、对、间卤代、烷基、硝基、氨基、羟基、酰基、羧基、磺酰基、烷氧基、酰氧基、烷氨基、酰氨基等单取代、二取代、三取代DL-N-乙酰苯丙氨酸甲酯。
所述DL-N-乙酰化氨基酸酯还包括DL-N-乙酰萘丙氨酸甲酯、DL-N-乙酰噻吩丙氨酸甲酯、DL-N-乙酰呋喃丙氨酸甲酯、DL-N-乙酰吡咯丙氨酸甲酯、DL-N-乙酰噻唑丙氨酸甲酯、DL-N-乙酰噁唑丙氨酸甲酯、DL-N-乙酰吡唑丙氨酸甲酯、DL-N-乙酰组氨酸甲酯、DL-N-乙酰吡啶丙氨酸甲酯、DL-N-乙酰嘧啶丙氨酸甲酯、DL-N-乙酰哒嗪丙氨酸甲酯、DL-N-乙酰吡嗪丙氨酸甲酯、DL-N-乙酰喹啉丙氨酸甲酯、DL-N-乙酰异喹啉丙氨酸甲酯、DL-N-乙酰色氨酸甲酯等芳基丙氨酸酯，
所述DL-N-乙酰化氨基酸酯还包括DL-N-乙酰-β-氨基酸、DL-N-乙酰-γ-氨基酸和DL-N-乙酰-δ-氨基酸。
所述DL-N-乙酰化氨基酸酯还包括其他或含有官能团或不含有官能团的DL-N-乙酰脂肪基氨基酸酯。
进一步的，所述的L-氨基酸为L-苯丙氨酸，所述的D-氨基酸为D-苯丙氨酸，其拆分水解方法包括以下步骤
①在500mL锥形瓶中，接入米曲霉菌Aspergillus Oyzae Lb3085。选培养基配方为葡萄糖2％、豆浆35％、玉米浆2.3％、硫酸镁0.1％、磷酸氢二钾0.2％，pH为6.8.，温度34℃条件下摇床(280r/min)上发酵37h。过滤得湿菌体，冰冻保存。
②在500mL烧瓶中依次加入200mL去离子水、18g湿菌体、2mL0.05mol/L MnCl2溶液和溶解20mmol DL-N-乙酰苯丙氨酸甲酯的10mLdioxane溶液，于35℃下，在转速为200r/min的摇床上反应10h。反应过程中，控制pH在7.5左右。
③过滤除掉菌体，调pH至4.0，50mL乙酸乙酯萃取3次，水溶液用离子交换树脂处理，pH＝9.5上柱，pH＝2.0盐酸溶液洗脱，洗脱液蒸发浓缩至10mL，加少量乙醇即有白色固体析出，养晶4h，过滤得L-苯丙氨酸，收率45％。
④乙酸乙酯溶液浓缩，回收乙酸乙酯。残余物溶于10mL甲醇和20mL2M的盐酸溶液中，加热升温至68℃，反应2h。调pH至4.5，浓缩回收甲醇。水溶液用与3同样的树脂方法处理，即得D-苯丙氨酸，收率40％。
进一步的，所述的L-氨基酸为L-3-吡啶丙氨酸，所述的D-氨基酸为D-3-吡啶丙氨酸，其拆分水解方法包括以下步骤：
①在250mL烧瓶中依次加入100mL去离子水、13g湿菌体、2mL0.05mol/L CoCl2溶液和溶解10mmol底物DL-N-乙酰-3-吡啶丙氨酸甲酯的8mL dioxane溶液，于38℃下，在转速为200r/min的摇床上反应12h。反应过程中，控制pH在7.8左右。
②过滤除掉菌体，调pH至5.5，50mL乙酸乙酯萃取3次，水溶液用离子交换树脂处理，pH＝9.5上柱，pH＝2.0盐酸溶液洗脱，洗脱液蒸发浓缩至10mL，加少量乙醇即有白色固体析出，养晶3h，过滤得L-3-吡啶丙氨酸，收率40％。
③乙酸乙酯溶液浓缩，回收溶媒。残余物溶于10mL甲醇和20mL 2M的盐酸溶液中，加热升温至68℃，反应3h。调pH至5，浓缩回收甲醇。水溶液用与3同样的树脂方法处理，即得D-苯丙氨酸。收率38％。
进一步的，所述的L-氨基酸为L-α-氨基酸、L-β-氨基酸、L-γ-氨基酸和L-δ-氨基酸以及相对应的D-氨基酸。
进一步的，所述的L-芳基丙氨酸和D-芳基丙氨酸中的芳基包括了苯环在内的所有碳环芳烃和杂环芳烃以及对应的取代衍生物，如所述的L-芳基丙氨酸和D-芳基丙氨酸为：L-苯丙氨酸、L-取代苯丙氨酸、L-萘丙氨酸、L-取代萘丙氨酸、L-吡啶丙氨酸、L-取代吡啶丙氨酸、L-喹啉丙氨酸、L-取代喹啉丙氨酸、L-噻吩丙氨酸、L-呋喃丙氨酸、L-组氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸等以及对应的D-构型的氨基酸；所述的L-脂肪氨基酸和D-脂肪氨基酸为对应的亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸等；
