CN101184496A - 用于恢复疲劳的药品 - Google Patents

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山口则和
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Abstract

本发明提供用于疲劳恢复的药品，其包含5’－三磷酸腺苷或其生理上容许的盐与至少两种以上的维生素B族同时或不同时给药的组合，优选为包含5’－三磷酸腺苷或其生理上容许的盐与至少两种以上的维生素B族的药品组合物的形态。

Description

用于恢复疲劳的药品
技术领域
本发明涉及对肌体疲劳和/或精神疲劳具有恢复作用的药品。
背景技术
近年来，受到疲劳困扰的人口数量不断增加。疲劳被定义为因身体或精神的活动所导致的一时性生理机能低下，一般分为肌体疲劳和精神疲劳。因为这些疲劳不仅仅引起QOL的降低，还会引起免疫力的低下等，进而产生种种意想不到的疾病，因而人们非常期待提供具有优异的疲劳恢复效果的药品组合物。
肌体疲劳是由于运动负荷等肌体的负担直接造成的，在其恢复中充分的休息是必要的。另一方面，精神疲劳是由环境压力等诱发的以脑为首的中枢神经系统中氧化应激蓄积所造成的，并且，已经明确消除氧化应激的生物体还原系统的破坏会引起被称作慢性疲劳综合症的疲劳的蔓延化(非专利文献1)。在精神疲劳的恢复中，减轻氧化应激，维持神经机能的正常状态是非常必要的(非专利文献2)。
据文献报道，舒血管肠肽(vasoactive intestinal polypeptide)是神经肽的一种，在中枢神经系统中具有神经保护作用(非专利文献3)。另外据报道，这种肽对氧化应激还有防御作用(非专利文献4)。因此，通过促进舒血管肠肽基因的表达，可以期待对氧化应激所导致的精神疲劳的恢复效果。
目前，作为以恢复包含肌体疲劳和精神疲劳的疲劳症状为目的的药品组合物，提供了含有维生素B族的药品组合物。这种药品组合物是为了改善肌体疲劳、病中病后、食欲不振、营养不良、或者发热消耗性疾病等的营养补充、滋补强壮、虚弱体制等而开发的，更具体地说，已知有含有末梢血管扩张剂的烟己甘酯和维生素B族的疲劳恢复药品组合物(专利文献1)、含有具有改善低心脏输出量的泛癸利酮和维生素B1衍生物的疲劳恢复剂(专利文献2)。
另一方面，5’-三磷酸腺苷(本明细书中以下简称三磷酸腺苷)是具有高能磷酸键的化合物，具有水解为5’-二磷酸腺苷(ADP)和磷酸时释放出大量能量的性质。由于具有这种性质，三磷酸腺苷作为磷酸的供体广泛地参与糖类、脂肪或蛋白质的代谢，因三磷酸腺苷的水解反应而生成的能量也成为肌体中耗能反应的推动力。
三磷酸腺苷作为药品的用途包括头部外伤后遗症、心率不齐、调节性眼疲劳等调节机能的稳定化；被看作是消化道机能低下的慢性胃炎的治疗药，用法为口服每日三次、每次40-60mg；或者是美尼尔氏病及内耳损伤所造成的眩晕的治疗药，用法为每日三次、每次100mg。然而一直以来，对于三磷酸腺苷的疲劳恢复作用人们并不知晓。已知组合有三磷酸腺苷和维生素B1衍生物的药品对眼疲劳具有治疗效果(专利文献3)。但这些公开发行物中，均未提及通过组合三磷酸腺苷和维生素B族会具有对疲劳恢复效果的协同作用，以及它们的组合会促进舒血管肠肽基因的表达、发挥对精神疲劳更高的恢复效果。
专利文献1：日本特开2003-119139号公报
专利文献2：日本特开平10-287560号公报
专利文献3：日本特开平1-308232号公报
非专利文献1：疲労と未病-疲労の分子神经メ力ニズム，医学のめゆみ，198(3)，2001
非专利文献2：酸化ストレスと脳の疲労，医学のめゆみ，204(5)，2003
非专利文献3：Expert Opin.Ther.Targets，9(5)，923-929，2005
非专利文献4：J.Mol.Neurosci.，15，137-145，2001
发明内容
发明所要解决的技术问题
本发明课题在于提供对肌体疲劳和/或精神疲劳具有恢复作用的药品。
解决技术问题的方法
