MX2007010857A - Composiciones antivirales y metodos de uso. - Google Patents

Abstract

Composiciones antivirales, especialmente aquellas utiles cuando se aplican de forma topica, particularmente a tejidos mucosos (es decir, membranas mucosas), que incluyen, en particular, un componente lipidico antiviral, tal como un ester de acido graso, un eter graso, o derivado alcoxilado de los mismos. Estas composiciones proporcionan actividad antimicrobiana topica efectiva y por consiguiente son utiles en el tratamiento y/o prevencion de condiciones que se provocan, o agravan por, microorganismos (incluyendo virus).

Description

COMPOSICIONES ANTIVIRALES Y MÉTODOS DE USO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El uso de agentes antimicrobianos (por ejemplo, antibióticos, antisépticos) juega una parte importante en la terapia médica actual. Esto es particularmente cierto en los campos de dermatología así como en antisepsis de heridas y piel, donde el curso más efectivo del tratamiento para las membranas mucosas o piel, están afligidas con infecciones o lesiones bacterianas, fúngales o virales, incluyen frecuentemente el uso de un agente antimicrobiano tópico. Las aflicciones dérmicas provocadas por infecciones virales, tal como herpes labial y herpes zóster, se originan desde dentro del cuerpo. Las infecciones provocadas por el virus del herpes (por ejemplo, virus 1 y 2 de herpes simplex, referido como "HSV"), conocidas comúnmente como "ampollas de fiebre" o "herpes labial", son comunes. Aproximadamente 80 % de los adultos americanos están infectados con HSV-1, y un 20-50 % estimado de adultos sufren de epidemias recurrentes como se describe en Higgins CR, et al., Na tural History, managemen t and compli ca tions of herpes labiales, J. Med. Virol. 1 (Suppl.): 22-26, 1993. Muchos compuestos antivirales conocidos pueden ser inadecuados para el tratamiento tópico de estas infecciones debido a que tienen capacidad limitada para penetrar la piel.

REF. : 185776 Muchas composiciones tópicas que contienen compuestos antivirales conocidos pueden fallar en aliviar los síntomas tal como dolor, inflamación y/o picazón asociados frecuentemente con la infección viral dérmica o lesión cutánea. Adicionalmente, muchas pueden' fallar en prevenir la infección secundaria de estas lesiones por bacterias u hongos, conduciendo a estados prolongados de enfermedad y el potencial de cicatrización permanente. De esta manera, existe una necesidad de composiciones antivirales adicionales.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona composiciones antivirales y métodos para usar y elaborar las composiciones. Estas composiciones son típicamente útiles cuando se aplican de forma tópica, particularmente a la piel, heridas, o tejidos mucosos (es decir, membranas mucosas), aunque se puede tratar una gran variedad de superficies. Pueden proporcionar reducción, inhibición, prevención o eliminación efectiva de microbios, particularmente virus. Las composiciones también proporcionan reducción o prevención de lesiones provocadas por virus, que dan por resultado mejora clínica . Las composiciones de la presente invención proporcionan actividad antiviral tópica efectiva y por consiguiente son útiles en el tratamiento local y/o prevención de condiciones que se provocan, o se agravan por, virus en varios tejidos de mamífero, particularmente la piel, heridas, y/o membranas mucosas. Ciertas modalidades de la presente invención proporcionan también reducción, prevención o eliminación efectiva de otros microbios incluyendo bacterias y hongos y por lo tanto puede ser particularmente útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas o fúngales secundarias que frecuentemente acompañan la infección viral primaria. Estas composiciones pueden incluir un componente mejorador (es decir, un mejorador). De forma significativa, ciertas modalidades de la presente invención tienen un potencial muy bajo para generar resistencia microbiana. De esta manera, estas composiciones se pueden aplicar múltiples veces durante uno o más días para tratar infecciones tópicas o para erradicar bacterias indeseadas. Adicionalmente, las composiciones de la presente invención se pueden usar para múltiples regímenes de tratamiento en el mismo paciente sin generar resistencia antimicrobiana . También, las composiciones preferidas de la presente invención tienen un nivel de irritación en general bajo para piel, lesiones de piel, y membranas mucosas. Las composiciones de la presente invención incluyen un componente lipídico antiviral. En ciertas modalidades, el componente lipídico antiviral incluye un éster de ácido graso de un alcohol polihídrico, un éter graso de un alcohol polihídrico, un éster de alcohol graso de un hidroxiácido, derivados alcoxilados de los mismos (de ya sea el éster de ácido graso, el éter o el éster de alcohol graso) , o combinaciones de los mismos. Ciertos de estos lípidos antivirales parecen tener la capacidad de migrar a través del estrato córneo, proporcionando actividad antiviral más profunda en la piel que sólo en la superficie. Ciertas composiciones incluyen además un componente analgésico externo para proporcionar alivio de los síntomas, tal como dolor y/o alivio de la picazón. De manera sorprendente, la capacidad de ciertos componentes lípidos antivirales para pernear la piel parece mejorar la efectividad del analgésico externo. Otros componentes que se pueden incluir así como espesadores, humectantes incluyendo emolientes y humectantes, protectores de la piel, saborizantes, otros productos activos cosméticos o farmacéuticos, y agentes tensioactivos. De manera importante, las composiciones de la presente invención son capaces de destruir microorganismos en o dentro del tejido de mamífero. Por lo tanto, las concentraciones de los componentes empleados en general son mayores que aquéllas que se han usado para conservar simplemente ciertas composiciones tópicamente aplicadas, es decir, para impedir el crecimiento del microorganismo en composiciones tópicas para propósitos diferentes de la antisepsis . En una modalidad, la presente invención proporciona una composición antiviral que incluye: una cantidad efectiva de un componente lipídico antiviral que incluye un monoéster de ácido graso (C7-C14) saturado de un alcohol polihídrico, un monoéster de ácido graso (C8-C22) insaturado de un alcohol polihídrico, un monoéter graso (C7-C14) saturado de un alcohol polihídrico, un monoéter graso (C8-C22) insaturado de un alcohol polihídrico, un éster de alcohol graso (C7-C14) saturado de un (C2-C8) hidroxiácido, un éster de alcohol graso (C8-C22) mono- o poli-insaturado de un (C2-C8) hidroxiácido, un derivado alcoxilado de cualquiera de los anteriores en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol de alcohol polihídrico, o combinaciones de los mismos; y un analgésico externo. De manera preferente, el componente lipídico antiviral está presente en una cantidad de más de 5 % en peso, de manera más preferente de más de 10 % en peso, de manera aún más preferente de más de 15 % en peso, y de manera aún más preferente de más de 20 % en peso. A menos que se especifique de otro modo, todos los por ciento en peso se basan en el peso total de una composición "lista para uso" o "como se usa". De manera preferente, si el componente lipídico antiviral incluye un monoéster de un alcohol polihídrico, un monoéter de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado de los mismos, no hay más de 50 % en peso, de manera más preferente no más de 40 % en peso, de manera aún más preferente no más de 25 % en peso, y de manera aún más preferente no más de 15 % en peso de un diéster, diéter, triéster, triéter, o derivado alcoxilado de los mismos, presente, en base al peso total del componente lipídico antiviral. De manera preferente, el componente lipídico antiviral incluye un éster de ácido (C8-C12) graso de propilenglicol. En la mayoría de las modalidades, el componente lipídico antiviral comprende monolaurato de propilenglicol, monocaprato de propilenglicol, monocaprilato de propilenglicol y combinaciones de los mismos. De manera preferente, la composición antiviral incluye un analgésico externo. Los analgésicos externos seguros y efectivos incluyen aquéllos seleccionados del tipo amina y "caína", aquéllos seleccionados del tipo alcoholes y cetonas, aquéllos seleccionados del tipo antihistamina, aquéllos seleccionados de preparaciones de hidrocortisona, y mezclas de los mismos. Cuando se usa en un % en peso apropiado, alivian temporalmente los síntomas, tal como dolor o picazón, asociados con la infección viral. Los analgésico externos preferidos tipo amina y "caína" incluyen benzocaína, picrato de butamben, dibucaína (o dibucaína-HCl) , dimetisoquina-HCl, diclonina-HCl, lidocaína (o lidocaína-HC1), pramoxina-HCl, tetracaína (o tetracaína-HCl) , y mezclas de los mismos. Los analgésico externos preferidos del tipo alcohol y cetona incluyen alcohol bencílico, canfor, metacresol canforado, aceite de cava, mentol, fenol, fenolato sódico, resorcinol y mezclas de los mismos. Los analgésicos externos preferidos del tipo antihistamina incluyen difenhidramina-HCl, tripelenamina-HCl, y mezclas de los mismos. Las preparaciones preferidas de hidrocortisona incluyen hidrocortisona, acetato de hidrocortisona y mezclas de los mismos. Las mezclas de analgésico externos de más de un tipo también son útiles. Se proporciona información adicional con respecto a los analgésicos seguros y efectivos en la Tentative Final Monograph en External Analgesic Drug Products for Over-the-counter Human Use, publicado por la United Status Food and Drug Administration in the Federal Register, Volumen 48, Número 27, 2/8/1983, páginas 5852 a 5869. De manera preferente, la composición antiviral incluye un hidratante. El hidratante puede ser un componente hidrófilo que incluye humectantes tal como propilenglicol, dipropilenglicol, polietilenglicoles, glicerol, sorbitol, alfa-hidroxi-ácidos, urea, aminoácidos, amidas etoxiladas, ácido pirrolidona-carboxílico sódico y combinaciones de los mismos. Adicionalmente, el hidratante puede ser un componente oclusivo hidrófobo que ayuda a retener la humedad, incluyendo emolientes tal como aceite mineral, escualeno, petrolato, manteca de cacao, cera de abeja, aceite de joroba, lanolina y derivados, siliconas, ácidos grasos, alcoholes grasos, esteres de ácidos grasos, esteres de alcoholes grasos, triglicéridos de ácidos grasos y combinaciones de los mismos . Ciertos materiales incluyendo algunos humectantes o emolientes son particularmente útiles en proporcionar protección segura y efectiva a la piel. Los protectores de piel preferidos incluyen alantoína, gel de hidróxido de aluminio, calamina, manteca de cacao, aceite de hígado de bacalao, harina de avena coloidal, dimeticona, glicerina, grasa dura, caolín, lanolina, aceite mineral, petrolato, bicarbonato de sodio, almidón tópico, acetato de zinc, carbonato de zinc, óxido de zinc, acetato de aluminio, sulfato de aluminio, y ungüento medicinal. La presente invención también proporciona métodos de uso de las composiciones de la presente invención. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para prevenir y/o tratar una infección viral provocada, o agravada por, un microorganismo en un tejido de mamífero, particularmente piel y/o una membrana mucosa. El método incluye poner en contacto el tejido de mamífero, particularmente piel y/o membrana mucosa, con una composición antiviral de la presente invención. En otras modalidades, la presente invención proporciona métodos para aniquilar o inactivar microorganismos. En la presente, para "aniquilar o inactivar" significa volver inefectivo al microorganismo al aniquilarlo (por ejemplo, bacterias y hongos) y al volverlo de otro modo inactivo (por ejemplo, virus) . La presente invención proporciona métodos para inactivar virus envueltos que incluye pero no se limita a los virus de la familia de herpes, tal como herpes simplex I, herpes simplex II, herpes simplex VI, Harper zóster; virus de viruela; virus de corona; paramixovirus; y togavirus. En ciertas modalidades, la composición de la presente invención proporciona métodos para aniquilar bacterias y/o para impedir infección bacteriana tal como las bacterias Staphylococcus spp . , Streptococcus spp . , Escherí chia spp . , En terococcus spp . , Pseudomonas spp . , y combinaciones de las mismas, y de manera más particular Staphylococcus a ureus (incluyendo cepas resistentes a antibióticos tal como Staphylococcus a ureus, resistente a meticilina) , Staphylococcus epidermidis , Escherichia coli (E . coli) , Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas ae . ) , Streptococcus pyogenes, y combinaciones de los mismos que frecuentemente están sobre o dentro de la piel o tejido mucoso de un sujeto. El método incluye poner en contacto el microorganismo con una composición antiviral de la presente invención en una cantidad efectiva para aniquilar uno o más microorganismos (por ejemplo, bacterias y hongos) o para inactivar uno o más microorganismos (por ejemplo, virus, particularmente virus de herpes) . En una modalidad, también se proporciona un método para tratar lesiones provocadas por infecciones virales. El método incluye poner en contacto el área afectada con una composición antiviral que incluye: una cantidad efectiva de un componente lipídico antiviral que incluye un éster de ácido graso (C7-C14) saturado de un alcohol polihídrico, un éster de ácido graso (C8-C22) insaturado de un alcohol polihídrico, un éter graso (C7-C14) saturado de un alcohol polihídrico, un éter graso (C8-C22) insaturado de un alcohol polihídrico, un monoéster de alcohol graso (C7-C14) saturado de un ácido (C2-C8) hidroxicarboxílico, un monoéster de alcohol graso (C8-C22) mono- o poli-insaturado de un ácido (C2-C8) hidroxicarboxílico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol de alcohol polihídrico; y un analgésico externo. Por ejemplo, en una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar una infección viral en un tejido de mamífero (particularmente, la piel, tejido mucoso, y/o en una herida) de un sujeto. El método incluye poner en contacto el área afectada con una composición antiviral que incluye: una cantidad efectiva de un componente lipídico antiviral que incluye un éster de alcohol (C8-C14) graso de un (C2-C8) hidroxiácido, un éster de alcohol graso (C8-C22) mono- o poli-insaturado de un (C2-C8) hidroxiácido, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol de alcohol polihídrico . En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar tópicamente una infección viral en mamíferos provocada por la familia de virus de herpes. Las infecciones virales provocadas por la familia de virus de herpes incluyen herpes labial, herpes, varicela y herpes genital. El método incluye poner en contacto el área afectada con una composición antiviral que incluye: una cantidad efectiva de un componente lipídico antiviral que incluye un éster de ácido graso (C7-C14) saturado de propilenglicol, un éster de ácido graso (C8-C22) insaturado de un propilenglicol, o combinaciones de los mismos en una cantidad mayor de 20 % en peso. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona una composición útil para el tratamiento tópico de una infección por HSV y un método para tratar tópicamente la infección al poner en contacto el área afectada con una composición antiviral que incluye: una cantidad efectiva de un componente lipídico antiviral que incluye un éster de ácido graso (C7-C14) saturado de propilenglicol, un éster de ácido graso (C8-C22) insaturado de un propilenglicol, o combinaciones de los mismos; en combinación con un analgésico externo. Los analgésico externos adecuados incluyen benzocaína, picrato de butamben, dibucaína, dibucaína-HCl, dimetisoquina-HCl, diclonina-HCl, lidocaína, lidocaína-HCl, pramoxina-HCl, tetracaína, tetracaína-HCl, alcohol bencílico, canfor, metacresol canforado, aceite de cava, mentol, fenol, fenolato sódico, resorcinol, difenhidramina-HCl, tripelenamina-HCl, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, y mezclas de los mismos. Las composiciones de la presente invención también se pueden usar para proporcionar eficacia antimicrobiana residual en una superficie que resulta de dejar un residuo o de impartir una condición a la superficie (por ejemplo, piel, tejido mucoso, y/o de heridas) que permanece efectivo y proporciona actividad antimicrobiana significativa. Esto en particular puede reducir la infección de exantemas, salpullidos de piel, y lesiones provocadas por sarampión, herpes labial, varicela, enfermedad de manos, pies y boca, rubéola y roséola, entre otras. Adicionalmente, estas composiciones se pueden usar para prevenir infecciones bacterianas secundarias en un sitio viral. También se proporcionan métodos de elaboración.

