CN101143187A - 一种镇静安神，清心解郁中药制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种镇静安神，清心解郁中药制剂。本发明的制剂主要包括中药黄连、黄芩、葛根、丹参、人参、当归、石菖蒲、合欢花、百合、酸枣仁、龙骨、牡蛎等。本发明的制剂服用方便，无毒副作用，尤其对于心火亢盛所引起的失眠，心烦，头晕等症有显著的效果，有较好临床应用前景。本发明提供的制备方法简单、成本低廉，宜于规模型工业化生产。

Description

一种镇静安神，清心解郁中药制剂

一、技术领域：

本发明涉及中药技术领域。具体涉及一种镇静安神，清心解郁中药制剂及其制备方法。

二、背景技术：

失眠是以经常不能获得正常睡眠为特征的一种病证，可表现为入睡困难，睡而易醒，醒后不能再睡，晨醒过早，时睡时醒或整夜不能入睡。本病涉及到现代医学的神经衰弱、脑外伤综合症、疲劳综合症、抑郁症、精神分裂症、药物反应及某些躯体疾病、脑器质性病变等。

失眠病症，十分常见，如神经衰弱性失眠、疲劳综合症性失眠等发病率极高，人群涉及面也颇为广泛，下至青少年，上至中老年都可患失眠症。顽固的失眠症常使患者非常痛苦，如不能有效的治疗，会严重影响患者的身心健康、工作和学习。

目前，对他的治疗，国外过去多用巴比妥类，副作用较大，此后常用的氨甲丙二酯、甲氨二氮卓也有一定的副作用，近年来应用的苯甲二氮卓(安定)等疗效甚佳，但久用仍然容易形成依赖性，且对肝肾也有不同程度的损害。国内中成药过去多用朱砂安神丸、磁朱丸等，这些中成药都有朱砂。朱砂主要成分是硫化汞，较长时间应用就会引起汞中毒。近年中成药这方面的药物增加，如脑康、脑宁、健脑丸等，但因应用时间还不够长，有些效果还不够稳定。

综上所述，继续努力研制这方面中成药，为临床医师和患者所迫切需求，所以研制一种能很好地安眠、久用无害的治疗失眠病症的药物很必要，具有重要意义。

三、发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计一种疗效好，副作用小的镇静安神，清心解郁的中药制剂。

本发明提供了镇静安神，清心解郁中药制剂(龙枣胶囊、龙枣片、龙枣颗粒、龙枣浓缩丸)。该制剂是在已故陕西名老中医贺本绪“不寐方”的基础上，参考国内外这方面研究最新进展，并依据古代医学的基本理论和现代医学知识进行筛选组方，并在工艺上进行了研究而制出的新制剂。主要用于治疗各种失眠病症。方中人参，据近年研究对中枢神经系统有镇静作用和抗兴奋作用；酸枣仁、龙骨、牡蛎、合欢花也都有较强的镇静、安眠作用。丹参传统认为具有活血调经、清热除烦、养血安神的作用，现代大量研究资料报告该产品除有活血、改善循环作用外，对中枢神经系统也有明显的影响，如可以加强抑制起到镇静安神作用，以上药物合用，在临床实践中确实有协同作用，可以加强镇静安神作用。

长期失眠的患者，多同时有植物神经功能紊乱或神经衰弱等症状，如烦燥、口渴、口苦、头晕、头痛，甚至心悸、自汗、烦热、耳鸣等，此即“肝郁化火”、“阴虚火旺”等临床表现，该方百合、黄连、黄芩、葛根、当归、菖蒲等药，具有升阳益气、养血活血、清心除烦等功效，对改善这些症状也都有相须或相使作用。

本发明提供了一种镇静安神，清心解郁中药制剂(龙枣胶囊、龙枣片、龙枣颗粒、龙枣浓缩丸)。

本发明提供的一种镇静安神，清心解郁中药制剂由中药作为活性成分与药用辅料组成的：

1、本发明一种镇静安神，清心解郁中药制剂，其中作为活性成分的中药是由下列重量配比％制得的：

黄 连 2％～11％    黄 芩   2％～11％  葛 根   3％～15％  丹 参   3％～15％

人 参 0.6％～3.8％ 当 归   3％～15％  石菖蒲 3％～15％  合欢花 3％～15％

百 合 1％～7％     酸枣仁 4％～22％  龙 骨   3％～18％  牡 蛎   3％～18％。

2、本发明一种镇静安神，清心解郁中药制剂，其中作为活性成分的中药是由下列重量配比％制得的：

黄 连 2％～10％    黄 芩   2％～10％  葛 根   3％～13％  丹 参   3％～13％

人 参 0.6％～3.2％ 当 归   3％～13％  石菖蒲 3％～13％  合欢花 3％～13％

百 合 1％～6％     酸枣仁 4％～20％  龙 骨   3％～16％  牡 蛎   3％～16％。

3、本发明一种镇静安神，清心解郁中药制剂，其中作为活性成分的中药是由下列重量配比％制得的：

黄 连 2％～8％     黄 芩  2％～8％   葛 根   3％～11％  丹 参   3％～11％

人 参 0.6％～2.8％ 当 归  3％～11％  石菖蒲 3％～11％  合欢花 3％～11％

百 合 1％～5％     酸枣仁4％～17％  龙 骨   3％～14％  牡 蛎   3％～14％。

4、本发明一种镇静安神，清心解郁中药制剂，其中作为活性成分的中药是由下列重量配比％制得的：

黄 连 6.67％    黄 芩  6.67％    葛 根   8.89％   丹 参   8.89％

人 参 2.22％    当 归  8.89％    石菖蒲 8.8％     合欢花 8.89％

百 合 4.44％    酸枣仁13.33％    龙 骨   11.11％  牡 蛎   11.11％。

本发明的技术方案基于下列研究：

本发明的配方研究：

1、中医理论阐述适应证病机与治则

失眠在古代文献中称为“不得卧”、“不寝”、“不寐”，是以经常不能获得正常睡眠为特征的一种病证。失眠的症情表现不一，有初寝就难以入眠；有眠而易醒，醒后不能再眠；亦有时眠时醒、眠而不稳，甚至整夜不能入眠等。失眠常兼有多梦、头晕头痛、健忘、心悸气短、胸闷、食欲不振、精神异常等症。