其中L-取代苯丙氨酸为：对或邻或间一取代苯丙氨酸、二取代苯丙氨酸、三取代苯丙氨酸和四取代苯丙氨酸等。
本发明与现有技术相比具有以下显著优点：
本发明提及的生物拆分技术针对的是N-乙酰化氨酸甲酯的水解拆分，特别是N-乙酰化芳基丙氨酸甲酯或乙酯，而迄今为止所报道的生物拆分技术之一是用胰凝乳蛋白酶选择性水解N-乙酰化氨基酸甲酯中的酯基得L-N-乙酰化氨基酸，而对D构型化合物不作用，从而达到拆分的目的。生物拆分之二是米曲氨基酰化酶法，作用底物只是N-乙酰化芳基丙氨酸，而对N-乙酰化芳基丙氨酸甲酯不发生作用。
本拆分技术所使用的微生物是以发明者筛选出的一株米曲霉菌Aspergillus Oyzae Lb3085发酵而来的，该菌包含有酯水解酶和专一性L-N-乙酰氨基酸水解酶，与传统的生物水解拆分的最大差异在于能一步实现酯和酰胺的水解与拆分，直接使用N-乙酰氨基酸酯作为拆分对象，在接近中性水溶液中用表述的酶制剂催化水解，实现L-异构体转化为游离的氨基酸而溶于水，D-型异构体则以衍生物的形式存在可溶于有机溶剂而实现拆分。这种“一菌两酶”拆分技术能有效地减少中间操作过程，达到了简捷、清洁的目的。
附图说明
图1为拆分过程的化学原理图。
其中，n＝0，1，2，3......
R＝芳烷基，取代芳烷基、脂环基，脂肪基
R’＝甲基、乙基。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步地说明：
本发明以DL-N-乙酰化氨基酸酯为底物，以米曲霉菌Aspergillus OyzaeLb3085发酵获得包含有酰胺水解酶和酯水解酶的酶制剂为催化剂，用去离子水为溶剂于酶催化反应器中使底物中的L-N-乙酰氨基酸酯水解为L-氨基酸，而底物中D-N-乙酰氨基酸酯只部分水解为D-N-乙酰氨基酸后，再经化学水解获得另一个异构体D-氨基酸。
图1为拆分过程的化学原理图。
其中，n＝0，1，2，3......；
R＝芳烷基，取代芳烷基、脂环基，脂肪基。
R’＝甲基、乙基。
本发明一种氨基酸生物拆分的新方法，它包括以下步骤：
①以米曲霉菌Aspergillus Oyzae Lb3085为菌种，以葡萄糖0.5-4％、豆浆30-65％、玉米浆0.2-3.5％、硫酸镁0.05-0.3％、磷酸氢二钾0.2％为培养基，在21-38℃、pH 6.5-8.2左右的条件下发酵15-40h，过滤得湿菌体，冰冻保存。
②在烧瓶中依次加入去离子水、湿菌体、0.03-0.10mol/L Mn+2或Co+2或Zn+2溶液和底物及助溶剂，于18-48℃条件下搅拌反应6-15h，控制溶液的pH6.5-8.2，底物与湿菌体的质量比为1∶2～8。
③过滤除掉废菌体，调pH至3.0-5.0，乙酸乙酯萃取，水溶液用离子交换树脂处理，洗脱液蒸发浓缩，即可获得对应L-氨基酸。
④有机相浓缩回收溶剂后，残余物溶于甲醇，与2M的盐酸一起加热，升温至58-86℃，反应2h，得澄清溶液，调pH至3.8-6.2，浓缩回收甲醇，冷却、过滤即得D-氨基酸。
实施例1 L-苯丙氨酸的拆分
1)生物催化剂的制备：
在500mL锥形瓶中，接入米曲霉菌Aspergillus Oyzae Lb3085。选培养基配方为葡萄糖2％、豆浆35％、玉米浆2.3％、硫酸镁0.1％、磷酸氢二钾0.2％，pH为6.8.，温度34℃条件下摇床(280r/min)上发酵37h。过滤得湿菌体，冰冻保存。
2)拆分水解
分别将200mL去离子水、18g湿菌体和2mL 0.05mol/L MnCl2溶液加入到500mL烧瓶中，然后再加入溶DL-N-乙酰苯丙氨酸甲酯20mmol的10mL1，4-二氧六环溶液，混和均匀。于35℃下，在转速为200r/min的摇床上反应10h。反应过程中，控制pH在7.5左右。