本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，意外地发现通过联用三磷酸腺苷和至少两种以上的维生素B族，具有显著的疲劳恢复效果，并且发现，与单独使用相比，这些药物联合使用可以达成协同的疲劳恢复效果。进一步还发现了，通过联用三磷酸腺苷和至少两种以上的维生素B族，具有促进舒血管肠肽基因的表达、获得对精神疲劳的恢复效果。本发明就是基于以上认知而完成的。
通过本发明，能够提供用于疲劳恢复的药品，其含有用于同时或不同时对三磷酸腺苷或其生理上容许的盐与至少两种以上的维生素B族进行给药的组合。通过本发明的优选方式，提供了含有三磷酸腺苷或其生理上容许的盐与至少两种以上的维生素B族的药品组合物形态的上述药品，以及三磷酸腺苷或生理上容许的盐为三磷酸腺苷二钠的上述药品。
根据本发明更优选的方式，提供了至少两种以上的维生素B族为选自维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12中的两种以上的维生素B族的药品；维生素B1为选自二硫硫胺、盐酸硫胺、硝酸硫胺、硝酸双硫胺、硝酸双十六烷基酯硫胺盐、盐酸乙氧羰硫胺、盐酸呋喃硫胺、辛硫胺、赛可硫胺、双异丁硫胺、双苯硫胺、呋喃硫胺和丙舒硫胺的上述药品；作为维生素B2为选自核黄素、磷酸核黄素和核黄素单核苷酸的上述药品；作为维生素B6为选自盐酸吡哆醇、磷酸吡哆醛、吡哆胺的上述药品；作为维生素B12为选自氰钴胺、甲基钴胺素、羟钴胺和腺苷钴胺素的上述药品
根据本发明的更优选方式提供了含有维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12的组合作为维生素B族的上述药品；相对于1重量份三磷酸腺苷或其生理上容许的盐，以0.0003-20重量份的比例含有维生素B1、以0.0005-8重量份的比例含有维生素B2、以0.001-20重量份含有维生素B6、以0.0000003-0.3重量份的比例含有维生素B12的上述药品。
从另外的观点出发，本发明提供用于制造上述药品的三磷酸腺苷或其生理上容许的盐和/或至少两种以上的维生素B族的使用、以及疲劳恢复方法；包含对包括人在内的哺乳动物同时或不同时给予三磷酸腺苷或其生理上容许的盐的有效量及至少两种以上的维生素B族的有效量的工序的方法；以及疲劳的预防和/或治疗方法，其包括对包括人在内的哺乳动物同时或不同时给予三磷酸腺苷或其生理上容许的盐类的有效量和至少两种以上的维生素B族的有效量的工序。
进一步地，本发明还提供包含用于同时或不同时对三磷酸腺苷或者其生理上容许的盐和至少两种以上的维生素B族进行给药的组合的舒血管肠肽基因表达促进剂；包含用于同时或不同时对三磷酸腺苷或其生理上容许的盐和至少两种以上的维生素B族进行给药的组合的氧化应激降低剂；促进包括人在内的哺乳动物中舒血管肠肽基因表达的方法，其包含同时或不同时对三磷酸腺苷或其生理上容许的盐的有效量和至少两种以上的维生素B族的有效量进行给药的工序。
具体实施方式
本发明的药品，以疲劳恢复为目的，其特征在于包含用于同时或不同时对三磷酸腺苷或其生理上容许的盐和至少两种以上的维生素B族进行给药的组合。本发明的药品作为含有三磷酸腺苷或其生理上容许的盐的单位给药方式的制剂与分别或同时含有至少两种以上的维生素类的单位给药方式的制剂的组合被提供，或者作为同时含有三磷酸腺苷或其生理上容许的盐和至少两种以上的维生素类的单位给药方式的药品组合物被提供。更优选作为同时含有三磷酸腺苷和至少两种以上的维生素类的单位给药形态的药品组合物被提供。
本发明的药品中所使用的三磷酸腺苷或其生理上容许的盐为公众熟知的物质，业内人士可以很容易地购得。对于三磷酸腺苷的生理上容许的盐的种类并无特别的限制，例如可以举出钠盐或钾盐等碱金属盐，或者镁盐、钙盐等碱土类金属盐。其中，三磷酸腺苷二钠盐特别优选。由于含有三磷酸腺苷或者其生理上容许的盐的制剂已经作为口服制剂和注射剂在市场上有所提供，因此在使用单独含有三磷酸腺苷或其生理上容许的盐的制剂提供本发明的组合药品时，也可以使用市售的三磷酸腺苷或者其生理上容许的盐的制剂(如兴和株式会社的“アデホス”，第一制药株式会社的“ATP”，协和发酵工业株式会社等)。
