CN101185649A - 左旋亚叶酸冻干粉针剂、其制备方法及其药物用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含有药用活性成分为左旋亚叶酸的注射用冻干粉针剂，其中含有重量百分比9～100％的左旋亚叶酸、0～91％的药学上可接受的辅料或/及pH调节剂适量。所述的药用辅料是指甘露醇、右旋糖苷、蔗糖、乳糖、明胶、磷酸盐其中的一种或多种。所述的pH调节剂是指氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠等中的一种或多种。本发明还涉及这种注射用冻干粉针剂的制备方法。本发明避免了左旋亚叶酸制剂生产过程中因高温灭菌引起的分解，适合规模化生产，含水量低，室温放置稳定，有利于长期储存。本发明涉及的冻干粉针剂可用于肿瘤化疗中的增效或/及减毒剂。
Description
技术领域
含有药用活性成分为左旋亚叶酸的注射用冻干粉针剂及其制备方法。该药物可用于肿瘤化疗中某些药物如甲氨喋呤的减毒剂；可用于5-氟尿嘧啶类药物的增效剂和减毒剂；也可用于叶酸缺乏引起的巨幼红细胞性贫血。
背景技术
亚叶酸是叶酸的还原型四氢叶酸(THF)的5-甲酰化衍生物，系叶酸的体内活性物质。目前临床上常用的亚叶酸为6-位手性碳的等量消旋体，该消旋体中的活性形式为6-S(左旋)型亚叶酸，称为左旋亚叶酸或L-亚叶酸，其右旋体则无生物活性。因此临床上使用左旋亚叶酸可比使用亚叶酸减少一半的用量而保持等效。左旋亚叶酸不需要被二氢叶酸还原酶还原即可直接参与利用叶酸作为“一碳单位”转移的生物反应，且左旋亚叶酸可以主动或被动的通过细胞膜，其作用优于叶酸。
左旋亚叶酸可以抵消抑制二氢叶酸还原酶的叶酸拮抗剂(如肿瘤化疗药物甲氨喋呤)的治疗毒性；可以增加5-氟尿嘧啶类药物在肿瘤化疗中的疗效并降低其毒性；也可以用于叶酸缺乏引起的巨幼红细胞性贫血。
左旋亚叶酸一般多以钙盐形式做成制剂，但其钙盐的水溶液稳定性不好，容易产生沉淀，造成使用不便；更重要的是，由于左旋亚叶酸主要用在大剂量的化疗中，与5-氟尿嘧啶类药物联合使用，考虑到过多的无治疗作用的钙离子直接经注射进入体内，对人体心脏等会产生不必要的副作用，所以一般给药剂量少于200mg/m2，但是多数情况下这个剂量对治疗是很不充足的。而且钙盐较容易和其他药物(如5-氟尿嘧啶)作用产生沉淀，所以在治疗中左旋亚叶酸钙需要单独使用。而本发明在制备左旋亚叶酸的制剂中不使用钙，直接在冻干粉针生产过程中使用pH调节剂(如氢氧化钠)，实际上制成左旋亚叶酸的钠盐形式的制剂，避免了钙盐带来的以上缺点。目前还没有左旋亚叶酸制成其钠盐冻干粉针制剂的公开报道。
发明内容
为了克服目前临床使用的左旋亚叶酸钙的以上一些缺点，本发明开发了以左旋亚叶酸为原料制备的冻干粉针剂，经过验证，证实左旋亚叶酸冻干粉针剂的溶解性好，不容易产生沉淀，和其他药物同时使用时的相容性和稳定性好，临床上可大剂量使用。
本发明还提供一种含有左旋亚叶酸冻干粉针剂的制备方法，采用经筛选的冻干曲线进行制备，可以得到各项指标良好的左旋亚叶酸冻干粉针剂。
本发明还提供一种左旋亚叶酸的冻干粉针剂，可作为肿瘤药物的增效剂或/及解毒剂。
为达到上述目的，本发明提供了一种左旋亚叶酸的冻干粉针剂的处方，其中含有重量百分比9～100％的左旋亚叶酸，0～91％药学上可接受的辅料或/及pH调节剂。其中药学上可接受辅料选自于甘露醇、右旋糖苷、蔗糖、乳糖、明胶、磷酸盐等中的一种或多种，优选甘露醇。pH调节剂选自于氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠等中的一种或多种，优选氢氧化钠。pH值调节在6.5～8.0之间，优选pH7.6。
我们进行了大量的实验，总结了实验数据，优选最好的处方，实验数据如下：