后处理，过滤除掉菌体，水溶液调pH至4，用50mL乙酸乙酯萃取3次。水溶液用阴离子交换树脂处理，pH＝9.5上柱，pH＝2.0盐酸溶液洗脱。洗脱液蒸发浓缩至15mL，加少量乙醇即有白色固体析出，养晶4h，过滤得L-苯丙氨酸，收率45％。
实施例2 D-苯丙氨酸的制备
上例中获得的乙酸乙酯溶液，浓缩回收溶媒。残余物溶于10mL甲醇和20mL 2M的盐酸溶液中，加热升温至68℃，反应2h。调pH至4.5，浓缩回收甲醇。水溶液用与3同样的树脂方法处理，即得D-苯丙氨酸，收率40％。
实施例3 L-对氟苯丙氨酸的拆分
生物催化剂的制备同实施例1。
将200mL去离子水、16g湿菌体、2mL0.05mol/LMnCl2溶液加入到盛有10mmol N-乙酰对氟苯丙氨酸甲酯的20mL 1，4-二氧六环溶液的500mL三角烧瓶中，混和均匀。于28℃条件下，在转速为200r/min的摇床上反应13h。反应过程中，调pH使之维持在7.2左右。
后处理同实施例1，收率41％。
D-对氟苯丙氨酸的制备同实施例2。
实施例4 L-2-萘丙氨酸的拆分。
生物催化剂的制备同实施例1。
在500mL三角烧瓶中加入200mL去离子水、13g湿菌体、3.5mL0.05mol/L ZnCl2溶液和溶有N-乙酰萘丙氨酸乙酯10mmol的25mL 1，4-二氧六环溶液，混和均匀。于35℃条件下，在转速为200r/min的摇床上反应15h。控制反应体系pH在7.6左右。
后处理同实施例1，收率38％。
D-2-萘丙氨酸的制备同实施例2。
Claims (10)
1.一种氨基酸生物拆分的新方法，其特征在于，它包括以下步骤：
①以米曲霉菌Aspergillus Oyzae Lb3085为菌种，以葡萄糖0.5～4％、豆浆30～65％、玉米浆0.2～3.5％、硫酸镁0.05-0.3％、磷酸氢二钾0.2％为培养基，在21～38℃、pH6.5～8.2左右的条件下发酵15～40h，过滤得湿菌体，冰冻保存；
②在烧瓶中依次加入去离子水、湿菌体、0.03-0.10mol/L Mn+2或Co+2或Zn+2溶液和底物及助溶剂，于18～48℃条件下搅拌反应6～15h，控制溶液的pH6.5-8.2，底物与湿菌体的质量比为1∶2～8；
③过滤除掉废菌体，调pH至3.0～5.0，乙酸乙酯萃取，水溶液用离子交换树脂处理，洗脱液蒸发浓缩，即可获得对应L-氨基酸；
④有机相浓缩回收溶剂后，残余物溶于甲醇，与2M的盐酸一起加热，升温至58～86℃，反应2h，得澄清溶液，调pH至3.8～6.2，浓缩回收甲醇，冷却、过滤即得D-氨基酸；
所述底物为DL-N-乙酰化氨基酸酯；所述助溶剂有1，4-二氧六环、二甲亚砜等，加入的量与去离子水的体积比为1∶6～15；所述的湿菌体含水量一般在13～35％；
所述的二价的锰盐、钴盐和锌盐通常为氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、醋酸盐等。
2.如权利要求1所述的一种氨基酸生物拆分的新方法，其特征在于，所述底物为DL-N-乙酰化氨基酸酯，以米曲霉菌Aspergillus Oyzae Lb3085发酵产生的包含有酰胺水解酶和酯水解酶的菌体为催化剂完成的。
3.如权利要求1所述的一种氨基酸生物拆分的新方法，其特征在于，
所述DL-N-乙酰化氨基酸酯包括邻、对、间卤代、烷基、硝基、氨基、羟基、酰基、羧基、磺酰基、烷氧基、酰氧基、烷氨基、酰氨基等单取代、二取代、三取代DL-N-乙酰苯丙氨酸甲酯。
4.如权利要求1所述的一种氨基酸生物拆分的新方法，其特征在于，所述DL-N-乙酰化氨基酸酯还包括DL-N-乙酰萘丙氨酸甲酯、DL-N-乙酰噻吩丙氨酸甲酯、DL-N-乙酰呋喃丙氨酸甲酯、DL-N-乙酰吡咯丙氨酸甲酯、DL-N-乙酰噻唑丙氨酸甲酯、DL-N-乙酰噁唑丙氨酸甲酯、DL-N-乙酰吡唑丙氨酸甲酯、DL-N-乙酰组氨酸甲酯、DL-N-乙酰吡啶丙氨酸甲酯、DL-N-乙酰嘧啶丙氨酸甲酯、DL-N-乙酰哒嗪丙氨酸甲酯、DL-N-乙酰吡嗪丙氨酸甲酯、DL-N-乙酰喹啉丙氨酸甲酯、DL-N-乙酰异喹啉丙氨酸甲酯、DL-N-乙酰色氨酸甲酯等芳基丙氨酸酯。