本发明的药品中所使用的维生素B族，例如可以举出维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12等。本发明的药品必须要包含至少两种以上不同的维生素B族(例如维生素B1和维生素B2等)。优选含有选自维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12中的至少两种以上的维生素B族，更优选含有选自维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12中的至少三种以上的维生素B族，特别优选全部含有维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12的情况。如上述说明中所述，在使用单独含有三磷酸腺苷或其生理上容许的盐的制剂提供本发明的组合药品时，作为包含维生素B族的制剂，可以使用在1个给药单位中含有至少2种以上维生素B族的制剂，或者还可以使用单独或组合含有至少两种以上维生素B族的2种以上的制剂。
作为维生素B1，除了维生素B1、还可以使用维生素B1衍生物或它们的生理上容许的盐。例如，可以举出二硫硫胺、盐酸硫胺、硝酸硫胺、硝酸双硫胺、硝酸双十六烷基酯硫胺盐、盐酸乙氧羰硫胺、盐酸呋喃硫胺、辛硫胺、赛可硫胺、双异丁硫胺、双苯硫胺、呋喃硫胺和丙舒硫胺等。还可以组合两种以上作为维生素B1使用。其中特别优选二硫硫胺。
作为维生素B2，除了维生素B2之外、还可以使用维生素B2衍生物或其生理上容许的盐。例如可以举出核黄素、磷酸核黄素和核黄素单核苷酸等。还可以组合两种以上作为维生素B2使用。其中特别优选核黄素。
作为维生素B6，除了维生素B6之外、还可以使用维生素B6衍生物或其生理上容许的盐。例如可以举出盐酸吡哆醇、磷酸吡哆醛、吡哆胺等。还可以组合两种以上作为维生素B6使用。其中特别优选盐酸吡哆醇。
作为维生素B12，除了维生素B12之外、还可以使用维生素B12衍生物或其生理上容许的盐。例如氰钴胺、甲基钴胺素、羟钴胺和腺苷钴胺素等。还可以组合两种以上作为维生素B6使用。其中特别优选氰钴胺。
本发明药品中的三磷酸腺苷或其生理上容许的盐与至少两种以上的维生素B族的组合的比率并无特别的限定，该比率可以参考本明细书的实施例中具体示出的试验方法，由本领域技术人员适当选择。例如，相对于1重量份三磷酸腺苷，至少两种以上的维生素类的总重量范围可以从0.001-50重量份左右的范围来选择，当然并非局限于此。更优选的比率是，相对于1重量份三磷酸腺苷，以0.0003-20重量份左右的范围使用维生素B1、以0.0005-8重量份左右的范围使用维生素B2、以0.001-20重量份左右的范围使用维生素B6、以及以0.0000003-0.3重量份左右的范围使用维生素B12，特别优选的是，使用维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12的4种作为维生素B族，相对于1重量份三磷酸腺苷，以0.003-2重量份左右的范围使用维生素B1、以0.005-0.8重量份左右的范围使用维生素B2、以0.01-2重量份左右的范围使用维生素B6、以及以0.000003-0.03重量份左右的范围使用维生素B12。
本发明的药品优选以包含三磷酸腺苷或其生理上容许的盐和至少两种以上的维生素B族的药品组合物的形式提供。作为药品组合品可以是适合口服给药的药品组合物，也可以是适合非口服给药的药品组合物。优选作为适于口服给药的药品组合物提供。另外，更优选适于口服给药的药品组合物作为在一个单位给药方式中含有三磷酸腺苷或其生理上容许的盐和至少两种以上的维生素B族的固体状、半固体状或液状的药品组合物提供。
在药品组合物的制备中，根据需要可以使用1种或2种以上本领域中通常使用的制剂用辅料。制剂用辅料的例子包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂等，当然也不仅局限于此。