Definiciones Los siguientes términos se usan en la presente de acuerdo a las siguientes definiciones. "Analgésico externo" significa un compuesto tópicamente aplicado que tiene un efecto analgésico, anestésico, o antiprurítico al deprimir los receptores sensoriales cutáneos, o que tiene un efecto contrairritante tópico al estimular los receptores sensoriales cutáneos. "Cantidad efectiva" significa la cantidad del componente lipídico antiviral y/o el componente mejorador cuando está en una composición, como una totalidad, proporciona una actividad antimicrobiana (incluyendo, por ejemplo, antiviral, antibacteriana o antifungal) que reduce, previene, o elimina una o más especies de microbios tal que resulte un nivel aceptable del microbio. Típicamente, éste es un nivel suficientemente bajo para no provocar síntomas clínicos, y es de manera deseable un nivel no detectable. Se debe entender que (a menos que se especifique de otro modo) las concentraciones listadas de todos los componentes son para composiciones "listas para el uso" o " como se usan" . Las composiciones pueden estar en una forma concentrada. Es decir, ciertas modalidades de las composiciones pueden estar en la forma de concentrados que se diluirán por el usuario con un vehículo apropiado. "Hidratante" se refiere a un material que incrementará el nivel de hidratación de la piel, membrana mucosa, herida, lesión o costra. "Humectante" es un material higroscópico polar que incrementa la hidratación al extraer agua del ambiente para ayudar a retener el agua en las capas superiores de la piel. Un "emoliente" es un material hidrófobo que proporciona suavidad, lubricidad y lisura a la piel y forma frecuentemente una película oclusiva delgada que incrementa la hidratación al reducir la pérdida transepidérmica de agua (TEWL) . "Estable" significa físicamente estable o químicamente estable, que se definen ambos en mayor detalle más adelante. "Mejorador" significa un componente que mejora la efectividad del componente lipídico antimicrobiano tal que cuando la composición menos el componente lipídico antiviral y la composición menos el componente mejorador se usan de manera separada, no proporcionan el mismo nivel de actividad antimicrobiana como la composición como una totalidad. Por ejemplo, un componente mejorador en la ausencia del componente lipídico antiviral no puede proporcionar ninguna actividad antimicrobiana apreciable. El efecto mejorador puede ser con respecto al nivel de aniquilación, la velocidad de aniquilación, y/o el espectro de microorganismos aniquilados, y no se puede ver para todos los microorganismos. En realidad, un nivel mejorado de aniquilación se ve más frecuentemente en bacterias Gram-negativas tal como Escheri chia coli . Un mejorador puede ser un sinergista tal que cuando se combina con el resto de la composición, la composición como una totalidad presenta una actividad que es mayor que la suma de la actividad de la composición menos el componente mejorador y la composición menos el componente lipídico antiviral. "Microorganismo" o " microbio" o "microbiano" se refieren a bacterias, levaduras, mohos, hongos, protozoarios, micoplasma, así como virus (incluyendo virus de ARN y ADN envueltos de lípido) . "Antibiótico" significa un producto químico orgánico producido por los microorganismos que tienen la capacidad en concentraciones diluidas de destruir o inhibir los microorganismos y se usa para tratar enfermedad infecciosa. También abarca compuestos semi-sintéticos que son derivados químicos del compuesto producido por los microorganismos o compuestos sintéticos que actúan en rutas bioquímicas muy específicas necesarias para la supervivencia celular.

"Antiséptico" significa un agente químico que aniquila los microorganismos patógenos y no patógenos. Los antisépticos que interfieren en general más ampliamente con el metabolismo celular y/o la envoltura de la célula. "Membranas mucosas", "membranas mucosales", y "tejido mucoso" se usan de manera indistinta y se refieren a las superficies de las cavidades nasales (incluyendo narices anteriores, cavidad nasofaríngea, etc.), orales (por ejemplo, boca incluyendo el labio interior, cavidad bucal y encías), oído exterior, oído intermedio, cavidades vaginales y otros tejidos similares. Los ejemplos incluyen membranas mucosas tal como membranas mucosas bucales, gingivales, nasales, oculares, traqueales, bronquiales, gastrointestinales, rectales, uretrales, uretrales, vaginales, cervicales y uterinas. "Lípido antiviral" significa un antiséptico que tiene al menos un grupo alquilo o alquileno que tiene al menos 6 átomos de carbono, de manera al menos 7 átomos de carbono, de manera aún más preferente al menos 8 átomos de carbono, y tiene un equilibrio hidrófilo/lipófilo (HLB) de a lo mucho 6.2, de manera más preferente a lo mucho 5.8, y de manera aún más preferente a lo mucho 5.5. El lípido antiviral tiene de manera preferente un HLB de al menos 3, de manera preferente al menos 3.2, y de manera aún más preferente al menos 3.4 "Graso" como se usa en la presente, se refiere a una porción de alquilo o alquileno de cadena recta o ramificada que tiene al menos 6 átomos de carbono, a menos que se especifique de otro modo. "Aflicción" significa una condición a un cuerpo que resulta de achaque, enfermedad, lesión, colonización bacteriana, etc. "Tratar" o "tratamiento" significa mejorar la condición de un sujeto con relación a la aflicción, típicamente en términos de síntomas clínicos de la condición. "Sujeto" y "paciente" incluyen humanos, ovejas, caballos, ganado, cerdos, perros, gatos, ratas, ratones, u otros mamíferos. "Herida" se refiere a una lesión a un sujeto que comprende una ruptura en la barrera normal del tejido mucoso o de piel exponiendo el tejido por debajo, que se provoca por, por ejemplo, laceraciones, cirugía, quemaduras, daño al tejido subyacente tal como llagas por presión, pobre circulación, y similares. Se entiende que las heridas incluyen heridas tanto agudas como crónicas. "Lesión" como se usa en la presente es una condición anormal de un tejido (por ejemplo, membrana mucosa y/o piel) provocada por una infección microbiana (por ejemplo, bacteriana, viral y/o fungal). El término "comprende" y variaciones del mismo no tienen un significado limitante donde estos términos aparezcan en la descripción y en las reivindicaciones. Como se usa en la presente, "un", "una", "el", "al menos uno" y "uno o más" se usan de manera indistinta. El término "y/o" significa uno o todos los elementos listados (por ejemplo, prevenir y/o tratar una aflicción significa prevenir, tratar, o tanto tratar como prevenir aflicciones adicionales) . También en la presente, las citas de intervalos numéricos por puntos finales incluyen todos los números abarcados dentro de este intervalo (por ejemplo, de 1 a 5 incluye 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.80, 4, 5, etc.). La breve descripción anterior de la presente invención no se propone que describa cada modalidad descrita o cada implementación de la presente invención. La descripción que sigue ejemplifica más particularmente modalidades ilustrativas. En varios lugares a todo lo largo de la solicitud, se proporciona guía a través de listas de ejemplos, ejemplos que se pueden usar en varias combinaciones. En cada caso, la lista citada sirve sólo como un grupo representativa y no se debe interpretar como una lista exclusiva. La presente invención proporciona composiciones antimicrobianos (incluyendo, por ejemplo, antivirales, antibacterianas y antifungales). Estas composiciones incluyen uno o más lípidos antivirales, tal como por ejemplo, un éster de ácidos grasos de un alcohol polihídrico, un éter graso de un alcohol polihídrico, un éter de alcohol graso de un hidroxiácido, o derivados alcoxilados de los mismos (ya sea el éster o el éter) . Ciertas composiciones también incluyen uno o más analgésico externos, y/o uno o más hidratantes. En ciertas modalidades, el hidratante puede ser el mismo como el componente lipídico antiviral. Las composiciones de la presente invención son útiles para tratar una infección provocada por un virus de herpes. Las composiciones, que incluyen cremas y ungüentos tópicos, son útiles para tratar infecciones tópicas de la piel provocadas por un virus del herpes que incluyen pero no se limitan a herpes labial, herpes y herpes genital. Las formulaciones de esta invención son útiles para tratar y prevenir infecciones provocadas por un miembro de la familia de virus del herpes. La invención es particularmente útil para tratar y prevenir herpes labial provocado por virus de herpes simplex I. Aproximadamente 15-20 % de la población adulta en los Estados Unidos sufre ocasionalmente de lesiones abiertas dolorosas en los labios, provocadas por este virus. Las composiciones también son útiles para tratar herpes zóster, que es una erupción dolorosa de pequeñas ampollas en una tira de piel en cualquier parte del cuerpo, más frecuentemente en el torso y los glúteos. El herpes zóster se provoca por el virus de herpes zóster. Los modelos en animales muestran que las formulaciones de esta invención se desempeñan igualmente bien como productos comerciales de prescripción antiviral, particularmente ungüento de aciclovir al 5 %. Las formulaciones tiene la ventaja con respecto a los fármacos actuales debido a que atacan la membrana del lípido de una manera antiséptica y tienen una menor probabilidad de desarrollar resistencia antiviral. Adicionalmente, las composiciones prevendrán la formación de una infección bacteriana secundaria en una lesión abierta o sitio de infección. Por lo tanto, los pacientes que sufren con infecciones virales pueden ser capaces de evitar otros tratamientos antimicrobianos profilácticos, tal como antibióticos orales. Estas composiciones se adhieren bien a los tejidos corporales (es decir, tejidos de mamífero tal como piel, tejido mucoso y heridas) y de esta manera son muy efectivos de forma tópica. De esta manera, la presente invención proporciona una amplia variedad de usos de las composiciones. De manera particular, los métodos preferidos comprenden aplicación tópica, particularmente a la piel (por ejemplo, lesiones en piel) y heridas. En la presente, estos tejidos son ejemplos preferidos de tejidos de mamífero. Las composiciones de la presente invención se pueden usar para proporcionar actividad antimicrobiana tópica efectiva y de este modo tratar y/o prevenir una amplia variedad de aflicciones. Por ejemplo, se pueden usar en el tratamiento y/o prevención de aflicciones que se provocan, o se agravan por, microorganismos (por ejemplo, bacterias Gram-positivas, bacterias Gram-negativas, hongos, protozoarios, micoplasma, levadura, virus, virus de envoltura uniforme de lípidos) en membranas mucosas y/o piel, tal como aquéllas en la nariz, oído exterior, y oído intermedio, boca, recto, vagina, u otros tejidos similares. Los organismos particularmente pertinentes que provocan o agravan estas aflicciones incluyen virus de la familia de herpes, tal como Herpes Simplex I, Herpes Simplex II, Herpes Simplex VI, herpes zóster; virus de viruela, virus de corona, paramixovirus, y togavirus. Las composiciones de la presente invención se pueden usar para la prevención y/o tratamiento de una o más infecciones provocadas por microorganismos u otras aflicciones. En particular, las composiciones de la presente invención se pueden usar para prevenir y/o tratar herpes labial . Son bien conocidas las etapas de desarrollo de las epidemias recurrentes provocadas por HSV-1 y/o HSV-2. La primera etapa o etapa prodrómica, se caracteriza por apariencia normal de la piel acompañada por una sensación de hormigueo, quemadura, dolorosa o picazón. Las etapas subsiguientes incluyen la formación de lesiones maculopapulares que se desarrollan en pequeñas vesículas o ampollas tensas. Las vesículas eventualmente se rompen o colapsan, con o sin la formación de úlceras. Eventualmente, la lesión forma una costra. En total, la lesión puede durar de siete a diez días. Las composiciones preferidas de la presente invención se pueden usar para tratar epidemias de lesiones provocadas por HSV-1 y/o HSV-2. La aplicación de las composiciones se puede aplicar en cualquier etapa de la epidemia de lesiones para reducir el número de lesiones y/o acortar la duración de tiempo de la epidemia. La aplicación de las composiciones durante la etapa prodromal puede prevenir o reducir al mínimo la duración o severidad de la epidemia de las lesiones. Adicionalmente, reducen la carga viral en el sitio de infección. Las composiciones preferidas de la presente invención contienen una cantidad efectiva del componente lipídico antiviral para aniquilar rápidamente o inactivar los microorganismos en la piel, lesiones de piel, y membranas mucosas. Las composiciones preferidas inactivan los viriones previniendo la transmisión de un virión infeccioso de una persona a otra. Las composiciones preferidas de la presente invención tienen un nivel de irritación en general bajo para piel, lesiones en piel, y membranas mucosas. Las composiciones preferidas de la presente invención son sustantivas para periodos relativamente prolongados de tiempo para asegurar eficiencia adecuada. Por ejemplo, ciertas composiciones de la presente invención permanecen en el sitio de aplicación con actividad antimicrobiana durante al menos 4 horas y de manera más preferente al menos 8 horas. En ciertas modalidades, las composiciones pueden incluir de manera opcional un agente de penetración. Un agente de penetración es un compuesto que mejora la difusión antiséptica en o a través de la piel o tejido mucoso al incrementar la permeabilidad del tejido al componente antimicrobiano y agente farmacológicamente activo, si está presente, para incrementar la velocidad a la cual el fármaco se difunde en o a través del tejido. Los ejemplos de agentes de penetración se describen en la solicitud de patente de los Estados Unidos número de serie 60/660,593. Las composiciones preferidas de la presente invención son físicamente estables. Como se define en la presente, composiciones "físicamente estables" son aquéllas que no cambian de manera significativa debido a la precipitación sustancial, cristalización, separación de fases y similares, de su condición original durante el almacenamiento a 23°C durante al menos 3 meses, y de manera preferente durante al menos 6 meses. Las composiciones particularmente preferidas son físicamente estables si una muestra de 10 mililitros (10 ml) de la composición cuando se coloca en un tubo centrífuga de plástico (Corning) graduado, de forma cónica de 15 ml y se centrifuga a 3,000 revoluciones por minuto (rpm) durante 10 minutos usando una Labofuge B, modelo 2650 fabricada por Heraeus Sepatech GmbH, Osterode, Alemania occidental (o centrífuga similar a 2275X g) no tiene separación visible de fase en el fondo o parte superior del tubo . Las composiciones preferidas de la presente invención exhiben buena estabilidad química. Esto puede ser especialmente de interés con los esteres de ácidos grasos antivirales, que frecuentemente pueden sufrir transesterificación, a manera de ejemplo. Las composiciones preferidas retienen al menos 85 %, de manera más preferente al menos 90 %, de manera aún más preferente al menos 92 %, y de manera aún más preferente al menos 95 %, del componente lipídico antiviral después de un envejecimiento durante 4 semanas a 40°C (un promedio de tres muestras) más allá del periodo inicial de equilibrio de 5 días a 23°C. Las composiciones más preferidas retienen un promedio de al menos 97 % del componente lipídico antiviral después de un envejecimiento durante 4 semanas a 40°C en un recipiente sellado más allá del periodo inicial de equilibrio de 5 días a 23°C. El por ciento de retención se entiende que significa el por ciento en peso del componente lipídico antiviral retenido. Esto se determina al comparar la cantidad que permanece en una muestra envejecida (es decir, envejecida más allá del periodo inicial de equilibrio de 5 días) en un recipiente sellado que no provoca degradación, al nivel medido real en una muestra idénticamente preparada (de manera preferente del mismo lote) y se deja asentar a 23°C durante cinco días. El nivel del componente lipídico antiviral se determina de manera preferente usando cromatografía de gases como se describe en el estudio de envejecimiento usando un método de prueba de cromatografía de gases, método descrito en la publicación de patente de los Estados Unidos número 2005/0089539-A1. En general, las composiciones de esta invención pueden estar en una de las siguientes formas: Un ungüento hidrófobo o hidrófilo: las composiciones se formulan con una base hidrófoba (por ejemplo, petrolato, aceites insolubles en agua espesados o vueltos gel, y similares) y que tienen opcionalmente una cantidad menor de una fase soluble en agua. Los ungüentos hidrófilos contienen en general uno o más agentes tensioactivos o agentes humectantes. Una emulsión de aceite en agua: las composiciones pueden ser formulaciones en las cuales el componente lipídico antiviral se emulsiona en una emulsión que comprende una fase discreta de un componente hidrófobo y una fase acuosa continua que incluye agua y opcionalmente uno o más portadores hidrófilos polares así como sales, agentes tensioactivos, emulsionadores y otros componentes. Estas emulsiones pueden incluir polímeros solubles en agua o hinchables en agua así como uno o más emulsionadores que ayudan a estabilizar la emulsión. Estas emulsiones tienen en general mayores valores de conductividad, como se describe en la publicación de patente de los Estados Unidos número 2003/0149106-A1. Una emulsión de agua en aceite: las composiciones pueden ser formulaciones en las cuales el componente lipídico antiviral se incorpore en una emulsión que incluye una fase continua de un componente hidrófobo y una fase acuosa que incluye agua y opcionalmente uno o más portadores hidrófilos polares así como sales u otros componentes. Estas emulsiones pueden incluir polímeros solubles en aceite o hinchables con aceite así como uno o más emulsionadores que ayudan a estabilizar la emulsión. Geles acuosos espesados: estos sistemas incluyen una fase acuosa que se ha espesado por polímeros naturales, naturales modificados o sintéticos, adecuados como se describe más adelante. De manera alternativa, los geles acuosos espesados se pueden espesar usando agentes tensioactivos adecuados de cadena de alquilo polietoxilada que espesan de forma efectiva la composición así como otros sistemas emulsionadores no iónicos, catiónicos o aniónicos. De manera preferente, los sistemas emulsionadores catiónicos o aniónicos se eligen puesto que algunos emulsionadores polietoxilados pueden inactivar los lípidos antivirales especialmente a altas concentraciones. Geles hidrófilos: estos son sistemas en los cuales la fase continua incluye al menos un componente hidrófilo soluble en agua o dispersable en agua diferente de agua. Las formulaciones pueden contener también opcionalmente agua hasta 20 % en peso. Pueden ser adecuados niveles mayores en algunas composiciones. Los componentes hidrófilos adecuados incluyen uno o más glicoles tal como polioles tal como glicerina, propilenglicol, butilenglicoles etc., polietilenglicoles (PEG), copolímeros de bloque o aleatorios de óxido de etileno, óxido de propileno y/o óxido de butileno, agentes tensioactivos polialcoxilados que tienen una o más porciones hidrófobas por molécula, copolioles de silicón, así como combinaciones de los mismos, y similares. Un experto en la técnica reconocerá que el nivel de etoxilación debe ser suficiente para volver al componente hidrófilo soluble en agua o dispersable en agua a 23°C. En la mayoría de las modalidades, el contenido de agua es menos de 20 %, de manera preferente menos de 10 %, y de manera más preferente menos de 5 % en peso de la composición.