引起失眠的原因很多，中医认为与阴阳、气血、脏腑功能失调、情志不舒、痰热内扰等因素有关。其中尤以下述三种症情多见，本方也正是为此而设。

心脾两虚：多因思虑劳倦、伤及心脾、血液耗损不能奉养于心，以致心神不安而失眠。凡久病体衰，失血不复，伤津耗气，年老体弱等失眠多与心脾两虚有关。

热忧心神：多由情志不畅、肝郁化火；或阴血暗耗，阴虚火旺；或痰热内扰胸膈而致心神不宁而失眠。

心虚胆怯：其原因有二：一为体质虚弱，心胆素虚，善惊易恐，夜眠不安，多梦易醒；二为骤遇惊吓，扰乱心神，神不守舍，终日易惊，渐致心虚胆怯而失眠。

失眠的治则重在协调阴阳，调和脏腑，如益气养血，平肝解郁，清心降火等，  “补其不足，泻其有余，调其虚实”，使阴阳平衡、气血调和，脏腑功能恢复正常而失眠可愈。

2、按君、臣、佐、使分析处方配伍

“龙枣胶囊”制剂共用中药十二味，其中酸枣仁、黄连二味药为君药。酸枣仁性平，味甘、酸。具有养心安神、宁心除烦的作用，为治疗虚烦不眠的要药，特别适用于血虚、胆虚的心烦不眠和体虚多汗、惊悸健忘等证；黄连性寒，味苦，能清心除烦，尤其宜于心火亢盛的心烦不眠。两药合用，可清心经邪热所致之心烦不眠。生龙骨、生牡蛎、合欢花为臣药。龙骨性平、味甘、涩，牡蛎性微寒，味咸，涩，二药能平肝潜阳，镇惊安神；常用于阴虚阳亢的烦燥失眠、自汗、盗汗等；合欢花性平，味甘，解郁安神，常用于肝气郁结、烦燥、失眠等症。人参、葛根、黄芩、当归、百合、丹参为佐药。所谓佐药是协助主药治疗兼证或缓解，消除主药的烈性、毒性之药物。失眠证常伴有气虚、血虚、阴虚火旺等症候群，如自觉头晕、心悸、食欲不振，还可出现健忘、多梦多汗等症。方中人参性微温、味苦、微甘，能大补元气，补脾益肺、生津安神；当归性平、味苦、辛、微苦，能补血活血、润肠通便、止痛安神；丹参性微寒、味苦，具有活血祛瘀，养血安神作用；百合性微寒味甘、淡，具有润肺、清心，安神作用；葛根性凉、味甘辛。《本草纲目》载葛根能“治胸膈烦热”，“散郁火”。其气质轻杨，升清阳，布津液，有养心降热，除烦之功，与酸枣仁、芩莲为伍，其效更佳。诸佐药合用可以加强补气、养血、活血、健脾、清心安神等作用，改善或消除失眠所引起的多种兼症。菖蒲性温，味辛，能开心窍，安心神，为使药。

该方寒热药并用，有补有疏，有升有降，共奏调阴阳，理气血，和五脏，达到阴平阳秘，失眠乃治的作用。

本发明的药效学试验

1、实验材料

药物：75％(生药)的龙枣胶囊混悬液，临用时用蒸馏水配成25％、10％和4.0％(生药)三种浓度，分别作龙枣胶囊大、中、小剂量组；戊巴比妥钠，上海行知化工厂生产，批号921019；盐酸氯丙嗪注射液，西安制药厂产，批号921013；枣仁安神胶囊，重庆中药厂产，批号920616；安钠咖注射液，江苏向阳制药厂生产。

动物：ICR小白鼠，体重18-22g，雌雄兼用，由西安医科大学实验动物中心提供。

动物质量合格证号：陕医动证字05号，邮政编码710061。

仪器：GJ-I光电计数仪，天津医疗器械修配厂产品；WMZ-7071型温度指示仪，上海医用仪表厂产品。

2、方法与结果

一、对小白鼠自主活动的影响

选健康小白鼠，按体重性别随机分为常水对照组、安神胶囊组、戊巴比妥钠组和大、中、小龙枣胶囊组。戊巴比妥钠20mg/kg，腹腔注射，其余各组均灌胃给药，每日1次，连续3天，末次给药后1小时，用GJ-I型三光道光电计数仪测定各鼠10min自主活动次数(左、右盘各5min，合并统计)。结果表明(表1)，龙枣胶囊大、中、小剂量组与常水组比较自主活动计数均明显减少(P<0.01)。

表1  龙枣胶囊对小鼠自主活动的影响(X±S)

组别	例数	剂量	10min自主活动数(次)	P值
					常水组龙枣胶囊龙枣胶囊龙枣胶囊戊巴比妥钠安神胶囊	191010101010	——0.8g/kg2.0g/kg5.0g/kg20mmg/kg0.3g/kg	856±233561±391378±187468±197132±107424±150	<0.05<0.01<0.01<0.01<0.01

二、对戊巴比妥钠的协同作用

(1).对戊巴比妥钠催眠作用的影响

将小白鼠随机分为5组，龙枣胶囊大、中、小剂量组，安神胶囊组和常水对照组，每日灌胃一次，连续4天。末次给药后1小时各组均ip戊巴比妥钠30mg/kg。观察小鼠1小时内翻正反射消失超过1mmin的鼠数和入睡潜伏期，1小时内未睡眠者，入睡潜伏期按60分计算，计算入睡率^[2]和睡眠时间，结果表明(表2)龙枣胶囊大、中剂量组可明显增加小白鼠的入睡率和入睡潜伏期，延长睡眠时间(表3)。

表2 龙枣胶囊对戊巴比妥钠催眠的协同作用

组别	剂量	例数	入睡潜伏期(min)	睡眠鼠数	入睡率(％)
						常水组龙枣胶囊龙枣胶囊龙枣胶囊安神胶囊	——0.8g/kg2.0g/kg5.0g/kg0.3g/kg	1610101010	40.4±26.124.0±25.518.9±22.0*5.2±1.6**2.8±0.8**	6781010	37.570.080.0*100.0*100.0*