作为赋形剂可以举出乳糖、淀粉类、微晶纤维素、蔗糖、甘露醇、轻质无水硅酸等，作为粘合剂可以举出羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、明胶、α化淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇或普鲁兰多糖等。作为崩解剂可以举出羧甲醚纤维素、羧甲醚纤维素钙、交联羧甲醚纤维素钠、交联聚维酮、玉米淀粉或低取代羟丙基纤维素等。作为润滑剂可以举出硬脂酸镁或滑石等。作为着色剂可以举出焦油色素或三氧化二铁等。作为矫味剂可以举出甜菊、阿斯巴甜或香料等。
本发明的药品当作为含有三磷酸腺苷或其生理上容许的盐和至少两种以上维生素B族的可以口服的药品组合物提供时，药品组合物的形态没有特别限定。例如，可以制备成散剂、颗粒剂、片剂、咀嚼片、薄膜衣片、糖衣片、饮剂等溶液剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、凝胶剂等药品组合物，其中，特别优选片剂、咀嚼片、薄膜衣片、糖衣片形态的药品组合物。
本发明药品的给药量并无特别限制，可以根据药品的剂型、所适用的疲劳症状的程度、患者的年龄等各种条件来适当选择。一般情况下，向成人给予三磷酸腺苷6-3000mg/日左右、特别是20-300mg/日左右即可。可以根据上述三磷酸腺苷的给药量通过上述的比率来决定至少两种的维生素B族的给药量。本发明药品的给药方法并无特别限制，可以是三磷酸腺苷或其生理上容许的盐和至少两种以上的维生素B族同时或不同时给药，优选三磷酸腺苷或其生理上容许的盐和至少两种以上的维生素B族同时给药。在三磷酸腺苷或其生理上容许的盐和至少两种以上的维生素B族不同时给药时，优选在先给药的有效成分的血药浓度尚未降低的时间内，给药其它的有效成分。
本发明的药品还可以适用于伴随运动负荷等身体负荷的疲劳等的肌体疲劳或者环境压力等的精神负荷、氧化应激所引起的疲劳等精神疲劳的任一种。本发明的药品对于肌体疲劳和/或精神疲劳具有优良的恢复作用，对于肌体疲劳和/或精神疲劳可以发挥优良的预防和/或治疗效果。另外，基于其疲劳恢复作用，还可以缓解以下症状：神经痛、肌肉痛、背痛、关节痛(腰痛、肩膀酸痛、粘黏性肩关节囊炎、等)、手脚麻痹，或者发挥改善关节炎，或者以下的总体不适：心悸、麻痹、浮肿、眩晕，或者全身倦怠、病中病后、食欲不振、营养不良、或者发热消耗性疾病等的营养补充、滋补强壮、虚弱体质等的作用。
实施例
以下通过实施例更加具体地说明本发明，本发明的内容并不仅局限于以下的实施例。
制剂例1
采用常规的压片法制备3片中含有以下成分和分量的片剂。
三磷酸腺苷二钠        60.0mg
二硫硫胺              24.0mg
核黄素                1.5mg
盐酸吡哆醇            24.0mg
氰钴胺                60μg
乳糖                  301.5mg
低取代羟丙基纤维素    22.5mg
聚乙烯吡咯烷酮K30     13.5mg
硬脂酸镁              3.0mg
合计                  450.0mg(150.0mg/片)
制剂例2
每日给药量中：
三磷酸腺苷二钠    60.0mg
硝酸硫胺          10.0mg
核黄素            4.0mg
盐酸吡哆醇                        l0.0mg
琥珀酸d1-α-生育酚钙              20.7mg
抗坏血酸钠                        112.6mg
烟酰胺                            25.0mg
刺五加干燥浸膏(相当于原生药300mg) 12.0mg
黄芪干燥浸膏(相当于原生药240mg)   30.0mg
盐酸精氨酸                        50.0mg
