CN101168563A - 抗癌活性肽 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗癌活性肽,这种抗癌活性肽,其氨基酸序列为:本发明抗癌活性肽为24肽,从新疆穴居狼蛛粗毒中分离纯化获得,也可以由人工化学合成。这种多肽能诱导细胞凋亡杀灭多种癌细胞,并能抑制癌细胞增殖,但对正常细胞和动物毒性较弱;同时还可抑制低氧诱导因子HIFα转录活性,从而抑制肿瘤组织血管再生,有效的抑制实体瘤生长;其抗癌活性具有高效低毒的特点,对于开发治疗肺癌、肝癌、子宫颈癌等实体瘤的药物有着较好的应用前景。由于能通过人工化学合成技术进行大规模制备,为将来药物开发中低成本和高产率的制备奠定了基础。

Description

抗癌活性肽
技术领域
本发明涉及一种抗癌活性肽,具体涉及一种从新疆穴居狼蛛粗毒中分离的具有抗癌活性的多肽。
背景技术
多肽抗癌药物是近年来抗癌药物研发的热点,但由于活性低和毒性较大等因素的影响,至今应用于临床的多肽抗癌药物甚少,远不能满足抗癌药物市场日益增长的需求,因此如何获得一种活性高毒性小的抗癌多肽物质,以满足大量开发抗癌药物的需求,是目前亟待解决的问题。
发明内容
本发明旨在于提供一种高效低毒的抗癌活性肽。
本发明提供的这种抗癌活性肽,其氨基酸序列为:
Arg Lys Gly Trp Phe Lys Ala Met Lys Ser Ile Ala Lys Phe Ile Ala Lys Glu Lys Leu Lys
1               5                   10                  15                  20
Glu His Leu-NH2
本发明抗癌活性肽为24肽,从新疆穴居狼蛛粗毒中分离纯化获得,也可以由人工化学合成。这种多肽能诱导细胞凋亡杀灭多种癌细胞,并能抑制癌细胞增殖,但对正常细胞和动物毒性较弱;同时还可抑制低氧诱导因子HIFα转录活性,从而抑制肿瘤组织血管再生,有效的抑制实体瘤生长;其抗癌活性具有高效低毒的特点,对于开发治疗肺癌、肝癌、子宫颈癌等实体瘤的药物有着较好的应用前景。由于能通过人工化学合成技术进行大规模制备,为将来药物开发中低成本和高产率的制备奠定了基础。
附图说明
图1.穴居狼蛛粗毒反相-高效液相色谱分离纯化图谱;
图2.化学合成本发明抗癌活性肽反相高效液相色谱分离纯化图谱。
图中箭头标记的为目的峰。
图3.采用MTT法检测本发明多肽的细胞毒性,40微摩尔本发明多肽对五种细胞株都有明显的杀灭作用。
图4.异硫氰酸荧光素-Annexin V/碘化丙啶双染法检测显示本发明多肽诱导Hela细胞凋亡。为双变量流式细胞仪散点图;其中右下象限为凋亡早期细胞。
图5-图8.本发明多肽有效抑制肿瘤生长,其中:
图5.肿瘤生长体积变化监测,●为给药组,○为对照组,结果显示对照组持续生长,而给药组肿瘤生长抑制;
图6.左图显示给药前以及最后一次给药后体积变化,图中显示给药组和对照组所有裸鼠的体积平均值,黑色为给药前,灰色为给药后;右图为对照组和给药组肿瘤重量对比,对照组肿瘤的平均重量约为给药组的5倍;
图7.实体瘤图片(上为对照组肿瘤,下为给药组肿瘤);
图8.肿瘤切片苏木精和伊红染色图,表明本发明多肽诱导实体瘤细胞凋亡。
具体实施方式
本发明抗癌活性肽首先通过高灵敏度的的分析型反相高效液相色谱技术从新疆穴居狼蛛毒液中分离纯化得到,通过Edman降解技术测定了本发明多肽的氨基酸序列,表明它与现有的抗癌活性肽的氨基酸序列相似性较低,是一个全新的多肽分子。具体操作如下:
将新疆穴居狼蛛粗毒干粉用双蒸水溶解配成5毫克/毫升的毒素溶液,8000转/分钟离心5分钟,上清用密理博公司一次性过滤器(0.22微摩尔)过滤后,置于4℃保存。粗毒直接用分析型反相高效液相色谱(Vydac,C18,218TP54,4.6×250毫米)分离,上样量为0.5毫克,洗脱液分别为0.1%三氟乙酸/水和0.1%三氟乙酸/乙氰(B液),洗脱梯度:0-60分钟,0-60%B液,1毫升/分钟,40℃。在波长为215纳米下收集峰成分,基质辅助解离飞行时间质谱测定分子量后冷冻干燥,得到本发明抗癌活性肽干粉。