Componente lipídico antiviral El componente lipídico antiviral es aquel componente de la composición que proporciona al menos parte de la actividad antiviral. Esto es, el componente lipídico antiviral tiene al menos actividad antiviral para al menos un virus. En general, se considera el principal componente activo de las composiciones de la presente invención. Los lípidos antivirales tienen de manera preferente un equilibrio hidrófilo/lipófilo (HLB) de a lo mucho 7.5, de manera más preferente a lo mucho 5.8, y de manera aún más preferente a lo mucho 5.5. Los lípidos antivirales tienen de manera preferente un HLB de al menos 3, de manera preferente al menos 3.2, y de manera aún más preferente al menos 3.4. Los lípidos antivirales preferidos están sin carga y tienen una cadena de hidrocarburo de alquilo o alquelino que contiene al menos 7 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el componente lipídico antiviral incluye de manera preferente uno o más esteres de ácidos grasos de un alcohol polihídrico, éteres grasos de un alcohol polihídrico, esteres de alcohol graso de un hidroxiácido, o derivados alcoxilados de los mismos (de cualquiera o ambos de los esteres y éteres) , o combinaciones de los mismos. de manera más específica y de forma preferente, el componente lipídico antiviral se selecciona del grupo que consiste de un éster de ácidos grasos (C7-C14) saturado de un alcohol polihídrico (de manera preferente, un éster de ácidos grasos (C8-C12) saturado de un alcohol polihídrico), un éster de ácidos grasos (C8-C22) insaturado de un alcohol polihídrico (de manera preferente, un éster de ácidos grasos (C12-C22) insaturado de un alcohol polihídrico); un éter graso (C7-C14) saturado de un alcohol polihídrico (de manera preferente, un éter graso (C8-C12) saturado de un alcohol polihídrico); un éter graso (C8-C22) insaturado de un alcohol polihídrico (de manera preferente, un éter graso (C12-C22) insaturado de un alcohol polihídrico); un monoéster de alcohol graso (C7-C14) saturado de un ácido (C2-C8) hidroxicarboxílico (de manera preferente, un monoéster de alcohol graso (C7-C12) saturado de un ácido (C2-C8) hidroxicarboxílico, de manera más preferente, un monoéster de alcohol graso (C8-C12) saturado de un ácido (C2- C8) hidroxicarboxílico); un monoéster de alcohol graso (C8-C22) mono- o poli-insaturado de un ácido (C2-C8) hidroxicarboxílico; un derivado alcoxilado de cualquiera de los anteriores; y combinaciones de los mismos. Se pueden usar, en una composición de la presente invención, varias combinaciones de monoésteres, diésteres, monoéteres y diéteres.

Un éster de ácido graso de un alcohol polihídrico es de manera preferente de la fórmula R1-C (0) -O-R2, en donde R1 es el residuo de un ácido graso (C7-C14) saturado (de manera preferente, un ácido graso (C8-C12) saturado) , o un ácido graso (C8-C22) insaturado, de manera preferente un (C12-22) insaturado, (incluyendo poliinsaturado) y R2 es el residuo de un alcohol polihídrico (típicamente y de manera preferente, propilenglicol, aunque se pueden usar una amplia variedad de otros incluyendo pentaeritritol, sorbitol, etilenglicol, hexilenglicol, poligliceroles, etc.). El grupo R2 incluye al menos un grupo hidroxilo libre (de manera preferente, residuos de glicerina, propilenglicol, o sacarosa) . Los esteres de ácidos grasos preferidos de alcoholes polihídricos son esteres derivados de ácidos grasos C8, C9, CIO, Cll y C12 saturados. Los monoésteres de ácidos grasos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, monoésteres de glicerol de ácido láurico (monolaurina) , caprílico (monocaprilina) , y cáprico (monocaprina) , y monoésteres de propilenglicol de ácido láurico, caprílico y cáprico, así como monoésteres de ácido láurico, caprílico, y cáprico de sacarosa. Otros monoésteres de ácidos grasos incluyen monoésteres de glicerina y propilenglicol de ácido oleico (18:1), linoleico (18:2), linolénico (18:3), y aracónico (20:4), grasos, insaturados (incluyendo poliinsaturado). Como se conocen en general, 18:1, por ejemplo, significa el compuesto que tiene 18 átomos de carbono y 1 doble enlace carbono-carbono. Las cadenas insaturadas preferidas tienen al menos un grupo insaturado en su forma de isómero cis. En ciertas modalidades preferidas, los monoésteres de ácidos grasos que son adecuados para el uso en la presente composición incluyen monoésteres conocidos de monolaurato de propilenglicol, monocaprato de propilenglicol, monocaprilato de propilenglicol, y combinaciones de los mismos. Los monoésteres de propilenglicol se prefieren debido a su estabilidad hidrolítica, forma líquida, y capacidad para pernear la piel. Un éter graso de un alcohol polihídrico es de manera preferente de la fórmula R3-0-R4, en donde R3 es un grupo alifático (C7-C14) saturado (de manera preferente, un grupo alifático (C8-C12) saturado), o un grupo alifático (C8-C22) insaturado, (de manera preferente, (C12-22) insaturado, incluyendo poliinsaturado) y R4 es el residuo de glicerina, sacarosa o propilenglicol. Los éteres grasos preferidos son monoéteres de grupos (C7-C14) alquilo (más preferentemente, grupos (C8-C12) alquilo. Los monoéteres grasos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, laurilgliceril-éter, caprilgliceril-éter, caprililgliceril-éter, laurilpropilenglicol-éter, caprilpropilenglicol-éter, y caprililpropilenglicol-éter .