无水咖啡因                        50.0mg
氢化油                            30.0mg
羟丙基纤维素                      24.0mg
微晶纤维素                        125.7mg
羧甲醚纤维素                      30.0mg
硬脂酸镁                          6.0mg
合计                              600.Omg
将三磷酸腺苷二钠450g、硝酸硫胺75g、核黄素30g、盐酸吡哆醇75g、琥珀酸d1-α-生育酚钙155.25g、抗坏血酸钠844.5g、烟酰胺187.5g、刺五加干燥浸膏90g、黄芪干燥浸膏225g、盐酸精氨酸375g、无水咖啡因375g、氢化油225g、羟丙基纤维素180g、微晶纤维素942.75g、羧甲醚纤维素225g投入到高速搅拌制粒机(パウレツク：FM-VG-25型)中混合后，加入600g乙醇混炼。使用流化床干燥机(フロイント产业：NFLO-5型)干燥该混炼物，采用整粒机(冈田精工：ND-10S型)整粒。将该整粒物4455g和硬脂酸镁45g投入到混合机(コトブキ技研工业：PM-50)中混合后，采用带有直径8mm、曲率半径10mm冲头的压片机(
Figure S2006800186377D00081
铁工所：HT-APl8SS型)制成片重为200mg的片剂。
制剂例3
每日给药量中：
三磷酸腺苷二钠    120.0mg
苯磷硫胺          138.3mg
核黄素            12.0mg
盐酸吡哆醇        50.0mg
氰钴胺                  60gg
γ-谷维素               10.0mg
琥珀酸d1-α-生育酚钙    103.6mg
D-甘露醇                106.0mg
微晶纤维素              120.1mg
羟丙基纤维素            37.5mg
羧甲醚纤维素钙          45.0mg
硬脂酸镁                7.5mg
合计                    750.0mg
将三磷酸腺苷二钠720g、苯磷硫胺829.8g、核黄素72g、盐酸吡哆醇300g、γ-谷维素60g、琥珀酸d1-α-生育酚钙621.6g、D-甘露醇636g、微晶纤维素720.6g、羟丙基纤维素225g、羧甲醚纤维素钙270g投入到高速搅拌制粒机(パウレツク：FM-VG-25型)中混合后，加入溶解有360mg氰钻胺的乙醇混炼，进而使用整粒机(冈田精工：ND-10S型)破碎制粒。使用流化床干燥机(フロイント产业：NFLO-5型)干燥该制粒物后，使用整粒机(冈田精工：ND-10S型)整粒。将该整粒物4455g和硬脂酸镁45g投入到混合机(朝日工业：B2/109型)中混合后，采用带有直径8.5mm、曲率半径12mm；冲头的压片机(铁工所：HT-APl8SS型)制得片重250mg的片剂。
制剂例4
每日给药量中：
三磷酸腺苷二钠          120.0mg
盐酸呋喃硫胺            100.0mg
盐酸吡哆醇              100.0mg
氰钴胺                  1500μg
γ-谷维素               10.0mg
琥珀酸d1-α-生育酚钙    103.6mg
泛酸钙                  30.0mg
氢化油                  60.0mg
微晶纤维素              181.1mg
羟丙基纤维素    32.4mg
羧甲醚纤维素    64.8mg
硬脂酸镁        6.6mg
合计            810.0mg