与常水组比较^*P<0.05；^**P<0.01

表3 龙枣胶囊对戊巴比妥钠睡眠的协同作用

组别	剂量	例数	睡眠时间(min)	睡眠超过lh的鼠数	深睡率(％)
						常水组龙枣胶囊龙枣胶囊龙枣胶囊安神胶囊	——0.8g/kg2.0g/kg5.0g/kg0.3g/kg	1610101010	10.6±20.934.8±26.1*40.3±26.5**51.3±18.3**54.3±18.0**	25689	12.550.060.0*80.0**90.0**

与常水组比较^*P<0.05；^**P<0.01

三、对氯丙嗪催眠的协同作用^[1]

将小白鼠随机分为4组，龙枣胶囊大小剂量组、安神胶囊组和常水对照组，均灌胃给药，每日1次，连续4天，末次给药后1小时，各组ip氯丙嗪12.8mg/kg，观察1小时内各组翻正反射消失超过1min的鼠数，计算入睡潜伏期和入睡率，1小时内未睡眠者，潜伏期按60分计算^[2]。结果表明，龙枣胶囊能明显提高入睡率，并有延长入睡潜伏期的趋势。

表4 龙枣胶囊对氯丙嗪催眠的协同作用

组别	剂量	例数	入睡潜伏期(min)	睡眠鼠数	入睡率(％)
						常水组龙枣胶囊龙枣胶囊安神胶囊	——0.8g/kg2.0g/kg5.0g/kg	11111110	47.2±18.240.5±12.532.1±18.918.0±14.4**	41099	36.490.9*81.890.0*

与常水组比较^*P<0.05；^**P<0.01

四、协同戊巴比妥钠对抗安钠咖中枢兴奋作用

将小白鼠随机分为6组：正常对照组、安钠咖组、龙枣胶囊大、中、小剂量组和安神胶囊组。均灌胃给药(正常对照组和安钠咖组给常水)每日一次，连续4天。末次ip给药前40min除正常对照组外，其余5组均sc安钠咖0.19g/kg，末次灌胃给药40min后6组均ip戊巴比妥钠37mg/kg然后测入睡潜伏期、睡眠时间和入睡率。1小时内未入睡者，潜伏期按60min计算，睡眠超过1小时，睡眠时间按60min计算^[2]。结果显示(表5)，安钠咖组与正常对照组比较，入睡潜伏期明显延长而睡眠时间缩短，表明安钠咖已致中枢兴奋。龙枣胶囊各组与安钠咖组比较入睡潜伏期显著缩短，睡眠时间显著延长，表明龙枣胶囊可对抗安钠咖的中枢兴奋作用。

表5 龙枣胶囊对协同戊巴比妥钠对抗安钠咖的中枢兴奋作用

组别	剂量	例数	入睡潜伏期(min)	睡眠时间(min)	入睡率(％)
						正常对照安钠咖龙枣胶囊龙枣胶囊龙枣胶囊安神胶囊	——0.19g/kg1.2g/kg2.4g/kg4.8g/kg0.2g/kg	101310101010	27.9±22.2**56.4±13.040.9±24.732.9 ±24.6*20.3±23.6**25.8±23.8**	21.8±22.8**0.8±2.914.2±22.320.9±24.8*45.4±25.4**28.0±24.5**	70.0**7.740.0*60.0*80.0**70.0**

与安钠咖组比较^*P<0.05；^**P<0.01

五、镇痛作用

(1)热板法

选健康小白鼠，随机分组，龙枣胶囊大、中、小剂量组和常水组对照组ig给药，每日1次，连续3天，末次用药后1小时，将铝质热板置于55℃±0.5℃的水浴上，以小鼠第1次舔后足为指标测痛阈，阳性对照组皮下注射吗啡25mg/kg，30min后测痛阈，结果表明(表6)，龙枣胶囊有明显的镇痛作用。

表6 龙枣胶囊对小白鼠的镇痛作用(n＝10)

组别	剂量	小鼠痛阈(s)	P值
				常水组龙枣胶囊龙枣胶囊龙枣胶囊吗    啡	——0.8g/kg2.0g/kg5.0g/kg25mg/kg	11±413±833±1351±1259±4	>0.05<0.01<0.01<0.01

(2)扭体法

取健康小白鼠，随机分组，给药方法同前，末次给药后1小时分别给小白鼠ip1％醋酸0.2ml/10g，观察10min内的扭体次数，结果表明(表7)，龙枣胶囊有明显的镇痛作用。

表7 龙枣胶囊对小白鼠的镇痛作用(扭体法，n＝10)

组别	剂量	小鼠痛阈(s)	P值
				常水组龙枣胶囊龙枣胶囊吗    啡	——0.8g/kg2.0g/kg25mg/kg	24±179±108±110±0	<0.05<0.05<0.01

3、结论

龙枣胶囊有明显的镇静作用，能减少小白鼠的自主活动次数，增强戊巴比妥钠的催眠作用，明显缩短戊巴比妥钠入睡潜伏期，提高小鼠入睡率，延长睡眠时间，增强氯丙嗪的催眠作用，提高氯丙嗪的入睡率，能协同戊巴比妥钠对抗安钠咖的中枢兴奋作用。另外还有明显的镇痛作用。

本发明的毒理学试验

1、急性毒性试验

受试药物：龙枣胶囊药粉，用1％的羧甲基纤维素钠配制成30％的混悬液(相当于每100ml含生药120g)。

受试动物：ICR品系小白鼠，雌雄各半，体重18～22g。

试验方法与结果：根据预实验结果，预计不能测出LD50，故测定单次给药的最大耐受量试验。给20只健康小白鼠按临床给药途径灌胃给药30％的龙枣胶囊混悬液，0.4ml/10g，剂量为12g/kg，相当于原生药48g/kg，为人临床日用量(0.04g/kg)的300倍，给药后动物活动减少，约2～3小时后，全部恢复正常，活动自如，行为、饮食、大小便未见明显异常，继续观察7日，无死亡。