1.pH对溶解度的影响
表1pH对溶解度的影响(以0.1mol/ml氢氧化钠/盐酸为pH调节剂)
| 处方号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 左旋亚叶酸(g) | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| 注射用水加至(ml) | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| 调节前的pH | 3.7 | 3.7 | 3.7 | 3.7 | 3.7 | 3.7 |
| 调节pH至 | 5.5 | 6.0 | 6.5 | 7.8 | 8.0 | 9.0 |
| 溶解状况 | 不完全溶解 | 溶解 | 完全溶解 | 完全溶解 | 完全溶解 | 完全溶解 |
结果表明，pH升高，左旋亚叶酸的溶解度上升。pH达6.0时，搅拌后渐渐溶解，已具备溶解度；pH达6.5时，药物完全溶解，考虑到注射用药时减少对血管的刺激，pH值不宜过高，配制时左旋亚叶酸溶液的pH控制在6.5至8.0，优选pH7.6。
2.药用辅料的选择及用量
表2甘露醇的用量
| 处方号 | 左旋亚叶酸 | 药用辅料量 | pH | 溶解性 | 成型 |
| 7 | 0.5g | - | 7.84 | 较差 | 较差 |
| 8 | 0.5g | 甘露醇0.10g | 8.05 | 较差 | 偏松 |
| 9 | 0.5g | 甘露醇0.25g | 7.78 | 较好 | 较好 |
| 10 | 0.5g | 甘露醇0.50g | 7.36 | 较好 | 较好 |
| 11 | 0.5g | 甘露醇1.00g | 8.04 | 较好 | 偏松 |
结果表明，加入适量的甘露醇使成型改善。
3注射用水的量
本品处方中注射用水的量根据溶液浓度、厚度进行调整，每瓶装3ml时，溶液浓度、厚度较合适。
综合以上实验数据，得到：药学上可接受载体优选甘露醇，所占的干重比例为30～40％，pH值调节在6.5～8.0之间，优选pH7.6。
具体的左旋亚叶酸冻干粉针剂是以以下方法制备的：按比例称取药用辅料，加入适量的注射用水，搅拌并使其悬浮，按比例称取左旋亚叶酸加入其中，充分搅拌下，缓缓滴加1mol/L的pH调节剂水溶液，使溶液澄清，至pH6.5～8.0，加入左旋亚叶酸重量0.3～1％的活性炭，常温下搅拌30分钟，用经灭菌处理的0.6μm微孔滤膜过滤脱炭，并以0.22μm微孔滤膜过滤除菌，补加注射用水使每3ml含左旋亚叶酸100mg为止，搅拌均匀，再次调节pH值，使其保持在6.5～8.0之间，分装于无菌西林瓶中，半塞胶塞，装盘，送冻干机，于-40℃预冻3小时，开启真空于10Pa，-20～-40℃持续冷冻干燥10小时，然后以每小时5℃的升温速度升温至30～35℃，保温真空干燥8小时，至水分＜5％，放空，出箱，扎盖，包装即得。
具体实施事例
以下结合实施例详细说明本发明，但不限定本发明的实施范围。
实施例1
左旋亚叶酸 100g
甘露醇 50g
氢氧化钠 适量(氢氧化钠溶液(1mol/L)pH调节至7.60)
注射用水加至 3000ml
共分装 1000瓶
制备方法：称取50g甘露醇，置于灭菌过5000ml容器中，加2400ml冷的注射用水，搅拌并使之悬浮，称取处方量的左旋亚叶酸加入其中，充分搅拌下缓缓滴加1mol/L的氢氧化钠溶液约420ml至溶液澄清(pH7.60左右)。加入0.3克针用活性炭，常温下搅拌30分钟，用经灭菌的0.6μm微孔滤膜过滤脱炭并以0.22μm微孔滤膜过滤除菌，加注射用水洗涤滤器，并补加注射用水至3000ml，调节溶液pH等项目，合格后在无菌条件下按每瓶3ml的分装量装于10ml西林瓶中，半塞胶塞，装盘，送冻干机。搁板温度降低至-40℃以下，产品温度达-40℃后(约3小时)开启真空系统，真空度达到约10Pa时开始升华干燥(第一阶段干燥，约10小时)，产品温度达约0℃即可认为进入解吸干燥(第二阶段干燥)，然后以每小时5℃的升温速度升温至30～35℃，保温8小时。至水分＜5％。压塞、放真空，出箱，轧铝塑盖，检验，贴标签，包装即得。