Otros monoéteres grasos incluyen monoéteres de glicerina y propilenglicol de alcoholes grasos insaturados y poliinsaturados oleico (18:1), linoleico (18:2), linolénico (18:3), y araquidonílico . En ciertas modalidades preferidas, los monoéteres grasos que son adecuados para el uso en la presente composición incluyen laurilgliceril-éter, capri1gliceril-éter, caprililgliceril-éter, laurilpropilenglicol-éter, caprilpropilenglicol-éter, caprililpropilenglicol-éter, y combinaciones de los mismos. Las cadenas insaturadas tienen de manera preferente al menos un enlace insaturado en la forma de isómero cis. Un éster de alcohol graso de un ácido carboxílico con grupos funcionales hidroxilo tiene de manera preferente la fórmula: Rx-0- (-C(O) -R2-0)nH en donde R1 es el residuo de un alcohol alquílico (C7-C14) saturado (de manera preferente, un alcohol alquílico (C7-C12) saturado, un alcohol alquílico (C7-C12) saturado, de manera más preferente, un alcohol alquílico (C8-C12) saturado) o un alcohol (C8-C22) insaturado (incluyendo alcohol poliinsaturado) , R2 es el residuo de un ácido hidroxicarboxílico en donde el ácido hidroxicarboxílico tiene la siguiente fórmula: R3 ( CR4OH ) p (CH2 ) qCOOH en donde : R3 y R4 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo (C1-C8) saturado, recto, ramificado o cíclico, un grupo (C6-C12) arilo, o un grupo (C6-C12) aralquilo o alcarilo, en donde los grupos alquilo están saturados, son rectos, ramificados o cíclicos, en donde R3 y R4 pueden estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos de ácidos carboxílicos; p = 1 ó 2 ; y q = 0.3; y n = l, 2 ó 3. El grupo R3 puede incluir uno o más grupos hidroxilo libres pero de manera preferente está libre de grupos hidroxilo. Los esteres preferidos de alcohol graso de ácidos hidroxicarboxílicos son esteres derivados de alcoholes de C8, C9, CIO, Cll y C12 alquilo de cadena recta o ramificada. Los hidroxiácidos tienen de manera típica un grupo hidroxilo y un grupo de ácido carboxílico. La porción de ácido hidroxicarboxílico puede incluir grupos alifáticos y/o aromáticos. Por ejemplo, los esteres de alcohol graso de ácido salicílico son posibles. Como se usa en la presente, un "alcohol graso" es un alcohol monofuncional de alquilo o alquileno que tiene un número par o impar de átomos de carbono . Los monoésteres de alcoholes grasos de ejemplo de ácidos hidroxicarboxílicos incluyen, pero no se limitan a, esteres de alcohol (C8-C12) graso de ácido láctico tal como lactato de octilo, lactato de 2-etilhexilo (Purasolv EHL de Purac, Lincolnshire IL, lactato de laurilo (Chrystaphyl 98 de Chemic Laboratories, Cantón MA) , lactato de lauril-lactilo, lactato de 2-etilhexil-lactilo; esteres de alcoholes (C8-C12) grasos de ácido 3-hidroxibutanoico, ácido mandélico, ácido glucónico, ácido tartárico, y ácido salicílico. Los esteres de alcoholes grasos preferidos son esteres de alcohol de C12 (o laurilo) . Los derivados alcoxilados de los esteres de ácidos grasos mencionados anteriormente, los esteres de alcoholes grasos, y los éteres grasos (por ejemplo, uno que está etoxilado y/o propoxilado en los grupos de alcohol restantes) también tienen actividad antimicrobiana en tanto que el alcoxilato total se mantiene relativamente bajo. En el caso donde los esteres y éteres estén etoxilados, los moles totales de óxido de etileno son preferentemente menos de 5, y de manera más preferente menos de 2. Los esteres de ácidos grasos o los éteres grasos de alcoholes polihídricos o esteres de alcoholes grasos de hidroxiácidos se pueden alcoxilar, de manera preferente etoxilar y/o propoxilar, por técnicas convencionales. Los compuestos alcoxilantes se seleccionan de manera preferente del grupo que consiste de óxido de etileno, óxido de propileno, y mezclas de los mismos, y compuestos similares de oxirano . Las composiciones de la presente invención incluyen uno o más esteres de ácidos grasos, esteres de alcoholes grasos, éteres grasos, esteres de ácidos grasos alcoxilados, esteres de alcoholes grasos alcoxilados, o éteres grasos alcoxilados a un nivel adecuado para producir el resultado deseado. Estas composiciones incluyen de manera preferente una cantidad total del material de más de 5 por ciento en peso (% en peso), de manera más preferente mayor de 10 % en peso, de manera aún más preferente mayor de 15 % en peso, de manera aún más preferente mayor de 20 % en peso, y de manera aún más preferente al menos 25 % en peso, en base al peso total de la composición "lista para el uso" o "como se usa". En una modalidad preferida, están presentes en una cantidad total de no más de 95 % en peso, de manera más preferente no mayor de 90 % en peso, de manera aún más preferente no mayor de 80 % en peso, y de manera aún más preferente no mayor de 70 % en peso, en base a la composición "lista para usar", o "como se usa". Ciertas composiciones pueden ser de mayor concentración si se propone para que se diluyan antes del uso. Las composiciones preferidas de la presente invención que incluyen uno o más monoésteres de ácidos grasos, monoéteres grasos, o derivados alcoxilados de los mismos también pueden incluir una pequeña cantidad de un éster de ácido di- o tri-graso (es decir, un di- o tri-éster de ácidos grasos), un éter di- o tri-graso (es decir, un di-o tri-éter grasos), o derivado alcoxilado de los mismos. de manera preferente, estos componentes están presentes en una cantidad de no más de 50 % en peso, de manera más preferente no más de 40 % en peso, de manera aún más preferente no más de 25 % en peso, de manera aún más preferente no más de 15 % en peso, de manera aún más preferente no más de 10 % en peso, de manera aún más preferente no más de 7 % en peso, de manera aún más preferente no más de 6 % en peso, y de manera aún más preferente no más de 5 % en peso, en base al peso total del componente lipídico antiviral. Por ejemplo, para monoésteres, monoéteres, o derivados alcoxilados de glicerina, de manera preferente no hay más de 15 % en peso, de manera más preferente no más de 10 % en peso, de manera aún más preferente no más de 7 % en peso, de manera aún más preferente no más de 6 % en peso, y de manera aún más preferente no más de 5 % en peso de un diéster, diéter, triéster, triéter, o derivados alcoxilados de los mismos, presentes, en base al peso total de los componentes lípidos antivirales presentes en la composición. Sin embargo, como se explicará en mayor detalle más adelante, se pueden tolerar mayores concentraciones de los di- y tri-ésteres en la materia prima si la formulación incluye inicialmente glicerina libre debido a las reacciones de transesterificación. Aunque en algunas situaciones es deseable evitar los di- o tri-ésteres como un componente de los materiales de inicio, es posible usar tri-ésteres relativamente puros en la preparación de ciertas composiciones de la presente invención (por ejemplo, como un componente hidrófobo) y que tengan actividad antimicrobiano efectiva.

Analgésicos externos Los analgésicos externos seguros y efectivos incluyen anti-inflamatorios no esteroidales aprobados por la FDA, anestésicos locales, esteroides tópicos y similares. Los analgésicos preferidos incluyen los tipos aminas y "caínas"; alcoholes y cetonas; antihistaminas; preparaciones de hidrocortisona; y mezclas de los mismos. Los analgésico externos preferidos del tipo amino y "caína" incluyen benzocaína, picrato de butamben, dibucaína (o dibucaína-HCl) , dimetisoquina-HCl, diclonina-HCl, lidocaína (o lidocaína-HCl) , pramoxina-HCl, tetracaína (o tetracaína-HCl) , y mezclas de los mismos, prilocaína y mezclas de los mismos, tal como EMLA (una mezcla eutéctica de anestésico local comprendida de 2.5 % de lidocaína y 2.5 % de prilocaína) . Los analgésicos externos preferidos tipo alcohol y cetona incluyen alcohol bencílico, canfor, metacresol canforado, aceite de cava, mentol, fenol, fenolato sódico, resorcinol y mezclas de los mismos. Los analgésicos externos preferidos del tipo antihistamina incluyen difenhidramina-HCl, tripelenamina-HCl, y mezclas de los mismos. Las preparaciones de hidrocortisona preferidas incluyen hidrocortisona, acetato de hidrocortisona y mezclas de los mismos. Las mezclas de analgésico externos de más de un tipo también son útiles. Cuando se usan en un % en peso apropiado, alivian temporalmente los síntomas, tal como dolor, inflamación o picazón asociados con una infección viral. Las cantidades preferidas de los analgésico externos tipo amina y "caína" incluyen de 5 a 20 % en peso de benzocaína, de 1 % en peso de picrato de butamben, de 0.25 a 1 % en peso de dibucaína (o dibucaína-HCl) , de 0.3 a 0.5 % en peso de dimetisoquina-HCl, de 0.5 a 1.0 % en peso de diclonina-HCl, de 0.5 a 5 % en peso de lidocaína (o lidocaína-HCl) , de 0.5 a 1 % en peso de pramoxina-HCl, de 1 a 2 % en peso de tetracaína (o tetracaína-HCl), y mezclas de los mismos. las cantidades preferidas de analgésico externos tipo alcohol y cetona incluyen de 10 a 33 % en peso de alcohol bencílico, de 0.1 a 3 % en peso de canfor, metacresol canforado (con 3 a 10.8 % en peso de canfor y de 1 a 3.6 % en peso de metacresol), de 1 a 5 % en peso de aceite de cava, de 0.1 a 1 % de mentol, de 0.5 a 1.5 % en peso de fenol, de 0.5 a 1.5 % en peso de fenolato sódico, de 0.5 a 3 % en peso de resorcinol, y mezclas de los mismos. Las cantidades preferidas de los analgésico externos tipo antihistamina incluyen de 1 a 2 % en peso de difenhidraina-HCl, de 0.5 a 2 % de tripelenamina-HCl, y mezclas de los mismos. Las cantidades preferidas de las preparaciones de hidrocortisona incluyen de 0.25 a 0.5 % en peso de hidrocortisona, de 0.25 a 0.5 % en peso de acetato de hidrocortisona, y mezclas de los mismos. También son útiles mezclas de analgésico externos de más de un tipo. Para analgésico externos, el Proposed Final Rulemaking for Fever Blister and Cold Sore Treatment Drug Products in the External Analgesic Drug Products for Over-the-counter Human Use Monograph, publicado por la Administración Norteamericana de alimentos y fármacos en el registro federal, volumen 55, número 21, 1/31/1990, páginas 3370 a 3383, detalla: a) analgésicos locales tipo amina y "caína" incluyen 1) de 5 a 20 % de benzocaína, 7) de 0.5 a 4 % de lidocaína, 9) de 0.5 a 1 % de clorhidrato de pramoxina, 10) de 1 a 2 % de tetracaína, y b) alcoholes y cetonas que incluyen 1) de 10 a 33 % de alcohol bencílico, 2) de 0.1 a 3 % de canfor, 6) de 0.1 a 1 % de mentol, 7) de 0.5 a 1.5 % de fenol, 10) de 0.5 a 3 % de resorcinol. Las combinaciones de "a" con "b" también se permiten como son mezclas de mentol y/o canfor con alcohol bencílico, fenol, canfor, u otros materiales de la categoría b. Se permite una combinación especial de 3 a 10.8 % de canfor con 4.7 % de fenol combinado en un aceite mineral ligero.

Hidratantes Las composiciones de la presente invención pueden incluir un humectante para incrementar el nivel de hidratación de la piel, membrana mucosa, herida, lesión o costra. El hidratante puede ser un material hidrófilo que incluye humectantes o puede ser un material hidrófobo que incluye emolientes. Un humectante es un material higroscópico polar que incrementa la hidratación al extraer agua del ambiente para ayudar a retener agua en las capas superiores de la piel. Un emoliente es un material hidrófobo que proporciona suavidad, lubricidad, y lisura a la piel y forma frecuentemente una película delgada oclusiva que incrementa la hidratación al reducir la pérdida de agua transepidérmica (TE L) . Hidratantes hidrófilos. Los hidratantes hidrófilos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, agua, alcoholes polihídricos, éteres de alquilos inferiores, N-metilpirrolidona, estés de alquilos inferiores, urea, aminoácidos, amidas etoxiladas, ácido carboxílico de pirrolidona sódica, y los monohidroxi-alcoholes inferiores e hidroxiácidos analizados más adelante como mejoradores, así como combinaciones de los mismos. De esta manera, un monohidroxialcohol inferior puede funcionar tanto como un compuesto hidrófilo como un mejorador. De manera preferente, los componentes hidrófilos incluyen alcoholes polihídricos, éteres de alquilos inferiores, y esteres de cadena corta. De manera más preferente, los componentes hidrófilos incluyen alcoholes polihídricos.