试验结论：龙枣胶囊的最小致死量大于48g/kg生药，相当于临床人用量的300倍，表明本药物无明显毒性作用。

2、长期毒性试验

受试药物：龙枣胶囊药粉，用1％的羧甲基纤维素钠配制成30％和7.5％的混悬液(相当于每100ml含生药120g和30.0g)备用。

受试动物：SD品系大白鼠，雌雄各半，6～8周龄，体重145±20g。

试验方法：取健康大白鼠60只，实验室饲养一周后，按体重随机分为3组，每组20只，雌雄各半，按性别分别群养，固体饲养，自由饮水。各组均灌胃给药，容积15ml/kg。对照组给常水，龙枣胶囊大、小剂量组的浓度分别为120％和30.0％(生药)，分别相当于临床日剂量的112倍和28倍。每日给药1次，连续30天，每周称体重1次，逐日观察动物的进食量、外观、行为、粪便等。末次用药后24小时每组各取12只动物(雌雄各6只)空腹剪尾取血，进行血液学、血液生化指标检查，对主要脏器称湿重，求脏器系数，并作病理检查。

试验结果

一、一般状况

给药期间，龙枣胶囊大、小剂量组活动减少，但毛发有光泽，饮食及大小便与对照组相比，未见明显异常。体重逐渐增加，各组之间比较无显著性差异(表1)

表1 龙枣胶囊对大白鼠体重的影响(n=20)

组别	剂量	体重(x±s，g)
							对照组龙枣胶囊龙枣胶囊	(g/kg)——4.518.0	药前145±20145±22147±20	药后W1174±31171±241754-28	药后W2180±36178±24183±3l	药后W3213±341944±23203±33	药后W4230±37222±24222±35

二、血液学检查

末次用药后24小时各组分别取12只动物(雌雄各6只)，尾静脉采血，检测血液红细胞、血红蛋白、白细胞总数及其分类和凝血时间。结果表明(见表2)，龙枣胶囊大、上剂量组对大白鼠血液学指标无明显影响。

表2龙枣胶囊对大白鼠血液学指标的影响(n=12，X±S)

组别	剂量	红细胞	血红蛋白	白细胞	白细胞分类(Z)			凝血时间
									对照组龙枣胶囊龙枣胶囊	(g/kg)——4.518.0	(1012/L)6.14±O.866.33±1.306.88±1.27	(g/L)138±12137±14140±8	(109/L)11.4土1.410.0±1.410.8±1.4	淋巴78.3±4.175.9±3.576.84±3.2	中性粒20.0±5.021.9±3.221.1±3.4	单核2.1±1.42.2±1.62.0±1.7	(min)3.2±0.62.8±0.63.2±0.6

三、血液生化指标检查

末次用药后24小时，各组分别取12只动物(雌雄各半)，乙醚浅麻醉，断尾采血，离心分离血清，检测各项血液生化指标。

l、对血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶的影响

用赖氏法比色测定血清谷丙、谷草转氨酶，结果表明(表3)，各组转氨酶均在正常值范围内，龙枣胶囊大、小剂量组与对照组比较无明显差异(P>0.05)，

表明龙枣胶囊对谷丙、谷草转氨酶无明显影响。

表3 龙枣胶囊对谷丙、谷草转氨酶的影响(n=12，X±S)

组别	剂量(g/kg)	谷丙转氨酶(u/L)	谷草转氨酶(u/L)
				对照组龙枣胶囊龙枣胶囊	----4.518.0	15.9±3.312.84±4.314.6±1.2	81.8±14.370.2±19.874.4±8.6

2、对血清总蛋白、白蛋白和碱性磷酸酶的影响

用双缩尿法测定血清总蛋白含量，用溴甲酚绿法测定白蛋白含量。结果显示(表4)，龙枣胶囊大、小剂量组的总蛋白和白蛋白含量和碱性磷酸酶均在正常值范围内，与对照组比较无显著性差异(P>0.05)，表明龙枣胶囊以总蛋白和自蛋白和碱性磷酸酶无明显影响。

表4 龙枣胶囊对大白鼠血清总蛋白、白蛋白和碱性磷酸酶的影响(n=12)

组别	剂量(g/kg)	血清总蛋白(g/L)	血清白蛋白(g/L)	碱性磷酸酶(金氏单位)
					对照组龙枣胶囊龙枣胶囊	——4.518.0	63±660±1162±7	39±636±639±7	2.82±1.322.92±1.322.92±2.06

3、对血清总胆固醇、总胆红素和肌酐的影响

用血清总胆固醇酶法测定血清总胆固醇，用DMS法测定血清总胆经素，用饱和苦味酸法测定血清肌酐含量。结果显示(表5)，龙枣胶囊大、小剂量组的血清总胆固醇、总胆红素和血清肌酐含量与对照组比较无显著性差异(P>0.05)，表明龙枣胶囊对总胆固醇、总胆红素和肌酐无明显影响。

表5 龙枣胶囊对大白鼠总胆固醇、总胆红素和肌酐的影响(n＝12)

组别	剂量(g/kg)	总胆固醇(mmol/L)	总阳红素(umol/L)	肌酐(mg/L)
					对照组龙枣胶囊龙枣胶囊	——4.518.0	2.76±0.663.10±1.093.15±0.75	2.06±1.282.22±0.511.88±1.62	14.6±5.715.7±2.411.7±4.3

4、对血糖和血清尿素氮的影响

用葡萄糖氧化酶——过氧化物酶终点比色法测定血清葡萄糖含量，用尿酶-Berthelot比色法测定大白鼠血清尿素氮含量，结果显示(表6)龙枣胶囊小剂量对血清葡萄和尿素氮无明显影响，而大剂量组与对照组比较有显著性差异〔P<0.05〕，但均在正常值范围内。

表6 龙枣胶囊对大白鼠血糖和血清素氮的影响(n＝12)

组别	剂量(g/kg)	血糖(mmol/L)	血尿素氮(mg/L)
				对照组龙枣胶囊龙枣胶囊	----4.518.0	4.7±1.35.0±0.96.6±1.0	150±29159±31186±44

与对照组比较^**P<0.05

四、对大白鼠脏器系数的影响

给药30天后，各组分别处死12只动物，雌雄各半，取心、肝、脾、肺、肾、脑、肾上腺、胸腺、卵巢、子宫、睾丸、前列腺于滤纸上吸去血液，称湿重，求脏器系数，结果表明龙枣胶囊大、小剂量组合脏器系数与对照组相比无显著性差异(表7)，表明龙枣胶囊对大白鼠的脏器系数无明显影响。

表7 龙枣胶囊对大白鼠脏器系数的影响(X±SD)

脏器	例数	脏器系数(gz)
					心脏肝脏脾脏肺脏肾脏脑肾上腺胸腺卵巢子宫睾丸前列腺	12121212121212126666	对照组(----)	龙枣胶囊(4.5g/kg)	龙枣胶囊(18.0g/kg)
0.37±0.033.45±0.330.39±0.100.84±0.190.67±0.050.68±0.110.019±0.0080.20±0.060.049±0.0080.12±0.101.21±0.170.24±0.14	0.35±0.033.31±0.340.33±0.060.75±0.110.67±0.060.74±0.100.019±0.0080.23±0.070.060±0.0130.19±0.081.01±0.130.14±0.04	0.37±0.053.73±0.400.35±0.090.75±0.130.74±0.110.69±0.110.018±0.0090.18±0.060.059±0.0100.19±0.081.13±0.070.19±0.05

五、病理检查

末次给药后24小时，每组分别取12只(雌雄各6只)，进行系统是尸解，肉眼观察心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、脑、胃、大肠、小肠、膀胱、睾丸、附睾、精液囊、前列腺、卵巢、子宫等脏器均未发现明显异常，取心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、脑、胃、大肠、小肠、膀胱、睾丸、附睾、精液囊、前列腺、卵巢、子宫用10％的甲醛固定，常规石蜡包埋、切片、HE染色，光学显微镜检查，常水对照组和龙枣胶囊大、小剂量组各脏器组织染色细胞形态未见明显病理学改变，表明龙枣胶囊对所检脏器的组织形态学无明显影响。

3、恢复期检测

为了了解毒性反应的可逆性程度和可能出现的延迟性毒性反应，将各组留下的8只动物停止给药，正常饲养条件下除不给药外其它观察内容与给药期间相同，继续观察言观色18天，再活杀检查，检查项目和方法与给药期间相同，结果见表露至表11。结果表明，龙枣胶囊各项指标：体重、凝血时间、红细胞、白细胞、白细胞分类、总蛋白、白蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、尿素氮、肌肝、总胆红素、总胆固醇、血糖、碱性磷酸酶和心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、脑、睾丸、卵巢、子宫、前列腺的脏器体重百分比与对照组比较均无显著性差异，病理检查各脏器的组织细胞形态学均未见明显差异。表明，给药期间龙枣胶囊无延迟性毒性反应。

表8 龙枣胶囊长毒恢复期大白鼠体重和凝血时间的变化(n＝8)

组别	剂量(g/kg)	体重(g)	凝血时间(min)
				对照组龙枣胶囊龙枣胶囊	——4.518.0	270±48283±29276±48	1.7±0.21.6±0.31.8±0.4

表9 龙枣胶囊大白鼠长毒恢复期血液学指标的变化(n＝8)

组别	剂量(g/kg)	红细胞(1012/L)	血红蛋白(g/L)	白细胞(109/L)	白细胞分类(Z)			凝血时间
									淋巴	中性粒	单核	(min)
					对照组龙枣胶囊龙枣胶囊	——4.518.0	7.71±1.277.98±1.828.01±0.79	137±15151±8137±16					11.0±1.210.2±1.0115±1.1	67.4±3.066.4±6.168.3±6.5	30.5±4.031.8±5.429.4±6.1	1.9±1.41.9±1.62.3±1.7	3.2±0.62.8±0.63.2±0.6

表10 龙枣胶囊长毒恢复期大白鼠血液生化指标的变化(n＝8)

生化指标	单位	对照组(----)	龙枣胶囊小剂量(4.5g/kg)	龙枣胶囊大剂量(18.0g/kg)
					总  蛋  白白  蛋  白谷丙转氨酶谷草转氨酶尿  素  氨肌    酐总胆红素总胆固醇血    糖碱性磷酸酶	(g/L)(g/L)(u/L)(u/L)(mg/L)(mg/L)(umol/L)(mmol/L)(mmol/L)(金氏单位)	69±5.036±1.114.6±6.192.9±9.3165±4013±5.02.05±1.372.15±0.264.9±2.12.94±0.83	66±5.039±6.012.0±2.887.1±8.0186±2911±5.01.71±0.681.91±0.326.2±3.12.25±1.40	65±6.031±4.012.2±3.693.9±11.4176±4112±5.01.71±1.031.81±0.525.6±1.53.07±1.92

表11 龙枣胶囊长期恢复期大白鼠脏器系数的变化(X±SD)

脏器	例数	脏器系数(gz)
					对照组(----)	龙枣胶囊(4.5g/kg)	龙枣胶囊(18.0g/kg)
		心脏肝脏脾脏肺脏肾脏脑肾上腺胸腺卵巢子宫睾丸前列腺	888888884444	0.33±0.033.71±0.610.34±0.100.70±0.140.56±0.200.67±0.110.019±0.0080.15±0.040.050±0.0090.17±0.071.11±0.300.10±0.02				0.34±0.043.50±0.590.29±0.040.78±0.210.60±0.050.59±0.040.018±0.0060.15±0.030.052±0.0070.20±0.120.91±0.060.13±0.04	0.35±0.073.67±0.430.40±0.120.68±0.110.63±0.050.66±0.110.019±0.0070.14±0.030.052±0.0020.13±0.080.98±0.200.12±0.01

试验结论：龙枣胶囊1.1g/kg(相当于临床曰剂量28倍)对动物的一般状况、体重、凝血时间、红细胞、白细胞、白细胞分类、血清总蛋白、白蛋白、谷丙转氨酶和心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、卵巢、子宫、睾丸、前列腺等脏器系数和病理组织学均无明显影响。龙枣胶囊4.5g/kg(相当于临床日剂量112倍)血糖和尿素氮高于常水组，但仍在正常值范围内，其余各项指标与对照组比较，无明显差异。据此在大鼠30天的长毒试验中，未发现明显毒性作用。

本发明的稳定性考察

根据卫生部新药审批办法对新药稳定性试验的有关要求，保证人民用药安全有效，保证药品在运输、贮藏、使用过程中的质量，以龙枣胶囊质量标准及药品卫生学标准为检测指标，对龙枣胶囊胆囊进行稳定性试验。

1、试验方法：正常室温留样观察法。

2、室温留样观察室：面积为18平方米，高度为3米，室内照明、通风、防潮设施均好，室内最高温度33℃，最低温度1℃，相对湿度65％左右。

3、观察方法与检测：将至少三个批号的龙枣胶囊放置于留样观察室内，在规定的是间内，以龙枣胶囊质量标准及药品卫生学标准为依据进行全面检测。

4、结论：经对至少三个批号的龙枣胶囊样品进行为期18个月的稳定性考察，考察结果表明，18个月内检测龙枣胶囊质量全部符合其质量标准项下及药品卫生学项下的有关规定，表明龙枣胶囊在贮藏等流通环节18个月内稳定性尚好。

本发明的临床观察

龙枣胶囊是为气阴两虚，失眠诸证(属西医神经衰弱、疲劳综合症等范围)而研制的。卫生厅新药审批办委托三家省级医院进行360例(其中对照组60例)临床观察，试验组治愈53例(17.7％)，显效116例(38.7％)，有效107例(36.7％)。总有效为92.0％。对照组治愈2例(3.3％)，显效20例(33.3％)，有效3例(51.7％)，总有效率88.3％。两组比较，临床痊愈加显效试验组为56.3％，对照组为36.0％，有显著差异(P<0.05)。龙枣胶囊临床应用300例中，未发现不良反应和毒副作用，而对照组60例中共发现16例(26.7％)，在服药后次晨出现轻度头晕，故其安全性亦优于对照组。

本发明的另一目的是提供上述一种镇静安神，清心解郁中药制剂的制备方法，该方法包括下列步骤：

(1)取处方量40％的龙骨、牡蛎粉碎成细粉，备用；

(2)取处方量的当归、石菖蒲等二味分别加水6～8倍量提取挥发油备用，蒸馏后的溶液另器收集；

(3)取处方量的黄连、黄芩、葛根、丹参、人参加70％乙醇4倍量回流提取两次，第一次3小时，第二次2小时，滤过，滤液合并，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30(60℃)的稠膏；

(4)取处方量的百合、合欢花、酸枣仁和剩余龙骨、牡蛎与上述提取挥发油及乙醇回流提取后之药渣合并，加水10倍量煎煮二次，每次1.5小时，滤过，滤液合并，加入蒸馏液，浓缩至相对密度为1.30(60℃)的稠膏；

(5)将上述稠膏合并，干燥，粉碎成细粉；

(6)将挥发油喷于龙骨、牡蛎细粉中，与上述药粉搅拌混匀，过筛；

(7)过筛后药粉装入胶囊，或加入药用辅料进一步加工制成片剂(含片、咀嚼片、泡腾片、肠溶片等)、颗粒剂、丸剂、合剂(口服液)、滴丸剂、微囊剂、凝胶剂、注射剂、冻干粉针剂、栓剂、气雾剂和喷雾剂等制剂。

本发明的中药制剂治疗心火亢盛所引起的失眠，心烦，头晕等症具有显著的优点，经过动物药理、毒理试验表明，该发明长期服用，无毒无害。与现有治疗失眠症产品药效学对比试验亦表明，该发明具有显著的治疗作用。针对我国失眠患者逐年递增，对药物需求量的逐日增加，该发明必定会创造可观的经济效益，解除广大患者的痛苦，造福社会，有良好的社会效益。

四、具体实施方式

以下结合具体实例对本发明作进一步详细说明。

实施例1制备龙枣胶囊：

(一)处方(g)：

黄 连  247.5  黄 芩   45.0  曷  根  337.5  丹 参    67.5

人 参  85.5   当 归   67.5  石菖蒲  337.5  合欢花   67.5

百 合  157.5  酸枣仁  364.5 龙 骨   405.5  牡 蛎    67.5

(二)生产工艺：

以上十二味，除龙骨取162.2g、牡蛎取27g粉碎成细粉外，取当归、石菖蒲等二味分别加水6～8倍量提取挥发油备用，蒸馏后的溶液另器收集；取黄连、黄芩、葛根、丹参、人参加70％乙醇4倍量回流提取两次，第一次3小时，第二次2小时，滤过，滤液合并，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30(60℃)的稠膏；取百合、合欢花、酸枣仁和剩余龙骨、牡蛎与上述提取挥发油及乙醇回流提取后之药渣合并，加水10倍量煎煮二次，每次1.5小时，滤过，滤液合并，加入蒸馏液，浓缩至相对密度为1.30(60℃)的稠膏；将上述稠膏合并，干燥，粉碎成细粉；将挥发油喷于龙骨、牡蛎细粉中，与上述药粉搅拌混匀，过筛，装入胶囊，制成1000粒，即得。

实施例2制备龙枣片：

按实例1处方及工艺制得过筛后药粉，加入5％淀粉，0.3％硬脂酸镁，混合均匀，用85％的乙醇溶液制粒，压制成1000片，包衣，即得。

实施例3制备龙枣颗粒：

按实例1处方及工艺制得过筛后药粉，加入1倍量糊精，混合均匀，用85％的乙醇溶液制粒，制成1000g，即得。

实施例4制备龙枣浓缩丸：

按实例1处方及工艺制得过筛后药粉，加入1倍量淀粉，混合均匀，泛丸，制成1000g，70℃以下烘干，打光，即得。

实施例5制备镇静安神，清心解郁中药制剂

(一)处方(g)：

黄 连  45.0  黄 芩   247.5  葛 根   67.5  丹 参   337.5

人 参  13.5  当 归   337.5  石菖蒲  67.5  合欢花  337.5

百 合  22.5  酸枣仁  301.5  龙 骨   67.5  牡 蛎   405.0

(二)生产工艺：

以上十二味，除龙骨取27g、牡蛎取162.2g粉碎成细粉外，同实施例1-4制备龙枣胶囊、龙枣片、龙枣颗粒、龙枣浓缩丸。

实施例6制备镇静安神，清心解郁中药制剂

(一)处方(g)：

黄 连  225.0 黄 芩  90.0  葛 根   292.5  丹 参   112.5

人 参  22.5  当 归  112.5 石菖蒲  292.5  合欢花  112.5

百 合  112.5 酸枣仁 405.0 龙 骨   360.0  牡 蛎   112.5

(二)生产工艺：

以上十二味，除龙骨取144g、牡蛎取45g粉碎成细粉外，同实施例1-4制备龙枣胶囊、龙枣片、龙枣颗粒、龙枣浓缩丸。

实施例7制备镇静安神，清心解郁中药制剂

(一)处方(g)：

黄 连  90.0  黄 芩   225.0  葛 根  112.5  丹 参   292.5

人 参  72.0  当 归   292.5  石菖蒲 112.5  合欢花  292.5

百 合  90.0  酸枣仁  198.0  龙 骨  112.5  牡 蛎   360.0

(二)生产工艺：

以上十二味，除龙骨取45g、牡蛎取144g粉碎成细粉外，同实施例1-4制备龙枣胶囊、龙枣片、龙枣颗粒、龙枣浓缩丸。

实施例8制备镇静安神，清心解郁中药制剂

(一)处方(g)：

黄 连  135.0 黄 芩   180.0  葛 根   157.5  丹 参   202.5

人 参  63.0  当 归   247.5  石菖蒲  157.5  合欢花  247.5

百 合  45.0  酸枣仁  319.5  龙 骨   202.5  牡 蛎   292.5

(二)生产工艺：

以上十二味，除龙骨取81g、牡蛎取117g粉碎成细粉外，同实施例1-4制备龙枣胶囊、龙枣片、龙枣颗粒、龙枣浓缩丸。

实施例9制备镇静安神，清心解郁中药制剂

(一)处方(g)：

黄 连  180.0 黄 芩  135.0  葛 根   202.5  丹 参   157.5

人 参  36.0  当 归  157.5  石菖蒲  247.5  合欢花  157.5

百 合  67.5  酸枣仁 414.0  龙 骨   292.5  牡 蛎   202.5

(二)生产工艺：

以上十二味，除龙骨取117g、牡蛎取81g粉碎成细粉外，同实施例1-4制备龙枣胶囊、龙枣片、龙枣颗粒、龙枣浓缩丸。

实施例10制备镇静安神，清心解郁中药制剂

(一)处方(g)：

黄 连  150.0 黄 芩   150.0  葛 根   200.0. 丹 参   200.0

人 参  50.0  当 归   200.0  石菖蒲  200.0  合欢花  200.0

百 合  100.0 酸枣仁  300.0  龙 骨   250.0  牡 蛎   250.0

(二)生产工艺：

以上十二味，除龙骨取100g、牡蛎取100g粉碎成细粉外，同实施例1-4制备龙枣胶囊、龙枣片、龙枣颗粒、龙枣浓缩丸。

Claims (9)

1.一种镇静安神，清心解郁中药制剂。其特征在于该中药制剂含有下列重量配比％的中药原料：

黄连      2％～11％    黄芩    2％～11％       葛根  3％～15％

丹参      3％～15％    人参    0.6％～3.8％    当归  3％～15％

石菖蒲    3％～15％    合欢花  3％～15％       百合  1％～7％

酸枣仁    4％～22％    龙骨    3％～18％       牡蛎  3％～18％。

2.一种镇静安神，清心解郁中药制剂。其特征在于该中药制剂含有下列重量配比％的中药原料：

黄连      2％～10％    黄芩    2％～10％      葛根  3％～13％

丹参      3％～13％    人参    0.6％～3.2％   当归  3％～13％

石菖蒲    3％～13％    合欢花  3％～13％      百合  1％～6％

酸枣仁    4％～20％    龙骨    3％～16％      牡蛎  3％～16％。

3.一种镇静安神，清心解郁中药制剂。其特征在于该中药制剂含有下列重量配比％的中药原料：

黄连    2％～8％     黄芩    2％～8％        葛根  3％～11％

丹参    3％～11％    人参    0.6％～2.8％    当归  3％～11％

石菖蒲  3％～11％    合欢花  3％～11％       百合  1％～5％

酸枣仁  4％～1 7％   龙骨    3％～14％       牡蛎  3％～14％。

4.一种镇静安神，清心解郁中药制剂。其特征在于该中药制剂含有下列重量配比％的中药原料：

黄连    6.67％    黄芩    6.67％    葛根  8.89％

丹参    8.89％    人参    2.22％    当归  8.89％

石菖蒲  8.8％     合欢花  8.89％    百合  4.44％

酸枣仁  13.33％   龙骨    11.11％   牡蛎  11.11％。

5.一种权利要求1所述的一种镇静安神，清心解郁中药制剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

(1)原料：

黄连      2％～11％    黄芩    2％～11％      葛根  3％～15％

丹参      3％～15％    人参    0.6％～3.8％   当归  3％～15％

石菖蒲    3％～15％    合欢花  3％～15％      百合  1％～7％

酸枣仁  4％～22％    龙骨  3％～18％    牡蛎  3％～18％

(2)方法：

①各取龙骨、牡蛎处方量的40％粉碎成细粉，备用；

②取处方量的当归、石菖蒲等二味分别加水6～8倍量提取挥发油备用，蒸馏后的溶液另器收集；

③取处方量的黄连、黄芩、葛根、丹参、人参加70％乙醇4倍量回流提取两次，第一次3小时，第二次2小时，滤过，滤液合并，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30(60℃)的稠膏；