样品性状良好，溶解性好。
实施例2
左旋亚叶酸 200g
甘露醇 100g
氢氧化钠 适量(氢氧化钠溶液(1mol/L)pH调节至6.00)
注射用水加至 6000ml
共分装 2000瓶
方法同实施例1。
样品性状良好，但是溶解性不好。
实施例3
左旋亚叶酸 100g
甘露醇 60g
氢氧化钠 适量(氢氧化钠溶液(1mol/L)pH调节至7.60)
注射用水加至 3000ml
共分装 1500瓶
方法同实施例1，其中按每瓶2ml的分装量装于10ml西林瓶中。
样品成型性不好，厚度不够。
实施例4
左旋亚叶酸 100g
甘露醇 100g
氢氧化钠 适量(氢氧化钠溶液(1mol/L)pH调节至7.60)
注射用水加至 3000ml
共分装 1000瓶
方法同实施例1。
样品成型性不好，较松。
实施例5
取实施例1的左旋亚叶酸粉针剂 1瓶
5-氟尿嘧啶 500mg
5％葡萄糖溶液 500ml
方法：用适量的葡萄糖溶液分别将左旋亚叶酸冻干粉针剂和5-氟尿嘧啶溶解，装入大输液瓶中，补加5％葡萄糖溶液至500ml。放置5天，无沉淀现象。
Claims (7)
1.一种以左旋亚叶酸为药用活性成分的冻干粉针剂，其特征在于：其中含有重量百分比9～100％的左旋亚叶酸，0～91％药学上可接受的辅料或/及pH调节剂。
2.根据权利要求1所述的左旋亚叶酸冻干粉针剂，其特征在于：所述的药学上可接受的辅料在冻干粉针剂中所占的干重比例优选30～40％。
3.根据权利要求1或2所述的左旋亚叶酸冻干粉针剂，其特征在于：所述的药学上可接受的辅料可以选自甘露醇、右旋糖苷、蔗糖、乳糖、明胶、磷酸盐等中的一种或多种，优选甘露醇。
4.根据权利要求1所述的左旋亚叶酸冻干粉针剂，其特征在于：所述的pH调节剂是指氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠等中的一种或多种。优选氢氧化钠。
5.根据权利要求1或4所述的左旋亚叶酸冻干粉针剂，其特征在于每100mg冻干粉针溶于10ml水中，其pH值在6.5～8.0之间，优选pH7.6。
6.一种左旋亚叶酸冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：按比例称取药用辅料，加入适量的注射用水，搅拌并使其悬浮，按比例称取左旋亚叶酸加入其中，充分搅拌下，缓缓滴加1mol/L的pH调节剂水溶液，至pH6.5～8.0，使溶液澄清，加入左旋亚叶酸重量0.3～1％的活性炭，常温下搅拌30分钟，用经灭菌的0.6μm微孔滤膜过滤脱炭，并以0.22μm微孔滤膜过滤除菌，补加注射用水使每3ml含左旋亚叶酸100mg为止，搅拌均匀，再次调节pH值，使其保持在6.5～8.0之间，分装于无菌西林瓶中，半塞胶塞，装盘，送冻干机，于-40℃预冻3小时，开启真空于10Pa，-20～-40℃持续冷冻干燥10小时，然后以每小时5℃的升温速度升温至30～35℃，保温真空干燥8小时，至水分＜5％，放空，出箱，扎盖，包装即得。
7.根据权利要求1所述的左旋亚叶酸冻干粉针剂，其特征在于：其主药可与肿瘤化疗药物5-氟尿嘧啶类药物合用，提高其疗效并降低其毒性；可用于预防甲氨喋呤大剂量治疗时引起的严重副作用；还可用于叶酸缺乏引起的巨幼红细胞性贫血。
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