Los alcoholes polihídricos adecuados (es decir, compuestos orgánicos que tienen más de un grupo hidroxilo) tienen un peso molecular de menos de 500, de manera preferente menos de 400, y de manera más preferente menos de 200. Los ejemplos de alcoholes polihídricos incluyen, pero no se limitan a, glicerol, propilenglicol, dipropilenglicol, tripropilenglicol, polipropilenglicol, polietilenglicol, dietilenglicol, pentaeritritol, trimetilolpropano, trimetiloletano, trimetilolbutano, sorbitol, mannitol, xilitol, pantotenol, aductos de etilenglicol de alcohol polihídrico, aductos de óxido de propileno de alcohol polihídrico, 1, 3-butanodiol, dipropilenglicol, diglicerina, poliglicerina, eritritol, sorbitan, azúcares (por ejemplo, sacarosa, glucosa, fructosa, mannosa, xilosa, sacarosa, trehalosa), alcoholes de azúcar y similares. Ciertos alcoholes polihídricos preferidos incluyen glicoles (es decir, aquéllos que contiene dos grupos hidroxilo) , glicerina y propilenglicol. Ciertos alcoholes polihídricos preferidos diferentes incluyen sacarosa, xilitol, mannitol, y sorbitol. Los éteres incluyen materiales tal como dimetilisosorbida, polietilenglicol y metoxipolietilenglicoles, copolímeros de bloque y aleatorios de óxido de etileno y óxido de propileno, y laureth-4. Los esteres alquílicos incluyen triacetina, acetato de metilo, lactato de metilo, estés de lactato de etilo, esteres de glicoles polietoxilados, y combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades preferidas, los componentes hidrófilos útiles en las composiciones de la presente invención incluyen aquéllos seleccionados del grupo que consiste de glicoles, glicerina y propilenglicol, y mezclas de los mismos. De manera más preferente, el componente hidrófilo se selecciona para corresponder a la porción de alcohol polihídrico de cualquier monoéster de ácidos grasos de un alcohol polihídrico antiviral presente. Por ejemplo, si el agente antiviral fue glicerolmonolaurato (monolaurina) , el componente hidrófilo más preferido es glicerina. De esta manera, cualquier reacción de transesterificación que pueda presentarse con el solvente portador no produce un subproducto indeseable. Si hay otros componentes en la composición que puedan esterificarse con los componentes hidrófilos hidroxifuncionales, se seleccionan condiciones para reducir al mínimo esta ocurrencia. Por ejemplo, los componentes no se calientan conjuntamente durante periodos prolongados de tiempo, y/o el pH está cerca de neutral, si es posible, etc. Se pueden usar uno o más materiales hidrófilos en las composiciones de la presente invención a un nivel adecuado para producir el resultado deseado. En ciertas modalidades preferidas, que también incluyen el componente hidrófilo como el componente primario (es decir, el componente usado en la cantidad más grande y referido como un "vehículo"), el componente hidrófilo está presente en una cantidad total de al menos 0.1 %, de manera preferente al menos 1 % en peso, de manera más preferente al menos 4 % en peso, y de manera aún más preferente al menos 8 % en peso, en base al peso de la composición lista para usar. En ciertas modalidades, se pueden emplear mayores niveles del componente hidrófilo. En estos casos, el componente hidrófilo está presente en una cantidad total de al menos 10 % en peso, de manera más preferente al menos 20 % en peso, y de manera aún más preferente al menos 25 % en peso. En una modalidad preferida, el componente hidrófilo está presente en una cantidad total de no más de 70 % en peso, de manera preferente no mayor de 60 % en peso, de manera más preferente no mayor de 40 % en peso, de manera aún más preferente no mayor de 30 % en peso, en base a la composición lista para el uso. Cuando el componente hidrófilo está presente en la cantidad más grande se refiere como un "vehículo" . Hidratantes hidrófobos. Los hidratantes hidrófobos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, esteres de (C1-C6) alquilo o (C6-C12) arilo de cadena corta de alcoholes de alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada, larga (es decir, C8-C36) , o ácidos y derivados polietoxilados de los alcoholes; esteres de (C1-C6) alquilo o (C6-C12) arilo de cadena corta de (C4-C12) diácidos o (C4-C12) dioles opcionalmente sustituidos en posiciones disponibles por -OH; esteres de (C2-C18) alquilo o (C6-C12) arilo de glicerol, pentaeritritol, etilenglicol, propilenglicol, así como derivados polietoxilados de estos; esteres de (C12-C22) alquilo o (C12-C22) éteres de polipropilenglicol; esteres de (C12-C22) alquilo o (C12-C22) éteres de copolímero de polipropilenglicol/polietilenglicol; y copolímeros de poliéter-polisiloxano . Los ejemplos adicionales de componentes hidrófobos incluyen dimeticonas cíclicas, que incluyen siliconas cíclicas volátiles tal como D4 Y D5, polidialquilsiloxanos, poliaril/alquilsiloxanos, copolioles de silicona, manteca de cacao, cera de abeja, aceite de joroba, lanolina y derivados, esteres de (C8-C36) alquilo y alquenilo de cadena larga de alcoholes de alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada, larga (es decir, C8-C18), o ácidos, amidas de (C8-C36) alquilo y alquenilo de cadena larga de amidas o ácidos de (C8-C36) alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada, larga; hidrocarburos que incluyen alcanos y alquenos de cadena recta y ramificada tal como isoparafinas (por ejemplo, isooctano, isododecano, isooctadecano, etc.), escualeno y aceite mineral, copolímeros de polisiloxano-polialquileno, dialcoxi-dimetil-polisiloxanos; alcoholes de (C12-C22) alquilo y (C12-C22) alquenilo, y alcanos derivados de petróleo tal como isoparafinas, petrolato, petrolato USP, así como aceites naturales refinados (especialmente, grados NF o USP) tal como aceite de oliva NF, aceite de semilla de algodón, aceite de ricino, aceite de cacahuate, aceite de maíz, aceite de ajonjolí, aceite de cártamo, aceite de soya, y similares, y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades preferidas, los componentes hidrófobos útiles en las composiciones de la presente invención incluyen aquéllos seleccionados del grupo que consiste de petrolato USP y esteres de cadena corta (es decir, C1-C6) de alquilo o (C6-C12) arilo de alcoholes o ácidos de alquilo o alquenilo de cadena recta o larga (es decir, C8-C36) ramificada y derivados polietoxilados de los alcoholes; esteres de cadena corta (es decir, C1-C6) alquilo o (C6-C12) arilo de (C4-C12) diácidos o (C4-C12) dioles opcionalmente sustituidos en las posiciones disponibles por -OH (tal como diisopropiladipato, diisopropilsebacato) ; esteres de (C1-C9) alquilo o (C6-C12) arilo de glicerol, pentaeritritol, etilenglicol, propilenglicol, (tal como tricaprilato/caprato de glicerilo); y mezclas de los mismos.

Protectores de la Piel Ciertos materiales incluyendo algunos humectantes o emolientes son particularmente útiles en proporcionar protección segura y efectiva a la piel. Cuando se usan en el % en peso apropiado, protegen temporalmente la piel lesionada o expuesta o las superficies de membrana mucosa de estímulos dañinos o molestos, y pueden ayudar a proporcionar alivio a estas superficies. Los protectores preferidos de la piel incluyen alantoína al 0.5 a 2 % en peso, gel de hidróxido de aluminio al 0.15 a 5 % en peso, calamina al 1 a 25 % en peso, manteca de cacao al 50 al 100 % en peso, aceite de hígado de bacalao al 5 al 13.56 % en peso, harina de avena coloidal al menos al 0.007 % en peso, dimeticona al 1 al 30 % en peso, glicerina al 20 a 45 % en peso, grasa dura al 50 a 100 % en peso, caolín al 4 a 20 % en peso, lanolina al 12.5 a 50 % en peso, aceite mineral al 50 a 100 % en peso, petrolato al 30 a 100 % en peso, bicarbonato de sodio, almidón tópico al 10 al 98 % en peso, acetato de zinc al 0.1 a 2 % en peso, carbonato de zinc al 0.2 a 2 % en peso, óxido de zinc al 1 al 25 % en peso, acetato de aluminio al 0.13 a 0.5 % en peso, sulfato de aluminio al 46 a 63 % en peso, y ungüento medicinal. La información adicional con respecto a los protectores seguros y efectivos de la piel se proporciona en el Fever Blister and Cold Sore Treatment Drug Products in the Skin Protectant Drug Products for Over-the-counter Human Use Monograph, publicado por la Administración Norteamericana de alimentos y fármacos en el Registro Federal, volumen 51, número 21, 1/31/1990, páginas 3362 a 3370.

Componente Mejorador Las composiciones de la presente invención pueden incluir opcionalmente un mejorador (de manera preferente un sinergista) para mejorar la actividad antimicrobiana especialmente contra bacterias gram-negativas, tal como E . coli y Pseudomonas sp . El componente mejorador puede incluir un alfa-hidroxi-ácido, un beta-hidroxi-ácido, otros ácidos carboxílicos, un ácido de (C1-C4) alquil-carboxílico, un ácido (C6-C12) aril-carboxílico, un ácido (C6-C12) aralquil-carboxílico, un ácido (C6-C12) alcaril-carboxílico, un compuesto fenólico (tal como ciertos antioxidantes y parabenos), un alcohol de (Cl-ClO) monohidroxi, un agente quelante, o un éter de glicol (es decir, éter-glicol) como se describe en la publicación de patente de los Estados Unidos número 2005/0089539-A1. Se pueden usar, si se desea, varias combinaciones de mejoradores. Se pueden usar uno o más mejoradores en las composiciones de la presente invención a un nivel adecuado para producir el resultado deseado. En una modalidad preferida, están presentes en una cantidad total de más de 0.01 % en peso, de manera más preferente en una cantidad mayor de 0.1 % en peso, de manera aún más preferente en una cantidad mayor de 0.2 % en peso, de manera aún más preferente en una cantidad mayor de 0.25 % en peso, y de manera más preferente en una cantidad mayor de 0.4 % en peso, en base al peso total de la composición lista para usar. En una modalidad preferida, están presentes en una cantidad total de no más de 20 % en peso, en base al peso total de la composición lista para usar. Estas concentraciones aplican típicamente a los alfa-hidroxi-ácidos, beta-hidroxi-ácidos, otros ácidos carboxílicos, agentes quelantes, fenólicos, éter-glicoles, y alcoholes de (C5-C10) monohidroxi. En general, se necesitan mayores concentraciones para alcoholes de (C1-C4) monohidroxi. En una modalidad preferida, los alcoholes de cadena corta (es decir, C1-C4) están presentes en una cantidad total de al menos 10 % en peso, de manera aún más preferente al menos 15 % en peso, de manera aún más preferente al menos 20 % en peso, y de manera aún más preferente al menos 25 % en peso, en base al peso total de la composición lista para usar . En una modalidad preferida, los alcoholes de (Cl-C4) están presentes en una cantidad total de no mayor de 90 % en peso, de manera más preferente no mayor de 70 % en peso, de manera aún más preferente no mayor de 60 % en peso, y de manera aún más preferente no mayor de 50 % en peso, en base al peso total de la composiciones lista para usar.

Agentes Tensioactivos Las composiciones de la presente invención pueden incluir opcionalmente uno o más agentes tensioactivos para emulsionar la composición y ayudar a aumentar la superficie y/o para ayudar en hacer contacto con los microorganismos. Como se usa en la presente, el término "agente tensioactivo" significa un anfifilo (una molécula que posee regiones tanto polares como no polares que se unen de manera covalente) capaces de reducir la tensión superficial de agua y/o la tensión interfacial entre el agua y un líquido inmiscible. El término se propone que incluya jabones, detergentes, emulsionadores, agentes activos en la superficie, y similares. El agente tensioactivo puede ser catiónico, aniónico, no iónico o anfotérico. En modalidades preferidas, el agente tensioactivo incluye poloxómero, estearatos etoxilados, oleatos de sorbitán, copolímeros reticulados de alto peso molecular de ácido acrílico y un comonómero hidrófobo, y alcoholes etílico y estearílico como co-agentes tensioactivos . Se puede usar una amplia variedad de agentes tensioactivos convencionales; sin embargo, ciertos agentes tensioactivos etoxilados pueden reducir o eliminar la eficacia antimicrobiana del componente lipídico antiviral. El mecanismo exacto de esto no se conoce y no todos los agentes tensioactivos etoxilados presentan este efecto negativo. Por ejemplo, los agentes tensioactivos de poloxámero (óxido de polietileno/óxido de polipropileno) se ha mostrado que son compatibles con el componente lipídico antiviral, pero los esteres de ácidos grasos de sorbitán etoxilado tal como aquéllos vendidos bajo el nombre comercial TWEEN por ICI no han sido compatibles. Se debe señalar que éstas son generalizaciones amplias y la actividad puede ser dependiente de la formulación. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente la compatibilidad de un agente tensioactivo al elaborar la formulación y al probar la actividad antimicrobiana como se describe en la publicación de patente de los Estados Unidos número 2005/0089539-A1. Se pueden usar, si se desea, combinaciones de varios agentes tensioactivos . Se debe señalar que ciertos lípidos antivirales son anfifilos y pueden ser activos en la superficie. Por ejemplo, ciertos monoglicéridos de alquilo antivirales descritos en la presente son activos en la superficie. Para ciertas modalidades de la invención, el componente lipídico antiviral se considera distinto de un componente de "agente tensioactivo" .

Espesantes Para ciertas aplicaciones, puede ser deseable formular el lípido antiviral en composiciones que se espesan con espesadores poliméricos orgánicos solubles, hinchables o insolubles, tal como polímeros naturales y sintéticos que incluyen ácidos poliacrílicos, poli (N-vinil-pirrolidonas) , derivados celulósicos, y gomas de xantano o guar o espesadores inorgánicos tal como sílice, sílice ahumada, sílice precipitada, aerogel de sílice y negro de carbono, y similares; otros agentes de relleno en partículas tal como carbonato de calcio, carbonato de magnesio, caolín, talco, dióxido de titanio, silicato de aluminio, tierra diatomácea, óxido férrico, y óxido de zinc, arcillas, y similares; microesferas cerámicas o microburbujas de vidrio; microesferas cerámicas tal como aquéllas disponibles bajo los nombres comerciales "ZEOSPHERES" o "Z-LIGHT" de 3M Company, St . Paul, MN . Los agentes de relleno anteriores se pueden usar solos o en combinación.