本发明抗癌活性肽可以通过人工化学合成,具体操作如下:
采用芴甲氧羰基-氨基酸和TBTU/HOBt偶联的固相多肽合成方法合成本发明多肽,固相载体为Rink树脂,在PS3自动合成仪(PTI)上合成,合成过程中芴甲氧羰基-氨基酸的用量为5倍过量(0.5毫米),每个合成残基的偶联时间为30分钟,用20%的哌啶/二甲基甲酰胺(体积比)去除末端芴甲氧羰基基团。全部氨基酸偶联完成并除去最后一个氨基酸残基的芴甲氧羰基-基团后,用甲醇充分洗涤肽树脂。然后将冻干后的肽树脂放入带筛板的BIO-RAD反应柱中,使用裂解试剂K(配方为三氟乙酸∶水∶苯酚∶苯甲硫醚∶二巯基乙烷=82.5∶5∶5∶5∶2.5(体积比)),反应2小时完成侧链保护基团的去保护并从树脂上裂解下来。用冷乙醚沉淀多肽并洗涤多次后,冷冻真空干燥得到合成的多肽粗品。通过半制备型反相高效液相色谱(反相柱:10×250毫米依利特C18柱;线性梯度B液15%-45%30分钟;流速3毫升/分钟)分离收集洗脱峰冻干后备用。
为了验证本发明多肽(包括从新疆穴居狼蛛粗毒获得的天然多肽或者人工合成多肽)是否具有抗癌活性,采用MTT法检测其细胞毒性,以及采用裸鼠荷瘤实验检测其对实体瘤的生长抑制作用。
1、主要仪器和材料
穴居狼蛛采集于新疆哈密地区,并在湖南师范大学生命科学学院蛋白质化学研究室动物房人工饲养。通过电刺激方法采集粗毒,粗毒冻干后保存于-20℃。裸鼠购买于上海。所有测序试剂均来自美国应用生物系统公司;固相化学合成试剂购买于美国Chemassist公司;MTT[3-(4,5-二甲基-2-噻唑)-2,5-二苯基溴化四唑]、异硫氰酸荧光素购自于美国西格马公司;Annexin V-异硫氰酸荧光素/碘化丙啶双染试剂盒来购买于南京凯基公司;小牛血清购买于四季青公司;DMEM和RPMI1640培养基购自于Gibico公司;其它试剂均为国产分析纯试剂。癌细胞株:Hela、HT1080、JB6和HNE1。仪器:基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱、491A型气相测序仪,荧光显微镜、荧光分光光度计、流式细胞仪。
2、实验结果分析
2.1分离纯化穴居狼蛛粗毒及其生物性质分析。
利用分析型反相高效液相色谱分离纯化穴居狼蛛粗毒(见附图1),标记的色谱峰经质谱鉴定显示单一分子量峰,其单同位素分子量(M+H+)为2886.754Da。通过Edman降解测得本发明多肽的一级结构为24个氨基酸残基,没有半胱氨酸残基,比较实验测定分子量和理论计算分子量确定该多肽C-末端酰胺化修饰。序列分析结果显示该多肽的一个典型特征便是含有7个赖氨酸残基,其理论pI约为10.78,而且lys较规则的分布于整个氨基酸序列形成所谓的KXnK(X代表疏水性氨基酸残基)模体;圆二色光谱显示本发明多肽能够形成α-螺旋构象,通过绘制本发明多肽的螺旋轮可以清晰的显示在α-螺旋一侧为极性氨基酸残基,而其相反的一侧由疏水性氨基酸组成,因而是一个双亲性的α-螺旋。
2.2本发明多肽的人工化学合成
由于穴居狼蛛粗毒量较少,而且本发明多肽在穴居狼蛛粗毒中的含量也比较低,因而需要通过化学合成获得足够量的样品。本发明多肽只含有24个氨基酸残基,合成相对容易。我们以0.1毫米规模合成了本发明多肽,经质谱鉴定显示纯度较高,其单同位素分子量(M+H+)为2886.621Da(见附图2),与天然多肽分子量相同。
2.3本发明多肽选择性杀灭癌细胞
