CN101137358A - 抗病毒组合物及使用方法 - Google Patents

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Abstract

抗病毒组合物，尤其是当局部应用于特别是粘膜组织(即，粘膜)时有用的那些抗病毒组合物，其特别包括抗病毒脂质组分，例如脂肪酸酯、脂肪醚、或其醇盐衍生物。这样的组合物提供有效的局部抗微生物活性并因此可用于治疗和/或预防由微生物(包括病毒)引起或恶化的病症。

Description

抗病毒组合物及使用方法
背景技术
抗微生物剂(例如抗生素、防腐剂)的使用在目前的医学治疗中起到重要的作用。这在皮肤医学以及皮肤和伤口防腐的领域中尤其正确，其中对于患有细菌、真菌或病毒感染或病灶的皮肤或粘膜的治疗的最有效的过程经常包括局部抗微生物剂的使用。
由病毒感染引起的皮肤病患，例如感冒疮和带状疱疹，源于身体的内部。常见的是由疱疹病毒(例如被称为“HSV”的单纯性疱疹病毒1或2)引起的感染，其通常被称为“热病性疱疹”或“感冒疮”。约80％的美国成年人感染HSV-1，并且估计20-40％的成年人患有反复性发作，如在Higgins CR等人，Natural History，management andcomplications of herpes labialis，J.Med.Virol.1(增补)：22-26，1993中所描述的那样。许多已知的抗病毒化合物可能不适合于这些感染的局部治疗，因为它们穿透皮肤的能力有限。
许多包含已知抗病毒化合物的局部用组合物可能不能缓解经常与皮肤病毒感染或皮肤病灶相关的例如疼痛、炎症和/或发痒的症状。另外，许多可能不能预防由细菌或真菌引起的这些病灶的二次感染，这导致疾病状态延长和可能产生永久性疤痕。
因此仍需要另外的抗病毒组合物。
发明内容
本发明提供了抗病毒组合物以及使用和制备该组合物的方法。这些组合物当局部应用于，特别是皮肤、伤口、或粘膜组织(即，粘膜)上时典型地是有用的，尽管也可治疗多种表面。它们可有效降低、抑制、预防或消除微生物，特别是病毒。所述组合物还降低和预防由病毒引起的病灶，这导致临床改进。
本发明的组合物提供有效的局部抗病毒活性，并因此可用于局部治疗和/或预防由在多种哺乳动物组织，特别是皮肤、伤口和/或粘膜上的病毒引起或恶化的病症。
本发明的某些实施方案还提供了有效的包括细菌和真菌的其它微生物的减少、预防或消除，并因此可特别用于治疗经常伴随原发病毒感染的二次细菌或真菌感染。这些组合物可包括促进剂组分(即，促进剂)。
显著地，本发明的某些实施方案具有对于产生微生物抗性非常低的可能性。因此，这些组合物在一天或多天内可被应用多次以治疗局部感染或根除有害的细菌。另外，本发明的组合物可用于在相同患者身上进行多重治疗方案，而不产生抗微生物耐受性。
同样，本发明优选的组合物具有通常对皮肤、皮肤病灶和粘膜的低的刺激水平。
本发明的组合物包括抗病毒脂质组分。在某些实施方案中，所述抗病毒脂质组分包括多元醇的脂肪酸酯、多元醇的脂肪醚、羟基酸的脂肪醇酯、其烷氧基化衍生物(或者所述脂肪酸酯的，醚的或者脂肪醇酯的)或其组合。这些抗病毒脂质的一些似乎具有迁移通过角质层的能力，这将抗病毒活性提供到仅在表面处的皮肤的内部更深处。
某些组合物还包括外用止痛剂组分以缓解症状，例如疼痛和/或发痒的缓解。令人惊奇地，某些抗病毒脂质组分穿透皮肤的能力似乎增强了所述外用止痛剂的有效性。还可包括的其它组分是增稠剂、包括润肤剂和保湿剂的润湿剂、皮肤保护剂、香料、其它化妆品或药物活性物和表面活性剂。
重要地，本发明的组合物能消灭在哺乳动物组织上或中的微生物。因此，所用的组分的浓度通常大于已经用于简单保藏某些局部应用的组合物，即，防止在用于除防腐以外的目的的局部用组合物中微生物的生长的浓度。
在一个实施方案中，本发明提供了抗病毒组合物，其包括：有效量的抗病毒脂质组分，该抗病毒脂质组分包括多元醇的(C7-C14)饱和脂肪酸单酯、多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪酸单酯、多元醇的(C7-C14)饱和脂肪单醚、多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪单醚、(C2-C8)羟基酸的(C7-C14)饱和脂肪醇酯、(C2-C8)羟基酸的(C8-C22)单或多不饱和脂肪醇酯、任何上述物质的烷氧基化衍生物，其中所述的烷氧基化衍生物具有对于每摩尔多元醇小于5摩尔的醇盐，或其组合；以及外用止痛剂。
优选地，所述抗病毒脂质组分的存在量大于5wt-％，更优选大于10wt-％，甚至更优选大于15wt-％，以及甚至更优选大于20wt-％。除非另外说明，所有的重量百分比都基于“待使用的”或“如所用的”组合物的总重量。优选地，如果所述抗病毒组分包括多元醇的单酯、多元醇的单醚、或其烷氧基化衍生物，则存在基于所述抗病毒脂质组分的总重量计的不超过50wt-％，更优选不超过40wt-％，甚至更优选不超过25wt-％，和甚至更优选不超过15wt-％的其二酯、二醚、三酯、三醚或烷氧基化的衍生物。
优选地，所述抗病毒脂质组分包括丙二醇的(C8-C12)脂肪酸酯。在大部分实施方案中，所述抗病毒脂质组分包括丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单癸酸酯、丙二醇单辛酸酯及其组合。
优选地，所述抗病毒组合物包括外用止痛剂。安全和有效的外用止痛剂包括选自胺和“卡因”型的那些，选自醇和酮型的那些，选自抗组胺药型的那些，选自氢化可的松制剂的那些及其混合物。当以合适的重量百分比(wt％)使用时，它们暂时性缓解与所述病毒感染相关的症状，例如疼痛或发痒。优选的胺和“卡因”型外用止痛剂包括苯佐卡因、苦味酸氨苯丁酯、二丁卡因(或盐酸二丁卡因)、盐酸奎尼卡因、盐酸达克罗宁、利多卡因(或盐酸利多卡因)、盐酸普莫卡因、丁卡因(或盐酸丁卡因)及其混合物。优选的醇和酮型外用止痛剂包括苄醇、樟脑、樟脑化间甲酚、杜松焦油、薄荷醇、苯酚、苯酚钠、间苯二酚及其混合物。优选的抗组胺药型外用止痛剂包括盐酸苯海拉明、盐酸苄吡二胺及其混合物。优选的氢化可的松制剂包括氢化可的松、乙酸氢化可的松及其混合物。可使用得自多于一种类型的外用止痛剂的混合物。关于安全和有效的止痛剂的更多的信息提供在Tentative Final Monograph on External Analgesic Drug Products forOver-the-counter Human Use，由United States Food and DrugAdministration in the Federal Register出版，第48卷，第27号，2/8/1983，第5852至5869页中。
优选地，所述抗病毒组合物包括润湿剂。所述润湿剂可以是包括保湿剂的亲水组分，其例如为丙二醇、二丙二醇、聚乙二醇、甘油、山梨糖醇、α-羟基酸、脲、氨基酸、乙氧基化的酰胺、吡咯烷酮羧酸钠及其组合。另外，所述润湿剂可以是帮助保持湿气的疏水性闭合组分(occlusive component)，其包括润肤剂，例如矿物油、角鲨烯、凡士林、可可油、蜂蜡、霍霍巴油、羊毛脂和衍生物、硅酮、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、脂肪醇酯、脂肪酸甘油三酯及其组合。
包括一些保湿剂或润肤剂的某些材料特别适用于提供安全和有效的皮肤保护。优选的皮肤保护剂包括尿囊素、氢氧化铝凝胶、炉甘石、可可油、鳕鱼肝油、燕麦凝胶、二甲聚硅氧烷、甘油、固体脂肪、高岭土、羊毛脂、矿物油、凡士林、碳酸氢钠、局部淀粉(topical starch)、乙酸锌、碳酸锌、氧化锌、乙酸铝、硫酸铝和金缕梅。
本发明还提供了本发明的组合物的使用方法。在一个实施方案中，本发明提供了治疗和/或预防由在哺乳动物组织，特别是皮肤和粘膜上的微生物引起或恶化的病毒感染的方法。该方法包括将所述哺乳动物组织，特别是皮肤和/或粘膜与本发明的抗病毒组合物接触。
在另一些实施方案中，本发明提供了用于杀灭或灭活微生物的方法。在本文中，“杀灭或灭活”指通过杀灭所述微生物而使它们无效(例如细菌和真菌)或者使它们灭活(例如病毒)。本发明提供了灭活包膜病毒的方法，所述包膜病毒包括但不限于所述疱疹家族的病毒，例如单纯疱疹病毒(Herpes Simpex)I、单纯疱疹病毒II、单纯疱疹病毒VI、带状疱疹；痘病毒；冠状病毒；副粘液病毒；和囊膜病毒。
在某些实施方案中，本发明的组合物提供了杀灭细菌和/或预防细菌感染的方法，用于例如葡萄球菌(Staphylococcus spp.)、链球菌(Streptococcus spp.)、埃希氏菌(Escherichia spp.)、肠球菌(Enterococcus spp.)、假单胞菌(Pseudamonas spp.)细菌及其组合，更尤其是金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(包括抗生素耐受性菌株，例如新青霉素耐受性的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus))、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、大肠杆菌(Escherichia coli(E.coli))、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa(Pseudomonas ae.))、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)及其组合，它们经常存在于对象的皮肤或粘膜组织上或中。所述方法包括将所述微生物与足以杀灭一种或多种微生物(例如细菌和真菌)或灭活一种或多种微生物(例如病毒，特别是疱疹病毒)的量的本发明的抗病毒组合物接触。
在一个实施方案中，还提供了治疗由病毒感染引起的病灶的方法。该方法包括将所感染的区域与抗病毒组合物接触，该抗病毒组合物包括：有效量的抗病毒脂质组分，所述抗病毒脂质组分包括多元醇的(C7-C14)饱和脂肪酸酯、多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪酸酯、多元醇的(C7-C14)饱和脂肪醚、多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪醚、(C2-C8)羟基羧酸的(C7-C14)饱和脂肪醇单酯、(C2-C8)羟基羧酸的(C8-C22)单或多不饱和脂肪醇单酯、其烷氧基化衍生物、或其组合，其中所述烷氧基化衍生物具有对于每摩尔多元醇小于5摩尔的醇盐；以及外用止痛剂。
例如，在一个实施方案中，本发明提供了治疗在对象的哺乳动物组织上(特别是皮肤，粘膜组织和/或在伤口中)的病毒感染的方法。该方法包括将所感染的区域与抗病毒组合物接触，该抗病毒组合物包括有效量的抗病毒脂质组分，所述抗病毒脂质组分包括(C2-C8)羟基酸的(C8-C14)脂肪醇酯、(C2-C8)羟基酸的(C8-C22)单或多不饱和脂肪醇酯、其烷氧基化衍生物或其组合，其中所述烷氧基化衍生物具有对于每摩尔多元醇小于5摩尔的醇盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了局部治疗在哺乳动物中由病毒的疱疹家族引起的病毒感染的方法。由病毒的疱疹家族引起的病毒感染包括感冒疮、带状疱疹、水痘和生殖器疱疹。所述方法包括将所感染的区域与抗病毒组合物接触，该抗病毒组合物包括有效量的抗病毒脂质组分，所述抗病毒脂质组分包括大于20wt％的量的丙二醇的(C7-C14)饱和脂肪酸酯、丙二醇的(C8-C22)不饱和脂肪酸酯或其组合。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于局部治疗HSV感染的组合物和局部治疗所述感染的方法，通过将所感染的区域与抗病毒组合物接触，该抗病毒组合物包括有效量的抗病毒脂质组分，所述抗病毒脂质组分包括丙二醇的(C7-C14)饱和脂肪酸酯、丙二醇的(C8-C22)不饱和脂肪酸酯或其组合；连同外用止痛剂。合适的外用止痛剂包括苯佐卡因、苦味酸氨苯丁酯、二丁卡因、盐酸二丁卡因、盐酸奎尼卡因、盐酸达克罗宁、利多卡因、盐酸利多卡因、盐酸普莫卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、苄醇、樟脑、樟脑化间甲酚、杜松焦油、薄荷醇、苯酚、苯酚钠、间苯二酚、盐酸苯海拉明、盐酸苄吡二胺、氢化可的松、乙酸氢化可的松及其混合物。
