WO2006126663A1 - 疲労回復のための医薬 - Google Patents

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WO2006126663A1
WO2006126663A1 PCT/JP2006/310519 JP2006310519W WO2006126663A1 WO 2006126663 A1 WO2006126663 A1 WO 2006126663A1 JP 2006310519 W JP2006310519 W JP 2006310519W WO 2006126663 A1 WO2006126663 A1 WO 2006126663A1
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WO
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vitamin
physiologically acceptable
fatigue
acceptable salt
adenosine triphosphate
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PCT/JP2006/310519
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English (en)
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Toshio Inagi
Souhei Tanabe
Yukinori Amano
Hirofumi Yamashita
Akiyoshi Oohira
Norikazu Yamaguchi
Tomohiko Nakata
Ryou Kanaya
Original Assignee
Kowa Company, Ltd.
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to a medicament having a recovery action against physical fatigue and Z or mental fatigue.
  • Fatigue is defined as “a temporary state of reduced functional ability resulting from physical or spiritual activity” and is generally classified as physical fatigue or mental fatigue. These fatigues not only lower the quality of life, but also cause a decline in immunity, which may lead to unexpected diseases, etc., so it is highly desirable to provide a pharmaceutical composition with an excellent fatigue recovery effect. Is in a state of being.
  • Non-patent Document 1 It is said that recovery of mental fatigue requires reducing oxidative stress and maintaining normal neurological function! / Non-patent Document 2).
  • Vasoactive intestinal polypeptide is one of neuropeptides and has been reported to have a neuroprotective action in the central nervous system (Non-patent Document 3). It has also been reported that this peptide acts protectively against oxidative stress (Non-patent Document 4). Therefore, by promoting the expression of the vasoactive intestinal polypeptide gene, a recovery effect against mental fatigue caused by oxidative stress can be expected.
  • a pharmaceutical composition containing vitamin B group has been provided as a pharmaceutical composition aimed at recovering symptoms of fatigue including physical fatigue and Z or mental fatigue.
  • Such a pharmaceutical composition is used in physical fatigue, after sickness, anorexia, malnutrition, or febrile debilitating disease. It was developed for the purpose of nutritional supplementation, nourishing tonic, improvement of frail constitution, etc., and more specifically, a fatigue recovery medicine containing Hepro-Cart, a peripheral vasodilator, and vitamin B group
  • Patent Document 1 and a physical fatigue recovery agent (Patent Document 2) containing ubidecarenone and a vitamin B derivative having an action of improving reduced cardiac output are known.
  • adenosine 5′-triphosphate (hereinafter sometimes abbreviated as “adenosine triphosphate” in the present specification) is a compound having a high-energy phosphate bond, and adenosine 5′-diphosphate. It has the property of releasing a large amount of energy when hydrolyzed into phosphoric acid (ADP) and phosphoric acid. Because of these properties, adenosine triphosphate is widely involved in the metabolism of carbohydrates, fats, and proteins as a phosphate donor, and the energy generated by the hydrolysis reaction of adenosine triphosphate is the energy requirement in the living body. It is a driving force for sexual reaction.
  • adenosine triphosphate As a medicine, enteric tablets or tablets can be used for chronic gastritis in which sequelae of head trauma, heart failure, stabilization of regulatory eye movement, and gastrointestinal dysfunction are observed. As a granule, 40 to 60 mg orally once a day 3 times a day, or once a lOOmg 3 times a day for Meniere's disease and vertigo based on inner ear disorders has been adopted. However, the fatigue recovery action of adenosine triphosphate has not been known so far. In addition, a medicine combining adenosine triphosphate and vitamin B derivative
  • Patent Document 3 It is known to have a therapeutic effect on eye strain.
  • the combination of adenosine triphosphate and vitamin B group has a synergistic effect on the fatigue recovery effect, and these combinations promote the expression of the vasoactive intestinal polypeptide gene. Therefore, it is not suggested or taught that it has a high recovery effect on mental fatigue.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-119139
  • Patent Document 2 JP-A-10-287560
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 1-308232
  • Non-patent document 1 Fatigue and non-disease Molecular nerve mechanism of fatigue, history of medicine, 198 (3), 2 001
  • Non-Patent Document 2 Oxidative stress and brain fatigue, history of medicine, 204 (5), 2003
  • Non-Patent Document 3 Expert Opin. Ther. Targets, 9 (5), 923—929, 2005
  • Non-Patent Document 4 J. Mol. Neurosci., 15, 137-145, 2001 Disclosure of Invention
  • An object of the present invention is to provide a medicament having a recovery action against physical fatigue and wrinkle or mental fatigue.
  • a medicament for recovery from fatigue wherein adenosine triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof and at least two or more vitamin Bs are administered simultaneously or at different times.
  • a medicament comprising a combination for According to a preferred embodiment of the present invention, the above medicament in the form of a pharmaceutical composition comprising adenosine triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof and at least two vitamin Bs, and adenosine triphosphate
  • the physiologically acceptable salt is disodium adenosine triphosphate.
  • At least two or more types of vitamin B are selected from the group B in which vitamin B, vitamin B, vitamin B, and vitamin B force are also selected.
  • Acidic thiamine, bistiamine nitrate, thiamine dicetyl nitrate ester salt, dicetiamine hydrochloride, fursultiamine hydrochloride, octothiamine, chicotiamine, bisbutiamine, bisbeptamine, fursultiamine, and prosultiamine also have the group power selected above; Vitami Group B also includes riboflavin, riboflavin phosphate, and riboflavin mononucleotide
  • vitamin B is pyridoxine hydrochloride, pyridoxal phosphate, and pyridoxal
  • vitamin B is cyanobalamine, methyl
  • the above medicament selected from the group consisting of lucobalamin, hydroxocobalamin, and adenosylcobalamin.
  • vitamin B vitamin B
  • vitamin B vitamin B
  • vitamin B vitamin B
  • Vitamin B per 1 part by weight of its physiologically acceptable salt.
  • Another aspect is the use of adenosine triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof and Z or at least two or more vitamin Bs for the manufacture of the above-mentioned medicament, and a method for relieving fatigue.
  • an effective amount of adenosine triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof and an effective amount of at least two vitamin Bs in mammals, including humans, and methods for preventing and / or treating fatigue. Are provided simultaneously or at different times.
  • a vasoactive intestinal polypeptide gene expression promoter comprising a combination for administering adenosine triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof and at least two or more vitamin Bs simultaneously or at different times,
  • An oxidative stress reducing agent comprising a combination of adenosine triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof and at least two or more vitamin Bs administered simultaneously or at different times;
  • a method comprising the step of administering at different times is provided.
  • the medicament of the present invention is a medicament for recovery from fatigue, wherein adenosine triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof and at least two or more vitamin Bs are simultaneously or time-varying. It includes a combination for administration.
  • the medicament of the present invention includes a unit dosage form preparation containing adenosine triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof, and a unit dosage form preparation containing at least two or more vitamins each or together.
  • a pharmaceutical composition in unit dosage form comprising adenosine triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof and at least two or more vitamins together. More preferably, it is provided as a pharmaceutical composition in unit dosage form comprising adenosine triphosphate and at least two or more vitamins together.
  • Adenosine triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof used in the medicament of the present invention is a known substance and can be easily obtained by those skilled in the art.
  • the kind of physiologically acceptable salt of adenosine triphosphate is not particularly limited.
  • an alkali metal salt such as sodium salt or potassium salt, or an alkaline earth metal salt such as magnesium salt or calcium salt may be used.
  • adenosine triphosphate disodium is particularly preferred.
  • Preparations containing adenosine triphosphate or physiologically acceptable salts thereof have already been provided as oral dosage forms or injections!
  • adenosine triphosphate or physiologically acceptable salts thereof When providing the combination medicament of the present invention using a preparation containing alone, a commercially available preparation of adenosine triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof may be used (for example, “Adefos” Kowa Co., Ltd.). “ATP” Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd., Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., etc. are commercially available).