将三磷酸腺苷二钠720g、盐酸呋喃硫胺600.0g、盐酸吡哆醇600g、γ-谷维素60g、琥珀酸d1-α-生育酚钙621.6g、泛酸钙180g、氢化油360g、微晶纤维素1086.6g、羟丙基纤维素194.4g、羧甲醚纤维素钙388.8g投入到高速搅拌制粒机(パウレツク：FM-VG-25型)中混合后，加入溶解有9g氰钴胺的乙醇600进行混炼，进而使用整粒机(冈田精工：ND-10S型)破碎制粒。使用流化床干燥机(フロイント产业：NFLO-5型)干燥该制粒物后，使用整粒机(冈田精工：ND-10S型)整粒。将该整粒物4820.4g和硬脂酸镁39.6g投入到混合机(朝日工业：B2/109型)中混合后，采用带有直径8.5mm、曲率半径14mm和4mm冲头的压片机(
Figure S2006800186377D00101
铁工所：HT-AP18SS型)制得片重270mg的片剂
试验例1
根据以下的方法进行运动负荷试验
<试验方法>
将5周龄的BALB/C系雄性小鼠放入到维持在34℃的水槽中，保持水流以7L/分钟的速度循环，在水中连续进行7秒钟的运动负荷，直至沉入水中。接着，将受试物质口服给药至动物，令其休息30分钟后再次进行运动负荷，测定在水中连续7秒钟直到沉入水中所用的时间(最大游泳时间，下同)。
作为受试物质，使用三磷酸腺苷二钠(以下的实施例中简称为ATP)60mg，作为维生素B族(以下的实施例中简称为VBs)的二硫硫胺24mg、核黄素1.5mg、盐酸吡哆醇24mg，以及氰钴胺60μg的组合，ATP和VBs的组合(以下的实施例中简称为ATP+VBs)，将它们混悬或溶解在0.5％甲基纤维素(以下的实施例中简称为MC)中供于试验。
<实验结果>
结果见表1。
表1
    最大游泳时间(分钟)(平均值±SE)
    对照组     16.0±1.6
    ATP     18.2±4.3
    VBs     15.2±1.7
    ATP+VBs     34.8±6.5
与服用了MC的对照组相比可知，ATP或VBs的单独给药组中，未见最大游泳时间的延长，但本发明药品的给药组(ATP+VBs)可见显著的最大游泳时间的延长。相对于对照组的最大游泳时间的延长比例是ATP给药组为1.14、VBs给药组为0.95，它们的乘积(1.08)小于ATP+VBs的2.18，通过杯突试验的方法可以判断，本发明药品所含的ATP和VBs发挥了协同作用。由以上结果可知，本发明的药品对于伴随运动负荷的肌体疲劳以及由于水中环境的环境压力所引起的精神疲劳具有ATP+VBs的组合所产生的协同疲劳恢复效果。
试验例2
使用氧化应激负荷的游泳模型(Basic and Cli.Pharmacol.Toxicol.，97，pp.218-221，2005、Gen.Physiol.Biophys.，23，pp.241-249，2004)，通过以下方法使用微阵列验证本发明药品对于精神疲劳的效果。
(a)应激负荷小鼠的制作及脑的取样
将BALB/C系小鼠(雄性，5周龄(给药时))放入到预先调整在34℃的水槽中，保持水流以7L/分钟的速度循环，使其在水中游泳7秒钟直至沉入水中，施加负荷，同时测定最大游泳时间。游泳结束后直接将受试物质和对照物质口服给药，使其休息30分钟，再次放入到水槽内使其游泳，时间为相当于最大游泳时间50％的时间，之后从水槽中取出。用二氧化碳气处死后断头放血，取出脑(中央部约5mm见方)。
作为受试物质，使用每单位小鼠体重的三磷酸腺苷二钠60mg/kg，作为维生素B族的二硫硫胺24mg/kg、核黄素1.5mg/kg、盐酸吡哆醇24mg/kg和氰钴胺60μg/kg的组合(以下的实施例中简称为ATP+VBs)，将其混悬或溶解在0.5％甲基纤维素中进行口服给药。作为对照物质给予0.5％甲基纤维素溶液(以下的实施例中简称为MC)。另外，使用流速计将流速调整为一定。
(b)总RNA的提取与荧光标记