本发明的组合物还可用于提供在表面上残余的抗微生物功效，其由在所述表面(例如皮肤、粘膜组织，和/或伤口)上留下残余或向其给与一定条件而形成，所述残余和条件可保留有效性和提供显著的抗微生物活性。这特别可降低尤其是由麻疹、感冒疮、水痘、手足口病、风疹和蔷薇疹等引起的疹病、皮疹和病灶的传染性。另外，这些组合物可用于预防在病毒位置处的二次细菌感染。
本发明还提供了生产方法。
定义
下述术语根据如下定义在本文中使用。
“外用止痛剂”指局部应用化合物，其通过抑制皮肤感受器而具有止痛剂、麻醉剂或止痒剂的效果，或者其通过刺激皮肤感受器而具有局部抗刺激剂的效果。
“有效量”指，当在组合物中时，作为整体，所述抗病毒脂质组分和/或所述促进剂组分提供抗微生物(包括例如抗病毒、抗细菌或抗真菌)活性的量，所述活性可降低、预防或消除一种或多种微生物，使得形成可接受的所述微生物的水平。典型地，这是足以不引起临床症状的低水平，并且理想地为不可检测的水平。
应当理解的是(除非另外说明)，所有组分的列举的浓度是对于“待使用的”或“如所用的”组合物而言的。所述组合物可以是浓缩的形式。即，所述组合物的某些实施方案可以是浓缩物的形式，其可通过使用者使用适当的介质而将被稀释。
“润湿剂”指将增加皮肤、粘膜、伤口、病灶或疱痂的水合作用水平的材料。
“保湿剂”是极性吸湿性材料，其通过从环境中吸取水而增加水合作用以帮助在所述皮肤的外层中保持水。
“润肤剂”是对皮肤提供柔软性、润滑性和平滑性的疏水材料，并且经常形成薄的闭合膜，该膜通过降低透表皮的水的损失(TEWL)而增加水合作用。
“稳定的”指物理稳定的或化学稳定的，它们都在下文中有更详细定义。
“增强剂”指增强所述抗微生物脂质组分的有效性的组分，使得当分别使用缺少所述抗病毒脂质组分的组合物和缺少所述增强剂组分的组合物时，它们不提供与所述组合物作为整体的相同的抗微生物活性水平。例如，在所述抗病毒脂质组分不存在的情况下，增强剂组分不能提供任何可感知的抗微生物活性。所述增强效果可与杀灭水平、杀灭速度、和/或被杀灭的微生物谱相关，并且可能不是对所有微生物可见。事实上，杀灭的增强的水平最经常在革兰氏阴性细菌，例如大肠杆菌(Escherichia coli)中可见。增强剂可以是增效剂，使得当与所述组合物的其它部分组合时，该组合物作为整体表现出大于没有所述增强剂组分的组合物和没有所述抗病毒脂质组分的组合物的活性的总和的活性。
“微生物”或“微小生物”或“微生物的”指细菌、酵母、霉菌、真菌、原生动物、支原体以及病毒(包括脂质包膜的RNA和DNA病毒)。
“抗生素”指由微生物制备的有机化学品，其具有在稀释的浓度中消灭或抑制微生物的能力并用于治疗传染性疾病。这还可包括半合成化合物，其是通过作用于对细胞的存活必要的非常独特的生物化学途径的微生物或合成化合物制备的化学衍生物。
“防腐剂”指杀灭致病的和非致病的微生物的化学试剂。防腐剂通常更广泛地干扰细胞代谢和/或细胞包膜。
“粘膜”、“黏膜”和“粘膜组织”可互换使用并且指鼻(包括鼻前孔、nasoparangyl腔，等)、口(例如嘴，包括内唇、口腔和齿龈)、外耳、中耳、阴道腔，和其它类似组织的表面。例子包括粘膜，例如口腔、齿龈、鼻、眼睛、气管、支气管、胃肠、直肠、尿道、输尿管、阴道、子宫颈，和子宫的粘膜。
“抗病毒脂质”指具有至少一个烷基或烯基的防腐剂，所述烷基或烯基具有至少6个碳原子，优选至少7个碳原子，甚至更优选至少8个碳原子，并且该“抗病毒脂质”具有亲水/亲脂平衡(HLB)值为最高6.2，更优选最高5.8，和甚至更优选最高5.5。所述抗病毒脂质优选具有的HLB至少为3，优选至少为3.2，和甚至更优选至少3.4。
本文中使用的“脂肪的”指具有至少6个碳原子的直链或支链烷基或烯基部分，除非另外说明。
“病患”指由疾病、病患、伤害、细菌定殖等引起的身体病症。
“治疗”或“处理”指典型地根据病症的临床症状改进对象相对于所述病患的病症。
“对象”和“患者”包括人、山羊、马、牛、猪、狗、猫、大鼠、小鼠或其它哺乳动物。
“伤口”指对对象的损伤，其涉及暴露下面的组织的、在正常皮肤或粘膜组织屏障中的破裂，其由例如对下面的组织的撕裂、手术、烧伤、损伤而导致，例如压疮、循环不良，等。伤口应被理解为包括急性和慢性伤口。
本文中所用的“病灶”是组织(例如，皮肤和/或粘膜)的非正常状况，其由微生物(例如细菌、病毒和/或真菌)的感染引起。
术语“包括”及其变体不具有对在本说明书和权利要求书出现的这些术语的限制性含义。
如本文中所用的，单数形式、特指形式、“至少一种”和“一种或多种”可互换使用。术语“和/或”指所列举的要素的一种或所有(例如，预防和/或治疗病患指预防、治疗或既治疗又预防更多的病患)。
同样在本文中，由端点表述的数字范围包括在该范围内涵盖的所有数字(例如1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5，等)。
上述本发明内容不意于描述本发明的每个公开的实施方案或每个实现过程。下文中更具体地说明例举了示例性实施方案。在整个本申请的数个地方，通过实施例的列举提供了指导，这些实施例可在多种组合中使用。在每个例子中，所引用的列举仅用作代表性的组并且不应被解释为排他性列举。
具体实施方式
本发明提供了抗微生物的(包括例如抗病毒，和抗细菌，和抗真菌)组合物。这些组合物包括一种或多种抗病毒脂质，例如多元醇的脂肪酸酯、多元醇的脂肪醚、羟基酸的脂肪醇酯，或其烷氧基化衍生物(或者所述酯的或者醚的)。某些组合物还包括一种或多种外用止痛剂，和/或一种或多种润湿剂。在某些实施方案，所述润湿剂可以与所述抗病毒脂质组分相同。
本发明的组合物可用于治疗由疱疹病毒引起的感染。该组合物，其包括局部用霜剂和软膏剂，可用于治疗由疱疹病毒引起的局部皮肤感染，包括但不限于感冒疮、带状疱疹和生殖器疱疹。本发明的该制剂可用于治疗和预防由大量疱疹病毒家族引起的感染。
本发明可特别用于治疗和预防由单纯疱疹I病毒引起的感冒疮。在美国约15-20％的成年人偶然患有由该病毒引起的在嘴唇上的开创性病灶。该组合物还可用于治疗带状疱疹，其为在身体上，最经常在躯干和臀部上任何地方的皮肤的带上的小水疱的疼痛皮疹。带状疱疹由带状疱疹病毒引起。动物模型显示本发明的制剂与市售的抗病毒处方产品，特别是5％的阿昔洛韦软膏剂，起到一样好的作用。该制剂具有超过目前药物的优点，因为它们以防腐剂方式进攻脂质膜并且对于发展出抗病毒耐受性具有较低的可能性。另外，该组合物将防止在开创性病灶或感染位置形成二次细菌感染。因此，患有病毒感染的患者可能避免使用其它预防性抗微生物治疗，例如口服抗生素。
这些组合物良好地粘附于身体的组织(即，哺乳动物组织，例如皮肤、粘膜组织和伤口)并因此是局部非常有效的。因此，本发明提供了所述组合物的广泛用途。特别优选的方法涉及局部应用，特别是应用到皮肤(例如皮肤病灶)和伤口上。本文中，这些组织是哺乳动物组织的优选的例子。
本发明的组合物可用于提供有效的局部抗微生物活性并且从而治疗和/或预防大量的病患。例如，它们可用于治疗和/或预防由在皮肤和/或粘膜上的微生物(例如革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、真菌、原生动物、支原体、病毒，病毒，和甚至脂质包膜的病毒)引起或恶化的病患，所述粘膜例如为在鼻、外耳和中耳、嘴、直肠、阴道或其它类似组织的那些。引起或恶化这些病患的特别相关的生物体包括疱疹家族的病毒，例如单纯疱疹病毒I(Herpes Simplex I)、单纯疱疹病毒II(Herpres Simplex II)、单纯疱疹病毒VI(Herpes Simplex VI)、带状疱疹；痘病毒、冠状病毒、副粘液病毒和囊膜病毒。
本发明的组合物可用于预防和/或治疗一种或多种微生物引起的感染或其它病患。具体而言，本发明的组合物可用于预防和/或治疗感冒疮。
公知的是由HSV-1和/或HSV-2引起的复发性发作的发展阶段。第一阶段，或者前驱期，特征是伴随有麻刺感、灼烧感、疼痛或发痒的感觉的皮肤正常外观。随后的阶段包括斑丘疹病灶的形成，其发展成小的、绷紧的小疱或水疱。所述小疱最终破裂或崩溃，其中形成或不形成溃疡。最后，该病灶形成硬壳。总之，所述病灶壳持续7至10天。
本发明的优选的组合物可用于治疗由HSV-1和/或HSV-2引起的病灶的发作。所述组合物的应用可在病灶破裂的任何阶段进行以降低病灶的数量和/或缩短所述破裂的时间长度。在前驱期过程中施加所述组合物可预防或最小化病灶的破裂的长度或严重性。另外，它们还降低了在感染位置处的病毒负荷。
本发明优选的组合物包括有效量的抗病毒脂质组分以快速杀灭或灭活在皮肤、皮肤病灶和粘膜上的微生物。优选的组合物灭活病毒体，防止传染性病毒体从一个人到另一个人的传播。
本发明优选的组合物具有对皮肤、皮肤病灶和粘膜的通常低的刺激水平。
本发明优选的组合物在相对长的时期内基本确保足够的功效。例如，本发明的某些组合物在施加位置处保持具有抗微生物活性至少4小时和更优选至少8小时。
在某些实施方案中，所述组合物可任选包括渗透剂。渗透剂是通过增加所述组织对所述抗微生物组分和药物活性试剂的渗透性而增强所述防腐剂扩散进入或通过所述皮肤或粘膜组织，如果存在，以增加所述药物扩散进入或通过所述组织的速度的化合物。渗透剂的例子描述于美国专利申请60/660,593中。
本发明优选的组合物是物理稳定的。如本文中所定义的，“物理稳定的”组合物是在23℃下储存至少3个月和优选至少6个月的过程中没有从它们的原始状态发生由于物质的沉积、结晶、相分离等显著的改变的那些。特别优选的组合物是物理稳定的，如果所述组合物的10毫升(10-ml)样品当被放置在15ml圆锥形刻度塑料离心管(Corning)中并利用由Heraeus Sepatech GmbH，Osterode，West Germany制造的Labofuge B，型号2650在每分钟3,000转(rpm)下(或类似的离心机在2275×g下)离心10分钟时，在所述管的底部或顶部没有可见的相分离。
本发明优选的组合物显示出良好的化学稳定性。这可尤其例如与抗病毒脂肪酸酯相关，所述抗病毒脂肪酸酯可经常经历酯交换。优选的组合物在23℃下初始5天的平衡期之后，在40℃下老化4星期后保持至少85％，更优选至少90％，甚至更优选至少92％，和甚至更优选至少95％的所述抗病毒脂质组分(三个样品的平均值)。最优选的组合物在23℃下初始5天的平衡期之后，在密封容器中在40℃下老化4星期后保持平均至少97％的所述抗病毒脂质组分。该保留百分数应被理解为保留的抗病毒脂质组分的重量百分比。这通过将在不会导致降解的密封容器中老化过的(即，在初始5天的平衡期之后老化的)样品中保留的量，与在相同制备的(优选来自相同的批次)并使其在23℃下放置5天的样品中的实际测量的水平进行比较而确定。抗病毒脂质组分的水平优选利用气相色谱测定，如在美国专利公开2005/0089539-A1中描述的利用气相色谱测试法进行的老化研究中描述的那样。
通常，本发明的组合物可以是如下形式中的一种：
疏水或亲水软膏剂：该组合物用疏水基础(例如，凡士林、稠化的或凝胶化的水不溶性油，等)和任选具有少量水溶性相配成制剂。亲水性软膏剂通常包含一种或多种表面活性剂或润湿剂。
水包油乳剂：该组合物可以是其中将所述抗病毒脂质组分乳化到乳液中的制剂，所述乳液包括疏水组分的分散相和包括水和任选一种或多种极性亲水载体以及盐、表面活性剂、乳化剂和其它组分的连续水相。这些乳液可包括水溶性或水溶胀性聚合物以及一种或多种帮助稳定所述乳液的乳化剂。这些乳液通常具有较高的电导率值，如在美国公开2003/0149106-A1中所述的。
油包水乳液：该组合物可以是其中将所述抗病毒脂质组分并入到乳液中的制剂，所述乳液包括疏水组分的连续相和包括水和任选一种或多种极性亲水载体以及盐或其它组分的水相。这些乳液可包括油溶性的或油溶胀性聚合物以及一种或多种帮助稳定所述乳液的乳化剂。
稠化的水凝胶：这些体系包括已经通过如下所述的合适的天然的、改性的天然的、或合成的聚合物稠化的含水相。或者，该稠化的水凝胶可利用合适的可有效稠化所述组合物的聚乙氧基化的烷基链表面活性剂，以及其它非离子、阳离子或阴离子乳化剂系统进行稠化。优选地，选择阳离子或阴离子乳化剂体系，因为一些聚乙氧基化的乳化剂可灭活所述抗病毒脂质，尤其在较高的浓度下。
亲水凝胶：这些是其中所述连续相包括至少一种水溶性或水可分散性的不是水的亲水组分的体系。所述制剂可任选还包含高至20重量％的水。在一些组合物中更高水平可能是合适的。合适的亲水组分包括一种或多种二醇，例如多羟基化合物，例如甘油、丙二醇、丁二醇，等，聚乙二醇(PEG)，环氧乙烷、环氧丙烷和/或环氧丁烷的无规或嵌段共聚物，具有每分子一个或多个疏水部分的聚烷氧基化的表面活性剂，硅酮共多羟基化合物，以及其组合，等。本领域技术人员将认识到乙氧基化的水平应当足以使得所述亲水组分在23℃下水可溶或水可分散。在大部分实施方案中，所述水的含量为所述组合物重量的小于20重量％，优选小于10重量％，和更优选小于5重量％。
抗病毒脂质组分
所述抗病毒脂质组分是所述组合物的组分，其提供至少部分的所述抗病毒活性。即，所述抗病毒脂质组分具有对于至少一种病毒的至少一些的抗病毒活性。通常其被认为是本发明的组合物的主要活性组分。
所述抗病毒脂质优选具有亲水/亲脂平衡(HLB)为最多7.5，更优选最多5.8，和甚至更优选最多5.5。所述抗病毒脂质优选具有的HLB为至少3，优选至少3.2，和甚至更优选至少3.4。
优选的抗病毒脂质是不带电荷的，并具有包含至少7个碳原子的烷基或烯基烃链。
在某些实施方案中，所述抗病毒脂质组分优选包括一种或多种多元醇的脂肪酸酯，多元醇的脂肪醚，羟基酸的脂肪醇酯，或其烷氧基化衍生物(所述酯和醚的任一种的或二者的)，或其组合。更明确地和优选地，所述抗病毒脂质组分选自多元醇的(C7-C14)饱和脂肪酸酯(优选多元醇的(C8-C12)饱和脂肪酸酯)；多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪酸酯(优选多元醇的(C12-C22)不饱和脂肪酸酯)；多元醇的(C7-C14)饱和脂肪醚(优选多元醇的(C8-C12)饱和脂肪醚)；多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪醚(优选多元醇的(C12-C22)不饱和脂肪醚)；(C2-C8)羟基羧酸的(C7-C14)饱和脂肪醇单酯(优选(C2-C8)羟基羧酸的(C7-C12)饱和脂肪醇单酯，更优选(C2-C8)羟基羧酸的(C8-C12)饱和脂肪醇单酯)；(C2-C8)羟基羧酸的(C8-C22)单或多不饱和脂肪醇单酯；上述物质中任一种的烷氧基化衍生物；及其组合。单酯、二酯、单醚和二醚的多种组合可用于本发明的组合物中。
多元醇的脂肪酸酯优选是式R1-C(O)-O-R2，其中R1为(C7-C14)饱和脂肪酸(优选(C8-C12)饱和脂肪酸)，或(C8-C22)不饱和的(优选(C12-C22)不饱和的，包括多不饱和的)脂肪酸的残基，和R2为多元醇(典型地和优选地是丙二醇，尽管也可使用大量的其它多元醇，包括季戊四醇、山梨糖醇、乙二醇、己二醇、多丙三醇，等)的残基。所述R2基团包括至少一个游离羟基(优选甘油、丙二醇或蔗糖的残基)。优选的多元醇的脂肪酸酯是衍生于C8、C9、C10、C11和C12饱和脂肪酸的酯。
典型的脂肪酸单酯包括但不限于，月桂酸的甘油单酯(monolaurin)，辛酸的甘油单酯(monocaprylin)和癸酸的甘油单酯(monocaprin)，和月桂酸的丙二醇单酯，辛酸的丙二醇单酯和癸酸的丙二醇单酯，以及蔗糖的月桂酸单酯，辛酸单酯和癸酸单酯。其它的脂肪酸单酯包括油酸(18∶1)、亚油酸(18∶2)、亚麻酸(18∶3)和花生四烯酸(20∶4)的不饱和(包括多不饱和)脂肪酸的甘油和丙二醇的单酯。如通常已知的，18∶1例如指具有18个碳原子和1个碳碳双键的化合物。优选的不饱和链具有至少一个不饱和基团为顺式异构体形式。
在某些优选的实施方案中，适用于本发明组合物的脂肪酸单酯包括已知的单酯，该单酯为丙二醇单月桂酸酯，丙二醇单癸酸酯，丙二醇单辛酸酯，及其组合。优选丙二醇单酯，因为它们具有水解稳定性、液体形式和透过皮肤的能力。
多元醇的脂肪醚优选是式R3-O-R4，其中R3为(C7-C14)饱和的脂族基团(优选(C8-C12)饱和的脂族基团)，或(C8-C22)不饱和的(优选(C12-C22)不饱和的，包括多不饱和的)脂族基团，和R4是甘油、蔗糖或丙二醇的残基。优选的脂肪醚是(C7-C14)烷基(更优选是(C8-C12)烷基)的单醚。
典型的脂肪单醚包括但不限于月桂基甘油基醚，癸基甘油基醚(caprylglyceryl ether)，癸酰基甘油基醚(caprylylglyceryl ether)，月桂基丙二醇醚，癸基丙二醇醚(caprylpropyleneglycol ether)，和癸酰基丙二醇醚(caprylylpropyleneglycol ether)。其它的脂肪单醚包括油基(18∶1)，亚油基(18∶2)，亚麻基(18∶3)，和花生四烯基(20∶4)的不饱和和多不饱和脂肪醇的甘油和丙二醇单醚。在某些优选的实施方案中，适用于本发明组合物的脂肪单醚包括月桂基甘油基醚、癸基甘油基醚、癸酰基甘油基醚、月桂基丙二醇醚、癸基丙二醇醚、癸酰基丙二醇醚，及其组合。不饱和链优选具有至少一个以顺式异构体形式的不饱和键。
羟基官能化的羧酸的脂肪醇酯优选具有下式：
R1-O-(-C(O)-R2-O)nH
其中R1为(C7-C14)饱和烷基醇(优选(C7-C12)饱和烷基醇，更优选(C8-C12)饱和烷基醇)或(C8-C22)不饱和醇(包括多不饱和醇)的残基，R2为羟基羧酸的残基，其中所述羟基羧酸具有下式：
R3(CR4OH)p(CH2)qCOOH
其中：R3和R4各自独立地为H或(C1-C8)饱和的直链、支链或环状烷基，(C6-C12)芳基，或(C6-C12)芳烷基或烷芳基，其中所述烷基是饱和的直链、支链或环状的，其中R3和R4可以用一个或多个羧酸基团任选取代；p＝1或2；和q＝0-3；和n＝1、2或3。R3基团可以包括一个或多个游离羟基，但优选没有羟基。优选的羟基羧酸的脂肪醇酯是衍生于支链或直链C8、C9、C10、C11和C12烷基醇的酯。所述羟基酸典型地具有一个羟基和一个羧酸基团。所述羟基羧酸部分可包括脂族基团和/或芳族基团。例如，可能是水杨酸的脂肪醇酯。如本文中所用的，“脂肪醇”是烷基或烯基单官能化的醇，其具有偶数或奇数个碳原子。
典型的羟基羧酸的脂肪醇单酯包括但不限于，乳酸的(C8-C12)脂肪醇酯，例如乳酸辛酯，乳酸2-乙基己酯(得自Purac，Lincolnshire IL的Purasolv EHL)，乳酸月桂基酯(得自Chemic Laboratories，Canton MA的Chrystaphyl 98)，乳酰基乳酸月桂基酯，乳酰基乳酸2-乙基己酯；3-羟基丁酸、扁桃酸、葡糖酸、酒石酸和水杨酸的(C8-C12)脂肪醇酯。优选的脂肪醇酯是C12(或月桂基)醇酯。
上述脂肪酸酯、脂肪醇酯和脂肪醚的烷氧基化衍生物(例如在剩余的一个或多个醇基团上被乙氧基化和/或丙氧基化的烷氧基化衍生物)也具有抗微生物活性，只要总的烷氧基化保持相对低。在其中将酯和醚乙氧基化的情况下，环氧乙烷的总摩尔数优选小于5，并且更优选小于2。
可将多元醇的脂肪酸酯或脂肪醚或羟基酸的脂肪醇酯通过常规技术进行烷氧基化，优选乙氧基化和/或丙氧基化。进行烷氧基化的化合物优选选自环氧乙烷、环氧丙烷及其混合物和类似的环氧乙烷化合物。
本发明的组合物包括一种或多种在适当水平下的脂肪酸酯、脂肪醇酯、脂肪醚、烷氧基化的脂肪酸酯、烷氧基化的脂肪醇酯，或烷氧基化的脂肪醚，以产生需要的结果。这些组合物优选包括这些物质的总量为基于所述“待使用的”或“如所用的”组合物的总重量计的大于5重量百分比(wt-％)，更优选大于10wt-％，甚至更优选大于15wt-％，甚至更优选大于20wt-％，和甚至更优选至少25wt-％。在优选的实施方案中，它们以基于所述“待使用的”或“如所用的”组合物的总重量计的不大于95wt-％，更优选不大于90wt-％，甚至更优选不大于80wt-％，和甚至更优选不大于70wt-％的总量存在。某些组合物可能浓度更高，如果它们预计在使用前被稀释。
包括一种或多种脂肪酸单酯、脂肪单醚，或其烷氧基化衍生物的本发明优选的组合物还可包括少量的二或三脂肪酸酯(即脂肪酸二或三酯)，二或三脂肪醚(即，脂肪二或三醚)，或其烷氧基化衍生物。优选地，这些组分以基于所述抗病毒脂质组分总重量计的不大于50wt-％，更优选不大于40wt-％，甚至更优选不大于25wt-％，甚至更优选不大于15wt-％，甚至更优选不大于10wt-％，甚至更优选不大于7wt-％，甚至更优选不大于6wt-％，和甚至更优选不大于5wt-％的量存在。例如，对于甘油的单酯、单醚或烷氧基化衍生物，优选存在基于存在于所述组合物中的抗病毒脂质组分的总重计的不大于15wt-％，更优选不大于10wt-％，甚至更优选不大于7wt-％，甚至更优选不大于6wt-％，和甚至更优选不大于5wt-％的二酯、二醚、三酯、三醚，或其烷氧基化衍生物。然而，如将在下文中将更详细解释的，在原料可允许更高的浓度的二或三酯，如果所述制剂初始包括游离的甘油，因为发生酯交换反应。
尽管在一些条件下，希望避免二或三酯作为原料的组分，但在本发明某些组合物(例如，作为疏水组分)的制备中可以使用相对纯的三酯并具有有效的抗微生物活性。
外用止痛剂
安全和有效的外用止痛剂包括FDA批准的非甾体抗炎剂，局部麻醉剂，局部用类固醇等。优选的止痛剂包括胺和“卡因”型；醇和酮；抗组胺药；氢化可的松制剂；及其混合物。优选的胺和“卡因”型外用止痛剂包括苯佐卡因、苦味酸氨苯丁酯、二丁卡因(或盐酸二丁卡因)、盐酸奎尼卡因、盐酸达克罗宁、利多卡因(或盐酸利多卡因)、盐酸普莫卡因、丁卡因(或盐酸丁卡因)，及其混合物，丙胺卡因及其混合物，例如EMLA(包括2.5％利多卡因和2.5％丙胺卡因的局部麻醉剂的共晶混合物)。优选的醇和酮型外用止痛剂包括苄醇、樟脑、樟脑化间甲酚、杜松焦油、薄荷醇、苯酚、苯酚钠、间苯二酚，及其混合物。优选的抗组胺药型外用止痛剂包括盐酸苯海拉明、盐酸苄吡二胺，及其混合物。优选的氢化可的松制剂包括氢化可的松，乙酸氢化可的松及其混合物。还可使用得自多于一种的外用止痛剂的混合物。
当以适当重量百分比使用时，它们暂时缓解与病毒感染相关的症状，例如疼痛、发炎或发痒。胺和“卡因”型外用止痛剂的优选的量包括5至20wt-％苯佐卡因，1wt-％苦味酸氨苯丁酯，0.25至1wt-％二丁卡因(或盐酸二丁卡因)，0.3至0.5wt-％盐酸奎尼卡因，0.5至1.0wt-％盐酸达克罗宁，0.5至5wt-％利多卡因(或盐酸利多卡因)，0.5至1wt-％盐酸普莫卡因，1至2wt-％丁卡因(或盐酸丁卡因)，及其混合物。优选的醇和酮型外用止痛剂的量包括10至33wt-％苄醇，0.1至3wt-％樟脑，樟脑化间甲酚(具有3至10.8wt-％樟脑和1至3.6wt-％间甲酚)，1至5wt-％杜松焦油，0.1至1wt-％薄荷醇，0.5至1.5wt-％苯酚，0.5至1.5wt-％苯酚钠，0.5至3wt-％间苯二酚，及其混合物。优选的抗组胺药型外用止痛剂的量包括1至2wt-％盐酸苯海拉明，0.5至2％盐酸苄吡二胺，及其混合物。优选的氢化可的松制剂的量包括0.25至0.5wt-％氢化可的松，0.25至0.5wt-％乙酸氢化可的松，及其混合物。还可使用得自多于一种的外用止痛剂的混合物。
对于外用止痛剂，在Proposed Final Rulemaking for Fever Blisterand Cold Sore Treatment Drug Products in the External Analgesic DrugProducts for Over-the-counter Human Use Monograph，由United StatesFood and Drug Administration in the Federal Register发表，第55卷，第21号，1/31/1990，第3370至3383页中详细说明：a)胺和“卡因”型局部麻醉剂包括1)5至20％苯佐卡因，7)0.5至4％利多卡因，9)0.5至1％盐酸普莫卡因，10)1至2％丁卡因，和b)醇和酮包括1)10至33％苄醇，2)0.1至3％樟脑，6)0.1至1％薄荷醇，7)0.5至1.5％苯酚，10)0.5至3％间苯二酚。“a”与“b”的组合还允许是薄荷醇和/或樟脑与苄醇，苯酚，樟脑，或其它b类物质的混合物。在轻矿物油中组合的3至10.8％樟脑与4.7％苯酚的具体组合是允许的。
润湿剂
本发明的组合物可包括润湿剂以增加皮肤、粘膜、伤口、病灶或疱痂的水合作用水平。所述润湿剂可以是包括保湿剂的亲水材料，或者其可以是包括润肤剂的疏水材料。保湿剂是极性吸湿材料，其通过从环境中吸取水分增加水合作用以帮助将水保持在皮肤的上层中。润肤剂是给皮肤提供柔软性、润滑性和平滑性的疏水材料，并且经常形成薄的闭合膜，该膜通过降低经表皮的水分损失(TEWL)而增加水合作用。
亲水润湿剂。典型的亲水润湿剂包括但不限于在下文中讨论的作为增强剂的水、多元醇、低级烷基醚、N-甲基吡咯烷酮，低级烷基酯、脲、氨基酸、乙氧基化酰胺、吡咯烷酮羧酸钠，和低级单羟基醇和羟基酸，以及其混合物。因此，低级单羟基醇可起到亲水化合物和增强剂二者的作用。优选地，所述亲水组分包括多元醇、低级烷基醚，和短链酯。更优选地，所述亲水组分包括多元醇。
合适的多元醇(即，具有多于一个羟基的有机化合物)具有小于500，优选小于400，和更优选小于200的分子量。多元醇的例子包括但不限于，甘油、丙二醇、二丙二醇、三丙二醇、多丙二醇、聚乙二醇、二甘醇、季戊四醇、三甲氧基丙烷、三甲氧基乙烷、三甲氧基丁烷、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、泛醇、多元醇的乙二醇加成物，多元醇的环氧丙烷加成物，1，3-丁二醇，二丙二醇，二甘油，多甘油，赤藻糖醇，脱水山梨糖醇，糖(例如蔗糖，葡萄糖，果糖，甘露糖，木糖，蔗糖(saccharose)，海藻糖)，糖醇，等。某些优选的多元醇包括二醇(即包括两个羟基的那些)，甘油和丙二醇。其它一些优选的多元醇包括蔗糖、木糖醇、甘露醇和山梨糖醇。
醚包括例如二甲基异山梨醇，聚乙二醇和甲氧基聚乙二醇，环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段和无规共聚物，和laureth-4的物质。烷基酯包括三醋精，乙酸甲酯，乳酸甲酯，乳酸乙酯，多乙氧基化的乙二醇化合物的酯，及其组合。
在某些优选的实施方案中，可用于本发明的组合物中的亲水组分包括选自如下的那些：乙二醇、甘油和丙二醇，及其混合物。最优选地，对所述亲水组分加以选择以匹配存在的多元醇抗病毒剂的任何脂肪酸单酯的多元醇部分。例如，如果抗病毒剂是甘油的单月桂酸酯(monolaurin)，最优选的亲水组分是甘油。以这种方式，任何可与载体溶剂发生的酯交换反应不产生不希望的副产物。如果在所述组合物中存在可与羟基官能化的亲水组分酯化的其它组分，对条件加以选择以使发生的这种事情最小化。例如，所述组分不一起加热延长的时间，和/或如果可能，将pH接近于中性，等。
在本发明的组合物中可使用在可产生理想结果的适当的水平下的一种或多种亲水材料。在某些优选的实施方案中，还包括作为主要组分的亲水组分(即，以最大量使用的和被称为“介质”的组分)，所述亲水组分以总量为基于待使用的组合物的重量计的至少0.1％，优选至少1wt-％，更优选至少4wt-％，和甚至更优选至少8wt-％。在某些实施方案中，可使用更高水平的亲水组分。在这些情况下，所述亲水组分以总量为至少10wt-％，更优选至少20wt-％，和甚至更优选至少25wt-％的量存在。
在优选的实施方案中，所述亲水组分以总量为基于待使用的组合物计的不大于70wt-％，优选不大于60wt-％，更优选不大于40wt-％，甚至更优选不大于30wt-％的量。当所述亲水组分以最大量存在时，其被称为“介质”。
疏水润湿剂。典型的疏水润湿剂包括但不限于，长(即C8-C36)直链或支链烷基或烯基醇或酸和所述醇的多乙氧基化的衍生物的短链(即C1-C6)烷基或(C6-C12)芳基酯；任选在合适的位置上由-OH取代的(C4-C12)二酸或(C4-C12)二醇的短链(即，C1-C6)烷基或(C6-C12)芳基酯；甘油、季戊四醇、乙二醇、丙二醇及其多乙氧基化衍生物的(C2-C18)烷基或(C6-C12)芳基酯；聚丙二醇的(C12-C22)烷基酯或(C12-C22)醚；聚丙二醇/聚乙二醇共聚物的(C12-C22)烷基酯或(C12-C22)醚；和聚醚聚硅氧烷共聚物。疏水组分的其它的例子包括环状二甲聚硅氧烷，包括挥发性环状硅氧烷，例如D4和D5，聚二烷基硅氧烷，聚芳基/烷基硅氧烷，硅氧烷共多羟基化合物，可可油，蜂蜡，霍霍巴油，羊毛脂和衍生物，长(即，C8-C18)直链或支链烷基或烯基醇或酸的长链(即，C8-C36)烷基和烯基酯，长直链或支链(即，C8-C36)烷基或烯基胺或酸的长链(即，C8-C36)烷基和烯基酰胺；烃，包括直链和支链烷烃和烯烃，例如isoparafins(例如异辛烷，异十二烷，异十八烷，等)，角鲨烯，和矿物油，聚硅氧烷聚烯烃共聚物，二烷氧基二甲基聚硅氧烷；(C12-C22)烷基和(C12-C22)烯基醇，和衍生自石油的烷，例如isoparafins，凡士林，凡士林USP，以及精炼的天然油(尤其是NF或USP级)，例如橄榄油NF，棉籽油，蓖麻油，花生油，玉米油，芝麻油，红花油，豆油，等，及其混合物。在某些优选的实施方案中，在本发明的组合物中使用的疏水组分包括选自如下的那些：长(即，C8-C36)直链或支链烷基或烯基醇或酸和所述醇的多乙氧基化衍生物的凡士林USP和短链(即，C1-C6)烷基或(C6-C12)芳基的酯；任选在可利用的位置上被-OH取代的(C4-C12)二酸或(C4-C12)二醇的短链(即，C1-C6)烷基或(C6-C12)芳基的酯(例如己二酸二异丙酯，癸二酸二异丙酯)；甘油、季戊四醇、乙二醇、丙二醇的(C1-C9)烷基或(C6-C12)芳基酯(例如甘油基三辛酸/癸酸酯)；及其混合物。
皮肤保护剂
包括一些保湿剂或润肤剂的某些材料特别可用于提供安全和有效的皮肤保护。当以合适的重量百分比使用时，它们暂时性地保护受伤的或暴露的皮肤或粘膜表面使其免受有害的或讨厌的刺激，并可帮助提供对这些表面的舒缓。优选的皮肤保护剂包括0.5至2wt-％尿囊素，0.15至5wt-％氢氧化铝凝胶，1至25wt-％炉甘石，50至100wt-％可可油，5至13.56wt-％鳕鱼肝油，至少0.007wt-％燕麦凝胶，1至30wt-％二甲聚硅氧烷，20至45wt-％甘油，50至100wt-％固体脂肪，4至20wt-％高岭土，12.5至50wt-％羊毛脂，50至100wt-％矿物油，30至100wt-％凡士林，碳酸氢钠，10至98wt-％局部淀粉，0.1至2wt-％乙酸锌，0.2至2wt-％碳酸锌，1至25wt-％氧化锌，0.13至0.5wt-％乙酸铝，46至63wt-％硫酸铝，和金缕梅。关于安全和有效的皮肤保护剂的更多信息在Proposed Final Rulemaking for Fever Blister and Cold SoreTreatment Drug Products in the Skin Protectant Drug Products forOver-the-counter Human Use Monograph，由United States Food and DrugAdministration in the Federal Register发表，第51卷，第21号，1/31/1990，第3362至3370页中提供。
增强剂组分
本发明的组合物可任选包括增强剂(优选增效剂)以增强所述抗微生物活性，尤其是抗革兰氏阴性菌，例如大肠杆菌(E.coli)和假单胞菌(Psuedomonas sp.)。所述增强剂组分可包括α-羟基酸，β-羟基酸，其它羧酸，(C1-C4)烷基羧酸，(C6-C12)芳基羧酸，(C6-C12)芳烷基羧酸，(C6-C12)烷芳基羧酸，酚化合物(例如某些抗氧化剂和对羟基苯甲酸酯)，(C1-C10)单羟基醇，螯合剂，或二醇醚(即，醚二醇)，如在美国专利申请2005/0089539-A1中描述的那样。如果需要可使用增强剂的多种组合。
在本发明的组合物中可在可产生希望结果的合适水平下使用一种或多种增强剂。在优选的实施方案中，它们以总量为基于待使用的组合物的总重量计的大于0.01wt-％的量，更优选大于0.1wt-％的量，甚至更优选大于0.2wt-％的量，甚至更优选大于0.25wt-％的量，和最优选大于0.4wt-％的量存在。在优选的实施方案中，它们以总量为基于待使用的组合物的总重量计的不大于20wt-％的量存在。这些浓度典型地适用于α-羟基酸，β-羟基酸，其它羧酸，螯合剂、酚、醚二醇，和(C5-C10)单羟基醇。通常，对于(C1-C4)单羟基醇需要较高的浓度。
在优选的实施方案中，所述短链(即，C1-C4)醇以总量为基于待使用的组合物总重量计的至少10wt-％，甚至更优选至少15wt-％，甚至更优选至少20wt-％，和甚至更优选至少25wt-％的量存在。
在优选的实施方案中，所述(C1-C4)醇以总量为基于待使用的组合物的总重量计的不大于90wt-％，更优选不大于70wt-％，甚至更优选不大于60wt-％，和甚至更优选不大于50wt-％的量存在。
表面活性剂
本发明的组合物任选可包括一种或多种表面活性剂以使所述组合物乳化并帮助润湿所述表面和/或帮助与所述微生物接触。如本文中所用的，术语“表面活性剂”指两亲的(具有共价连接的极性和非极性区域两者的分子)，其能够降低水的表面张力和/或在水和不可混溶的液体之间的界面张力。所述术语意于包括皂、洗涤剂、乳化剂、表面活性剂，等。所述表面活性剂可以是阳离子的、阴离子的、非离子的和两亲的。在优选的实施方案中，所述表面活性剂包括泊洛沙姆，乙氧基化的硬脂酸盐，山梨聚糖油酸酯，丙烯酸和疏水共聚单体的高分子量交联共聚物，和鲸蜡醇和硬脂醇作为共表面活性剂。
可使用大量的常规表面活性剂；然而，某些乙氧基化的表面活性剂可降低或消除所述抗病毒脂质组分的抗微生物功效。其确切的机制还不清楚，并且不是所有的乙氧基化的表面活性剂表现出这种负面效果。例如，泊洛沙姆(聚环氧乙烷/聚环氧丙烷)表面活性剂已经表明与所述抗病毒脂质组分相容，但乙氧基化的山梨聚糖脂肪酸酯，例如以商品名TWEEN由ICI出售的那些不是相容的。应当注意的是，这些是广义的并且所述活性可受制剂影响。本领域技术人员可通过制备所述制剂和测试抗微生物活性而容易地确定表面活性剂的相容性，如在美国公开2005/0089539-A1中描述的那样。如果需要可使用多种表面活性剂的组合。
应当注意，某些抗病毒脂质是两亲的，并且可以是表面活性的。例如，在本文中描述的某些抗病毒烷基单甘油酯是表面活性的。对于本发明的某些实施方案，所述抗病毒脂质组分被认为与“表面活性剂”组分截然不同。
增稠剂
对于某些应用，将所述抗病毒脂质配制在用可溶的、可溶胀的或不溶的有机聚合物增稠剂增稠的组合物中可能是理想的，所述有机聚合物增稠剂例如是天然和合成聚合物，包括聚丙烯酸，聚(N-乙烯基吡咯烷酮)，纤维素衍生物和黄原胶或瓜耳胶或无机增稠剂，例如二氧化硅，气化的二氧化硅，沉淀的二氧化硅，二氧化硅气凝胶和炭黑，等；其它颗粒填料，例如碳酸钙、碳酸镁、高岭土、滑石、二氧化钛、硅酸铝、硅藻土，氧化铁和氧化锌，粘土，等；陶瓷微球体或玻璃微珠；陶瓷微球体，例如以商品名“ZEOSPHERES”或“Z-LIGHT”得自3M Company，St.Paul，MN的那些。上述填料可单独使用或以组合使用。
任选的添加剂
本发明的组合物可另外采用通常在化妆品和药物组合物中发现的以它们在本领域中确定的方式和在它们在本领域中确定的水平下的附属组分。因此，例如，所述组合物可包含另外的相容的药物活性材料用于组合治疗(例如，辅助的抗微生物剂，抗寄生物剂，止痒剂，收敛剂，愈合促进剂，类固醇，非甾体抗炎剂，或其它抗炎剂)，或可包含用于物理配制成本发明的多种剂型的材料，例如赋形剂、染料、颜料、香料、芳香剂、润滑剂、增稠剂、稳定剂、皮肤促渗剂、防腐剂、成膜聚合物，或抗氧化剂。所述组合物还可包含维生素，例如维生素B，维生素C，维生素E，维生素A，及其衍生物。
可任选加入生物粘附聚合物。多种适合的生物粘附聚合物在国际公开WO 93/21906中讨论。典型的特别感兴趣的生物粘附聚合物包括生物可侵蚀的水凝胶，其描述于H.S.Sawhney等人的Macromolecules，26：581-587(1993)中，包括聚透明质酸，酪蛋白，明胶，明胶蛋白，聚酸酐，聚丙烯酸，藻酸盐，壳聚糖，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸乙酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)，聚(甲基丙烯酸异丁酯)，聚(甲基丙烯酸己酯)，聚(甲基丙烯酸异癸酯)，聚(甲基丙烯酸月桂基酯)，聚(甲基丙烯酸苯酯)，聚(丙烯酸甲酯)，聚(丙烯酸异丙酯)，聚(丙烯酸异丁酯)，和聚(丙烯酸十八烷基酯)。优选的聚合物是聚丙烯酸(例如，卡波姆聚合物)和聚(反丁烯二酸-共-癸二酸)。其它的生物粘附和生物可侵蚀聚合物描述于美国专利6,746,635中。特别优选的是轻度交联的聚丙烯酸，例如以商标CARBOPOL由Noveon Incorporated销售的那些。
还将了解的是，其他的防腐剂、灭菌剂、抗病毒剂或抗生素可以被包括和落入本发明范围内。这些包括，例如，加入金属，例如银，铜，锌；碘和碘载体；洗必泰及其多种盐，例如洗必泰二葡萄糖酸盐；聚六亚甲基双胍，对氯间二甲苯酚，三氯生，抗微生物季胺，包括氯化苯乙铵，氯化苯烷铵，和聚季胺，“唑”抗真菌剂，包括克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑，及其盐；等。还可以包括抗生素例如硫酸新霉素，杆菌肽，莫匹罗星，多粘菌素，利福平，四环素，等。然而，优选的组合物是没有抗生素的，因为有形成耐受性的可能性。抗病毒剂包括但不限于：阿昔洛韦(acydovir)，潘昔洛韦(pencidovir)，法昔洛韦(famcidovir)和valacyovir。
本领域技术人员将理解的是，对于本文中描述的需要的或任选的组分选择的水平或范围将取决于其是配制成用于直接应用的组合物，还是用于在应用前用于稀释的浓缩物，以及所选择的具体组分，所述组合物的最终用途，和其它本领域技术人员已知的其它因素。
本发明的许多组合物具有异常广谱的抗微生物活性并因此通常不用定期灭菌，但如果需要，可通过多种工业标准技术灭菌。例如，优选利用电子束对所述组合物以它们最终的包装形式灭菌。还可以通过γ辐射和加热灭菌所述样品。灭菌的其它形式也可接受。在所述制剂中还可适当包括防腐剂以防止某些生物生长。适当的防腐剂包括工业标准化合物，例如对羟基苯甲酸酯类(甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、异丁酯等)，2-溴-2-硝基-1，3二醇；5-溴-5-硝基-1，3二噁烷，氯丁醇，双咪唑烷基脲，iodopropylnyl丁基氨基甲酸酯，酚氧基乙醇，卤化的甲酚，甲基氯化异噻唑啉酮等，以及这些化合物的组合。
制剂和制备方法
本发明的组合物优选良好粘附于哺乳动物组织(特别是皮肤，粘膜组织，和伤口)，以将抗病毒剂在延长的时间内递送到目标位置上，甚至在汗液的存在下。在本发明的组合物中最大量的组分(即介质)可以是通常用于局部处理人或动物皮肤的任何常规的介质。本发明的实施方案优选可采取霜剂或洗剂的形式的疏水软膏剂和水包油乳液。
所述制剂典型地选自如下类型中的一种：
(1)疏水软膏剂：该组合物用疏水基础(例如，凡士林，稠化的或凝胶化的水不溶性油，等)配成制剂并任选具有少量的水溶性相。
所述疏水软膏剂是具有疏水介质的无水的或近似无水的制剂。典型地，对所述软膏剂的组分加以选择以提供在室温下的半固体稠度，其在皮肤温度下软化或熔融以帮助铺展。为达到此目的适当的组分包括低至中等量的天然和合成蜡，例如蜂蜡，巴西棕榈蜡，小烛树蜡，地蜡，石蜡，微晶蜡，和石蜡。粘性半结晶材料，例如以较高的量使用的凡士林和羊毛脂。所述软膏剂的粘度还可通过用包括疏水性改性的粘土的油相增稠剂调节。在本发明的某些优选的实施方案中，所述组合物被选择以易于铺展和相对快速地吸收进入到表皮中。当所述组合物被用于治疗在嘴周围的感冒疮时，这种快速的吸收是尤其理想的，因为它限制舔去的或转移到食物的量。快速的吸收通过使所用的高熔点的蜡的量最小化和限制使用非极性烃物质，例如凡士林和矿物油而达到。先前描述的许多优选的外用止痛剂和皮肤保护剂材料可溶于疏水介质中，特别是在有一些极性的抗病毒脂质组分的存在下。对于不易溶的材料，例如尿囊素，或所述增强剂的一些，它们可作为固体悬浮于所述软膏剂中，或者可用少量的亲水组分溶解。例如，当在凡士林中用有机酸增强剂或某些固体表面活性剂配制制剂时，许多增强剂和表面活性剂将在高于85℃的温度下溶解到所述凡士林中；然而，当冷却时，所述增强剂和/或表面活性剂的晶体或沉淀从溶液中析出，使得其难以生成均匀的制剂。如果加入至少0.1％，优选至少1.0％，更优选至少2％，和最优选至少3wt-％的亲水化合物(例如乙二醇)，可获得稳定的制剂。据信，这些制剂产生其中所述增强剂和/或表面活性剂是溶解，乳化，或分散于亲水组分中的乳液，所述亲水组分被乳化到所述一种或多种疏水组分中。这些组分当冷却和离心后是稳定的。
另外，据信在所述制剂中亲水组分的并掺入改进了所述抗微生物活性。对此的机制尚不清楚，然而，其可加速所述增强剂组分和/或所述抗病毒脂质组分的释放。
这些制剂的水含量优选低于20％，优选低于10wt-％，更优选低于5wt-％，和甚至更优选低于2wt-％，以使存在的基于酯的抗病毒脂质的水解最小化。
另外，已经发现如果所述抗病毒脂质组分包括酯，在所述亲水组分中使用甘油或丙二醇是特别理想的。最优选使用与所述抗病毒脂质的二醇部分相同的亲水化合物，例如丙二醇与丙二醇酯和甘油与甘油酯。以此方式，所述抗病毒脂质的酯与所述亲水化合物的酯交换将不会导致存在另外的化学物质。事实上，有些证据显示使用95％纯度的甘油单月桂酸酯，当与作为亲水化合物的甘油配成制剂时，导致另外形成甘油单月桂酸酯，因为所述二酯与所述甘油的酯交换反应生成2摩尔的所述单酯。为此，可以在开始与包含存在的可观水平的二酯的低级别的甘油酯配成制剂，只要二酯在生产和/或储存过程中发生酯交换生成包括基于存在的抗病毒脂质总重量计的小于15％二酯和优选小于5％二酯的制剂。
这些制剂可相对容易地通过如下方式生产，首先将所述疏水组分加热至85℃，如果与所述疏水组分不同，在所述皮肤保护剂中加入表面活性剂、亲水组分和增强剂组分，冷却至65℃，和加入所述外用止痛剂，和高于其熔点的抗病毒脂质组分。或者，可将所述增强剂组分预溶在所述亲水组分中(任选与所述表面活性剂一起)并在加入所述抗病毒脂质组分之前或之后加入到所述疏水组分中。如果所述抗病毒脂质组分或者所述疏水组分在室温下是固体，该步骤在熔融所有组分所必须的最低温度下进行。应当避免在升高的温度延长的时间下将包含抗病毒脂质的酯暴露于包括酸或醚基团的增强剂，以防止酯交换反应(除非如上所述的利用低纯度脂肪酸酯与二醇亲水组分组合以制备所述单酯的情况下)。
待在皮肤上使用的这些制剂的粘性优选至少是500厘泊(cps)，更优选至少1,000cps，和甚至更优选至少10,000cps。所述粘度可通过如在美国公开2005/0089539-A1中描述的粘度测试进行测量。
类似地，所述粘度和/或熔融温度可通过并入结晶的或半结晶的疏水载体，例如高熔点的凡士林，加入不溶性填充剂/触变胶，或通过加入聚合物增稠剂(例如在凡士林介质中的聚乙烯蜡)而增强。聚合物增稠剂可以是线性的、支化的，或轻度交联的。对于舒适性而言，重要的是所述制剂相对软和它们易于铺展以允许容易应用，尤其是在伤口、皮疹或感染区域上。
(2)油包水乳液：该组合物可以是其中将所述抗病毒脂质组分掺入到乳液中的制剂，所述乳液包括疏水组分的连续相和包括水和任选一种或多种极性亲水载体以及盐或其它组分的水相。这些乳液可包括油溶性或油可溶胀性聚合物以及一种或多种帮助稳定所述乳液的乳化剂。
(3)增稠的水凝胶：这些体系包括已经通过合适的天然的、改性的天然的，或合成的聚合物增稠的水相。或者，该增稠的水凝胶可利用合适的有效增稠所述组合物的聚乙氧基烷基链表面活性剂，以及其它非离子的，阳离子的或阴离子的乳化剂体系进行增稠。优选地，对阳离子或阴离子乳化剂体系加以选择，因为一些聚乙氧基化的乳化剂可使所述抗病毒脂质失活，尤其在较高浓度下。
(4)亲水凝胶：这些是其中所述的连续相包括至少一种不是水的水溶性亲水组分的体系。该制剂可任选还包含高至20wt％的水。在一些组合物中较高水平可能是合适的。适当的亲水组分包括一种或多种多羟基化合物，例如甘油，丙二醇，丁二醇，等，聚乙二醇(PEG)，环氧乙烷、环氧丙烷、和/或环氧丁烷的无规或嵌段共聚物，每分子具有一个或多个疏水部分的聚烷氧基化的表面活性剂，硅酮共多羟基化合物，以及其组合，等。
(5)水包油乳液。该组合物可以是其中将所述抗病毒脂质组分乳化到乳液中的制剂，所述乳液包括疏水组分的分散相和包括水和任选的一种和多种极性亲水载体以及盐、表面活性剂、乳化剂和其它组分的连续的水相。这些乳液可包括水溶性或水可溶胀的聚合物以及一种或多种帮助稳定所述乳液的乳化剂。这些乳液通常具有较高的电导率值，如在美国公开2003/0149106-A1中所述的那样。
本发明的抗病毒脂质组分还可被配制到与外用止痛剂组合的水包油乳液中。特别优选的组合物包括至少35％，优选至少40％，更优选至少45％，和最优选至少50％重量的水相。如本文中所用的，所述水相包括所有在23℃下可溶于水的组分。制备稳定的水包油乳液的数种方法是本领域技术人员已知的，其包括使用硬脂酸盐皂，非离子表面活性剂，丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联共聚物，和相反转乳化作用。通常来说，将疏水组分(油)在容器A中与任何任选包括聚合物乳化剂一起混合并加热至足以确保均匀组合物和随后稳定乳液的温度。对于疏水组分的某些组合，均匀的组合物可在室温下形成并且不需要加热。将所述温度典型地升高到至少60℃，优选到至少80℃，和更优选到100℃或更高。在单独的容器B中，将亲水组分混合，包括一种或多种如下物质：水，亲水组分，一种或多种增强剂，一种或多种表面活性剂，和为调节最终组合物pH的酸/碱。将容器B的内含物加热至足以确保稳定的最终乳液组合物而不显著降解任何所述组分的温度，典型地加热至大于40℃，优选大于50℃，和更优选大于60℃的温度。趁热将容器B利用高剪切混合器加入到容器A中。所述组合物可被连续混合直至冷却(例如到低于40℃的温度)或者可将其静置，只要所述内含物保持均匀混合。如果所述抗病毒脂质对热敏感，将其在冷却阶段过程中用搅拌加入。如果其不是热敏感的，其可被加入到或者容器A中或者容器B中。这些组合物的粘度可通过改变乳化剂的水平；改变水和油相的比例；选择所述油相(例如选自或多或少有粘性的油(疏水组分))；并入聚合物的或颗粒的增稠剂，等而调节。
(6)纯粹组合物。本发明的组合物还可以纯粹的形式或者在挥发性溶剂中被转移到所述治疗位置上，所述挥发性溶剂快速蒸发留下纯粹组合物。这可特别适用于向咽鼓管递送，但还可用于递送到耳道中或递送到鼓膜的表面。这些组合物可以是固体，半固体或液体。在其中所述组合物是固体的情况下，所述抗微生物剂和/或所述增强剂和/或所述表面活性剂可任选被微包封以保持所述递送或者便于制造易于递送的粉末。或者，所述组合物可被微粉化成精细粉末而不加入其它组分或者它可以任选包含便于粉末生产的填充剂和其它组分。合适的粉末包括但不限于碳酸钙，磷酸钙，多种糖，淀粉，纤维素衍生物，明胶，和聚合物例如聚乙二醇。
当使用疏水抗微生物脂质时，可以使用用于微粉化疏水剂的方法，其中将所述疏水剂溶于有效量的没有聚合物的第一溶剂中(例如于美国专利6,746,635中描述的方法)。所述疏水剂和所述溶剂形成具有连续相的混合物。将第二溶剂和然后将水溶液引入到所述混合物中。所述水溶液的引入导致所述疏水剂的沉淀并生成具有平均颗粒大小为1微米或更低的微粉化疏水剂的组合物。
粘度
本发明的某些优选的组合物为了易于局部应用，具有500厘泊(cps)的粘度。更优选地，本发明的组合物具有至少1,000cps，甚至更优选至少10,000cps的粘度。
递送方法和装置
根据本发明的实施的局部治疗方案包括将安全和有效量的本文中描述的组合物直接施加到所感染的或在危险中的皮肤、伤口或粘膜上。典型地，将所述组合物以使得它们穿透所述皮肤和/或粘膜组织的方式递送到所述皮肤和/或粘膜组织上，如与通过组织进入到血流中相反。这集中了在需要治疗的位置处的局部组合物。优选地，在皮疹、溃疡或疹病出现之前，在所述病毒感染的前驱期开始治疗。递送可通过喷施、浸渍、擦拭、滴、浇、用毛巾擦等到待被治疗的区域上而完成。
在本发明的方法中，所述组合物可被提供为适合于递送到哺乳动物组织(例如皮肤和/或粘膜表面)的制剂。合适的制剂可包括但不限于霜剂、凝胶、泡沫剂、软膏剂、洗剂、香膏、蜡、药膏、溶液、悬浮液、分散液、油包水或水包油乳液、微乳剂、糊剂、粉末、油、锭剂、药丸，和喷雾剂，等。
多种给药的其它模式可如本领域技术人员公知的那样，根据用于接触本发明的抗病毒组合物的希望的位置被使用。
为了施加到皮肤或粘膜组织上，例如，可将所述组合物从可收缩容器，例如柔性管，吹/充填/密封容器，袋，胶囊等直接施加到所述组织上。在该实施方案中，主要的容器自身被用于将所述组合物直接分配到所述组织上或者其可用于将所述组合物分配到分离的涂药器上。其它施加装置也可能是合适的，其包括具有泡沫尖端、刷子等的涂药器。重要地，所述涂药器必须能够递送必需量的组合物到所述组织上。因此，在大部分情况下，涂药器装置，例如棉网和药签被涂覆在涂药器棉网上，量为大于所述干燥的棉网的重量的50％，和优选以超过所述干燥的棉网的重量的100％(在药签上，其仅包括所述棉网的重量而不包括涂药器的棍)。
所述可收缩容器可以数个单层、层压物和共挤出的结构制备。结构的材料可包括聚烯烃，例如低、中或高密度聚乙烯，包括低和线性低密度聚乙烯，聚丙烯，以及乙烯和/或丙烯与其它极性或非极性共聚单体的共聚物；聚酰胺，例如尼龙；聚酯，例如聚邻苯二甲酸乙二醇酯，聚邻苯二甲酸丁二醇酯，聚萘二甲酸乙二醇酯；聚氨酯；聚丙烯酸酯；等。在一些结构中，可能希望包括屏障材料以防止所述制剂的一种或多种组分的蒸发。合适的屏障材料包括聚酯(例如聚邻苯二甲酸乙二醇酯，聚萘二甲酸乙二醇酯，聚邻苯二甲酸丁二醇酯，等)，氟化的层，例如聚四氟乙烯(PTFE，例如TEFLON)，聚酰胺(例如，尼龙)，氯代三氟乙烯(ACLAR)，聚偏二氟乙烯，以及全氟化单体与部分氟化单体的共聚物，例如四氟乙烯/六氟丙烯/偏二氟乙烯的共聚物(得自Dyneon Company的THV Fluorothermoplastic)，聚氯乙烯，聚偏二氯乙烯(PVDC，例如，SARAN HB)，乙烯乙烯基醇(EVOH)，聚烯烃(例如，聚乙烯，高密度聚乙烯，聚丙烯，及其组合)。定向的和双轴定向的聚合物可以是特别优选的。
特别优选的屏障结构包括金属箔屏障，例如铝箔层压体，聚酯和聚烯烃的HDPE、PET、PETG、PEN层压体(特别是PET/HDPE或HDPE/PET/HDPE)，PET和EVOH的层压体，双轴定向的尼龙，PVDC，Nylon/EVOH/Nylon(OXYSHIELD OUB-R)，氯化三氟乙烯及其层压体，某些层包括氧化硅(SiOx，其中x＝0.5-2和优选是1-2)涂覆的热塑性塑料，和陶瓷涂覆的PET(CERAMIS，得自CCL Container/TubeDivision，Oak Ridge，NJ)。
本发明的组合物可从多种基材上递送用于递送到所述组织。例如，所述组合物可从擦布或衬垫递送，所述擦布或衬垫当与组织接触时将递送至少一部分所述组合物到所述组织上。
施加的剂量和频率取决于许多因素，包括待治疗的状况，抗病毒脂质和增强剂的浓度，待被杀灭的微生物，等。典型地，对于大部分施加而言，所述组合物将以至少10毫克每平方厘米(mg/cm2)组织的，更优选至少20mg/cm2组织的，更优选至少30mg/cm2组织的，和最优选至少50mg/cm2组织的剂量递送。施加可每天一次，或数次(例如2-6次)，持续一天或多天。典型地，将所述组合物施加3-5次/天，持续1-7天。
另选的(或者另外)，所述抗病毒组分可包括其它抗微生物剂，特别是其它防腐剂。合适的防腐剂的例子包括，例如过氧化物，(C6-C14)烷基羧酸和烷基酯羧酸。抗微生物天然油，如在申请人的受让未决的2004年9月7日提交的美国专利申请10/936,133中所述的；卤化的苯酚，二苯醚，联苯酚(包括但不限于对氯间二甲酚(PCMX)和三氯生)，和卤化的二苯脲，其描述在申请人的受让未决的2004年9月7日提交的美国专利申请10/936,171中；葡萄糖酸盐，二乙酸盐，二甲硫酸盐和二乳酸盐；聚合物季铵化合物，例如聚六亚甲基双胍；银和多种银配合物；小分子季铵化合物，例如benzalkoium chloride和烷基取代的衍生物；二长链烷基(C8-C18)季铵化合物；鲸蜡基吡啶盐卤化物及其衍生物；苄索氯铵及其烷基取代的衍生物；和奥替尼啶，其描述在申请人的受让未决的2004年9月7日提交的美国专利申请10/936,135中；及其可相容的组合。
尽管本文中提供的示例性实施方案的详细说明(特别是关于外用止痛剂，润湿剂，增强剂，其它添加剂，和用于制备这些组合物)明确涉及抗病毒脂质组分，但这样的描述还适用于其它抗微生物剂，特别是防腐剂。
测试方案
疱疹动物模型
雌性的23-28g无毛小鼠购自Charles River Labs(Wilmington，MA)。将它们在使用前隔离一星期，笼养在具有不锈钢顶的鞋盒状聚碳酸酯笼中，并随意进食标准小鼠食品和自来水。
将每组8只小鼠进行皮内感染，通过用20号皮下注射针轻度刮擦动物的右肩部和右臀部的皮肤，利用在10mm直径的正方形内进行的5次水平刮擦，和然后将一滴所述病毒的1∶10稀释液滴到所述刮擦部位上，和将病毒用移液管的尖端擦进所述刮擦部位中。
所述病毒为1型疱疹病毒，菌株KOS，为得自Dr.Milan Fiala ofHarbor General Hospital(Los Angeles，CA)的临床分离株。在用于该实验之前，将其在Vero细胞中传代并在小鼠中滴定。
采用如下描述的所有制剂的局部治疗，在施加所述病毒后4小时开始，并每天4次(每6小时一次)持续5天。利用Teflon涂覆的金属药刀，将大约相同量的制剂擦进每个病灶中，如此完成处理。将标准数量的“擦”应用于每个病灶。每天观察所述动物的死亡的出现情况，持续21天。
每个病灶指定分数为定义为“病灶分数”的0(正常皮肤)到4(最大病灶强度)，并且从第1天到第10天每天进行各病灶的垂直长度和水平长度的两个测量。将这些测量结果相乘并记录“正方形面积”，定义为“病灶大小”。所述病灶分数由不知道它们检验的动物是哪组的技术人员给定以消除偏差。在这10天期限中，还记录新的、卫星状病灶(例如，位于不是初始病灶的位置的任何地方的其它病灶)。所述病灶分值和所述病灶的大小的平均值基于在8只小鼠上进行的测量的平均值计算。
两种另外的小鼠用作毒性对照。将这些动物中的每一只的肩部进行如上所述的刮擦，但不暴露于病毒。将所述制剂摩擦到所刮擦的肩部中和刮擦到在臀部上的完整皮肤上。在初始治疗之前将这些动物称重并在最后治疗后18小时再次称重。在整个治疗过程中每天还观察它们的皮肤刺激的发生情况或其它毒性迹象。如果它们出现死亡，还每天记录它们持续21天。
实施例
本发明的目的和优点通过如下实施例被进一步说明，但在这些实施例中引用的具体材料及其量，以及其它条件和细节，不应被解释成对本发明不适当的限制。
组分的术语表
  材料   商品名   供应商   地址
丙二醇USP 没有   Great lakes  Brenntag，LLC St.Paul，MN
鲸蜡硬脂醇NF   Croda cetostearyl alcoholNF Croda.Inc. Edison，NJ
白凡士林   Ultima white petrolatumUSP Penreco Karms City，PA
  苯甲酸C12-C15烷基酯   Finsolv TN   Finetex，Inc.   Spencer，NC
  L-薄荷醇结晶   没有   SC Manufacturing
  丙二醇单月桂酸酯   Capmul PG-12   Abitec Corp.   Janesville，WI
  白蜂蜡   没有   Acros Chemical   NJ
  泊洛沙姆   Pluracare P65   BASF   Mt.Olive，NJ
白凡士林   Snow white petrolatumUSP Penreco Karms city，NJ
  对羟苯甲酸丙酯   Rita propyl paraben   Rita Corp   Woostock，IL
  药用级羊毛脂   Medilan Ultra   Croda   Edison，NJ
  矿物油USP   Drakeol 21   Penreco   Kanms City，PA
  硬脂醇聚醚21   Brij 721   Uniquema   Wilmington，De
  硬脂醇聚醚2   Brij 72   Uniquema   Wilmington，DE
  去离子水   没有   3M lab，Millipore Unit   St.Paul，MN
角鲨烷 Phytolane Squalane Barilet Products   EnglewoodCliffs，NJ
  橄榄油   Bella extra virgin olive oil   Lunds   St.Paul，MN
  苯甲酸USP   没有   Mallinkrodt，Inc.   St.Louis，MO
  醋酸生育酚USP   Vitamin E acetate   BASF   Mt.Olive，NJ
  卡波姆   Ultrez 21   Noveon   Cleveland，OH
  丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯共聚物 Pemulen TR-2 Noveon Cleveland，OH
  甘油三(2-乙基己酸酯)   Estol 3609   Uniqema   New Castle，DE
  50厘沱聚二甲基硅氧烷   L-45   OSi Specialties   Wilton.CT
  甘油USP   P&G Chemicals   Cincinnati，OH
  油酸乙酯   没有   ISP，Corp.   Somerset，NJ
  异十二烷   Permethyl 99A   Presperse，Inc.   Somerset，NJ
  异二十烷   Permethyl 102A   Presperse，Inc.   Somerset，NJ
  1NNaOH
实施例1
混合物A
24.38g Capmul PG-12
7.21g鲸蜡硬脂醇NF
0.22g对羟苯甲酸丙酯
3.95g白蜂蜡
4.51g Brij 721
1.00g Brij 72
1.01g角鲨烷
0.51g L-薄荷醇
混合物B
4.03g丙二醇
3.17g pluracare P65
0.14g对羟苯甲酸甲酯
50.81g去离子水
在玻璃容器中在实验室热板上将在油相中的混合物A加热至68℃并利用磁力搅拌棒搅拌约15分钟直至该溶液变澄清。然后将其在约相同的68℃下在持续搅拌下加入到混合物B的溶液中以形成亮白色乳液。将该产物冷却至32℃，从而其稠化形成霜剂。
对比例A
混合物A
9.12g鲸蜡硬脂醇NF
2.32g Brij 721
2.48g Brij 72
1.33g角鲨烷
8.11g Drakeol 21矿物油USP
0.51g L-薄荷醇
0.21g对羟苯甲酸丙酯
混合物B
3.46g丙二醇USP
1.20g Pluracare P65
71.41g去离子水
如实施例1那样制备该制剂。当冷却时，所述溶液稠化形成白色霜剂。
实施例2
19.20g Capmul PG-12
9.95g白蜂蜡
1.47g Pluracare P65
0.34g L-薄荷醇
0.16g对羟苯甲酸丙酯
1.58g鲸蜡硬脂醇NF
11.11g特级初榨橄榄油
6.49g雪白色的凡士林USP
将所述组分合并在玻璃容器中并加热约75℃直至所有组分熔融。将该混合物搅拌并冷却至约50℃，并倾倒如另一个玻璃容器中。当冷却至室温时，该混合物固化以形成具有舒适感觉的粘性软膏剂。
对比例B
1.67g Pluracare P65
3.10g鲸蜡硬脂醇NF
5.09g白蜂蜡
11.58g Medilan Ultra羊毛脂
4.11g Finsolv TN
0.15g对羟苯甲酸丙酯
74.29g Ultima white凡士林USP
如实施例2中那样制备该制剂。当冷却至室温时，该混合物固化以形成粘性软膏剂。
实施例3
0.259g苯甲酸USP
0.258g L-薄荷醇
9.999g Capmul PG-12
0.642g醋酸生育酚USP
38.851g橄榄油
将所有组分在玻璃容器中合并并在室温(23℃)下搅拌4小时。最终的产物形成可直接应用到皮肤的轻油。
实施例1-3在动物模型中的评价
利用无毛小鼠在如上所述的动物模型中测试各实施例1-3和对比例A-B。利用每组两只小鼠用于毒性对照，在所述小鼠上没有制剂显示任何毒性迹象。实施例1、2和3和对比例A和B一起的结果总结在表1中。ZOVIRAX，5％局部阿昔洛韦软膏剂(在本地药房通过处方获得)被用作正对照，并且也包括在表1中。
表1
实施例   Surv/总数   平均日死亡±SD   第7天平均病灶分值   第7天平均病灶大小(mm2)   总的卫星病灶
  1   6/8   15.5±2.1*   0.5**   13***   0
  对比A(安慰剂霜剂) 4/8 9.3±1.9 1.5 82.5 7
  2   7/8**   9.0±0.0   0.3***   7***   0
  对比B(安慰剂软膏剂) 1/8 10.1±2.4 2.4 168 7
  3   1/8   10.2±2.9   1.8   107   0
  5％阿昔洛韦   7/8**   7.0±0.0   0.5**   40***   0
Surv＝存活数量
SD＝标准偏差
*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001，与适当的安慰剂对照比较(对比例A和对比例B)
实施例1和实施例2在病灶分值和病灶大小方面，与5％阿昔洛韦，所述的正对照相比，显示统计学显著性降低。
实施例4
利用以纯粹组合物的丙二醇单月桂酸酯(Capmul PG-12)进行另一项小鼠研究。将该酯在病毒接种后24小时施加到接种物每天3次，持续5天。该纯粹液体酯显示出病灶分数和大小相对于安慰剂软膏剂统计学显著性降低。平均第7天病灶是3.1mm2，相比而言，对于凡士林介质对照是64.4mm2。第7天平均病灶分数是0.2，相比而言，对于包含凡士林而没有抗微生物剂的样品是1.5。
实施例5
通过将19.5克丙二醇单月桂酸酯，2.5克油酸乙酯，3克甘油三(2-乙基己酸酯)，0.75g醋酸生育酚，0.4克薄荷醇，0.15克对羟苯甲酸丙酯，1克50厘沱聚二甲基硅氧烷流体，10克蜂蜡，6.25克异十二烷，6.25克异二十烷，和0.2克butter rum芳香剂加入到4盎司玻璃瓶中制备软膏剂。将其浸在保持在65℃的水浴中，并用顶置式搅拌器和螺旋桨叶片在中等速度下混合30分钟，此时固体材料已经溶解并且蜡已经熔融，如此得到澄清黄色溶液。将所述瓶从水浴上移开并使其在室温下冷却过夜，生成糊状软膏剂。
实施例6
通过将12.5克丙二醇单月桂酸酯，1.25克油酸乙酯，0.75g醋酸生育酚，0.5克Pluracare P65泊洛沙姆，0.4克薄荷醇0.08克对羟苯甲酸甲酯加入到4盎司玻璃瓶中制备水包油霜剂。将其在室温下用顶置式搅拌器和螺旋桨叶片在中等速度下混合，并加入0.5克尿囊素，0.12克Pemulen TR-2和0.05克Ultrez 21。向在形成的粉末在油中的悬浮液中加入2克1N NaOH水溶液，2.5克甘油，和29.3克水。增加搅拌速度以确保当下的粘性白色霜剂良好混合，而在同时又不过高以通过涡旋使空气存在入其中。在室温下搅拌30分钟后，形成可保持尖峰的乳脂状白色乳液。测量的pH为7.6。
在动物模型中实施例5和6的评价
利用无毛小鼠在如上所述的的动物模型中进行测试各实施例5和6以及实施例2(作为重复实验)的每一个。利用每组两只小鼠用于毒性对照，在所述小鼠上没有制剂显示任何毒性迹象。实施例2、5和6和未治疗的对照组一起的结果总结在表1中。ZOVIRAX，5％局部阿昔洛韦软膏剂(在本地药房通过处方获得)被用作阳性对照，并且也包括在表1中。其它包括Neosporin LT Lip Treatment和Abreva的非处方感冒疮药物也在该研究中进行实验。Abreva是由FDA批准的用于治疗感冒疮的非处方药物。
表2
实施例   Surv/总数   平均日死亡±SD   第7天平均病灶分值   第7天平均病灶大小(mm2)   总的卫星病灶
  2   8/8   >21±0.0***   0.3**   3.1***   1***
  5   4/8   11.5±21   0.8   28.3   6
  6   7/8**   11.0±0.0   0.2***   2.6***   0***
  Neosporin LT   1/8   9.3±2.2   2.3   149.1   24
  Abreva   1/8   10.3±1.5   1.8   106.5   18
5％阿昔洛韦 7/8**   >21.0±0.0*** 0.0*** 0.0*** 0***
  未治疗   5/8   10.3±1.5   1.3   54.4   17
Surv＝存活数量
SD＝标准偏差
*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001，与未治疗的比较
如在表2中所示的，本发明的组合物可用于治疗病毒感染，例如单纯疱疹病毒I的感染。
在本文中引用的发明，专利文献和公开出版物的全部公开内容通过引用其全部内容并入，就像其各自被单独并入那样。对本发明的多种修改和变化对于本领域技术人员而言是显而易见的，制药没有背离本发明的范围和主旨。应当理解的是，本发明不意于被在本文中阐述的示例性实施方案和实施例不适当地限制，并且这些实施例和实施方案仅在本发明的范围内被示例性说明，本发明仅意于通过在如下阐明的权利要求限制。

Claims (31)

1.治疗由在对象的皮肤或粘膜中或上的疱疹病毒引起的病毒感染的方法，该方法包括将所感染的区域与抗病毒组合物接触，所述抗病毒组合物包括：
有效量的抗病毒脂质组分，该抗病毒脂质组分包括多元醇的(C7-C14)饱和脂肪酸酯、多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪酸酯、多元醇的(C7-C14)饱和脂肪醚、多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪醚、(C2-C8)羟基羧酸的(C7-C14)饱和脂肪醇酯、(C2-C8)羟基羧酸的(C8-C22)单或多不饱和脂肪醇酯、其烷氧基化衍生物、或其组合，其中所述的烷氧基化衍生物具有对于每摩尔多元醇小于5摩尔的醇盐；以及
外用止痛剂。
2.权利要求1的方法，其中所述的抗病毒脂质组分存在的量为大于5wt-％。
3.权利要求1的方法，其中所述的抗病毒脂质组分存在的量为大于15wt-％。
4.权利要求1的方法，其还包括润湿剂。
5.权利要求4的方法，其中所述的润湿剂包括保湿剂、润肤剂、及其组合。
6.权利要求5的方法，其中所述的保湿剂包括乙二醇、尿素、甘油、及其组合。
7.权利要求1的方法，其还包括从所述抗病毒脂质组分中分离的疏水组分。
8.权利要求1的方法，其中所述的抗病毒脂质组分还包括基于所述抗病毒脂质组分的总重量计不大于15wt-％的二酯或三酯、二醚或三醚、其烷氧基化衍生物、或其组合。
9.权利要求1的方法，其中所述的外用止痛剂选自苯佐卡因、苦味酸氨苯丁酯、二丁卡因、盐酸二丁卡因、盐酸奎尼卡因、盐酸达克罗宁、利多卡因、盐酸利多卡因、盐酸普莫卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、苄醇、樟脑、樟脑化间甲酚、杜松焦油、薄荷醇、苯酚、苯酚钠、间苯二酚、盐酸苯海拉明、盐酸苄吡二胺、氢化可的松、乙酸氢化可的松、及其混合物。
10.权利要求1的方法，其还包括皮肤保护剂。
11.权利要求10的方法，其中所述的皮肤保护剂选自尿囊素、氢氧化铝凝胶、炉甘石、可可油、鳕鱼肝油、燕麦凝胶、二甲聚硅氧烷、甘油、固体脂肪、高岭土、羊毛脂、矿物油、凡士林、碳酸氢钠、局部淀粉、乙酸锌、碳酸锌、氧化锌、乙酸铝、硫酸铝和金缕梅。
12.权利要求1的方法，其中所述的抗病毒脂质组分包括有效量的抗病毒脂质组分，该抗病毒脂质组分包括丙二醇的(C7-C14)饱和脂肪酸酯、丙二醇的(C8-C22)不饱和脂肪酸酯及其组合。
13.权利要求1的方法，其中所述的抗病毒脂质组分包括丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单癸酸酯、丙二醇单辛酸酯或其组合。
14.权利要求1的方法，还包括表面活性剂。
15.权利要求14的方法，其中所述的表面活性剂是非离子表面活性剂。
16.杀灭或灭活微生物的方法，该方法包括将所述微生物与包括大于20wt％的量的丙二醇脂肪酸单酯的抗病毒组合物接触。
17.权利要求16的方法，其中所述的微生物包括一种或多种病毒，并且所述抗病毒组合物的用量为有效灭活一种或多种病毒的量。
18.治疗和/或预防在对象的哺乳动物组织上的病毒感染的方法，该方法包括将所述哺乳动物组织与有效杀灭或灭活一种或多种微生物的量的抗病毒组合物接触，其中所述抗病毒组合物包括：
有效量的抗病毒脂质组分，该抗病毒脂质组分包括多元醇的(C7-C14)饱和脂肪酸酯、多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪酸酯、多元醇的(C7-C14)饱和脂肪醚、多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪醚、(C2-C8)羟基羧酸的(C7-C14)饱和脂肪醇酯、(C2-C8)羟基羧酸的(C8-C22)单或多不饱和脂肪醇酯、其烷氧基化衍生物、或其组合，其中所述烷氧基化衍生物具有对于每摩尔多元醇小于5摩尔的醇盐；以及
外用止痛剂。
19.局部抗病毒组合物，其包括：
抗病毒脂质组分，该抗病毒脂质组分包括多元醇的(C7-C14)饱和脂肪酸单酯、多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪酸单酯、多元醇的(C7-C12)饱和脂肪单醚、多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪单醚、(C2-C8)羟基羧酸的(C7-C14)饱和脂肪醇单酯、(C2-C8)羟基羧酸的(C8-C22)单或多不饱和脂肪醇单酯、其烷氧基化衍生物或其组合，该抗病毒脂质组分存在的量大于基于所述组合物的总重量计的5％；以及
外用止痛剂。
20.权利要求19的组合物，其中所述的抗病毒脂质存在的量为大于10wt-％。
21.权利要求19的组合物，其中所述的抗病毒脂质存在的量为大于15wt-％。
22.权利要求19的组合物，还包括润湿剂。
23.权利要求22的组合物，其中所述的润湿剂包括保湿剂、润肤剂及其组合。
24.权利要求23的组合物，其中所述的保湿剂包括乙二醇、尿素、甘油及其组合。
25.权利要求19的组合物，其中所述的外用止痛剂选自苯佐卡因、苦味酸氨苯丁酯、二丁卡因、盐酸二丁卡因、盐酸奎尼卡因、盐酸达克罗宁、利多卡因、盐酸利多卡因、盐酸普莫卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、苄醇、樟脑、樟脑化间甲酚、杜松焦油、薄荷醇、苯酚、苯酚钠、间苯二酚、盐酸苯海拉明、盐酸苄吡二胺、氢化可的松、乙酸氢化可的松及其混合物。
26.权利要求19的组合物，还包括皮肤保护剂。
27.权利要求26的组合物，其中所述的皮肤保护剂选自尿囊素、氢氧化铝凝胶、炉甘石、可可油、鳕鱼肝油、燕麦凝胶、二甲聚硅氧烷、甘油、固体脂肪、高岭土、羊毛脂、矿物油、凡士林、碳酸氢钠、局部淀粉、乙酸锌、碳酸锌、氧化锌、乙酸铝、硫酸铝和金缕梅。
28.权利要求19的组合物，其中所述的抗病毒脂质组分包括丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单癸酸酯、丙二醇单辛酸酯或其组合。
29.治疗在对象的皮肤或粘膜上或中的疱疹病灶的方法，该方法包括将所感染的区域与抗病毒组合物接触，该抗病毒组合物包括：
有效量的抗病毒脂质组分，该抗病毒脂质组分包括多元醇的(C7-C14)饱和脂肪酸酯、多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪酸酯、多元醇的(C7-C14)饱和脂肪醚、多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪醚、(C2-C8)羟基羧酸的(C7-C14)饱和脂肪醇酯、(C2-C8)羟基羧酸的(C8-C22)单或多不饱和脂肪醇酯、其烷氧基化衍生物或其组合，其中所述烷氧基化衍生物具有对于每摩尔多元醇小于5摩尔的醇盐；以及
外用止痛剂。
30.权利要求29的方法，其中所述的疱疹病灶存在于粘膜组织上。
31.治疗在对象的皮肤或粘膜上或中的病毒感染的方法，该方法包括将所感染的区域与抗病毒组合物接触，该抗病毒组合物包括：
有效量的抗病毒脂质组分，该抗病毒脂质组分包括(C2-C8)羟基羧酸的(C7-C14)饱和脂肪醇酯、(C2-C8)羟基羧酸的(C8-C22)单或多不饱和脂肪醇酯、其烷氧基化衍生物或其组合，其中所述烷氧基化衍生物具有对于每摩尔多元醇小于5摩尔的醇盐。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111134125A (zh) * 2020-01-20 2020-05-12 浙江大学 一种生物农药与植物生长调节复合剂及制备方法

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8539528B2 (en) * 1995-04-17 2013-09-17 Starsight Telecast, Inc. Multi-source switching in a television system
MX2007013631A (es) * 2005-05-09 2008-01-24 Drugtech Corp Composiciones farmaceuticas de liberacion modificada.
WO2007020621A2 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 Nds Limited Video trick mode system
CA2635986A1 (en) * 2006-01-05 2007-07-12 Drugtech Corporation Composition and method of use thereof
KR20080083190A (ko) * 2006-01-05 2008-09-16 드러그테크 코포레이션 외음질 표면에 생체접착을 위한 약물 전달 시스템
US9308181B2 (en) 2006-03-06 2016-04-12 Nuvo Research Inc. Topical formulations, systems and methods
US9642912B2 (en) 2006-03-06 2017-05-09 Crescita Therapeutics Inc. Topical formulations for treating skin conditions
WO2007140791A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-13 Astion Pharma A/S Treatment of cutaneous neurogenic inflammation
US7842725B2 (en) 2008-07-24 2010-11-30 Ecolab USA, Inc. Foaming alcohol compositions with selected dimethicone surfactants
JP5944325B2 (ja) * 2009-12-18 2016-07-05 エクソドス ライフ サイエンシーズ リミテッド パートナーシップ 皮膚の炎症を治療するための方法及び組成物
US9242923B2 (en) * 2010-03-11 2016-01-26 Chemic Laboratories Inc. Compositons and methods
US8846725B2 (en) * 2011-01-24 2014-09-30 Quadex Pharmaceuticals, Llc Highly penetrating compositions and methods for treating pathogen-induced disordered tissues
EP2803354B1 (de) * 2013-05-14 2015-03-04 NajöPharm GmbH i.G. Kombination aus Polyacrylsäure und 2-Amino-2-methylpropanol zur Verwendung in der Behandlung von Herpesinfektionen
WO2014197398A1 (en) * 2013-06-03 2014-12-11 Tolmar, Inc. Corticosteroid compositions
US10111956B2 (en) 2013-06-03 2018-10-30 Tolmar, Inc. Corticosteroid compositions
RU2672878C1 (ru) * 2017-12-13 2018-11-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) Анальгезирующее и противовирусное средство на основе 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-нитрофенил)-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты
EP3749297A4 (en) 2018-02-07 2021-04-14 SCF Pharma Inc. POLYUNSATURATED FATTY ACID MONOGLYCERIDES, CORRESPONDING COMPOSITIONS, METHODS AND USES
AU2019264159A1 (en) * 2018-05-03 2020-12-24 Scf Pharma Inc. Polyunsaturated fatty acid monoglycerides, compositions, methods and uses thereof

Family Cites Families (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE615683A (zh) * 1961-03-29
US3489148A (en) * 1966-12-20 1970-01-13 Procter & Gamble Topsheet for disposable diapers
US3806615A (en) * 1970-06-03 1974-04-23 Exxon Research Engineering Co Aliphatic diols and their esters as antimicrobial additives for cheese and meats
US3983214A (en) * 1972-12-08 1976-09-28 Ajinomoto Co., Inc. Fungicidal compositions and method for protecting plants by the use thereof
US4002775A (en) * 1973-07-09 1977-01-11 Kabara Jon J Fatty acids and derivatives of antimicrobial agents
US4067997A (en) * 1975-05-21 1978-01-10 Med-Chem Laboratories Synergistic microbecidal composition and method
US4189481A (en) * 1975-11-18 1980-02-19 Michigan State University Antimicrobial compositions
AU506034B2 (en) * 1976-06-01 1979-12-13 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Hydrophilic colloidal solid food additive
GB1593856A (en) * 1976-11-17 1981-07-22 Gist Brocades Nv Process for the treatment of fruit and vegetables
US4113854A (en) * 1977-01-10 1978-09-12 Minnesota Mining And Manufacturing Company Prophylactic treatment of mastitis
US4160820A (en) * 1977-11-28 1979-07-10 General Mills, Inc. Plaque inhibiting composition and method
US4722941A (en) * 1978-06-07 1988-02-02 Kali-Chemie Pharma Gmbh Readily absorbable pharmaceutical compositions of per se poorly absorbable pharmacologically active agents and preparation thereof
JPS5511556A (en) * 1978-07-13 1980-01-26 Rikagaku Kenkyusho Bactericidal agent for agriculture and horticulture
US4284653A (en) * 1979-01-13 1981-08-18 Nippon Suisan Kabushiki Kaisha Process for handling and processing fish meat
US4648876A (en) * 1982-09-24 1987-03-10 Personal Products Company Breathable panty liner
JPS62503003A (ja) * 1985-05-29 1987-12-03 モスコフスキ　テフノロギチエスキ　インステイテユト　ミアスノイ　イ　モロチノイ　プロミシユレンノステイ バリ−ク半製品の保存方法
US5208257A (en) * 1986-04-21 1993-05-04 Kabara Jon J Topical antimicrobial pharmaceutical compositions and methods
AU618517B2 (en) * 1986-12-23 1992-01-02 Eugene J. Van Scott Additives enhancing topical actions of therapeutic agents
US4931282A (en) * 1987-11-25 1990-06-05 Minnesota Mining And Manufacturing Company Pressure-sensitive medical sealant
US5225473A (en) * 1987-11-25 1993-07-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Pressure-sensitive adhesives
US4997851A (en) * 1987-12-31 1991-03-05 Isaacs Charles E Antiviral and antibacterial activity of fatty acids and monoglycerides
US5434182A (en) * 1987-12-31 1995-07-18 Isaacs; Charles E. Antibacterial fatty acid compositions
US4840738A (en) * 1988-02-25 1989-06-20 The Procter & Gamble Company Stable biodegradable fabric softening compositions containing 2-hydroxypropyl monoester quaternized ammonium salts
US5231087A (en) * 1988-03-16 1993-07-27 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Treatment of skin diseases and tumors with esters and amides of monocarboxylic acids
US5217950A (en) * 1988-06-22 1993-06-08 Applied Microbiology, Inc. Nisin compositions for use as enhanced, broad range bactericides
US5135910A (en) * 1988-06-22 1992-08-04 The Public Health Research Institute Of The City Of New York Nisin compositions for use as enhanced, broad range bactericides
US5334582A (en) * 1988-06-22 1994-08-02 Applied Microbiology, Inc. Pharmaceutical bacteriocin compositions and methods for using the same
US5304540A (en) * 1988-06-22 1994-04-19 Applied Microbiology, Inc. Pharmaceutical bacteriocin compositions and methods for using the same
US5093140A (en) * 1988-07-20 1992-03-03 Eisai Co., Ltd. Aqueous bactericide for animal treatment
US5318955A (en) * 1989-04-07 1994-06-07 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Use of selected ethers of monofunctional alcohols in drilling fluids
US5641503A (en) * 1989-04-27 1997-06-24 Mcneil-Ppc, Inc. Additives to tampons
US4983394A (en) * 1990-05-03 1991-01-08 Warner-Lambert Company Flavor enhancing and medicinal taste masking agent
FI912955A (fi) * 1990-06-25 1991-12-26 Res Found Mental Hygiene Antimikroba fettsyrasammansaettningar.
US5098694A (en) * 1990-09-25 1992-03-24 The Procter & Gamble Company Natural deodorant compositions
NZ264247A (en) * 1990-10-30 1996-07-26 Mcneil Ppc Inc Absorbent product containing mono- or diesters of a polyhydric alcohol and a c8-18 fatty acid having at least one free hydroxyl group in sufficient amount to inhibit the production of enterotoxins a, b and c by staph. aureus
US5145685A (en) * 1991-04-08 1992-09-08 Dow Corning Corporation Skin treatment method and composition
US5346724A (en) * 1991-04-12 1994-09-13 Nippon Oil Company, Ltd. Oil and fat composition for lubricating food processing machines and use thereof
US5234719A (en) * 1991-06-04 1993-08-10 Ecolab Inc. Food additive sanitizing compositions
US5219887A (en) * 1991-06-07 1993-06-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Disinfecting shampoo composition for animals
US5378731A (en) * 1991-06-07 1995-01-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company Medicated shampoo
US5188822A (en) * 1991-08-07 1993-02-23 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco Inc. Oral compositions containing an aminosilicone and a lipophilic compound
US5629019A (en) * 1992-02-27 1997-05-13 Alza Corporation Formulations with hydrophobic permeation enhancers
SE500777C2 (sv) * 1992-04-14 1994-08-29 Hydro Pharma Ab Antimikrobiell komposition med potentierad effekt innehållande bl a vissa monoglycerider, förfarande för framställning därav samt användning därav
US5320772A (en) * 1992-05-18 1994-06-14 Empire Products Packaging Development, Inc. Composition for cleaning fruits and vegetables
CA2169172A1 (en) * 1993-08-10 1995-02-16 Sotoo Asakura Percutaneously absorbable preparation
EP0719089B1 (en) * 1993-09-14 1998-09-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company Disinfectant composition
US6228383B1 (en) * 1994-03-03 2001-05-08 Gs Development Ab Use of fatty acid esters as bioadhesive substances
JP4137179B2 (ja) * 1994-03-30 2008-08-20 ジーエス ディベロップメント エービー 生物付着性物質としての脂肪酸エステルの使用
DK170962B1 (da) * 1994-04-25 1996-04-09 Danisco Overtrækssammensætning og anvendelse heraf til overtrækning af ost
US5547677A (en) * 1994-05-20 1996-08-20 Novavax, Inc. Antimicrobial oil-in-water emulsions
US5549901A (en) * 1994-05-20 1996-08-27 Novavax, Inc. Antimicrobial oil-in-water emulsions
US5660842A (en) * 1994-10-04 1997-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibition of helicobacter
DE4438588A1 (de) * 1994-10-28 1996-05-02 Beiersdorf Ag Gegen unreine Haut, leichte Formen der Akne sowie Propionibacterium acnes wirksame Wirkstoffkombinationen auf der Basis von Wollwachssäuren und Glycerinestern gesättigter Fettsäuren
US5736178A (en) * 1995-05-02 1998-04-07 Opta Food Ingredients, Inc. Colloidal dispersions of gluten, method of making and use therefor
FR2734158B1 (fr) * 1995-05-17 1997-06-27 Roche Posay Lab Pharma Association d'un compose a activite anti-microbienne et d'un monoalkylether de glycerol
US5762948A (en) * 1995-06-07 1998-06-09 Ambi Inc. Moist bacteriocin disinfectant wipes and methods of using the same
EP0833605A1 (en) * 1995-06-22 1998-04-08 Minnesota Mining And Manufacturing Company Stable hydroalcoholic compositions
US6123933A (en) * 1995-07-19 2000-09-26 Mitsubishi Chemical Corporation Hair cosmetic compositions
EP0758641B1 (en) * 1995-08-11 2000-08-30 Daicel Chemical Industries, Ltd. A fatty acid esters composition of a polyglycerine, a process for the preparation thereof, a process for the preparation of a highly-purified fatty acid esters composition of a polyglycerine, a highly-purified fatty acid esters composition of a polyglycerine, an additive for food-stuffs, a resin composition, and a composition for cosmetics or detergents
US5906814A (en) * 1995-12-07 1999-05-25 The Andrew Jergens Company Topical film-forming compositions
RU2156127C2 (ru) * 1995-12-28 2000-09-20 Еситоми Фармасьютикал Индустриз, Лтд. Препарат местного применения для иммуносупрессии и лечения аутоиммунных или аллергических заболеваний
US5804549A (en) * 1996-01-05 1998-09-08 Ambi Inc. Compositions with activity against helicobacter
ES2205217T3 (es) * 1996-05-10 2004-05-01 Johnsondiversey, Inc. Composicion limpiadora y/o desinfectante.
NL1003524C2 (nl) * 1996-07-05 1998-01-12 Cooperatie Cosun U A Luieruitslagpreventie- c.q. -behandelingssamenstelling.
US5862949A (en) * 1996-09-27 1999-01-26 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Dual container and individual chamber therefor
ATE442844T1 (de) * 1996-11-14 2009-10-15 Lipomedica Ehf Topische zusammensetzungen enthaltend als therapeutisch aktiven wirkstoff ein monoglycerid zur behandlung von schleimhautinfektionen
US6045254A (en) * 1996-12-26 2000-04-04 M.L.I.S. Projects Ltd. Container having two or more compartments
US6089389A (en) * 1996-12-26 2000-07-18 M.L.I.S. Projects Ltd. Two-compartment container and method of preparing the same
JP4093595B2 (ja) * 1997-05-02 2008-06-04 カーギル インコーポレイテッド 分解性ポリマー繊維の製造方法、製品、及び使用法
US6183763B1 (en) * 1997-06-04 2001-02-06 Procter & Gamble Company Antimicrobial wipes which provide improved immediate germ reduction
US6197315B1 (en) * 1997-06-04 2001-03-06 Procter & Gamble Company Antimicrobial wipes which provide improved residual benefit versus gram negative bacteria
US6258368B1 (en) * 1997-06-04 2001-07-10 The Procter & Gamble Company Antimicrobial wipes
US6183757B1 (en) * 1997-06-04 2001-02-06 Procter & Gamble Company Mild, rinse-off antimicrobial cleansing compositions which provide improved immediate germ reduction during washing
US6190675B1 (en) * 1997-06-04 2001-02-20 Procter & Gamble Company Mild, rinse-off antimicrobial liquid cleansing compositions which provide improved residual benefit versus gram positive bacteria
US6190674B1 (en) * 1997-06-04 2001-02-20 Procter & Gamble Company Liquid antimicrobial cleansing compositions
CN1265581A (zh) * 1997-06-04 2000-09-06 普罗克特和甘保尔公司 含水杨酸的温和漂去型抗微生物液体清洁组合物
AU7604698A (en) * 1997-06-04 1998-12-21 Procter & Gamble Company, The Mild, rinse-off antimicrobial liquid cleansing compositions containing acidic surfactants
US6057274A (en) * 1997-08-22 2000-05-02 Henkel Corporation Antibacterial composition having enhanced tactile properties
US6548552B1 (en) * 1997-09-11 2003-04-15 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Absorbent article, particularly a tampon having additives that reduce toxic shock syndrome toxin production
EP1857113A3 (en) * 1997-10-22 2007-12-19 Jens Ponikau USE OF ANTIFUNGAL AGENTS FOR THE TOPICAL TREATMENT OF asthma
WO1999025206A1 (en) * 1997-11-13 1999-05-27 University Of Delaware Process for treating foods
US6352727B1 (en) * 1998-03-12 2002-03-05 Oji Paper Co., Ltd. Bactericides
US6033705A (en) * 1998-07-08 2000-03-07 Isaacs; Charles E. Method for treating foodstuffs to reduce or prevent microbial activity
EP1135150B1 (en) * 1998-12-11 2012-10-17 Tris Pharma, Inc. Self-emulsifying compositions for drugs poorly soluble in water
JP2001037372A (ja) * 1999-05-27 2001-02-13 Toray Ind Inc 帯状疱疹に伴う痛みのモデル動物
US6309663B1 (en) * 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US6313246B1 (en) * 1999-07-07 2001-11-06 Nalco Chemical Company High molecular weight zwitterionic polymers
US6211243B1 (en) * 1999-09-22 2001-04-03 B. Ron Johnson Methods for treating cold sores with anti-infective compositions
US6080394A (en) * 1999-11-08 2000-06-27 Dow Corning Corporation Polar solvent-in-oil emulsions and multiple emulsions
WO2001072262A2 (en) * 2000-03-27 2001-10-04 Schott Glas New cosmetic, personal care, cleaning agent, and nutritional supplement compositions comprising bioactive glass and methods of making and using the same
CA2446060A1 (en) * 2001-05-07 2002-11-14 Corium International Compositions and delivery systems for administration of a local anesthetic agent
US6746635B2 (en) * 2001-08-08 2004-06-08 Brown University Research Foundation Methods for micronization of hydrophobic drugs
US6951642B2 (en) * 2001-09-28 2005-10-04 3M Innovative Properties Company Water-in-oil emulsions with anionic groups, compositions, and methods
US7030203B2 (en) * 2001-09-28 2006-04-18 3M Innovative Properties Company Water-in-oil emulsions with ethylene oxide groups, compositions, and methods
GB2382302B (en) * 2001-11-20 2006-08-02 Susan Evelyn Anton Pharmaceutical compositions
KR100511492B1 (ko) * 2002-10-11 2005-08-31 주식회사 태평양 에페리손, 톨페리손 또는 그것들의 염을 포함하는경피흡수제제
JP4591746B2 (ja) * 2002-12-03 2010-12-01 大正製薬株式会社 難溶性抗ウイルス成分含有水溶性外用剤組成物
US7731947B2 (en) * 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
CA2538119C (en) * 2003-09-09 2013-05-14 3M Innovative Properties Company Concentrated antimicrobial compositions and methods
US20050058673A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Antimicrobial compositions and methods
JP2007533697A (ja) * 2004-04-22 2007-11-22 デュオコート エービー グルココルチコイド救急治療用の医薬組成物
US9028852B2 (en) * 2004-09-07 2015-05-12 3M Innovative Properties Company Cationic antiseptic compositions and methods of use
US20060051384A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-09 3M Innovative Properties Company Antiseptic compositions and methods of use
US8198326B2 (en) * 2004-09-07 2012-06-12 3M Innovative Properties Company Phenolic antiseptic compositions and methods of use

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111134125A (zh) * 2020-01-20 2020-05-12 浙江大学 一种生物农药与植物生长调节复合剂及制备方法
CN111134125B (zh) * 2020-01-20 2021-10-29 浙江大学 一种生物农药与植物生长调节复合剂及制备方法

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