④取处方量的百合、合欢花、酸枣仁和剩余龙骨、牡蛎与上述提取挥发油及乙醇回流提取后之药渣合并，加水10倍量煎煮二次，每次1.5小时，滤过，滤液合并，加入蒸馏液，浓缩至相对密度为1.30(60℃)的稠膏；

⑤将上述稠膏合并，干燥，粉碎成细粉；

⑥将挥发油喷于龙骨、牡蛎细粉中，与上述药粉搅拌混匀，过筛；

⑦过筛后药粉装入胶囊，或加入药用辅料进一步加工制成片剂(含片、咀嚼片、泡腾片、肠溶片等)、颗粒剂、丸剂、合剂(口服液)、滴丸剂、微囊剂、凝胶剂、注射剂、冻干粉针剂、栓剂、气雾剂和喷雾剂等制剂。

6.一种权利要求2所述的一种镇静安神，清心解郁中药制剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

(1)原料：

黄连    2％～10％    黄芩    2％～10％       葛根  3％～13％

丹参    3％～13％    人参    0.6％～3.2％    当归  3％～13％

石菖蒲  3％～13％    合欢花  3％～13％       百合  1％～6％

酸枣仁  4％～20％    龙骨    3％～16％       牡蛎  3％～16％

(2)方法：

①各取龙骨、牡蛎处方量的40％粉碎成细粉，备用；

②取处方量的当归、石菖蒲等二味分别加水6～8倍量提取挥发油备用，蒸馏后的溶液另器收集；

③取处方量的黄连、黄芩、葛根、丹参、人参加70％乙醇4倍量回流提取两次，第一次3小时，第二次2小时，滤过，滤液合并，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30(60℃)的稠膏；

④取处方量的百合、合欢花、酸枣仁和剩余龙骨、牡蛎与上述提取挥发油及乙醇回流提取后之药渣合并，加水10倍量煎煮二次，每次1.5小时，滤过，滤液合并，加入蒸馏液，浓缩至相对密度为1.30(60℃)的稠膏；

⑤将上述稠膏合并，干燥，粉碎成细粉；

⑥将挥发油喷于龙骨、牡蛎细粉中，与上述药粉搅拌混匀，过筛；

⑦过筛后药粉装入胶囊，或加入药用辅料进一步加工制成片剂(含片、咀嚼片、泡腾片、肠溶片等)、颗粒剂、丸剂、合剂(口服液)、滴丸剂、微囊剂、凝胶剂、注射剂、冻干粉针剂、栓剂、气雾剂和喷雾剂等制剂。

7.一种权利要求3所述的一种镇静安神，清心解郁中药制剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

(1)原料：

黄连    2％～8％     黄芩    2％～8％        葛根  3％～11％

丹参    3％～11％    人参    0.6％～2.8％    当归  3％～11％

石菖蒲  3％～11％    合欢花  3％～11％       百合  1％～5％

酸枣仁  4％～17％    龙骨    3％～14％       牡蛎  3％～14％

(2)方法：

①各取龙骨、牡蛎处方量的40％粉碎成细粉，备用；

②取处方量的当归、石菖蒲等二味分别加水6～8倍量提取挥发油备用，蒸馏后的溶液另器收集；

③取处方量的黄连、黄芩、葛根、丹参、人参加70％乙醇4倍量回流提取两次，第一次3小时，第二次2小时，滤过，滤液合并，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30(60℃)的稠膏；

④取处方量的百合、合欢花、酸枣仁和剩余龙骨、牡蛎与上述提取挥发油及乙醇回流提取后之药渣合并，加水10倍量煎煮二次，每次1.5小时，滤过，滤液合并，加入蒸馏液，浓缩至相对密度为1.30(60℃)的稠膏；

⑤将上述稠膏合并，干燥，粉碎成细粉；

⑥将挥发油喷于龙骨、牡蛎细粉中，与上述药粉搅拌混匀，过筛；

⑦过筛后药粉装入胶囊，或加入药用辅料进一步加工制成片剂(含片、咀嚼片、泡腾片、肠溶片等)、颗粒剂、丸剂、合剂(口服液)、滴丸剂、微囊剂、凝胶剂、注射剂、冻干粉针剂、栓剂、气雾剂和喷雾剂等制剂。

8.一种权利要求4所述的一种镇静安神，清心解郁中药制剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

(1)原料：

黄连    6.67％     黄芩     6.67％     葛根  8.89％

丹参    8.89％     人参     2.22％     当归  8.89％

石菖蒲  8.8％      合欢花   8.89％     百合  4.44％

酸枣仁  13.33％    龙骨     11.11％    牡蛎  11.11％

(2)方法：

①各取龙骨、牡蛎处方量的40％粉碎成细粉，备用；

②取处方量的当归、石菖蒲等二味分别加水6～8倍量提取挥发油备用，蒸馏后的溶液另器收集；

③取处方量的黄连、黄芩、葛根、丹参、人参加70％乙醇4倍量回流提取两次，第一次3小时，第二次2小时，滤过，滤液合并，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30(60℃)的稠膏；

④取处方量的百合、合欢花、酸枣仁和剩余龙骨、牡蛎与上述提取挥发油及乙醇回流提取后之药渣合并，加水10倍量煎煮二次，每次1.5小时，滤过，滤液合并，加入蒸馏液，浓缩至相对密度为1.30(60℃)的稠膏；

⑤将上述稠膏合并，干燥，粉碎成细粉；

⑥将挥发油喷于龙骨、牡蛎细粉中，与上述药粉搅拌混匀，过筛；

⑦过筛后药粉装入胶囊，或加入药用辅料进一步加工制成片剂(含片、咀嚼片、泡腾片、肠溶片等)、颗粒剂、丸剂、合剂(口服液)、滴丸剂、微囊剂、凝胶剂、注射剂、冻干粉针剂、栓剂、气雾剂和喷雾剂等制剂。

9.根据权利要求1或2或3或4所述的一种镇静安神，清心解郁中药制剂，其特征在于该中药制剂含有的药用辅料是：填充剂为淀粉和糊精、崩解剂为淀粉、润滑剂为硬脂酸镁、粘合剂为85％乙醇溶液。