总RNA的提取采用RNeasy Lipid Tissue Minikit(QIAGEN公司)。具体如下，将采集的组织放入到试管中，添加QIAzol Lysis Reagent200μl，采用匀浆机(226AXG，有限公司I.S.O)加以破碎，再加入QIAzolLysis Reagent 800μl，混合。在室温下放置5min，加入氯仿200μl剧烈搅拌15秒，在室温下放置2min后，在12000rpm(12000×g)、4℃、15m分钟(Kendro，SORVALL fresco、以下本试验例中的离心操作均采用同一仪器进行)的条件进行离心分离，回收3层中的上层。在回收的样品中添加600μl的70％乙醇，剧烈搅拌从而完全混合。将混合液加入到带有收集试管的RNeasy柱(以下称为柱)中，在12000rpm(12000×g)、20℃、15秒钟的条件下离心分离。在通有混合液的柱中加入Buffer RW1700μl，盖上试管盖，在12000rpm(12000×g)、20℃、15秒钟的条件下离心分离。将柱移入新的收集试管中，加入Buffer RPE 500μl。盖上试管盖，在12000rpm(12000×g)、20℃、15秒钟的条件下离心分离。再次加入Buffer RPE 500μl，盖上试管盖，在12000rpm(12000×g)、20℃、2分钟的条件下离心分离。在确认柱内的膜干燥后，将柱移入1.5mL的微管中，加入无RNase水30μl。静置1分钟后，在12000rpm(12000×g)、20℃、1分钟的条件下离心分离，从而提取总RNA。本提取操作每根柱进行两次。采用NanoDrop(ND-1000、NanoDrop公司)测定所得的总RNA样品的浓度。总RNA的浓度根据260nm波长(以下称A260)的吸光度、采用下列公式计算。
总RNA浓度(ng/μl)＝(各样品的A260-对照的A260)×40
在所得的总RNA中，将未进行游泳负荷试验的未处置组1例，ATP+VBs给药组和MC给药组2例分别用于解析。使用由各个动物或得的总RNA 400ng，进行低RNA投入线性扩增及利用标记化试剂盒(Agilent公司)进行标记。具体如下，混合总RNA 400ng、T7启动子引物1.2μl、无核酸酶水混合，总量达到11.5μl后，在65℃下孵育10分钟，用冰冷却5分钟后，加入在65℃下预热的5×第一链缓冲液(Firststrand buffer)4μl、0.1M DTT 2μl，10mM dNTP mix 1μl、MMLV-RT 1μl，RNaseOUT 0.5μl，在40℃下孵育2小时。通过在65℃下孵育10分钟使反应停止后，用冰冷却5分钟。之后，加入无核酸酶水15.3μl、4×转录缓冲液20μl、0.1M DTT 6μl、NTP mix 8μl、预先加热到40℃的50％PEG6.4μl、RNaseOUT 0.5μl、无机焦磷酸酶0.6μl、T7 RNA聚合物酶0.8μl，混合。混合后，分别向未处置组的样品加入Cyanine-3-CTP(以下为Cy3)，向ATP+VBs给药组、MC给药组的样品加入Cyanine-5-CTP(以下为Cy5)2.4μl，在40℃避光条件下孵育2小时。反应结束后，采用RNeasy mini kit(QIAGEN公司生产)对进行反应物(以下称标记化cRNA)的精制。即，在样品中加入Buffer RLT 350μl、100％乙醇250μl，混合后上柱，在10000×g、30秒钟的条件下离心分离。通过向柱中加入RPE buffer 500μl、10000×g离心30秒钟进行柱的洗涤。该洗涤操作反复2次。加入无RNase水30μl，静置1分钟后，在10000×g、30秒钟的条件下离心分离，从而溶出标记化cRNA。该溶出操作进行2次。
(c)杂交及解析
使用所得的标记化cRNA，通过原位杂交试剂盒plus(Agilent公司生产)进行与小鼠寡核苷酸微阵列(mouse microarray oligo，以下称为小鼠oligo)的杂交。即，混合Cy3标记化cRNA 0.75μg当量和Cy5标记化cRNA 0.75μg当量、10×对照靶50μl和无核酸酶水达到总量215μl(以下称为2×靶溶液)。添加2×靶溶液215μl、25×断裂缓冲液9μl，在60℃避光条件下孵育30分钟。添加2×杂交缓冲液225μl使反应停止后，在微阵列用小室内作用于小鼠oligo，在60℃下孵育17小时。反应结束后，用含有0.005％TritonX-102的6×SSC和含有0.005％TritonX-102的0.1×SSC洗涤小鼠oligo，用氮气使其干燥。将干燥的小鼠oligo供于微阵列扫描仪(Agilent公司)获取图像后，使用图像化软件FeatureExtraction进行描点画像，并进行信号强度的数字化。对于所得数据，采用微软公司的EXCEL和GeneSpring(Silicon Genetics公司)进行解析。