Aditivos Opcionales Las composiciones de la presente invención pueden emplear adicionalmente componentes adjuntos encontrados convencionalmente en composiciones cosméticas y farmacéuticas en su manera establecida en la técnica y a sus niveles establecidos en la técnica. De esta manera, por ejemplo, las composiciones pueden contener materiales farmacéuticamente activos, compatibles, adicionales, para terapia de combinación (tal como antimicrobianos complementarios, agentes anti-parásitos, antipruríticos, astringentes, agentes promotores de curación, esteroides, agentes anti- inflamatorios no esteroidales, u otros agentes antiinflamatorios), o pueden contener materiales útiles en la formulación física de varias formas de dosis de la presente invención, tal como excipientes, tintes, pigmentos, perfumes, fragancias, lubricantes, agentes espesantes, estabilizadores, mejoradores de penetración a la piel, conservadores, polímeros formadores de película, o antioxidantes. Las composiciones también pueden contener vitaminas tal como vitamina V, vitamina C, vitamina E, vitamina A, y derivados de las mismas. Se pueden adicionar polímeros bioadhesivos opcionalmente. Numerosos polímeros bioadhesivos adecuados se analizan en la publicación internacional número WO 93/21906. Los polímeros bioadhesivos representativos de interés particular incluyen hidrogeles bioerosionables descritos por H.S. Sawhney et al., en Macromolecules, 26:581-587 (1993), incluyendo ácidos polihialurónicos, caseína, gelatina, glutina, polianhídridos, ácido poliacrílico, alginato, quitosán, poli (metil-metacrilatos) , poli (etil-metacrilatos) , poli (butilmetacrilato) , poli (isobutilmetacrilato) , poli (hexil-metacrilato) , poli (isodecil-metacrilato) , poli (lauril-metacrilato) , poli (fenil-metacrilato) , poli (metil-acrilato) , poli (isopropil-acrilato) , poli (isobutil-acrilato) , y poli (octadecil-acrilato) . Los polímeros preferidos son ácido poliacrílico (por ejemplo, polímeros de CARBOMER) y ácido poli ( fumárico -co-sebácico) . Otros polímeros bioadhesivos y bioerosionables se describen en la patente de los Estados Unidos número 6,746,635. Particularmente preferidos son los ácidos poliacrílicos ligeramente reticulados tal como aquéllos vendidos bajo la marca CARBOPOL por Noveon, Incorporated. También se apreciará que se contemplan y se pueden incluir antisépticos adicionales, desinfectantes, antivirales o antibióticos. Estos incluyen, por ejemplo, adición de metales tal como plata, cobre, zinc; yodo e yodóforos; clorhexidina y sus varias sales tal como digluconato de clorhexidina; polihexametilenbiguanida, paraclorometaxilenol, triclosán, aminas cuaternarias antimicrobianas que incluyen cloruro de bencetonio, cloruro de benzalconio, y aminas cuaternarias poliméricas, agentes antifungales de "azol" incluyendo clortrimazol, miconazol, econazol, quetoconazol, y sales de los mismos; y similares. También se pueden incluir antibióticos tal como sulfato de neomicina, bacitracina, mupirocina, polimixina, rifampina, tetraciclina, y similares. Las composiciones preferidas, sin embargo, están libres de antibióticos debido a la probabilidad de formación de resistencia. Los agentes antivirales incluyen, pero no se limitan a: acidovir, pencidovir, fancidovir y valaciovir. Se apreciará por aquéllos expertos en la técnica que los niveles o intervalos seleccionados para los componentes requeridos u opcionales descritos en la presente dependerán de si se está formulando una composición para uso directo, o un concentrado para dilución antes del uso, así como el componente específico seleccionado, el uso final de la composición, y otros factores bien conocidos por el experto . Muchas de las composiciones de la presente invención tienen actividad antimicrobiana de espectro amplio excepcional y de esta manera en general no se esterilizan de manera terminal sino si es necesario se pueden esterilizar por una variedad de técnicas normales en la industria. Por ejemplo, se puede preferir esterilizar las composiciones en su forma final envasada usando un haz de electrones. También puede ser posible esterilizar la muestra por radiación gamma o calor. Pueden ser aceptables otras formas de esterilización. También puede ser adecuado incluir conservadores en la formulación para impedir el crecimiento de ciertos organismos. Los conservadores adecuados incluyen compuestos normales en la industria tal como parabenos (metil, etil, propil, isopropil, isobutil, etc., 2-bromo-2-nitro-1, 3-diol; 5-bromo-5-nitro-l , 3-dioxano, clorbutanol, diazolidinil-urea; butilcarbamato de yodopropilnilo, fenoxietanol, cresoles halogenados, metilcloroisotiazolinona y similares, así como combinaciones de estos compuestos.

Formulaciones y Métodos de Preparación Las composiciones de la presente invención se adhieren de manera preferentemente bien a los tejidos de mamífero (particularmente piel, tejido mucoso, y heridas), a fin de distribuir el antiviral al sitio propuesto durante un periodo prolongado aún en la presencia de transpiración. El componente en la mayor cantidad (es decir, el vehículo) en las formulaciones de la invención pueden ser cualquier vehículo convencional comúnmente usado para tratamiento tópico de piel humano o animal. El ungüento hidrófobo y el aceite en la emulsión de agua, que puede tomar la forma de una crema o loción, son modalidades preferidas de la presente invención. Las formulaciones se seleccionan típicamente de uno de los siguientes tipos: (1) un ungüento hidrófobo: Las composiciones se formulan con una base hidrófoba (por ejemplo, petrolato, aceites insolubles en agua espesados o en gel, y similares) y que tienen opcionalmente una cantidad menor de una fase soluble en agua. El ungüento hidrófobo es una formulación anhidra o casi anhidra con un vehículo hidrófobo. Típicamente, los componentes del ungüento se eligen para proporcionar una consistencia semisólida a temperatura ambiente que se ablanda o funde a la temperatura de la piel para ayudar en la propagación. Los componentes adecuados para lograr esto incluyen cantidades bajas o moderadas de ceras naturales y sintéticas, por ejemplo cera de abeja, cera de carnauba, cera de candelilla, ceresina, ozocerita, ceras microcristalinas y parafinas. Varios materiales semi-cristalinos tal como petrolato y lanolina son útiles en cantidades mayores. La viscosidad del ungüento también se puede ajustar con espesadores de fase de aceite incluyendo arcillas hidrofóbicamente modificadas. En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, las composiciones se eligen para propagarse fácilmente y absorberse de una manera relativamente rápida en la epidermis. Esta absorción rápida es especialmente deseable cuando la composición se usa para tratar herpes labial alrededor de la boca puesto que limita la cantidad que se lame o transfiere al alimento. Se logra absorción rápida al reducir al mínimo la cantidad de ceras de alto punto de fusión usadas y al limitar el uso de materiales de hidrocarburos no polares tal como petrolato y aceite mineral. Muchos de los analgésicos externos preferidos y materiales protectores a la piel descritos anteriormente son solubles en vehículos hidrófobos, particularmente en la presencia del componente lipídico antiviral algo polar. Para materiales que no son fácilmente solubles, tal como alantoína, o algunos mejoradores, se pueden suspender como sólidos en el ungüento, o se pueden solubilizar con una pequeña cantidad de un componente hidrófilo. Por ejemplo, cuando se formula con mejoradores ácidos orgánicos o ciertos agentes tensioactivos sólidos en petrolato muchos mejoradores y agentes tensioactivos se disolverán en el petrolato a temperaturas por arriba de 85°C; sin embargo, en el enfriamiento, el mejorador y/o agente tensioactivo se cristaliza o precipita de regreso a la solución haciendo difícil producir una formulación uniforme. Si al menos 0.1 %, y de manera preferente al menos 1.0 %, de manera más preferente al menos 2 %, y de manera más preferente al menos 3 % en peso, de un componente hidrófilo (por ejemplo, un glicol) se adiciona, se puede obtener una formulación estable. Se cree que estas formulaciones producen una emulsión en la cual se disuelve el mejorador y/o agente tensioactivo, se emulsiona o dispersa en el componente hidrófilo que se emulsiona en los componentes hidrófobos. Estas composiciones son estables en el enfriamiento y centrifugación . Adicionalmente, se cree que la incorporación del componente hidrófilo en la formulación mejora la actividad antimicrobiana. El mecanismo para esto es desconocido; sin embargo, puede acelerar la liberación del componente mejorador y/o el componente lipídico antiviral. El contenido de agua de estas formulaciones es de manera preferente menor de 20 %, de manera preferente menos de 10 % en peso, de manera más preferente menos de 5 % en peso, y de manera aún más preferente menos de 2 % en peso, a fin de reducir al mínimo la hidrólisis de cualquier lípido antiviral basado en éster presente. Adicionalmente, se ha encontrado que es particularmente deseable donde el componente lipídico antiviral incluye un éster, usar ya sea glicerina o propilenglicol en el componente hidrófilo. Es más preferido usar un compuesto hidrófilo que es idéntico a la porción de glicol del lípido antiviral, por ejemplo, propilenglicol con los esteres de propilenglicol y glicerina con los esteres de glicerina. De esta manera, la transesterificación del éster de lípido antiviral con el compuesto hidrófilo no dará por resultado especies químicas adicionales presentes. En realidad, hay alguna evidencia para mostrar que el uso de glicerolmonolaurato, que es 95 % puro, cuando se formula con glicerina como un compuesto hidrófilo da por resultado la formación de monolaurato de glicerol adicional debido a la transesterificación del diéster con la glicerina para producir dos moles del monoéster. Por esta razón, puede ser posible formular inicialmente con el éster de glicerina de menor grado que contiene niveles considerables de diéster presente, en tanto que se transesterifica durante la elaboración y/o almacenamiento para producir una formulación que incluye menos de 15 % de diéster y de manera preferente menos de 5 % de diéster en base al peso total del lípido antiviral presente. Estas formulaciones se pueden elaborar de una manera relativamente fácil al calentar primero el componente hidrófobo a 85°C, adicionando en el protector de piel si es diferente del componente hidrófobo, el agente tensioactivo, el componente hidrófilo y el componente mejorador, enfriando a 65°C, y adicionando el analgésico externo, y el componente lipídico antiviral por arriba de su punto de fusión. De manera alternativa, el componente mejorador se puede predisolver en el componente hidrófilo (opcionalmente junto con el agente tensioactivo) y adicionado al componente hidrófobo ya sea antes o después de la adición del componente lipídico antiviral. Si ya sea el componente lipídico antiviral o el componente hidrófobo es un sólido a temperatura ambiente esto se hace a la temperatura mínima necesaria para fundir todos los componentes. La exposición del éster que contiene lípidos antivirales a los mejoradores que incluyen ya sea grupos ácidos o de éter a temperaturas elevadas durante periodos prolongados de tiempo se debe evitar para impedir las reacciones de transesterificación (a menos que esto sea deliberado en el caso de utilizar esteres de ácidos grasos de menor pureza en combinación con componente hidrófilos de glicol para producir los monoésteres como se analiza anteriormente) . La viscosidad de estas formulaciones propuestas para el uso en la piel es de manera preferente al menos 500 centipoises (cps), de manera más preferente al menos 1,000 cps, y de manera aún más preferente al menos 10,000 cps. La viscosidad se puede medir por la prueba de viscosidad como se describe en la publicación de patente de los Estados Unidos número 2005/0089539-A1. De manera similar, la viscosidad y/o temperatura de fusión se pueden mejorar ya sea al incorporar un portador hidrófobo cristalino o semicristalino tal como un petrolato de mayor punto de fusión, la adición de un agente de relleno insoluble/tixotropo, o por adición de un espesador polimérico (por ejemplo, una cera de polietileno en un vehículo de petrolato) . Los espesadores poliméricos pueden ser lineales, ramificados, o ligeramente reticulados. Es importante para la comodidad que las formulaciones sean relativamente blandas y que se propaguen fácilmente para permitir la fácil aplicación, especialmente sobre una herida, erupción, o área infectada . (2) Una emulsión de agua en aceite: Las composiciones pueden ser formulaciones en las cuales se incorpora el componente lipídico antiviral en una emulsión que incluye una fase continua de un componente hidrófobo y una fase acuosa que incluye agua y opcionalmente uno o más portadores hidrófilos polares así como sales u otros componentes. Estas emulsiones pueden incluir polímeros solubles en aceite o hinchables en aceite así como uno o más emulsionadores que ayudan a estabilizar la emulsión. (3) Geles acuosos espesados: Este sistema que incluye una fase acuosa que se ha espesado por polímeros naturales, naturales modificados o sintéticos adecuados. De manera alternativa, los geles acuosos espesados se pueden espesar usando agentes tensioactivos adecuados de cadena de alquilo polietoxilada que espesan de forma efectiva la composición así como otros sistemas emulsionadores no iónicos, catiónicos o aniónicos. De manera preferente, los sistemas emulsionadores catiónicos o aniónicos se eligen puesto que los emulsionadores polietoxilados pueden inactivar los lípidos antivirales especialmente a mayores concentraciones . (4) Geles hidrófilos: Estos son sistemas en los cuales la fase continua incluye al menos un componente hidrófilo soluble en agua diferente del agua. Las formulaciones también pueden contener opcionalmente agua hasta 20 % en peso. Pueden ser adecuados niveles mayores en algunas composiciones. Los componentes hidrófilos adecuados incluyen uno o más polioles tal como glicerina, propilenglicol, butilenglicoles, etc., polietilenglicoles (PEG), copolímeros aleatorios o de bloque de óxido de etileno, óxido de propileno, y/o óxido de butileno, agentes tensioactivos polialcoxilados que tienen una o más porciones hidrófobas por molécula, copolioles de silicón, así como combinaciones de los mismos, y similares. (5) Emulsiones de aceite en agua. Las composiciones pueden ser formulaciones en las cuales se emulsionen el componente lipídico antiviral en una emulsión que comprende una fase discreta de un componente hidrófobo y una fase acuosa continua que incluye agua y opcionalmente uno o más portadores hidrófilos polares así como sales, agentes tensioactivos, emulsionadores, y otros componentes. Estas emulsiones pueden incluir polímeros solubles en agua o hinchables con agua así como uno o más emulsionadores que ayudan a estabilizar la emulsión. Estas emulsiones tienen en general mayores valores de conductividad, como se describe en la publicación de patente de los Estados Unidos número 2003/0149106-A1. También se puede formular componentes lípidos antivirales de esta invención en emulsiones de aceite en agua en combinación con analgésico externos. Las composiciones particularmente preferidas comprenden al menos 35 %, de manera preferente al menos 40 %, de manera más preferente al menos 45 %, y de manera más preferente al menos 50 % en peso de la fase de agua. Como se usa en la presente, la fase de agua incluye todos los componentes que son solubles en agua a 23°C. Se conocen, por los expertos en la técnica varios métodos para producir emulsiones estables de aceite en agua, incluyendo el uso de jabones de estearato, agentes tensioactivos no iónicos, polímeros cruzados de acrilatos/acrilato de C10-30alquilo, y emulsionamiento por inversión de fase. Hablando en general, el componente hidrófobo (aceite) se mezcla en el recipiente A junto con cualquier emulsionador incluyendo opcionalmente emulsionadores poliméricos y se calienta a una temperatura suficiente para asegurar una composición homogénea y una emulsión estable subsiguiente. Para ciertas combinaciones de los componentes hidrófobos, una composición homogénea puede resultar a temperatura ambiente y no se requiere calentamiento. La temperatura se aumenta típicamente a al menos 60°C, de manera preferente a al menos 80°C, y de manera más preferente a 100°C o más. En un recipiente B separado, los ingredientes hidrófilos se mezcla, incluyendo uno o más de lo siguiente: agua, componente hidrófilo, mejoradores, agentes tensioactivos, y ácidos/bases para ajustar el pH de la composición final. Los contenidos del recipiente B se calientan a una temperatura suficiente para asegurar una composición final estable de la emulsión sin degradar significativamente ninguno de los componentes, típicamente a una temperatura mayor que 40°C, de manera preferente mayor que 50°C, y de manera más preferente mayor que 60°C. En tanto que está caliente, el recipiente B se adiciona al recipiente A usando un mezclador de alto esfuerzo cortante.