  • vitamin B used in the medicament of the present invention examples include vitamin B, vitamin B, and vitamin B.
  • Vitamin B Vitamin B, Vitamin B, Vitamin B, and Vitamin B
  • Vitamin B Vitamin B, Vitamin B, Vitamin B, and preferably containing two or more B vitamins
  • vitamin B particularly preferred are all vitamin B, vitamin B, vitamin B, and vitamin B.
  • 1 2 6 12 is included.
  • the combination medicament of the present invention is provided using a preparation containing adenosine triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof alone, at least two kinds of preparations containing vitamin Bs are provided.
  • One dose of vitamin B It is possible to use a preparation contained in the unit, or use two or more preparations containing at least two kinds of vitamin B each alone or in combination.
  • vitamin B in addition to vitamin B, vitamin B derivatives and physiologically acceptable
  • thiamine disulfide thiamine hydrochloride, thiamine nitrate, bisthiamine nitrate, thiamine dicetyl nitrate ester salt, dicetiamine hydrochloride, fursultiamine hydrochloride, octothiamine, chicotiamine, bisbutiamine, bisbenchamine, fullsultiamine, or prosulsulfate Thiamine and the like can be mentioned. Two or more of these may be used in combination as vitamin B. Of these, thiamine disulfide is particularly preferred.
  • vitamin B in addition to vitamin B, vitamin B derivatives and physiologically acceptable
  • salts may also be used.
  • examples thereof include riboflavin, riboflavin phosphate, and riboflavin mononucleotide. Combine two or more of these to make vitamin B
  • riboflavin is particularly preferred.
  • vitamin B in addition to vitamin B, vitamin B derivatives and physiologically acceptable
  • Those salts may also be used. Examples thereof include pyridoxine hydrochloride, pyridoxal phosphate, and pyridoxamine. Use two or more of these as vitamin B
  • pyridoxine hydrochloride is particularly preferred.
  • vitamin B includes vitamin B derivatives and physiologically acceptable substances.
  • salts may be used.
  • examples thereof include cyanocobalamin, methylcobalamin, hydroxycobalamin, and adenosylcobalamin. Two or more of these may be used in combination. Of these, cyanocobalamin is particularly preferred.
  • the combination ratio of adenosine triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof and at least two or more vitamin Bs in the medicament of the present invention is not particularly limited, and such a ratio is defined in the present specification.
  • Those skilled in the art can appropriately select the test method specifically shown in the examples of the document.
  • the power that the total of at least two kinds of vitamins can be selected from the range of about 0.001 to 50 parts by weight is not limited to this range.
  • vitamin B is added to 1 part by weight of adenosine triphosphate.
  • vitamin B 1 to 0.0003 to 20 parts by weight, vitamin B to 0.0005 to 8 parts by weight, vitamin B to 0. About 001 to 20 parts by weight, and vitamin B in the range of about 0.000000003 to 0.3 parts by weight
  • vitamin B is particularly preferable to use vitamin B as vitamin B, vitamin B,
  • vitamin B is about 0.01 to 2 parts by weight and vitamin B is about 0.003 to 0.03 parts by weight.
  • the medicament of the present invention is preferably provided in the form of a pharmaceutical composition comprising adenosine triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof and at least two or more vitamin Bs.
  • the pharmaceutical composition may be either a pharmaceutical composition suitable for oral administration or a pharmaceutical composition suitable for parenteral administration. Preferably, it can be provided as a pharmaceutical composition suitable for oral administration.
  • a pharmaceutical composition suitable for oral administration is a solid, semi-solid, or adenosine triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof and at least two or more vitamin Bs in one unit dosage form. Or it is more preferable that it is provided as a liquid pharmaceutical composition.
  • additives for pharmaceutical preparations commonly used in the art may be used as necessary.
  • formulation additive include excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, and corrigents, but are not limited thereto.
  • Examples of the excipient include lactose, starches, crystalline cellulose, sucrose, mannitol, and light anhydrous key acid.
  • Examples of the binder include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, gelatin, alpha-monified starch, polybutylpyrrolidone, polybulol alcohol, and pullulan.
  • Examples of the disintegrant include carmellose, canolemellose canolecium, croscanolemellose sodium, crospovidone, corn starch, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate or talc.
  • Examples of the colorant include tar dye and iron sesquioxide.
  • Examples of flavoring agents include stevia, aspartame, and fragrances.
  • the medicament of the present invention is adenosine triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof and at least 2
  • the form of the pharmaceutical composition is not particularly limited.
  • it can be prepared as a pharmaceutical composition such as powders, granules, tablets, wearable tablets, film-coated tablets, sugar-coated tablets, drinks, etc., soft capsules, hard capsules, or jelly agents.
  • pharmaceutical compositions in the form of tablets, wearable tablets, film-coated tablets or dragees are particularly preferred.
  • the dose of the medicament of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected according to various conditions such as the form of the medicament, the degree of fatigue symptoms to be applied, and the age of the patient. Usually, it is sufficient to administer adenosine triphosphate to adults about 6 to 3000 mgZ days, particularly about 20 to 300 mgZ days, and at least 2 according to the above-mentioned ratio according to the dose of adenosine triphosphate.
  • the dosage of the different types of vitamin B can be determined.
  • the administration method of the medicament of the present invention is not particularly limited, and adenosine triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof and at least two or more vitamin Bs can be administered simultaneously or at different times.
  • Is preferably administered simultaneously with adenosine triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof and at least two vitamin Bs.
  • adenosine triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof and at least two or more vitamin Bs are administered at different times, the time during which the blood concentration of the previously administered active ingredient does not decrease It is desirable to administer other active ingredients.
  • the medicament of the present invention is free from physical fatigue such as fatigue accompanying physical load such as exercise load, mental stress such as environmental stress, and mental fatigue such as fatigue caused by oxidative stress. Is applicable.
  • the medicament of the present invention has an excellent recovery action against physical fatigue and Z or mental fatigue, and can exert excellent preventive and Z or therapeutic effects on physical fatigue and Z or mental fatigue. .
  • Tablets containing the following ingredients and amounts in 3 tablets were prepared by a conventional tableting method.
  • Omg Adenosine triphosphate disodium 60.
  • Ogi dry extract (Drug substance equivalent 240mg) 30.
  • 720 g adenosine triphosphate 720 g, benfotiamine 829.8 g, riboflavin 72 g, pyridoxine hydrochloride 300 g, gamma monooryzanol 60 g, succinic acid da-tocopherol calcium 621.6 g, D mann-toll 636 g, crystalline cellulose 720. 6g, hydroxypropylcellulose 225g, carmellose calcium 270g were put into a high-speed stirring granulator (Purrec: FM-VG-25 type) and mixed, after which 500g of ethanol in which 360 mg of cyanobalamine was dissolved was added.
  • a high-speed stirring granulator Purrec: FM-VG-25 type
  • This granulated product was dried using a fluid bed dryer (Freund Sangyo: NFLO-5 type) and then sized using a granulator (Sei Okada: ND-1 OS type).
  • This granulated product 4820.4g and magnesium stearate 39.6g were put into a blender (Asahi Kogyo B2Z109 type) and mixed, and then a tableting machine equipped with a punch with a diameter of 8.5mm, a curvature radius of 14mm and 4mm. (Hatabe Works: HT — AP18SS type) 1 tablet 270 mg was obtained.
  • the exercise load experiment was conducted according to the following method.
  • mice Five-week-old BALBZC male mice were placed in a water tank in which water maintained at 34 ° C was circulated at a rate of 7 LZ, and exercised until they were continuously submerged in water for 7 seconds. Subsequently, the test substance was orally administered to the animals and allowed to rest for 30 minutes. Then, the exercise load was applied again, and the time required to continuously sink in water for 7 seconds (maximum swimming time; the same applies hereinafter) was measured.