<试验结果及考察>
在载于小鼠oligo上的探针中，除去对照探针和由于噪音而导致测定值可信性低的探针，对剩余的约20000基因进行解析。由未处置组和MC给药组的比较确认，由于应激负荷，表达量增加了2倍以上的基因有27个，相反表达量减少1/2以下的基因有68个。由未处置组和ATP+VBs给药组的比较确认，在ATP+VBs给药后，通过进行应激负荷，表达量增加了2倍以上的基因有69个，相反表达量减少至1/2以下的基因有112个。其中，在应激负荷时以及ATP+VBs给药后进行应激负荷时，表达量增加了2倍以上的基因中包括舒血管肠肽基因。各组的舒血管肠肽基因的信号值、MC给药组和ATP+VBs给药组的信号值与未处置组的信号值之比(与对照之比)见表2。
表2
  阵列的组合           未处置组vsMC给药组        未处置组vsATP+VBs给药组
标记化     Cy3(未处置)     Cy5(MC给药)     Cy3(未处置)     Cy5(MC给药)
  信号值     498.22     1017.43     422.30     1946.68
  与对照之比 1 2.04 1 4.61
舒血管肠肽基因的表达增加比例在以未处置组的表达量为1时，则MC给药组为2.04，ATP+VBs给药组为4.61，与MC给药组相比，可以看到ATP+VBs给药组的表达量有显著增加。由此可见，通过给予ATP+VBs，可以促进对氧化应激有防御作用的舒血管肠肽基因的表达，由此可确认，本发明的药品具有促进舒血管肠肽基因表达的效果、以及对于由此引起的氧化应激为起因的精神疲劳具有恢复效果。
产业实用性
本发明的药品由于三磷酸腺苷或其生理上容许的盐和至少2种以上维生素B族的协同作用而具有极为优异的疲劳恢复作用。另外，本发明的药品具有促进舒血管肠肽基因表达量的作用。因此，能够发挥对肌体疲劳和/或精神疲劳的优良的恢复作用。

Claims (7)

1.一种用于疲劳恢复的药品，其包含5’-三磷酸腺苷或其生理上容许的盐与至少两种以上的维生素B族同时或不同时给药的组合。
2.权利要求1所述的药品，其为包含5’-三磷酸腺苷或其生理上容许的盐与至少两种以上的维生素B族的药品组合物的形态。
3.权利要求1或2所述的药品，其中5’-三磷酸腺苷的生理上容许的盐为5’-三磷酸腺苷二钠。
4.权利要求1～3任一项所述的药品，其中至少两种以上的维生素B族为选自维生素B1、维生素B2、维生素B6和维生素B12中的2种以上的维生素B族。
5.权利要求1～4任一项所述的药品，其中维生素B1选自二硫硫胺、盐酸硫胺、硝酸硫胺、硝酸双硫胺、硝酸双十六烷基酯硫胺盐、盐酸乙氧羰硫胺、盐酸呋喃硫胺、辛硫胺、赛可硫胺、双异丁硫胺、双苯硫胺、呋喃硫胺和丙舒硫胺；和/或维生素B2选自核黄素、磷酸核黄素和核黄素单核苷酸；和/或维生素B6选自盐酸吡哆醇、磷酸吡哆醛和吡哆胺；和/或维生素B12选自氰钴胺、甲基钴胺素、羟钴胺和腺苷钴胺素。
6.权利要求1～5任一项所述的药品，其包含维生素B1、维生素B2、维生素B6和维生素B12的组合作为维生素B族。
7.权利要求6所述的药品，其中相对于1重量份5’-三磷酸腺苷或其生理上容许的盐，以0.0003-20重量份的比例含有维生素B1、以0.0005-8重量份的比例含有维生素B2、以0.001-20重量份含有维生素B6、以0.0000003-0.3重量份的比例含有维生素B12。
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