5.如权利要求1所述的一种氨基酸生物拆分的新方法，其特征在于，所述DL-N-乙酰化氨基酸酯还包括DL-N-乙酰-β-氨基酸、DL-N-乙酰-γ-氨基酸和DL-N-乙酰-δ-氨基酸。
6.所述DL-N-乙酰化氨基酸酯还包括其他或含有官能团或不含有官能团的DL-N-乙酰脂肪基氨基酸酯。
7.如权利要求1所述的一种氨基酸生物拆分的新方法，其特征在于，所述的L-氨基酸为L-苯丙氨酸，所述的D-氨基酸为D-苯丙氨酸，其拆分水解方法包括以下步骤：
①在500mL锥形瓶中，接入米曲霉菌Aspergillus Oyzae Lb3085，选培养基配方为葡萄糖2％、豆浆35％、玉米浆2.3％、硫酸镁0.1％、磷酸氢二钾0.2％，pH为6.8，温度34℃条件下摇床(280r/min)上发酵37h，过滤得湿菌体，冰冻保存；
②在500mL烧瓶中依次加入200mL去离子水、18g湿菌体、2mL0.05mol/L MnCl2溶液和溶解20mmol DL-N-乙酰苯丙氨酸甲酯的10mLdioxane溶液，于35℃下，在转速为200r/min的摇床上反应10h，反应过程中，控制pH在7.5左右；
③过滤除掉菌体，调pH至4.0，50mL乙酸乙酯萃取3次，水溶液用离子交换树脂处理，pH＝9.5上柱，pH＝2.0盐酸溶液洗脱，洗脱液蒸发浓缩至10mL，加少量乙醇即有白色固体析出，养晶4h，过滤得L-苯丙氨酸；
④乙酸乙酯溶液浓缩，回收乙酸乙酯，残余物溶于10mL甲醇和20mL2M的盐酸溶液中，加热升温至68℃，反应2h，调pH至4.5，浓缩回收甲醇，水溶液用与所述步骤③同样的树脂方法处理，即得D-苯丙氨酸。
8.如权利要求1所述的一种氨基酸生物拆分的新方法，其特征在于，
所述的L-氨基酸为L-3-吡啶丙氨酸，所述的D-氨基酸为D-3-吡啶丙氨酸，其拆分水解方法包括以下步骤：
①在250mL烧瓶中依次加入100mL去离子水、13g湿菌体、2mL0.05mol/L CoCl2溶液和溶解10mmol底物DL-N-乙酰-3-吡啶丙氨酸甲酯的8mL dioxane溶液，于38℃下，在转速为200r/min的摇床上反应12h，反应过程中，控制pH在7.8左右；
②过滤除掉菌体，调pH至5.5，50mL乙酸乙酯萃取3次，水溶液用离子交换树脂处理，pH＝9.5上柱，pH＝2.0盐酸溶液洗脱，洗脱液蒸发浓缩至10mL，加少量乙醇即有白色固体析出，养晶3h，过滤得L-3-吡啶丙氨酸；
③乙酸乙酯溶液浓缩，回收溶媒，残余物溶于10mL甲醇和20mL 2M的盐酸溶液中，加热升温至68℃，反应3h，调pH至5，浓缩回收甲醇，水溶液用同样的树脂方法处理，即得D-苯丙氨酸。
9.如权利要求1所述的一种氨基酸生物拆分的新方法，其特征在于，
所述的L-氨基酸为L-α-氨基酸、L-β-氨基酸、L-γ-氨基酸和L-δ-氨基酸以及相对应的D-氨基酸。
10.如权利要求1所述的一种氨基酸生物拆分的新方法，其特征在于，
所述的L-芳基丙氨酸和D-芳基丙氨酸为：L-苯丙氨酸、L-取代苯丙氨酸、L-萘丙氨酸、L-取代萘丙氨酸、L-吡啶丙氨酸、L-取代吡啶丙氨酸、L-喹啉丙氨酸、L-取代喹啉丙氨酸、L-噻吩丙氨酸、L-呋喃丙氨酸、L-组氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸等以及对应的D-构型的氨基酸；所述的L-脂肪氨基酸和D-脂肪氨基酸为对应的亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸等；
其中L-取代苯丙氨酸为：对或邻或间一取代苯丙氨酸、二取代苯丙氨酸、三取代苯丙氨酸和四取代苯丙氨酸等。
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