La composición se puede mezclar de manera continua hasta que se enfríe (por ejemplo, a una temperatura de menos de 40°C) o se puede dejar asentar en tanto que los contenidos permanecen uniformemente mezclados. Si el lípido antiviral es sensible al calor, se adiciona con mezclado durante el periodo de enfriamiento. Si no es sensible al calor, se puede adicionar a ya sea el recipiente A o el recipiente B. La viscosidad de estas composiciones se puede ajustar al alterar los niveles del emulsionador; al cambiar la relación agua a la fase de aceite; por la selección de la fase de aceite (por ejemplo, seleccionar de un aceite (componente hidrófobo) , que es más o menos viscoso) ; por la incorporación de un espesador polimérico o en partículas, etc. (6) Composiciones puras. Las composiciones de la presente invención también se pueden distribuir al sitio de tratamiento en una forma pura o en un solvente volátil que se evapora rápidamente para dejar detrás una composición pura. Esto puede ser particularmente adecuado para la distribución al tubo eustaquiano pero también se puede utilizar para la distribución en el canal el oído o a la superficie de la membrana timpánica. Estas composiciones pueden ser sólidas, semisólidas o líquidas. En el caso donde las composiciones sean sólidas, el antimicrobiano y/o el mejorador y/o el agente tensioactivo se pueden microencapsular opcionalmente ya sea para sostener la distribución o para facilitar la fabricación de un polvo, que se distribuye fácilmente. De manera alternativa, la composición se puede micronizar en un polvo fino sin la adición de otros componentes o puede contener opcionalmente agentes de relleno y otros ingredientes que facilitan la elaboración del polvo. Los polvos adecuados incluyen, pero no se limitan a, carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros tal como polietilenglicoles. Cuando se usan lípidos antimicrobianos hidrófobos, se puede usar un método para micronizar un agente hidrófobo, en donde el agente hidrófobo se disuelve en una cantidad efectiva de un primer solvente que está libre del polímero (tal como el método descrito en la patente de los Estados Unidos número 6,746,635). El agente hidrófobo y el solvente forman una mezcla que tiene una fase continua. Se introducen en la mezcla un segundo solvente y luego una solución acuosa. La introducción de la solución acuosa provoca la precipitación del agente hidrófobo y produce una composición del agente hidrófobo micronizado que tiene un tamaño promedio de partícula de 1 micrón o menos.

Viscosidad Ciertas composiciones preferidas de la presente invención tienen una viscosidad de 500 centipoises (cps) para facilidad de aplicación de forma tópica. De manera más preferente, las composiciones de la presente invención tienen una viscosidad de al menos 1,000 cps, de manera aún más preferente al menos 10,000 cps.

Métodos y Dispositivos de Distribución Los regimenes de tratamiento tópico de acuerdo a la práctica de esta invención incluyen aplicar una cantidad segura y efectiva de las composiciones descritas en la presente directamente a la membrana mucosa, herida o piel infectada o en riesgo. Típicamente, las composiciones se distribuyen a la piel y/o tejido mucoso de una manera que les permite penetrar en la piel y/o tejido mucoso, como lo opuesto a través del tejido en la corriente sanguínea. Esto concentra las composiciones de forma local en el sitio en necesidad del tratamiento. De manera preferente, el tratamiento se inicia en la etapa prodrómica de la infección viral, antes del desarrollo de una erupción, llaga o exantema. Se puede lograr la distribución por rociado, inmersión, enjuague, goteo, vertido, secado con toalla o similar, sobre el área que se va a tratar. En los métodos de la presente invención, las composiciones se pueden proporcionar como una formulación adecuada para la distribución a tejido de mamífero (por ejemplo, superficies mucosas y/o piel). Las formulaciones adecuadas pueden incluir, pero no se limitan a, cremas, geles, espumas, ungüentos, lociones, bálsamos, ceras, emplastos, soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones de agua en aceite o de aceite en agua, microemulsiones, pastas, polvos, aceites, pastillas, bolos y aspersiones, y similares . Se pueden usar varios modos diferentes de administración como es bien conocido por aquéllos expertos en la técnica dependiendo de la ubicación deseada para el contacto de las composiciones antivirales de la presente invención . Para aplicación a piel o tejido mucoso, por ejemplo, las composiciones se pueden aplicar directamente al tejido desde un recipiente colapsable tal como un tubo flexible, recipiente de soplado/relleno/sellado, bolsa, cápsula, etc. En esta modalidad, el recipiente primario por sí mismo se usa para distribuir directamente la composición sobre el tejido o se puede usar para distribuir la composición sobre un aplicador separado. También pueden ser adecuados otros dispositivos de aplicación incluyendo aplicadores con punta de espuma, cepillos y similares. De manera importante, el aplicador debe ser capaz de distribuir la cantidad necesaria de la composición al tejido. Por lo tanto, en la mayoría de los casos, los dispositivos aplicadores tal como tejidos y algodón se revisten en el tejido aplicador a más de 50 % en peso del tejido seco y de manera preferente en un exceso de 100 % en peso del tejido seco (en un algodón esto incluiría el peso sólo del tejido y no de la barra del aplicador) . Los recipientes colapsables se pueden elaborar de varias construcciones de capa individual, laminadas, o coextruidas. Los materiales de construcción pueden incluir poliolefinas tal como polietileno de baja, media o alta densidad que incluye polietileno de baja densidad y de baja densidad línea, polipropileno, así como copolímeros de etileno y/o propileno con otros comonómeros polares o no polares; poliamidas tal coma nailon; poliésteres tal como polietilen-tereftalato, polibutilen-tereftalato, polietilen-naftalato; poliuretanos; poliacrilatos; y similares. En algunas construcciones, puede ser deseable incluir un material de barrera para impedir la evaporación de uno o más componentes de la formulación. Los materiales de barrera adecuados incluyen poliésteres (por ejemplo, polietilentereftalato, polietilen-naftalato, polibutilen-tereftalato, y similares), capas fluoradas tal como politetrafluoroetileno (PTFE, por ejemplo, TEFLÓN), poliamidas (por ejemplo, nailon) , clorotrifluoroetileno (ACLAR) , fluoruro de polivinilideno, así como copolímeros de monómeros perfluorados con monómeros parcialmente fluorados tal como copolímeros de tetrafluoroetileno/hexafluoropropileno/fluoruro de vinilideno (THV Fluorothermoplastic de Dyneon Company) , cloruro de polivinilo, cloruro de polivinilideno (PVDC, por ejemplo, SARÁN HB) , etileno-alcohol vinílico (EVOH) , poliolefinas (por ejemplo, polietileno, polietileno de alta densidad, polipropileno, y combinaciones de los mismos). Pueden ser particularmente preferidos los polímeros orientados y biaxialmente orientados. Las construcciones de barrera particularmente preferidas incluyen barreras de hojas metálicas tal como productos laminados de hoja de aluminio, productos laminados de HDPE, PET, PETG, PEN de poliéster y poliolefina (particularmente, PET/HDPE o HDPE/PET/HDPE) , laminados de PET y EVOH, nailon biaxialmente orientado, PVDC, nailon/EVOH/nailon (OXYSHIELD OUB-R) , clorotrifluoroetileno y productos laminados del mismo, capa cerámica incluyendo termoplástico revestidos con óxido de silicio (SiOx, en donde x = 0.5-2 y de manera preferente 1-2), y PET revestido con cerámica (CERAMIS disponible de CCL Container/Tube División, Oak Ridge, NJ) . Las composiciones de la presente invención se pueden distribuir de varios sustratos para distribución al tejido. Por ejemplo, las composiciones se pueden distribuir desde una toallita o almohadilla que cuando se pone en contacto con el tejido distribuirá al menos una porción de la composición al tejido. La dosis y frecuencia de aplicación dependerá de muchos factores que incluyen la condición que se va a tratar, la concentración del lípido antiviral y el mejorador, el microbio que se va a aniquilar, etc. Típicamente, las composiciones se distribuirán en dosis de al menos 10 miligramos por centímetro cuadrado (mg/cm2) de tejido, de manera preferente al menos 20 mg/cm2 de tejido, de manera más preferente al menos 30 mg/cm2 de tejido,. Y de manera más preferente al menos 50 mg/cm2 de tejido, para la mayoría de las aplicaciones. Se puede hacer la aplicación una vez, o varias veces (por ejemplo, 2-6) diariamente durante uno o más días. Típicamente, la composición se aplica de 3 a 5 veces/día durante 1-7 días. De manera alternativa (o adicionalmente) , el componente antimicrobiano puede incluir otros agentes antimicrobianos, particularmente otros antisépticos. Los ejemplos de antisépticos adecuados incluyen, por ejemplo, peróxidos, ácidos (C6-C14) alquil-carboxílicos y esteres alquílicos de ácidos carboxílicos, aceites naturales antimicrobianos, como se describe en la solicitud de patente de los Estados Unidos, co-pendiente, del cesionario de los solicitantes, número de serie 10/936,133, presentada el 7 de Septiembre de 2004; fenoles halogenados, éteres difenílicos, bisfenoles (incluyendo pero no limitados a p-cloro-m-xilenol (PCMX) y triclosan), y carbanilidas halogenadas como se describe en la solicitud de patente de los Estados Unidos, co-pendiente, del cesionario de los solicitantes, número de serie 10/936,171, presentada el 7 de Septiembre de 2004; digluconato, diacetato, dimetosulfato, y sales de dilactato; compuestos poliméricos de amonio cuaternario tal como polihexametilenbiguanida; plata y varios complejos de plata; compuestos de amonio cuaternario de molécula pequeña tal como cloruro de benzalconio y derivados sustituidos con alquilo; compuestos de amonio cuaternario de alquilo (C8-C18) de cadena di-larga; haluros de cetilpiridinio y sus derivados; cloruro de bencetonio y sus derivados sustituidos por alquilo; y octenidina descrita en la solicitud de patente de los Estados Unidos, co-pendiente, del cesionario de los solicitantes, número de serie 10/936,135, presentada el 7 de Septiembre de 2004; y combinaciones compatibles de la misma. Aunque la descripción detallada de las modalidades ilustrativas proporcionadas en la presente (particularmente con respecto a analgésicos externos, hidratantes, mejoradores, otros aditivos, y para elaborar estas composiciones) se refiere específicamente a un componente lipídico antiviral, esta descripción también aplica a otros agentes antimicrobianos, particularmente antisépticos.

Protocolos de Prueba Modelo en Animal de Herpes Ratones sin pelo hembras de 23-28 g se compraron de Charles River Labs (Wilmington, MA) . Se pusieron en cuarentena durante una semana antes de la utilización, se enjaularon en jaulas de policarbonato estilo caja de zapato con partes superiores de acero inoxidable, y se alimentaron con alimento normal de ratón y agua de grifo ad libi tum . Se infectaron grupos de 8 ratones cada uno de forma intradérmica al rascar ligeramente la piel en el hombro derecho y cadera derecha del animal usando una aguja hipodérmica calibre 20 usando 5 rascaduras horizontalmente con un cuadrado de 10 mm de diámetro y luego colocando una gota de dilución 1:10 del virus en las rascaduras y frotando un virus en las rascaduras con la punta de la pipeta. El virus fue un virus de herpes tipo 1, cepa KOS, inicialmente obtenido como un aislado clínico del Dr. Milán Fíala del Harbor General Hospital (Los Ángeles, CA) . Se pasaron en células Vero y se titularon en ratones antes del uso en el experimento. El tratamiento tópico con todas las formulaciones descritas más adelante empezó 4 horas después de la aplicación del virus, y continuó cuatro veces diariamente (cada 6 horas) durante 5 días. Se logró el tratamiento usando una espátula metálica revestida con teflón, frotando aproximadamente la misma cantidad de formulación en cada lesión. Se aplicó un número normal de "frotadura" a cada lesión. Los animales se observaron diariamente para la ocurrencia de muerte durante 21 días. A cada lesión se asignó una puntuación que varía desde 0 (piel normal) a 4 (intensidad máxima de lesión) definida como "puntuación de lesión", y se tomaron dos mediciones, una longitud vertical y una longitud horizontal, de cada lesión diariamente desde los días 1 hasta 10. Estas mediciones se multiplicaron conjuntamente y se grabó "el área cuadrada", definida como "tamaño de lesión". La puntuación de la lesión se hizo por técnicos quienes no estaban conscientes de qué grupo de animales estaban examinando a fin de eliminar la desviación. La ocurrencia de nuevas lesiones, satelitales (por ejemplo, otra lesión localizada en otro punto diferente del sitio de la lesión inicial) también se señaló durante este periodo de 10 días. La media de la puntuación de las lesiones y el tamaño de las lesiones se calculó en base al promedio de las mediciones tomadas en los ocho ratones. Se usaron dos ratones adicionales como controles de toxicidad. El hombro de cada uno de estos animales se rascó como antes pero no se expuso al virus. La formulación se frotó tanto en el hombro rascado como en la piel intacta en la cadera. Estos animales se pesaron antes del tratamiento inicial y nuevamente 18 horas después del tratamiento final. También se observaron diariamente a todo lo largo del tratamiento para la ocurrencia de irritación de la piel u otros signos de toxicidad. Se registraron las muertes, si se presentaron, diariamente durante 21 días.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ejemplos Los objetos y ventajas de esta invención se ilustran adicionalmente por los siguientes ejemplos, pero los materiales particulares y las cantidades de los mismos citados en estos ejemplos, así como otras condiciones y detalles, no se deben considerar que limite indebidamente esta invención.