通过MTT分析法测定了本发明多肽对Hela、HT1080、HNE1、CNE1和JB6五种细胞株的毒性。40微摩尔本发明多肽对五种细胞株都有明显的杀灭作用(见附图3),其中对HT1080、Hela细胞的毒性最强,而对JB6细胞毒性相对较弱,分别杀灭98%和36%的细胞,  说明不同的细胞对本发明多肽敏感性不相同,HT1080和Hela分别为纤维肉瘤和宫颈癌细胞株,而JB6为永生化的小鼠上皮细胞株,该细胞株可以传代培养,但没有癌细胞的恶性增殖特点。上述结果表明本发明多肽对癌细胞的杀灭作用有一定的选择性。
为了进一步验证,采用溶血实验检测本发明多肽对于正常细胞的毒性,结果显示200微摩尔本发明多肽只能裂解约20%的红细胞,说明本发明多肽对于正常细胞毒性较弱。在整体动物水平,我们也检测了本发明多肽的毒性,以200毫克/kg体重皮下注射小鼠没有出现明显的毒性反应(48小时内),表明本发明多肽毒性较低,对于癌细胞具有较强的选择性。
采用Annexin V-异硫氰酸荧光素/碘化丙啶双染法检测了本发明多肽杀灭癌细胞的机制,发现本发明多肽可诱导Hela细胞凋亡,如附图4所示,未经药物处理的Hela细胞凋亡较少,而20微摩尔本发明多肽处理后可导致约25.6%的Hela细胞凋亡,说明本发明多肽通过诱导细胞凋亡杀灭癌细胞。
2.4本发明多肽抑制裸鼠荷瘤生长
上述实验表明本发明多肽具有较强的抑制癌细胞作用,但仍需要确定本发明多肽是否具有在体抗实体瘤的作用,采用裸鼠荷瘤模型开展研究。实验结果显示本发明多肽可明显抑制实体瘤生长。如附图5所示,在给药前(0天),对照组和给药组的实体瘤体积大小相似,而在药物干预的时间内,生理盐水对照组的肿瘤体积快速增大,表明其肿瘤持续生长,而给药组肿瘤体积没有明显变化,其中一只裸鼠肿瘤在给药3次后完全消失,说明肿瘤生长被抑制。在第10天给药完成,对照组的肿瘤体积是给药组的5倍(P<0.05)(见附图6),处死裸鼠后剥离实体瘤,发现给药组的肿瘤明显小于对照组,通过称重表明对照组的肿瘤重量是给药组的5倍(P<0.03)(见附图6、图7),上述结果表明本发明多肽可有效的抑制肿瘤生长。
采用肿瘤切片苏木精和伊红染色组织染色方法检测本发明多肽抑制肿瘤生长的机制。如附图8所示,对照组肿瘤组织细胞排列紧密规则,细胞核染色为浅蓝色,而给药组肿瘤组织细胞排列疏散,细胞核浓缩,染色为深蓝色,说明本发明多肽诱导肿瘤细胞凋亡而抑制其生长。
通过在天然毒液中分离纯化和人工化学合成可以大量的获得高效低毒的本发明抗癌活性肽,发明人通过大量的药理学研究表明本发明多肽对于开发治疗诸如肺癌、肝癌、子宫颈癌等实体瘤的药物有着较好的应用前景。
序列表
<110>湖南师范大学
<120>抗癌活性肽
<130>抗癌活性肽
<160>1
<170>PatentIn version 3.4
<210>1
<211>24
<212>PRT
<213>蜘蛛
<220>
<221>PEPTIDE
<222>(1)..(24)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(24)..(24)
<223>AMIDATION
<400>1
Arg Lys Gly Trp Phe Lys Ala Met Lys Ser Ile Ala Lys Phe Ile Ala
1               5                   10                  15
Lys Glu Lys Leu Lys Glu His Leu
            20

Claims (1)

1.一种抗癌活性肽,其氨基酸序列为:
Arg Lys Gly Trp Phe Lys Ala Met Lys Ser Ile Ala Lys Phe Ile Ala Lys Glu Lys Leu Lys
1               5                   10                   15                  20
Glu His Leu-NH2
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