  • ATP adenosine triphosphate disodium
  • VBs vitamin Bs
  • thiamine disulfide 24 mg riboflavin 1 A combination of 5 mg
  • pyridoxine hydrochloride 24 mg a combination of ATP and VBs
  • MC 0.5% methylcellulose
  • a BALB / c mouse male, 5 weeks old (during administration) is placed in a water tank in which warm water adjusted to 34 ° C in advance is circulated at a flow rate of 7 LZmin, and it is loaded by swimming for 7 seconds in water. And the maximum swimming time was measured. Immediately after the end of swimming, the test substance or control substance was orally administered and allowed to rest for 30 minutes, and the mouse was again placed in the water tank. The mouse was allowed to swim for a time corresponding to 50% of the maximum swimming time and then lifted from the water tank. After fainting with carbon dioxide and decapitating, the brain (about 5 mm square) was collected.
  • a combination of pyridoxine acid 24 mg / kg and cyanocobalamin 60 / zg / kg (hereinafter abbreviated as “ATP + VBs” in the examples)
  • this was suspended or dissolved in 0.5% methylcellulose.
  • 0.5% methylcellulose hereinafter abbreviated as “MC” was administered.
  • the flow rate was adjusted to be constant using an anemometer.
  • RNeasy Lipid Tissue Mini kit (QIAGEN) was used. In other words, put the collected tissue into a tube, add 200 ⁇ l of QIAzol Lysis Reagent, crush it with a homogenizer (226AXG, I.S.E.), and then add QIAzol Lysis Reagent 800 1 It was mixed and mixed. After standing at room temperature for 5 minutes, 200 1 was added to Kuroguchi Form and stirred vigorously for 15 seconds.
  • Buffer RW1 700 1 of Buffer RW1 was added to the column through which the mixture had passed, the tube was closed, and the tube was centrifuged at 12000 rpm (12000 Xg) at 20 ° C for 15 seconds.
  • the column was transferred to a new collection tube and 500 ⁇ l of Buffer RPE was added.
  • the tube was closed and centrifuged at 12000 rpm (12000 X g), 20 ° C., 15 seconds.
  • Buffer RPE 500 ⁇ 1 was added again, the tube lid was closed, and the mixture was centrifuged at 12000 rpm (12000 X g) at 20 ° C for 2 minutes. After confirming that the membrane in the column was dry, the column was transferred to a 1.5 mL microtube and RNase Fuji Monohydrate was added.
  • RNA concentration was calculated by the following formula based on the absorbance at a wavelength of 260 nm (hereinafter referred to as A260).
  • nuclease—free water 15.3 1, 4 X Transcription buffer 20 ⁇ 1, 0.1 ⁇ DTT 6 ⁇ 1, NT ⁇ mix 8 ⁇ 1, pre-cooled at 40 ° C. 50% PEG 6.4 1, RNaseOUT 0.5 1 and Inor game pyrophosphatase 0.6 ⁇ T7 RNA polymerase 0.8 ⁇ 1 were added and mixed.
  • Cyanine-3-CTP hereinafter referred to as Cy3
  • Cyanine-5-CTP hereinafter referred to as Cy5 should be applied to samples in the ATP + VBs and MC groups.
  • 2.4 ⁇ l each was added and incubated at 40 ° C for 2 hours in the dark.
  • the reaction product (hereinafter referred to as labeled cRNA) was purified using RNeasy mini kit (QIAGEN). Specifically, 350 ⁇ l of Buffer RLT and 250 ⁇ l of 100% ethanol were added to a sampnore, mixed, applied to a column, and centrifuged under the conditions of 10000 ⁇ g and 30 seconds. The column was washed by adding 500 1 of RPE buffer to the column and centrifuging at 10,000 X g for 30 seconds. This washing operation was performed twice. RNase-free water was added for 30 minutes, allowed to stand for 1 minute, and centrifuged at 1000 xg for 30 seconds to elute labeled cRNA. This elution operation was performed twice.
  • mouse oligo hybridization with mouse microarray oligo (hereinafter referred to as mouse oligo) was performed using In situ hybridization kit plus (manufactured by Agilent).
  • In situ hybridization kit plus manufactured by Agilent.
  • Cy3 rabenolei cRNA 0. 75 ⁇ g net allowance and Cy5 rabenolei cRNA 0.75 ⁇ g net allowance mix 10 X control target with 50 ⁇ 1 and Nuclease-free water for a total of 215 1 (hereinafter referred to as 2 X target solution) and 2 X target solution as 215 1, 25 9 ⁇ l of X fragmentation buffer was added, and incubated at 60 ° C for 30 minutes in the dark.
  • the reaction was stopped by adding 225 ⁇ l of 2 X hybridization buffer, and then applied to mouse oligo in the microarray chamber, and hybridization was performed at 60 ° C for 17 hours. After completion of the reaction, the mouse oligo was washed with 6 X SSC containing 0.005% Triton X-102 and 0.1 X SSC containing 0.005% Triton X-102 and dried with nitrogen gas. The dried mouse oligo was subjected to a microarray scanner (Agilent) to capture an image, and then imaging of the spot and digitization of the signal intensity were performed using the imaging software Feature Extraction. The obtained numerical values were analyzed with Microsoft EXCEL and GeneSpring (manufactured by Silicon Genetics).
  • vasoactive intestinal polypeptide gene was included in genes whose expression level increased more than 2-fold during stress loading and during stress loading after administration of ATP + VBs.
  • Table 2 shows the signal values of the vasoactive intestinal polypeptide gene in each group and the ratios of the signal values of the MC administration group and the ATP + VBs administration group to the signal values of the untreated group (vs. control ratio).
  • the medicament of the present invention has an extremely excellent fatigue recovery action due to the synergistic action of adenosine triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof and at least two or more vitamin Bs.
  • the medicament of the present invention has an action of promoting the expression of vasoactive intestinal polypeptide gene. Therefore, an excellent recovery action against physical fatigue and Z or mental fatigue can be exhibited.

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Abstract

　疲労回復のための医薬であって、アデノシン５'－三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と少なくとも２種以上のビタミンＢ類とを同時に又は時間を変えて投与するための組み合わせを含む医薬、好ましくはアデノシン５'－三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と少なくとも２種以上のビタミンＢ類とを含む医薬組成物の形態の上記医薬。

Description

明 細 書
疲労回復のための医薬
技術分野
[oooi] 本発明は、肉体疲労及び Z又は精神疲労に対して回復作用を有する医薬に関す る。
背景技術
[0002] 近年、疲労に悩まされる人口は増加の一途を迪つて!/、る。疲労は「身体的または精 神的活動の結果として生じる機能的な能力の低下した一時的な状態」と定義されて おり、一般的には肉体疲労と精神疲労に分類される。これらの疲労は QOLを低下さ せるのみならず、免疫力の低下などを引き起こして思わぬ疾患等に結びつくこともあ ることから、優れた疲労回復効果を有する医薬組成物の提供が待ち望まれている状 況にある。
[0003] 肉体疲労は運動負荷などの肉体的負荷により直接的に引き起こされるものであり、 その回復には十分な休息を要する。一方、精神疲労は、環境ストレス等により惹起さ れる脳をはじめとする中枢神経系における酸化ストレスの蓄積が原因であることが示 唆されており、また、酸化ストレスを解消する生体還元系の破綻が、慢性疲労症候群 といった疲労の蔓延化を引き起こすことが明らかとなっている (非特許文献 1)。精神 疲労の回復には、酸化ストレスを軽減し、神経機能を正常な状態に維持することが必 要であるとされて!/ヽる (非特許文献 2)。
[0004] vasoactive intestinal polypeptideは神経ペプチドの 1つであり、中枢神経系におい て神経保護作用を有することが報告されている (非特許文献 3)。また、このペプチド は酸化ストレスに対して防御的に作用することも報告されている (非特許文献 4)。従 つて、 vasoactive intestinal polypeptide遺伝子の発現を促進することにより、酸化スト レスが原因となる精神疲労に対する回復効果が期待できる。
[0005] 肉体疲労及び Z又は精神疲労を含む疲労の症状の回復を目的とする医薬組成物 としてビタミン B群を含有する医薬組成物が提供されている。このような医薬組成物は 、肉体疲労、病中病後、食欲不振、栄養障害、又は発熱性消耗性疾患などにおける 栄養補給、滋養強壮、及び虚弱体質の改善等を目的として開発されたものであり、よ り具体的には、末梢血管拡張剤であるへプロ-カートとビタミン B群とを含む疲労回 復医薬組成物 (特許文献 1)や、低下した心拍出量の改善作用などを有するュビデ カレノンとビタミン B誘導体とを含む肉体疲労回復剤 (特許文献 2)が知られている。
1
[0006] 一方、アデノシン 5'—三リン酸 (以下、本明細書において「アデノシン三リン酸」と略 す場合がある。）は高エネルギーリン酸結合を有する化合物であり、アデノシン 5'— 二リン酸 (ADP)とリン酸に加水分解される際に大量のエネルギーを放出する性質を 有している。このような性質から、アデノシン三リン酸はリン酸供与体として糖質、脂肪 、又は蛋白質などの代謝に広く関与しており、アデノシン三リン酸の加水分解反応に より生じるエネルギーは生体におけるエネルギー要求性反応の推進力となっている。
[0007] アデノシン三リン酸の医薬としての利用については、頭部外傷後遺症、心不全、調 節性眼精疲労における調節機能の安定化、消化管機能低下のみられる慢性胃炎に 対して腸溶錠又は顆粒として経口的に 1回 40〜60mgを 1日 3回、又はメニエール病 及び内耳障害に基づくめまいに対して 1回 lOOmgを 1日 3回投与する薬物療法が採 用されている。し力しながら、アデノシン三リン酸の疲労回復作用については従来知 られていない。また、アデノシン三リン酸とビタミン B誘導体とを組み合わせた医薬が
1
眼精疲労に対して治療効果を有することが知られている（特許文献 3)。しかしながら 、これらの刊行物のいずれにも、アデノシン三リン酸とビタミン B群とを組み合わせるこ とにより疲労回復効果に対する相乗作用が奏されること、及びこれらの組み合わせが vasoactive intestinal polypeptide遺伝子の発現を促進して精神疲労に対して高い回 復効果を発揮することは示唆な 、し教示されて 、な 、。
特許文献 1：特開 2003— 119139号公報
特許文献 2：特開平 10— 287560号公報
特許文献 3：特開平 1― 308232号公報
非特許文献 1 :疲労と未病 疲労の分子神経メカニズム，医学のあゆみ， 198 (3) , 2 001
非特許文献 2 :酸化ストレスと脳の疲労，医学のあゆみ， 204 (5) , 2003
非特許文献 3 : Expert Opin. Ther. Targets, 9 (5) , 923— 929, 2005 非特許文献 4 :J. Mol. Neurosci. , 15, 137— 145, 2001 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明の課題は、肉体疲労及び Ζ又は精神疲労に対して回復作用を有する医薬 を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、意外にも、アデノ シン三リン酸と少なくとも 2種以上のビタミン Β類とを併用することにより顕著な疲労回 復効果が認められること、及びそれらを単独で使用した場合に比べて相乗的な疲労 回復効果を達成できることを見出した。さらに、アデノシン三リン酸と少なくとも 2種以 上のビタミン Β類とを併用することにより vasoactive intestinal polypeptide遺伝子の発 現が促進され、精神疲労に対する回復効果が得られることを見出した。本発明は上 記の知見に基づいて完成された。
[0010] すなわち、本発明により、疲労回復のための医薬であって、アデノシン三リン酸又は 生理学的に許容されるその塩と少なくとも 2種以上のビタミン B類とを同時に又は時間 を変えて投与するための組み合わせを含む医薬が提供される。本発明の好ましい態 様によれば、アデノシン三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と少なくとも 2種以 上のビタミン B類とを含む医薬組成物の形態の上記医薬、及びアデノシン三リン酸の 生理学的に許容される塩がアデノシン三リン酸ニナトリウムである上記医薬が提供さ れる。
[0011] 本発明のさらに好ましい態様によれば、少なくとも 2種以上のビタミン B類が、ビタミ ン B、ビタミン B、ビタミン B、及びビタミン B 力もなる群力 選ばれる 2種以上のビタ
1 2 6 12
ミン B類である上記の医薬;ビタミン Bがチアミンダイサルファイド、塩酸チアミン、硝
1
酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジセチル硝酸エステル塩、塩酸ジセチアミン、 塩酸フルスルチアミン、ォクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミ ン、フルスルチアミン、及びプロスルチアミン力もなる群力 選ばれる上記医薬;ビタミ ン Bがリボフラビン、リン酸リボフラビン、及びリボフラビンモノヌクレオチド力もなる群
2
力も選ばれる上記医薬;ビタミン Bが塩酸ピリドキシン、燐酸ピリドキサール、及びピリ ドキサミン力もなる群力も選ばれる上記医薬;及びビタミン B がシァノコバラミン、メチ
12
ルコバラミン、ヒドロキソコバラミン、及びアデノシルコバラミンからなる群から選ばれる 上記の医薬が提供される。
[0012] 本発明のより好ま U、態様によれば、ビタミン B類としてビタミン B、ビタミン B、ビタ
1 2 ミン B、及びビタミン B の組み合わせを含む上記の医薬;及びアデノシン三リン酸又
6 12
は生理学的に許容されるその塩 1重量部に対して、ビタミン Bを 0. 0003〜20重量
1
部、ビタミン Bを 0. 0005〜8重量部、ビタミン Bを 0. 001〜20重量部、及びビタミン
2 6
B を 0. 0000003-0. 3重量部の割合で含む上記の医薬が提供される。
12
[0013] 別の観点からは、上記の医薬の製造のためのアデノシン三リン酸又は生理学的に 許容されるその塩及び Z又は少なくとも 2種以上のビタミン B類の使用、並びに疲労 回復方法であって、ヒトを含む哺乳類動物にアデノシン三リン酸又は生理学的に許 容されるその塩の有効量と少なくとも 2種以上のビタミン B類の有効量とを同時に又は 時間を変えて投与する工程を含む方法、及び疲労の予防及び Z又は治療方法であ つて、ヒトを含む哺乳類動物にアデノシン三リン酸又は生理学的に許容されるその塩 の有効量と少なくとも 2種以上のビタミン B類の有効量とを同時に又は時間を変えて 投与する工程を含む方法が提供される。
[0014] さらに、アデノシン三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と少なくとも 2種以上 のビタミン B類とを同時に又は時間を変えて投与するための組合せを含む vasoactive intestinal polypeptide遺伝子発現促進剤、アデノシン三リン酸又は生理学的に許容 されるその塩と少なくとも 2種以上のビタミン B類とを同時に又は時間を変えて投与す るための組合せを含む酸化ストレス低減剤、ヒトを含む哺乳類動物の生体内におい て vasoactive intestinal polypeptide遺伝子の発現を促進する方法であって、アデノシ ン三リン酸又は生理学的に許容されるその塩の有効量と少なくとも 2種以上のビタミ ン B類の有効量とを同時に又は時間を変えて投与する工程を含む方法が提供される 発明を実施するための最良の形態
[0015] 本発明の医薬は、疲労回復のための医薬であって、アデノシン三リン酸又は生理 学的に許容されるその塩と少なくとも 2種以上のビタミン B類とを同時に又は時間を変 えて投与するための組み合わせを含むことを特徴としている。本発明の医薬は、アデ ノシン三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含む単位投与形態の製剤と、少 なくとも 2種以上のビタミン類をそれぞれ又は一緒に含む単位投与形態の製剤との組 み合わせとして提供される力、あるいはアデノシン三リン酸又は生理学的に許容され るその塩と少なくとも 2種以上のビタミン類とを一緒に含む単位投与形態の医薬組成 物として提供される。アデノシン三リン酸と少なくとも 2種以上のビタミン類とを一緒に 含む単位投与形態の医薬組成物として提供されることがより好ましい。
[0016] 本発明の医薬に用いられるアデノシン三リン酸又は生理学的に許容されるその塩 は公知の物質であり、当業者が容易に入手可能である。アデノシン三リン酸の生理 学的に許容される塩の種類は特に限定されないが、例えば、ナトリウム塩若しくはカリ ゥム塩等のアルカリ金属塩、又はマグネシウム塩若しくはカルシウム塩等のアルカリ 土類金属塩が挙げられる。これらのうち、アデノシン三リン酸ニナトリウムが特に好まし い。アデノシン三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含む製剤はすでに経口 投与形態の製剤又は注射剤として提供されて!、るので、アデノシン三リン酸又は生 理学的に許容されるその塩を単独で含む製剤を用いて本発明の組み合わせ医薬を 提供する場合には、市販のアデノシン三リン酸又は生理学的に許容されるその塩の 製剤を用いてもよい (例えば、「アデホス」興和株式会社、「ATP」第一製薬株式会社 、協和発酵工業株式会社などが市販されている)。
[0017] 本発明の医薬に用いられるビタミン B類としては、例えば、ビタミン B、ビタミン B、ビ
1 2 タミン B、又はビタミン B などを挙げることができるが、本発明の医薬は少なくとも 2種
6 12
以上の異なるビタミン B類 (例えばビタミン B及びビタミン Bなど）を含む必要がある。
1 2
ビタミン B、ビタミン B、ビタミン B、及びビタミン B 力もなる群力も選ばれる少なくとも
1 2 6 12
2種以上のビタミン B類を含むことが好ましぐビタミン B、ビタミン B、ビタミン B、及び
1 2 6 ビタミン B 力もなる群力 選ばれる少なくとも 3種以上のビタミン B類を含むことがさら
12
に好ましぐ特に好ましいのはビタミン B、ビタミン B、ビタミン B、及びビタミン B を全
1 2 6 12 てを含む場合である。上記に説明したようにアデノシン三リン酸又は生理学的に許容 されるその塩を単独で含む製剤を用いて本発明の組み合わせ医薬を提供する場合 には、ビタミン B類を含む製剤として、少なくとも 2種以上のビタミン B類を 1つの投与 単位に含む製剤を用いてもよぐあるいは少なくとも 2種以上のビタミン B類のそれぞ れを単独で又は組み合わせて含む 2種以上の製剤を用いてもょ 、。
[0018] ビタミン Bとしては、ビタミン Bの他に、ビタミン B誘導体や生理学的に許容される
1 1 1
それらの塩を用いてもよい。例えば、チアミンダイサルファイド、塩酸チアミン、硝酸チ ァミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジセチル硝酸エステル塩、塩酸ジセチアミン、塩酸 フルスルチアミン、ォクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、 フルスルチアミン、又はプロスルチアミンなどが挙げられる。これらを 2種以上組み合 わせてビタミン Bとして用いてもよい。これらのうち、チアミンダイサルファイドが特に好
1
ましい。
ビタミン Bとしては、ビタミン Bの他に、ビタミン Bの誘導体や生理学的に許容され
2 2 2
るそれらの塩を用いてもよい。例えば、リボフラビン、リン酸リボフラビン、又はリボフラ ビンモノヌクレオチドなどが挙げられる。これらを 2種以上組み合わせてビタミン Bとし
2 て用いてもよい。これらのうち、リボフラビンが特に好ましい。
[0019] ビタミン Bとしては、ビタミン Bの他に、ビタミン Bの誘導体や生理学的に許容され
6 6 6
るそれらの塩を用いてもよい。例えば、塩酸ピリドキシン、燐酸ピリドキサール、又はピ リドキサミンなどが挙げられる。これらを 2種以上組み合わせてビタミン Bとして用いて
6
もよい。これらのうち、塩酸ピリドキシンが特に好ましい。
ビタミン B としては、ビタミン B の他に、ビタミン B の誘導体や生理学的に許容さ
12 12 12
れるそれらの塩を用いてもよい。例えば、シァノコバラミン、メチルコバラミン、ヒドロキ ソコバラミン、又はアデノシルコバラミンなどが挙げられる。これらを 2種以上組み合わ せて用いてもよい。これらのうち、シァノコバラミンが特に好ましい。
[0020] 本発明の医薬におけるアデノシン三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と少 なくとも 2種以上のビタミン B類との組み合わせ比率は特に限定されず、そのような比 率は本明細書の実施例に具体的に示した試験方法により当業者が適宜選択可能で ある。例えば、アデノシン三リン酸 1重量部に対して、少なくとも 2種以上のビタミン類 の合計が 0. 001〜50重量部程度の範囲から選択することができる力 この範囲に限 定されることはない。より好ましくは、アデノシン三リン酸 1重量部に対して、ビタミン B
1 を 0. 0003〜20重量部程度、ビタミン Bを 0. 0005〜8重量部程度、ビタミン Bを 0. 001〜20重量部程度、及びビタミン B を 0. 0000003〜0. 3重量部程度の範囲で
12
用いることが好ましぐ特に好ましいのは、ビタミン B類としてビタミン B、ビタミン B、ビ
1 2 タミン B、及びビタミン B の 4種類を用いて、アデノシン三リン酸 1重量部に対して、ビ
6 12
タ Bを 0. 003〜2重量部程度、ビタミン Bを 0. 005〜0. 8重量部程度、ビタミン
1 2
Bを 0. 01〜2重量部程度、及びビタミン B を 0. 000003〜0. 03重量部程度の範
6 12
囲とする場合である。
[0021] 本発明の医薬は、アデノシン三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と少なくと も 2種以上のビタミン B類とを含む医薬組成物の形態で提供されることが好ま U、。医 薬組成物としては、経口投与に適する医薬組成物又は非経口投与に適する医薬組 成物のどちらであってもよい。好ましくは経口投与に適する医薬組成物として提供す ることができる。また、経口投与に適する医薬組成物は、アデノシン三リン酸又は生理 学的に許容されるその塩と少なくとも 2種以上のビタミン B類とを 1つの単位投与形態 に含む固体状、半固体状、又は液状の医薬組成物として提供されることがより好まし い。
[0022] 医薬組成物の調製には、必要に応じて、当業界で通常用いられる製剤用添加物を 1種又は 2種以上用いてもよい。製剤用添加物としては、例えば、賦形剤、結合剤、 崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤等を挙げることができるが、これら〖こ限定されること はない。
賦形剤としては、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、蔗糖、マン-トール、又は軽 質無水ケィ酸等が挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アルファ一化デンプン、ポリビュルピロリド ン、ポリビュルアルコール、又はプルラン等が挙げられる。崩壊剤としては、カルメロ ース、カノレメロースカノレシゥム、クロスカノレメロースナトリウム、クロスポビドン、トウモロコ シ澱粉、又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。滑沢剤として は、ステアリン酸マグネシウム又はタルク等が挙げられる。着色剤としては、タール色 素又は三二酸化鉄等が挙げられる。矯味剤としてはステビア、アスパルテーム、又は 香料等が挙げられる。
[0023] 本発明の医薬をアデノシン三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と少なくとも 2 種以上のビタミン B類とを含む経口投与可能な医薬組成物として提供するにあたり、 医薬組成物の形態は特に限定されない。例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、チユアブル 錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、ドリンク剤などの溶液剤、軟カプセル剤、硬カブ セル剤、又はゼリー剤等の医薬組成物として調製することができ、これらのうち錠剤、 チユアブル錠、フィルムコーティング錠、又は糖衣錠の形態の医薬組成物が特に好ま しい。
[0024] 本発明の医薬の投与量は特に限定されず、医薬の形態、適用すべき疲労症状の 程度、又は患者の年齢等の種々の条件に応じて適宜選択可能である。通常の場合 、成人に対してアデノシン三リン酸を 6〜3000mgZ日程度、特に 20〜300mgZ日 程度を投与すればよぐ上記のアデノシン三リン酸の投与量に応じて上述した割合に より少なくとも 2種類のビタミン B類の投与量を決定することができる。本発明の医薬の 投与方法は特に限定されず、アデノシン三リン酸又は生理学的に許容されるその塩 と少なくとも 2種以上のビタミン B類とを同時に又は時間を変えて投与することができる 力 好ましくはアデノシン三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と少なくとも 2種 以上のビタミン B類とを同時に投与することが好ましい。アデノシン三リン酸又は生理 学的に許容されるその塩と少なくとも 2種以上のビタミン B類とを時間を変えて投与す る場合には、先に投与した有効成分の血中濃度が低下しない時間内に他の有効成 分を投与することが望ましい。
[0025] 本発明の医薬は、運動負荷等の身体的負荷に伴う疲労などの肉体疲労、又は環 境ストレス等の精神的負荷、酸化ストレスにより惹起される疲労などの精神疲労のい ずれに対しても適用可能である。本発明の医薬は、肉体疲労及び Z又は精神疲労 に対して優れた回復作用を有しており、肉体疲労及び Z又は精神疲労に対して優れ た予防及び Z又は治療効果を発揮することができる。また、その疲労回復作用に基 づいて、次の諸症状の緩和:神経痛、筋肉痛、背中の痛み、関節痛 (腰痛、肩こり、 五十肩など）、手足のしびれ、若しくは関節炎、又は次の不定愁訴：どうき、しびれ、 むくみ、めまい、若しくは全身倦怠、あるいは病中病後、食欲不振、栄養障害、若しく は発熱性消耗性疾患などの栄養補給、滋養強壮、又は虚弱体質の改善などの作用 を発揮することができる。 実施例
[0026] 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例 に限定されるものではない。
製剤例 1
3錠中に以下の成分及び分量を含む錠剤を通常の打錠法により調製した。 アデノシン三リン酸ニナトリウム 60. Omg
チアミンダイサルファイド 24. Omg
リボフラビン 1. 5mg
塩酸ピリドキシン 24. Omg
60 μ g
乳糖 301. 5mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 22. 5mg
ポリビニノレピロリドン K30 13. 5mg
ステアリン酸マグネシウム 3. Omg
合計 450. Omg (150. Omg/錠）
[0027] 製剤例 2
1日量中
アデノシン三リン酸ニナトリウム 60. Omg
硝酸チアミン 10. Omg
リボフラビン 4. Omg
塩酸ピリドキシン 10. Omg
コハク酸 dl- α -トコフェローノレカルシウム 20. 7mg
ァスコルビン酸ナトリウム 112. 6mg
ニコチン酸アミド 25. Omg
ェゾゥコギ乾燥エキス (原生薬換算量 300mg) 12. Omg
ォウギ乾燥エキス (原生薬換算量 240mg) 30. Omg
塩酸アルギニン 50. Omg
無水カフェイン 50. Omg 硬化油 30. Omg
ヒドロキシプロピノレセノレロース 24. Omg
結晶セノレロース 125. 7mg
カノレメロース 30. Omg
ステアリン酸マグネシウム 6. Omg
A
O斗 B I 600. Omg
[0028] アデノシン三リン酸ニナトリウム 450g、硝酸チアミン 75g、リボフラビン 30g、塩酸ピ リドキシン 75g、コハク酸 dl- a -トコフエロールカルシウム 155. 25g、ァスコルビン酸 ナトリウム 844. 5g、ニコチン酸アミド 187. 5g、ェゾゥコギ乾燥エキス 90g、ォウギ乾 燥エキス 225g、塩酸アルギ-ン 375g、無水カフェイン 375g、硬化油 225g、ヒドロキ シプロピルセルロース 180g、結晶セルロース 942. 75g、カルメロース 225gを高速 攪拌造粒機 (パゥレック: FM— VG— 25型）に投入して混合後、エタノール 600gを 加えて練合した。この練合物を流動層乾燥機 (フロイント産業: NFLO— 5型）を用い て乾燥後、整粒機（岡田精ェ: ND— 10S型）を用いて整粒した。この整粒物 4455g 、ステアリン酸マグネシウム 45gを混合機 (コトプキ技研工業: PM— 50)に投入して 混合後、直径 8mm、曲率半径 10mmの杵を取り付けた打錠機 (畑鉄工所: HT— A P18SS型)で 1錠 200mgの錠剤を得た。
[0029] 製剤例 3
1日量中
アデノシン三リン酸ニナトリウム 120. Omg
ベンフォチアミン 138. 3mg
リボフラビン 12. Omg
塩酸ピリドキシン 50. Omg
60 μ g
ガンマ オリザノール 10. Omg
コノヽク酸 dl- -トコフエロールカルシウム 103. 6mg
D—マンニトール 106. Omg
結晶セノレロース 120. lmg ヒドロキシプロピノレセノレロース 37. 5mg
カルメロースカルシウム 45. Omg
ステアリン酸マグネシウム ί . 5mg
A斗
O B I 750. Omg
[0030] アデノシン三リン酸ニナ卜リウム 720g、ベンフォチアミン 829. 8g、リボフラビン 72g、 塩酸ピリドキシン 300g、ガンマ一オリザノール 60g、コハク酸 d a -トコフェロールカ ルシゥム 621. 6g、 D マン-トール 636g、結晶セルロース 720. 6g、ヒドロキシプロ ピルセルロース 225g、カルメロースカルシウム 270gを高速攪拌造粒機（パゥレック： FM— VG— 25型）に投入して混合後、予めシァノコバラミン 360mgを溶解したエタ ノール 500gを加えて練合し、更に整粒機（岡田精ェ: ND— 1 OS型）を用 ヽて破砕造 粒した。この造粒物を流動層乾燥機 (フロイント産業: NFLO - 5型)を用 、て乾燥後 、整粒機（岡田精ェ: ND—1 OS型）を用いて整粒した。この整粒物 4455g、ステアリ ン酸マグネシウム 45gを混合機 (朝日工業: B2Z109型）に投入して混合後、直径 8 . 5mm,曲率半径 12mmの杵を取り付けた打錠機 (畑鉄工所: HT— AP18SS型） で 1錠 250mgの錠剤を得た。
[0031] 製剤例 4
1日量中
アデノシン三リン酸ニナ卜リウム 120. Omg
塩酸フルスルチアミン 100. Omg
塩酸ピリドキシン 100. Omg
1500 ,u g
ガンマ オリザノール 10. Omg
コノヽク酸 dl- -トコフエロールカルシウム 103. 6mg
パントテン酸カルシウム 30. Omg
硬化油 60. Omg
結晶セノレロース 181. lmg
ヒドロキシプロピノレセノレロース 32. 4mg
カノレメロース 64. 8mg ステアリン酸マグネシウム 6. 6mg
合計 810. Omg
[0032] アデノシン三リン酸ニナトリウム 720g、塩酸フルスルチアミン 600. Og、塩酸ピリドキ シン 600g、ガンマ—オリザノール 60g、コハク酸 dl- a -トコフエロールカルシウム 621 . 6g、ノ ントテン酸カノレシゥム 180g、硬ィ匕油 360g、結晶セノレロース 1086. 6g、ヒドロ キシプロピルセルロース 194. 4g、カルメロース 388. 8gを高速攪拌造粒機（パゥレツ ク: FM— VG— 25型）に投入して混合後、予めシァノコバラミン 9gを溶解したェタノ ール 600gを加えて練合し、更に整粒機（岡田精ェ: ND— 1 OS型）を用 、て破砕造 粒した。この造粒物を流動層乾燥機 (フロイント産業: NFLO - 5型)を用 、て乾燥後 、整粒機（岡田精ェ: ND—1 OS型）を用いて整粒した。この整粒物 4820. 4g、ステ アリン酸マグネシウム 39. 6gを混合機 (朝日工業: B2Z109型）に投入して混合後、 直径 8. 5mm、曲率半径 14mm及び 4mmの杵を取り付けた打錠機 (畑鉄工所: HT — AP18SS型)で 1錠 270mgの錠剤を得た。
[0033] 試験例 1
下記の方法に従って運動負荷実験を行った。
<試験方法 >
5週齢の BALBZC系雄性マウスを、 34°Cに維持した水を 7LZ分の速度で循環さ せた水槽内に入れ、水中に連続して 7秒間沈むまで運動負荷した。続いて被験物質 を動物に経口投与して 30分間休息させた後、再び運動負荷を行い、水中に連続し て 7秒間沈むまでの時間（最大遊泳時間。以下同じ。）を測定した。
被験物質としては、アデノシン三リン酸ニナトリウム（以下、実施例において「ATP」 と略す。）60mg、ビタミン B類 (以下、実施例において「VBs」と略す、）としてチアミン ダイサルファイド 24mg、リボフラビン 1. 5mg、塩酸ピリドキシン 24mg、及びシァノコ バラミン 60 gの組み合わせ、 ATPと VBsとの組み合わせ（以下、実施例において「 ATP+VBs」と略す）を用い、これらを 0. 5%メチルセルロース（以下、実施例におい て「MC」と略す。 )に懸濁又は溶解して試験に供した。
[0034] <実験結果 >
結果を表 1に示した。 [表 1]
Figure imgf000014_0001
η = 5 ~ 9
[0035] MCを投与したコントロール群との比較において、 ΑΤΡ又は VBsの単独投与群で は最大遊泳時間の延長は認められな力つた力 本発明の医薬の投与群 (ATP+ VB s)においては顕著な最大遊泳時間の延長が認められた。コントロールに対して最大 遊泳時間の延長の割合は、 ATP投与群において 1. 14、 VBs投与群において 0. 9 5であり、それらの積（1. 08)は ATP+VBsの 2. 18より小さく、ノ レジの方法により 本発明の医薬に含まれる ATP及び VBsは相乗効果を発揮していると判定された。上 記の結果より、本発明の医薬は、運動負荷に伴う肉体疲労及び水中環境における環 境ストレスにより惹起される精神疲労に対して、 ATP及び VBsの組み合わせによる相 乗的な疲労回復効果を有することが明らかとなった。
[0036] 試験例 2
酸化ストレスを負荷する遊泳モデル（Basic and Cli. Pharmacol. Toxicol., 97, pp.21 8-221, 2005、 Gen. Physiol. Biophys., 23, pp.241- 249, 2004)を用いて、下記方法に より、精神疲労に対する本発明の医薬の効果をマイクロアレイを用いて検証した。 (a)ストレス負荷マウスの作製及び脳の採取
予め水温 34°Cに調整された温水を 7LZminの流速で循環させた水槽内に BALB/ cマウス (雄、 5週齢 (投与時)）を投入し、水中に 7秒間沈むまで遊泳させて負荷を与 えると共に最大遊泳時間を測定した。遊泳終了直後に被験物質または対照物質を 経口投与して 30分間休息させ、再度水槽内にマウスを投入した。最大遊泳時間の 5 0%に相当する時間、マウスを遊泳させた後、水槽より引き上げた。炭酸ガスで気絶さ せた後に断頭放血後、脳（中央部約 5mm角）の採取を行った。
[0037] 被験物質としては、マウスの体重あたりアデノシン三リン酸ニナトリウム 60mgZkg、 ビタミン B類としてチアミンダイサルファイド 24mg/kg、リボフラビン 1. 5mgZkg、塩 酸ピリドキシン 24mg/kg、及びシァノコバラミン 60 /z g/kgの組み合わせ（以下、実 施例において「ATP+VBs」と略す。）を用い、これを 0. 5%メチルセルロースに懸濁 又は溶解して経口投与した。対照物質として 0. 5%メチルセルロース（以下、実施例 において「MC」と略す。）を投与した。また、流速は流速計を用いて一定となるように 調整した。
(b)Total RNAの抽出並びに蛍光標識
Total RNAの抽出には RNeasy Lipid Tissue Mini kit (QIAGEN社製)を用いた。すな わち、採取した組織をチューブに入れ、 QIAzol Lysis Reagentを 200 μ 1添加し、ホモ ジナイザー（226AXG、有限会社アイ.エス.ォー）を用いて破砕後、 QIAzol Lysis R eagentを 800 1添カ卩して混合した。室温で 5分間静置した後、クロ口ホルムを 200 1添加して 15秒間激しく攪拌し、室温で 2分間静置した後、 12000 rpm (12000 X g) 、 4°C、 15分（Kendro, SORVALL fresco,以下、本試験例における遠心分離はすべ て同機器を使用）の条件で遠心分離し、 3層のうち上層を回収した。回収したサンプ ルに 70%エタノールを 600 1添加し、激しく攪拌することにより完全に混合した。混合 液を、コレクションチューブをセットした RNeasyカラム（以下カラムとする）に添加し、 1 2000 rpm (l 2000 X g)、 20°C、 15秒の条件で遠心分離した。混合液を通したカラ ムに Buffer RW1を 700 1添加し、チューブのふたを閉めて 12000 rpm (12000 X g) 、 20°C、 15秒の条件で遠心分離した。カラムを新しいコレクションチューブに移し、 B uffer RPEを 500 μ 1添加した。チューブのふたを閉めて 12000 rpm (12000 X g)、 2 0°C、 15秒の条件で遠心分離した。再度 Buffer RPEを 500 μ 1添加し、チューブのふ たを閉めて 12000 rpm (12000 X g)、 20°C、 2分の条件で遠心分離した。カラム内 のメンブレンが乾燥していること確認した後、カラムを 1. 5 mLマイクロチューブに移し 、 RNaseフジ一水を 添加した。 1分間静置した後、 12000 rpm (12000 X g)、 2 0°C、 1分の条件で遠心分離することにより total RNAを溶出した。本溶出操作はカラ ムあたり 2回行った。得られた total RNAサンプルについて、 NanoDrop (ND- 1000、 N anoDrop社製)を用いて濃度測定を行った。 total RNA濃度は波長 260nm (以下 A26 0とする）の吸光度を基に下記の式で算出した。
total RNA濃度（η8/ /ζ 1) = (各サンプルの A260—対照の A260) Χ 40 [0039] 得られた total RNAのうち、遊泳負荷を与えていない無処置の群については 1例を、 ATP +VBs投与群、及び MC投与群についてはそれぞれ 2例を解析に使用した。 各動物から得られた total RNA 400 ngを用いて、 Low RNA Inputリニア増幅 &ラベ ル化キット（Agilent社製）によるラベリングを行った。すなわち、 total RNAを 400ng、 T 7 promoterプライマーを 1. 2 μ \, Nuclease- free waterを混合して合計 11. 5 μ 1とし た後、 65°Cで 10分間インキュベーションし、 5分間氷冷後、予め 65°Cで加温した 5 X First strand bufferを 4 1、 0. 1 M DTTを 2 1、 10 mM dNTP mixを 1 μ 1、 MMLV-R Tを 1 μ 1、 RNaseOUTを 0. 5 μ 1添カ卩して 40°Cで 2時間インキュベートした。 65°Cで 10 分間インキュベートすることにより反応を停止した後、 5分間氷冷した。氷冷後、 Nucle ase— free waterを 15. 3 1、 4 X Transcription bufferを 20 μ 1、 0. 1Μ DTTを 6 μ 1、 NT Ρ mixを 8 μ 1、予め 40°Cでカ卩温した 50% PEGを 6. 4 1、 RNaseOUTを 0. 5 1、 Inor game pyrophosphataseを 0. 6 μ T7 RNA polymeraseを 0. 8 μ 1添カロし、混合した。 混合後、無処置の群のサンプルについては Cyanine-3-CTP (以下 Cy3)を、 ATP + VBs投与群、 MC投与群のサンプルにつ!/、ては Cyanine-5-CTP (以下 Cy5)をそれぞ れ 2. 4 μ 1添加し、 40°Cで 2時間、遮光下でインキュベートした。反応終了後、 RNeas y mini kit (QIAGEN社製）を用いて反応物（以下ラベル化 cRNAとする）の精製を行つ た。すなわち、サンプノレに Buffer RLTを 350 μ 1、 100%エタノーノレを 250 μ 1添カロし 、混合後カラムに供し、 10000 X g、 30秒の条件で遠心分離した。カラムに RPE buffe rを 500 1添加し 10000 X g、 30秒の条件で遠心分離することでカラムを洗浄した。 本洗浄操作は 2回行った。 RNase- free waterを 30 1添カ卩し、 1分間静置した後 1000 0 X g、 30秒の条件で遠心分離することによりラベル化 cRNAを溶出した。本溶出操作 は 2回行った。
[0040] (c)ハイブリダィゼーシヨン及び解析
得られたラベル化 cRNAを用いて、 In situ hybridization kit plus (Agilent社製）による mouse microarray oligo (以下マウスオリゴ)とのハイブリダィゼーシヨンを行った。すな わち、 Cy3ラベノレイ匕 cRNA 0. 75 μ gネ目当と Cy5ラベノレイ匕 cRNA 0. 75 μ gネ目当、 10 Xコントロールターゲットを 50 μ 1と Nuclease- free waterを混合して合計 215 1 (以降 、 2 Xターゲットソリューションとする）とし、 2 Xターゲットソリューションを 215 1、 25 Xフラグメンテーションバッファを 9 μ 1添加し、 60°Cで 30分間、遮光下でインキュべ ートした。 2 Xハイブリダィゼーシヨンバッファを 225 μ 1添加して反応停止させた後、 マイクロアレイ用チャンバ一内でマウスオリゴにアプライし、 60°Cで 17時間ハイブリダ ィゼーシヨンを行った。反応終了後、マウスオリゴを 0. 005% TritonX- 102含有 6 X SSC並びに 0. 005% TritonX-102含有 0.1 X SSCで洗浄し、窒素ガスで乾燥させた 。乾燥したマウスオリゴをマイクロアレイスキャナー (Agilent社製）に供して画像を取り 込んだ後、画像化ソフト Feature Extractionを用いてスポットの画像化並びにシグナル 強度の数値化を行った。得られた数値について、 Microsoft EXCEL並びに GeneSprin g (Silicon Genetics社製）にて解析を行った。
[0041] <試験結果及び考察 >
マウスオリゴに搭載されているプローブのうち、コントロールプローブ並びにノイズに より測定値の信頼性が低いプローブを除去し、残りの約 20000遺伝子について解析 を行った。無処置の群と MC投与群の比較から、ストレス負荷により発現量が 2倍以 上増加した遺伝子が 27遺伝子、逆に発現量が 1/2以下に減少した遺伝子が 68遺 伝子確認された。また、無処置の群と ATP+VBs投与群の比較から、 ATP+VBsの 投与後、ストレス負荷を行ったことにより発現量が 2倍以上に増加した遺伝子が 69遺 伝子、逆に発現量が 1Z2以下に減少した遺伝子が 112遺伝子確認された。これら のうち、ストレス負荷時並びに ATP+VBs投与後ストレス負荷時に発現量が 2倍以上 増加した遺伝子に vasoactive intestinal polypeptide遺伝子が含まれていた。各群に おける vasoactive intestinal polypeptide遺伝子のシグナル値、及び、 MC投与群と A TP+ VBs投与群のシグナル値の、無処置の群のシグナル値に対する比率（対 contr ol比）を表 2に示す。
[0042] [表 2] ア レイ の組 無処置 VS 無処置 VS
み合わせ M C投与 A T P + V B s投与 ラベリング Cy 3 Cy 5 Cy 3 Cy 5
(無処置） (M C投与） (無処置） ( A T P + V B s投与） シグナル値 4 9 8 . 2 2 1 0 1 7 . 4 3 4 2 2 . 3 0 1 9 4 6 . 6 8 対 control比 1 2 . 0 4 1 4 . 6 1 [0043] vasoactive intestinal polypeptide遺伝子の発現増加割合は、無処置の群の発現量 を 1とした場合、 MC投与群で 2. 04、 ATP+VBs投与群で 4. 61であり、 MC投与群 と比較して、 ATP+VBs投与群においてその発現量の顕著な増加が認められた。こ のことから、 ATP+VBsの投与により、酸化ストレスに対して防御的に作用する vasoa ctive intestinal polypeptide遺伝子の発現が促進されることが明らかとなり、本発明の 医薬は、 vasoactive intestinal polypeptide遺伝子の発現を促進すること、及びこれに より酸化ストレスに起因する精神疲労に対して回復効果を有することが明らかとなつ た。
産業上の利用可能性
[0044] 本発明の医薬は、アデノシン三リン酸又は生理学的に許容されるその塩及び少なく とも 2種以上のビタミン B類の相乗作用により極めて優れた疲労回復作用を有してい る。また、本発明の医薬は、 vasoactive intestinal polypeptide遺伝子の発現を促進す る作用を有している。従って、肉体疲労及び Z又は精神疲労に対して優れた回復作 用を発揮できる。

Claims

請求の範囲
[1] 疲労回復のための医薬であって、アデノシン 5'—三リン酸又は生理学的に許容され るその塩と少なくとも 2種以上のビタミン B類とを同時に又は時間を変えて投与するた めの組み合わせを含む医薬。
[2] アデノシン 5'—三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と少なくとも 2種以上のビ タミン B類とを含む医薬組成物の形態の請求項 1に記載の医薬。
[3] アデノシン 5'—三リン酸の生理学的に許容される塩がアデノシン 5'—三リン酸ニナト リウムである請求項 1又は 2に記載の医薬。
[4] 少なくとも 2種以上のビタミン B類力 ビタミン B、ビタミン B、ビタミン B、及びビタミン
1 2 6
B 力 なる群から選ばれる 2種以上のビタミン B類である請求項 1ないし 3のいずれか
12
1項に記載の医薬。
[5] ビタミン Bがチアミンダイサルファイド、塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン
1
、チアミンジセチル硝酸エステル塩、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、ォクト チアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、及び プロスルチアミンからなる群力 選ばれるビタミン Bであり、及び ビタミ
1 Z又は ン Bがリ
2 ボフラビン、リン酸リボフラビン、及びリボフラビンモノヌクレオチド力もなる群力も選ば れるビタミン Bであり、及び Z又はビタミン Bが塩酸ピリドキシン、燐酸ピリドキサール
2 6
、及びピリドキサミン力 なる群力 選ばれる Bであり、及び
6 Z又はビタミン B がシァ
12 ノコバラミン、メチルコバラミン、ヒドロキソコバラミン、及びアデノシルコバラミン力 な る群力 選ばれるビタミン B である請求項 1ないし 4のいずれ力 1項に記載の医薬。
12
[6] ビタミン B類としてビタミン B、ビタミン B、ビタミン B、及びビタミン B の組み合わせを
1 2 6 12
含む請求項 1な 、し 5の!、ずれ力 1項に記載の医薬。
[7] アデノシン 5'—三リン酸又は生理学的に許容されるその塩 1重量部に対して、ビタミ ン Bを 0. 0003〜20重量部、ビタミン Bを 0. 0005〜8重量部、ビタミン Bを 0. 001
1 2 6
〜20重量部、及びビタミン B を 0. 0000003〜0. 3重量部の割合で含む請求項 6
12
に記載の医薬。
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