Glosario de Componentes Ejemplo 1 Mezcla A 24.38 g de Capmul PG-12 7.21 g de alcohol cetoestearílico, NF 0.22 g de propil-parabeno 3.95 g de cera de abeja blanca 4.51 g de Brij 721 1.00 g de Brij 72 1.01 g de escualeno 0.51 g de L-mentol Mezcla B 4.03 g de propilenglicol 3.17 g de pluracare P65 0.14 g de metil-parabeno 50.81 g de agua desionizada La mezcla A en una fase de aceite se calentó a 68°C en un recipiente de vidrio en una placa caliente de laboratorio y se agitó usando una barra de agitación magnética durante aproximadamente quince minutos hasta que llegó a ser clara la solución. Esto entonces se adicionó a una solución de la mezcla B a aproximadamente la misma temperatura de 68°C bajo agitación continua para formar una emulsión blanca brillosa. El producto se enfrió a 32°C, después de lo cual se espesó para formar una crema.

Ejemplo A Comparativo Mezcla A 9.12 g de alcohol cetoestearílico, NF 2.32 g de Brij 721 2.48 g de Brij 72 1.33 g de escualeno 8.11 g de aceite mineral Drakeol 21, USP 0.51 g de L-mentol 0.21 g de propil-parabeno Mezcla B 3 . 4 6 g de propilenglicol , USP 1 . 20 g de Pluracare P65 71 . 41 g de agua desioni zada Esta formulación se preparó como en el ejemplo 1. La solución se espesó para formar una crema blanca en el enfriamiento .

Ejemplo 2 19.20 g de Capmul PG-12 9.95 g de cera de abeja blanca 1.47 g de Pluracare P65 0.34 g de L-mentol 0.16 g de propil-parabeno 1.58 g de alcohol cetoestearílico, NF 11.11 g de aceite de oliva extra virgen 6.49 g de petrolato blanco snow, USP Los componentes se combinaron en un recipiente de vidrio y se calentaron aproximadamente a 75°C hasta que se fundieron todos los componentes. La mezcla se agitó y se enfrió a aproximadamente 50°C y se vertió en otro recipiente de vidrio. En el enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla solidificó para formar un ungüento viscoso con una sensación agradable.

Ejemplo B Comparativo 1.67 g de Pluracare P65 3.10 g de alcohol cetoestearílico, NF 5.09 g de cera de abeja blanca 11.58 g de lanolina Medilan Ultra 4.11 g de Finsolv, TN 0.15 g de propil-parabeno 74.29 g de petrolato blanco Ultima, USP Esta formulación se preparó como el ejemplo 2. En el enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla solidificó para formar un ungüento viscoso.

Ejemplo 3 0.259 g de ácido benzoico, USP 0.258 g de L-mentol 9.999 g de Capmul PG-12 0.642 g de acetato de tocoferol, USP 38.851 g de aceite de oliva Todos los ingredientes se combinaron en un recipiente de vidrio y se agitaron a temperatura ambiente (23 grados C) durante 4 horas. El producto final formó un aceite ligero que se puede aplicar directamente a la piel.

Evaluación de Ejemplos 1-3 en Modelo de Animal Cada uno de los Ejemplos 1-3 y Ejemplos Comparativos A-B se probaron en el modelo de animal descrito anteriormente usando ratones sin pelo. Ninguna de las formulaciones mostró algún signo de toxicidad en los ratones usando 2 ratones por grupo para controles de toxicidad. Los resultados para los ejemplos 1, 2 y 3 junto con los ejemplos comparativos A y B se resumen en la Tabla 1. Se usó ZOVIRAX, ungüento tópico de acyclovir al 5 % (disponible por prescripción en una farmacia local) como un control positivo y también se incluye en la Tabla 1 Tabla 1 Surp = numero de sobrevivientes SD = desviación estándar *P<0.05; **P<0.01; ***P<0.001 en comparación a controles apropiados de placebo (Comparativo A y Comparativo B) .

El Ejemplo 1 y el Ejemplo 2 muestran una disminución estadísticamente significativa en la puntuación de lesión y el tamaño de la lesión, comparable a acyclovir al 5 %, el control positivo.

Ejemplo 4 Se realizó otro estudio a ratones usando monolaurato de propilenglicol (Capmul PG-12) en una composición pura. El éster se aplicó 24 horas después de la inoculación del virus 3 veces diariamente durante 5 días. El éster líquido puro mostró una reducción estadísticamente significativa en la puntuación de la lesión y el tamaño de la lesión en comparación a un ungüento de placebo. El tamaño de la lesión del día 7 promedio fue de 3.1 mm2 en comparación a 64.4 mm2 para control vehículo con perolato. La puntuación media de la lesión en el día 7 media fue de 0.2 en comparación a 1.5 para una muestra de control que contiene petrolato sin un antimicrobiano.

Ejemplo 5 Se preparó un ungüento al cargar 19.5 gramos de monolaurato de propilenglicol, 2.5 gramos de oleato de etilo, 3 gramos de tri ( -etilhexanoato) de glicerol, 0.75 gramos de acetato de tocoferilo, 0.4 gramos de mentol, 0.15 gramos de propil-parabeno, 1 gramo de fluido de polidimet ilsiloxano de 50 cent iestoques , 10 gramos de cera de abeja, 6.25 graos de isododecano, 6.25 gramos de isoeicosano, y 0.2 gramos de agente saborizante de licor de manteca a una jarra de vidrio de 4 onzas. Esto se sumergió en un baño de agua mantenido a 65°C, y se mezcló con un agitador elevado y una cuchilla propulsora a una velocidad moderada de 30 minutos punto en el cual los materiales sólidos se han disuelto y las ceras se han fundido dando una solución amarillo claro. La jarra se removió del baño de agua y se dejó enfriar durante la noche a temperatura ambiente produciendo un ungüento brumoso .

Ejemplo 6 Se preparó una crema de aceite en agua al cargar 12.5 gramos de monolaurato de propilenglicol, 1.25 gramos de oleato de etilo, 0.75 gramos de acetato de tocoferilo, 0.5 gramos de polaxómero Pluracare P65, 0.4 gramos de mentol, 0.08 gramos de propil-parabeno, y 0.05 gramos de metilparabeno a una jarra de vidrio de 4 onzas. Esto se mezcló a temperatura ambiente con un agitador elevado y una cuchilla propulsora a una velocidad moderada y se adicionaron 0.5 gramos de alantoína, 0.12 gramos de Pemulen TR-2, y 0.05 gramos de Ultrez 21. A la suspensión resultante de polvos en aceite se adicionó una solución de 2 gramos de NaOH acuoso ÍN, 2.5 gramos de glicerina, y 29.3 gramos de agua. La velocidad de agitación se incrementó para asegurar buen mezclado de la crema blanca ahora viscosa en tanto que al mismo tiempo no fue demasiado alta para arrastrar aire mediante la formación del vórtice. Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, resultó una emulsión blanca cremosa que se mantiene a un máximo. El pH medido fue 7.6.

Evaluación de Ejemplos 5 y 6 en Modelo de Animal Cada uno de los Ejemplos 5 y 6, así como el Ejemplo 2 (como una re-prueba) se probó en el modelo de animal descrito anteriormente usando ratones sin pelo. Ninguna de las formulaciones mostró ningún signo de toxicidad en los ratones usando 2 ratones por grupo para controles de toxicidad. Los resultados para los Ejemplos 2, 5 y 6 junto con un control no tratado se resumen en la Tabla 1. Se usó ZOVIROX, ungüento tópico de acyclovir al 5 % (disponible por prescripción en una farmacia local) como un control positivo y también se incluye en la Tabla 1. Otros medicamentos disponibles en receta para herpes labial incluyendo tratamiento con Neosporin LT Lip y Abreva se investigaron en este estudio también. Abreva es un fármaco disponible sin receta aprobado por la FDA para tratar la herpes labial.

Tabla 2 Surp = número de sobrevivientes SD = desviación estándar *P<0.05; **P<0.01; ***P<0.001 en comparación a no tratado. Como se muestra en la Tabla 2, las composiciones de la presente invención son útiles para tratar infecciones virales tal como herpes simplex I. Las descripciones completas de las patentes, documentos de patente, y publicaciones citados en la presente se incorporan como referencia en su totalidad como si cada se incorporara de manera individual. Llegarán a ser evidentes para aquéllos expertos en la técnica varias modificaciones y alteraciones a esta invención sin apartarse del alcance y espíritu de esta invención. Se debe entender que esta invención no se propone para que se limite indebidamente por las modalidades ilustrativas y los ejemplos expuestos en la presente y que estos ejemplos y las modalidades se presentan de manera sólo de ejemplo con el alcance de la invención que se propone que se limite sólo por las reivindicaciones expuestas en la presente como sigue. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Método para tratar una infección viral provocada por virus de herpes en o sobre la piel o membranas mucosas de un sujeto, caracterizado porque comprende poner en contacto el área afectada con una composición antiviral que comprende: una cantidad efectiva de un componente lipídico antiviral que comprende un éster de ácido graso (C7-C14) saturado de propilenglicol, éster de ácido graso (C8-C22) insaturado de propilenglicol, éter graso (C7-C14) saturado de un alcohol polihídrico, éter graso (C8-C22) insaturado de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol de alcohol polihídrico; y un analgésico externo; en donde el componente lipídico antiviral está presente en una cantidad de más de 20 % en peso.
2. 2. Método para aniquilar o inactivar microorganismos, caracterizado porque comprende poner en contacto el microorganismo con una composición antiviral que comprende monoéster de ácido graso de propilenglicol en una cantidad de más de 20 % en peso.
3. 3. Método para tratar y/o prevenir una infección viral en un tejido de mamífero en un sujeto, caracterizado porque comprende poner en contacto el tejido de mamífero con una composición antiviral en una cantidad efectiva para aniquilar o inactivar uno o más microorganismos, en donde la composición antiviral comprende: una cantidad efectiva de un componente lipídico antiviral que comprende un éster de ácido graso (C7-C14) saturado de propilenglicol, éster de ácido graso (C8-C22 ) insaturado de propilenglicol, un éter graso (C7-C14) saturado de un alcohol polihídrico, un éter graso (C8-C22) insaturado de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol de alcohol polihídrico; y un analgésico externo; en donde el componente lipídico antiviral está presente en una cantidad de más de 20 % en peso.
4. 4. Composición antiviral tópica, caracterizada porque comprende: componente lipídico antiviral que comprende un monoéster de ácido graso (C7-C14 ) saturado de propilenglicol, monoéster de ácido graso (C8-C22 ) insaturado de propilenglicol, un monoéter graso (C7-C12 ) saturado de un alcohol polihídrico, un monoéter graso (C8-C22 ) insaturado de un alcohol polihídrico, un monoéster de alcohol graso (C7-C14) saturado de un ácido (C2-C8) hidroxicarboxílico, un monoéster de alcohol graso (C8-C22 ) mono- o poli-insaturado de un ácido (C2-C8 ) hidroxicarboxílico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, presente en una cantidad de más de 20 % en peso en base al peso total de la composición; y un analgésico externo;
5. 5. Composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque además comprende un hidratante.
6. 6. Composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el hidratante comprende un humectante, un emoliente y combinaciones de los mismos.
7. 7. Composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el analgésico externo se selecciona del grupo que consiste de benzocaína, picrato de butamben, dibucaína, dibucaína-HCl, dimetisoquina-HCl, diclonina-HCl, lidocaína, lidocaína-HCl, pramoxina-HCl, tetracaína, tetracaína-HCl, alcohol bencílico, alcanfor, metacresol alcanforado, aceite de cada pasiocada, mentol, fenol, fenolato sódico, resorcinol, difenhidramina-HCl, tripelennamina-HCl, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, y mezclas de los mismos.
8. 8. Composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque además comprende un protector de la piel.
9. 9. Composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el protector de piel se selecciona del grupo que consiste de alantonina, gel de hidróxido de aluminio, calamina, manteca de cacao, aceite de hígado de bacalao, harina de avena coloidal, dimeticona, glicerina, grasa dura, caolín, lanolina, aceite mineral, petrolato, bicarbonato de sodio, almidón tópico, acetato de zinc, carbonato de zinc, óxido de zinc, acetato de aluminio, sulfato de aluminio, y ungüento medicinal.
10. 10. Método para tratar lesiones de herpes en o dentro de la piel o membranas mucosas de un sujeto, caracterizado porque comprende poner en contacto el área afectada con una composición antiviral que comprende: una cantidad efectiva de un componente lipídico antiviral que comprende un éster de ácido graso (C7-C14) saturado de propilenglicol, éster de ácido graso (C8-C22) insaturado de propilenglicol, un éter graso (C7-C14) saturado de un alcohol polihídrico, un éter graso (C8-C22 ) insaturado de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol de alcohol polihídrico; y un analgésico externo; en donde el componente lipídico antiviral está presente en una cantidad de más de 20 % en peso.
11. 11. Método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque en la lesión de herpes está presente en el tejido mucoso.
12. 12. Método para tratar infección viral en o dentro de la piel o membranas mucosas de un sujeto, caracterizado porque comprende poner en contacto el área afectada con una composición antiviral que comprende: una cantidad efectiva de un componente lipídico antiviral que comprende un éster de alcohol graso (C7-C14) saturado de un ácido (C2-C8) hidroxicarboxílico, un éster de alcohol graso (C8-C22)mono- o poli-insaturado de un ácido (C2-C8) hidroxicarboxílico, un derivado alcoxilado del mismo, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol de alcohol polihídrico.
13. 13. Método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque además comprende un analgésico externo.
14. 14. Método de conformidad con la reivindicación 1 ó 12, caracterizado porque además comprende un humectante, un emoliente, y combinaciones de los mismos.
15. 15. Método de conformidad con la reivindicación 1 ó 12, caracterizado porque el componente lipídico antiviral comprende además no más de 15 % en peso, en base al peso total del componente lipídico antiviral, de un di- o tri-éster, un di-o tri-éter, derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos.