CN105263474A

CN105263474A - 皮质类固醇组合物

Info

Publication number: CN105263474A
Application number: CN201480031734.4A
Authority: CN
Inventors: R·兰瑟罗普; D·W·奥斯伯尔尼
Original assignee: Tolmar Inc
Current assignee: Tolmar Inc
Priority date: 2013-06-03
Filing date: 2014-06-02
Publication date: 2016-01-20
Also published as: CA2912873A1; WO2014197398A1; AU2014275195A1; JP2016520656A; EP3003272A1; AR096459A1; MX2015016603A; HK1223300A1

Abstract

本公开一般地涉及皮质类固醇药物组合物和制备其的方法。

Description

皮质类固醇组合物

对有关申请的交叉引用

本申请要求于2013年6月3日提交的且题为皮质类固醇组合物的U.S.临时专利申请No.61/830,531的优先权。通过援引将上述专利申请的全部内容并入本文。

技术领域

本公开涉及药物皮质类固醇组合物和制备其的方法。

背景技术

皮质类固醇在许多药学上可接受的溶剂中具有受限的溶解度并且常常制备为浓度高于其溶解度限制的悬浮液。将类固醇悬浮于局部产品中能够降低生物利用度，和在贮藏时导致悬浮药物颗粒尺寸的变化，其又能够导致高度变化的生物利用度。从而，需要药学上适宜的溶剂和系统，其具有改善的局部类固醇溶解和/或能够以典型的商业产品浓度水平完全溶解类固醇。

说明书背景部分所包括的信息仅出于技术目的并不视为限定如权利要求中所定义的本发明范围的主题。

发明概要

本公开涉及药物组合物，包含至少一种脂肪酸酯和至少一种皮质类固醇。脂肪酸酯是丙二醇单酯或二酯比如丙二醇一辛酸酯或丙二醇一月桂酸酯，或甘油基单酯或二酯。药物组合物还能够包括溶剂比如二甘醇一乙基醚，己二醇，丙二醇或水。

制备药物组合物的方法，包括将至少一种皮质类固醇溶于至少一种脂肪酸酯中。

提供该概要的目的是引入一批简单形式的概念，并对其进一步详细描述如下。该概要并不期望用来鉴定所要求保护的主题的关键特征或必需特征，也不期望用来限制所要求保护的主题的范围。

附图说明

图1描述氢化可的松在丙二醇和丙二醇一辛酸酯的混合物中的溶解度，或在丙二醇、丙二醇一辛酸酯和乙氧基二甘醇的混合物中的溶解度。

图2描述氢化可的松在丙二醇和丙二醇一月桂酸酯的混合物中的溶解度。

图3描述氢化可的松在乙氧基二甘醇和丙二醇一辛酸酯的混合物中的溶解度。

图4描述曲安奈德在丙二醇和丙二醇一辛酸酯的混合物中的溶解度，或在丙二醇、丙二醇一辛酸酯和乙氧基二甘醇的混合物中的溶解度。

发明详述

本公开提供药物皮质类固醇组合物和制备其的方法。药物组合物包含皮质类固醇和脂肪酸酯。在某些方面，与预先已知的溶剂、组合物和组合相比，脂肪酸酯任选与其它组分组合地以令人惊讶地高浓度溶解皮质类固醇。在各种方面，在与脂肪酸酯和任选其它组分相组合的情况下，皮质类固醇的溶解度出乎意料地增加。

本发明组合物和方法提供改善的生物利用度(在增加的生物利用度和更一致的递送药物水平两个方面)、更可靠的处理和减少或消除药物颗粒随贮藏熟化(也即增加的颗粒尺寸)，其全部是与已知组合物和方法相比。

皮质类固醇

目前公开的药物组合物包含一种或多种皮质类固醇。

皮质类固醇的实例包括但不限于爱克维特(aclovate)，阿氯米松二丙酸酯，安西法尔，安西非特，安西奈德，去炎松及其衍生物制剂(aristocort)A，增强型二丙酸倍他米松，倍氯米松，丙酸倍他米松，倍他米松，倍他米松苯甲酸酯，倍他米松-17-苯甲酸酯，二丙酸倍他米松，倍他米松乙酸和磷酸钠，倍他米松戊酸酯，倍他米松-17-戊酸酯，氯泼尼松，丙酸氯倍他索，氯倍他松丙酸酯，氯可托龙，氟氢缩松(cordran)，皮质酮，皮质醇，皮质醇乙酸酯，皮质醇环戊丙酸酯，皮质醇磷酸钠，皮质醇琥珀酸钠，可的松，可的松乙酸酯，可托多松，环戊炎松(cyclocort)，地夫可特，二氟泼尼酯，地西龙，地奈德，地奈德乳膏(desowen)，去羟米松，去氧皮质酮乙酸酯，去氧皮质酮特戊酸酯，11-去氧皮质醇，地塞米松，地塞米松乙酸酯，地塞米松磷酸钠，二氯松，二氟拉松双乙酸盐，二氢可的松，丙酸倍他米松(diprolen)，丙酸倍他米松(diprolene)，丙酸倍他米松制剂(diprosone)，倍他米松的酯，双醋二氟松(florone)，氟氯奈德(flucetonide)，氟氯奈德，氟可龙(flucortolone)，氟氢可的松，氟氢可的松乙酸酯，氟米松(flumethalone)，氟米松，氟米松特戊酸酯，氟尼缩松，氟轻松，氟轻松乙酸酯，醋酸氟轻松，氟米龙，氟可的松(fluorocortisone)，氟培龙，氟泼尼龙，氟氢缩松，氟氢缩松丙酮化合物，丙醋氟替卡松，氟泼尼龙，哈西奈德，卤倍他索丙酸酯，氯氟舒松(halog)，氢可他酯，氢化可的松，乙酸氢化可的松，丁酸氢化可的松，氢化可的松戊酸酯，氢化可的松-17-戊酸酯，丙酮缩去炎松(kenalog)，氟轻松醋酸酯(lidex)，氢化可的松丁酸酯(locold)，特戊酸氟地塞米松制剂(locorten)，醋酸二氟拉松制剂(maxiflor)，甲羟松，甲泼尼松，甲基泼尼龙，6α-甲泼尼龙，甲泼尼龙乙酸酯，甲泼尼龙琥珀酸钠，甲基泼尼龙，糠酸莫米松，帕拉米松，帕拉米松乙酸酯，泼尼松(prednidone)，泼尼松(prednisone)，泼尼松龙，泼尼松龙乙酸酯，泼尼松龙磷酸钠，泼尼松龙琥珀酸钠，泼尼松龙叔丁乙酯，泼尼松，双醋二氟拉松(psorcon)，醋酸肤轻松制剂(synalar)，丙酸氯氟美松制剂(temovate)，四氢可的索，去羟米松(topicort)，去羟米松LP，曲安西龙，曲安奈德，曲安西龙双乙酸盐，己曲安奈德，羟泼尼缩松制剂(tridesilone)，倍他米松戊酸酯(valisone)和氢化可的松戊酸酯(westcort)。应理解的是任意单一皮质类固醇能够分开使用，或与任意其它一种或多种皮质类固醇组合使用。

在一个方面，皮质类固醇是二丙酸倍他米松。在又一方面，皮质类固醇是丙酸氯倍他索。在又一方面，皮质类固醇是丙醋氟替卡松。在又一方面，皮质类固醇是氢化可的松。在又一方面，皮质类固醇是丁酸氢化可的松。在又一方面，皮质类固醇是曲安奈德。

脂肪酸酯

目前公开药物组合物能够包含一种或多种脂肪酸酯。

脂肪酸酯制备自醇和根据下述通式(I)的一种或多种脂肪酸的组合：

醇的羟基氧与脂肪酸的羧基碳形成键，在此反应中释放水和形成在醇与脂肪酸之间的酯键。

脂肪酸酯的脂肪酸能够是饱和或不饱和的。脂肪酸酯的饱和脂肪酸能够包括但不限于庚(ethantic)酸(7个碳原子)，辛酸(8个碳原子)，壬酸(9个碳原子)，癸酸(10个碳原子)，十一酸(11个碳原子)，月桂酸(12个碳原子)，十三酸(13个碳原子)和肉豆蔻酸(14个碳原子)。脂肪酸酯的不饱和脂肪酸能够包括但不限于棕榈油酸(16:1(Δ⁹))，油酸(18:1(Δ⁹))，亚油酸(18:2(Δ^9,12))，和亚麻酸(18:3(Δ^9,12,15))。

脂肪酸酯能够在室温下是液体或固体。它们的熔化温度至少部分基于碳链长和一种或多种组分脂肪酸的饱和水平。长链脂肪酸和相应脂肪酸酯的熔点倾向于随双键引入链中而降低。

丙二醇酯

在一种实施方式中，脂肪酸酯是丙二醇酯。

丙二醇酯是酯，其制备自丙二醇和一个脂肪酸(丙二醇单酯)或两个脂肪酸(丙二醇二酯)的组合。丙二醇二酯的脂肪酸部分能够是相同或不同的。在丙二醇单酯中，于丙二醇的一个羟基取代的脂肪酸形成一个酯连接，如下式(III)所示。在丙二醇二酯中，两个脂肪酸均取代在丙二醇的羟基上，形成两个酯连接，如下式(IV)所示：

丙二醇酯中的脂肪酸部分包括但不限于庚(enthantic)酸，辛酸，壬酸，癸酸，十一酸，月桂酸，十三酸，肉豆蔻酸，棕榈油酸，油酸，亚油酸和亚麻酸。

丙二醇单酯的实例包括但不限于丙二醇一乙酸酯，丙二醇一辛酸酯，丙二醇一壬酸酯，丙二醇一癸酸酯，丙二醇一(十一酸)酯，丙二醇一月桂酸酯，丙二醇一(十三酸)酯，丙二醇一肉豆蔻酸酯，丙二醇一棕榈酸酯，丙二醇一油酸酯，丙二醇一亚油酸酯，和丙二醇一亚麻酸酯。

丙二醇二酯的实例包括但不限于丙二醇二乙酸酯，丙二醇二辛酸酯，丙二醇二壬酸酯，丙二醇二癸酸酯，丙二醇二(十一酸)酯，丙二醇二月桂酸酯，丙二醇二(十三酸)酯，丙二醇二肉豆蔻酸酯，丙二醇二棕榈酸酯，丙二醇二油酸酯，丙二醇二亚油酸酯，和丙二醇二亚麻酸酯。丙二醇二酯的其它实例包括任意两种不同脂肪酸的二酯比如辛酸和癸酸的丙二醇二酯，辛酸和月桂酸的丙二醇二酯，以及癸酸和月桂酸的丙二醇二酯。

在一种实施方式中，丙二醇酯是丙二醇一辛酸酯。在又一实施方式中，丙二醇酯是丙二醇一月桂酸酯。

可商购的丙二醇脂肪酸酯包括但不限于丙二醇一辛酸酯(Capmul908P，CapmulPG-8NF，Abitec)，丙二醇二辛酸酯(NikkolSefsol228，Nikko)，丙二醇二壬酸酯，丙二醇辛酸酯癸酸酯(LABRAFACPG，Gattefosse)，丙二醇二癸酸酯(Captex100，Abitec)，丙二醇二辛酸酯二癸酸酯(Captex200，Abitec)，丙二醇一月桂酸酯(CapmulPG-12EP/NF，Abitec)，丙二醇二月桂酸酯(CapmulPG-2LEP/NF，Abitec)，和丙二醇肉豆蔻酸酯。

甘油基酯

在一种实施方式中，脂肪酸酯是甘油基酯。

甘油基酯是酯，其制备自甘油和一个脂肪酸(甘油基单酯或一酰基甘油)，两个脂肪酸(甘油基二酯或二酰基甘油)或三个脂肪酸(甘油基三酯或三酰基甘油)的组合。甘油基二酯或三酯的脂肪酸部分能够是相同或不同的。在甘油的一个羟基取代的脂肪酸形成一个酯连接，如下式(VI)所示。在甘油的两个羟基取代的脂肪酸形成两个酯连接，如下式(VII)所示，和在甘油三个羟基取代的脂肪酸形成三个酯连接，如下式(VIII)所示：

甘油基酯的脂肪酸部分包括但不限于庚(ethantic)酸，辛酸，壬酸，癸酸，十一酸，月桂酸，十三酸，肉豆蔻酸，棕榈油酸，油酸，亚油酸和亚麻酸。

甘油基单酯的实例包括但不限于甘油基一乙酸酯，甘油基一辛酸酯，甘油基一壬酸酯，甘油基一癸酸酯，甘油基一(十一酸)酯，甘油基一月桂酸酯，甘油基一(十三酸)酯，甘油基一肉豆蔻酸酯，甘油基一棕榈酸酯，甘油基一油酸酯，甘油基一亚油酸酯和甘油基一亚麻酸酯。

甘油基二酯的实例包括但不限于甘油基二乙酸酯，甘油基二辛酸酯，甘油基二壬酸酯，甘油基二癸酸酯，甘油基二(十一酸)酯，甘油基二月桂酸酯，甘油基二(十三酸)酯，甘油基二肉豆蔻酸酯，甘油基二棕榈酸酯，甘油基二油酸酯，甘油基二亚油酸酯和甘油基二亚麻酸酯。甘油基二酯的其它实例包括任意两种不同脂肪酸的二酯比如辛酸和癸酸的甘油基二酯，辛酸和月桂酸的甘油基二酯，以及癸酸和月桂酸的甘油基二酯。

甘油基三酯的实例包括但不限于甘油基三庚酯，甘油基三辛酸酯，甘油基三壬酸酯，甘油基三癸酸酯，甘油基三(十一酸)酯，甘油基三月桂酸酯，甘油基三(十三酸)酯，甘油基三肉豆蔻酸酯，甘油基三棕榈酸酯，甘油基三油酸酯，甘油基三亚油酸酯，甘油基三亚麻酸酯。甘油基三酯的其它实例包括脂肪酸的任意组合的三酯比如辛酸、癸酸和月桂酸的甘油基三酯。

可商购的甘油基脂肪酸酯包括但不限于甘油基一辛酸酯(Capmul708G，CapmulMCMC8，CapmulMCMC8EP，Abitec)，甘油基一癸酸酯(CapmulMCMC10，Abitec)，和甘油基辛酸酯/癸酸酯(CapmulMCMNF，CampulMCMEP，Abitec)。

组合物溶剂组分

药物组合物能够包含能够充当皮质类固醇溶剂的一种或多种组分。在一种实施方式中，脂肪酸酯，任选地与一种或多种额外的脂肪酸酯组合，充当皮质类固醇溶剂。在又一实施方式中，脂肪酸酯，任选地与一种或多种药学上可接受的溶剂组合，充当皮质类固醇溶剂。在又一实施方式中，脂肪酸酯，任选地与一种或多种额外的脂肪酸酯和一种或多种药学上可接受的溶剂组合，充当皮质类固醇溶剂。

脂肪酸酯与一种或多种额外的脂肪酸酯的组合包括但不限于两种或更多种丙二醇酯；两种或更多种丙二醇单酯；两种或更多种丙二醇二酯；和一种或多种丙二醇单酯与一种或多种丙二醇二酯。

其它脂肪酸酯组合包括但不限于两种或更多种甘油基酯；两种或更多种甘油基单酯；两种或更多种甘油基二酯；两种或更多种甘油基三酯；一种或多种甘油基单酯与一种或多种甘油基二酯；一种或多种甘油基二酯与一种或多种甘油基三酯；一种或多种甘油基单酯与一种或多种甘油基三酯；和一种或多种甘油基单酯与一种或多种甘油基二酯和与一种或多种甘油基三酯。

其他脂肪酸酯组合包括但不限于丙二醇一辛酸酯和丙二醇二辛酸酯；丙二醇一辛酸酯和丙二醇一癸酸酯；丙二醇一辛酸酯和丙二醇二癸酸酯；丙二醇一辛酸酯和甘油基一辛酸酯；丙二醇一辛酸酯和甘油基二辛酸酯；丙二醇一辛酸酯和甘油基一癸酸酯；丙二醇一辛酸酯和甘油基二癸酸酯；丙二醇一辛酸酯和丙二醇一月桂酸酯；丙二醇一辛酸酯和丙二醇二月桂酸酯；丙二醇一辛酸酯和甘油基一月桂酸酯；丙二醇一辛酸酯和甘油基二月桂酸酯；丙二醇二辛酸酯和丙二醇一癸酸酯；丙二醇二辛酸酯和丙二醇二癸酸酯；丙二醇二辛酸酯和甘油基一辛酸酯；丙二醇二辛酸酯和甘油基二辛酸酯；丙二醇二辛酸酯和甘油基一癸酸酯；丙二醇二辛酸酯和甘油基二癸酸酯；丙二醇二辛酸酯和丙二醇一月桂酸酯；丙二醇二辛酸酯和丙二醇二月桂酸酯；丙二醇二辛酸酯和甘油基一月桂酸酯；和丙二醇二辛酸酯和甘油基二月桂酸酯。

还进一步的脂肪酸酯组合包括但不限于丙二醇一癸酸酯和丙二醇二辛酸酯；丙二醇一癸酸酯和丙二醇二癸酸酯；丙二醇一癸酸酯和甘油基一辛酸酯；丙二醇一癸酸酯和甘油基二辛酸酯；丙二醇一癸酸酯和甘油基一癸酸酯；丙二醇一癸酸酯和甘油基二癸酸酯；丙二醇一癸酸酯和丙二醇一月桂酸酯；丙二醇一癸酸酯和丙二醇二月桂酸酯；丙二醇一癸酸酯和甘油基一月桂酸酯；丙二醇一癸酸酯和甘油基二月桂酸酯；丙二醇二癸酸酯和丙二醇一癸酸酯；丙二醇二癸酸酯和甘油基一辛酸酯；丙二醇二癸酸酯和甘油基二辛酸酯；丙二醇二癸酸酯和甘油基一癸酸酯；丙二醇二癸酸酯和甘油基二癸酸酯；丙二醇二癸酸酯和丙二醇一月桂酸酯；丙二醇二癸酸酯和丙二醇二月桂酸酯；丙二醇二癸酸酯和甘油基一月桂酸酯；和丙二醇二癸酸酯和甘油基二月桂酸酯。

在脂肪酸酯任选地与一种或多种药学上可接受的溶剂相组合，所述一种或多种药学上可接受的溶剂能够以任意组合存在。药学上可接受的溶剂的实例包括但不限于醇，蓖麻油，3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲基铵基]-1-丙烷-磺酸盐，胆固醇NF，胆酸，柠檬酸，3-环己烯-1-甲醇，脱水的醇，去氧胆酸，二甘醇一乙基醚，二异丙醇胺(1:9)，己二酸二异丙酯，α4-二甲基-a-(4-甲基-3-戊烯基)，乙氧基二甘醇，乙氧基化的醇，乙醇，乙二醇，脂肪醇柠檬酸酯，甘油，1-十六烷醇，1,2,6-己烷三醇，己二醇，羟基丙基β环糊精，异丙醇，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，卵磷脂，矿物油，2-甲基-1,3-丙二醇，油醇，磷酸，聚乙二醇，聚乙二醇300，聚乙二醇400，聚乙二醇1450，聚乙二醇7000，聚乙二醇8000，聚乙二醇1000一鲸蜡基醚，聚乙二醇一硬脂酸酯，聚乙二醇20鲸蜡硬脂基醚，聚氧丙烯15-硬脂基醚，聚山梨酸酯，聚山梨酯20，聚山梨酯40，聚山梨酯60，聚山梨酯80，氢氧化钾，碳酸亚丙酯，丙二醇，丙基乙二醇4，新戊醇，SD醇40，月桂基硫酸钠，脱水山梨糖醇一硬脂酸酯，硬脂山梨坦，牛磺酸去氧胆酸，三醋汀，三甘醇，三亚甲基二醇，维生素E，维生素E乙酸酯和水。

在一种实施方式中，一种或多种药学上可接受的溶剂选自二甘醇一乙基醚，己二醇，丙二醇和水。在一种实施方式中，药学上可接受的溶剂是二甘醇一乙基醚。在又一实施方式中，药学上可接受的溶剂是己二醇。在又一实施方式中，药学上可接受的溶剂是丙二醇。在又一实施方式中，药学上可接受的溶剂是水。在又一实施方式中，一种或多种药学上可接受的溶剂可以选自苯甲醇，甘油，二甲基异山梨醇和碳酸亚丙酯。在某些实施方式中，药学上可接受的溶剂是苯甲醇。在某些实施方式中，药学上可接受的溶剂是甘油。在某些实施方式中，药学上可接受的溶剂是异山梨醇。在某些实施方式中，药学上可接受的溶剂是碳酸亚丙酯。

能够充当皮质类固醇溶剂的一种或多种组分能够与任意皮质类固醇一起使用。能够充当皮质类固醇溶剂的脂肪酸酯能够用于使用了药学上可接受的溶剂的任意应用中。

皮质类固醇的溶解度

A.在脂肪酸酯中的溶解度

皮质类固醇能够部分或完全溶于目前公开的脂肪酸酯。皮质类固醇能够以任意百分比(w/w)溶于脂肪酸酯。在一种实施方式中，皮质类固醇以0.25％w/w至4.5％w/w溶于脂肪酸酯。在一种实施方式中，皮质类固醇以大于0.25％w/w溶于脂肪酸酯。在又一实施方式中，皮质类固醇能够以大于0.50％w/w溶解。在又一实施方式中，皮质类固醇能够以大于0.75％w/w溶解。在又一实施方式中，皮质类固醇能够以大于1.0％w/w溶解。在又一实施方式中，皮质类固醇能够以大于2.0％w/w溶解。在又一实施方式中，皮质类固醇能够以大于3.0％w/w溶解。在又一实施方式中，皮质类固醇能够以大于4.0％w/w溶解。

在一种实施方式中，皮质类固醇能够以小于5.0％w/w溶于脂肪酸酯。在又一实施方式中，皮质类固醇能够以小于4.0％w/w溶解。在又一实施方式中，皮质类固醇能够以小于3.0％w/w溶解。在又一实施方式中，皮质类固醇能够以小于2.0％w/w溶解。在又一实施方式中，皮质类固醇能够以小于1.0％w/w溶解。在又一实施方式中，皮质类固醇能够以小于0.75％w/w溶解。在又一实施方式中，皮质类固醇能够以小于0.5％w/w溶解。

出乎意料的是，皮质类固醇能够比溶于药学上可接受的溶剂比如肉豆蔻酸异丙酯更可溶于脂肪酸酯。如表1和实施例1所述，比溶于药学上可接受的溶剂比如肉豆蔻酸异丙酯更可溶于脂肪酸酯比如丙二醇一辛酸酯中的皮质类固醇的实例包括但不限于二丙酸倍他米松，丙酸氯倍他索，丙醋氟替卡松，氢化可的松，丁酸氢化可的松和曲安奈德。

皮质类固醇能够以任意倍数地比溶于药学上可接受的溶剂比如肉豆蔻酸异丙酯更可溶于脂肪酸酯。在一种实施方式中，皮质类固醇以溶于肉豆蔻酸异丙酯的5倍或更多倍地可溶于脂肪酸酯。在又一实施方式中，皮质类固醇以溶于肉豆蔻酸异丙酯的10倍或更多倍地可溶于脂肪酸酯。在又一实施方式中，皮质类固醇以溶于肉豆蔻酸异丙酯的15倍或更多倍地可溶于脂肪酸酯。在又一实施方式中，皮质类固醇以溶于肉豆蔻酸异丙酯的20倍或更多倍地可溶于脂肪酸酯。在又一实施方式中，皮质类固醇以溶于肉豆蔻酸异丙酯的25倍或更多倍地可溶于脂肪酸酯。在又一实施方式中，皮质类固醇以溶于肉豆蔻酸异丙酯的30倍或更多倍地可溶于脂肪酸酯。

在一种实施方式中，皮质类固醇以溶于肉豆蔻酸异丙酯的30倍或更少倍地可溶于脂肪酸酯。在又一实施方式中，皮质类固醇以溶于肉豆蔻酸异丙酯的25倍或更少倍地可溶于脂肪酸酯。在又一实施方式中，皮质类固醇以溶于肉豆蔻酸异丙酯的20倍或更少倍地可溶于脂肪酸酯。在又一实施方式中，皮质类固醇以溶于肉豆蔻酸异丙酯的15倍或更少倍地可溶于脂肪酸酯。在又一实施方式中，皮质类固醇以溶于肉豆蔻酸异丙酯的10倍或更少倍地可溶于脂肪酸酯。

不受任何机理或作用模式所限，脂肪酸酯由于其水可混合性和极性性质能够充当皮质类固醇的溶剂。丙二醇单酯由于丙二醇上的游离羟基的极性贡献能够充当皮质类固醇的溶剂。游离羟基与醇与脂肪酸之间的酯键紧密邻近还能够有助于丙二醇单酯的溶剂特性。此外，酯键能够单独有助于任何丙二醇酯的溶剂特性。甘油基二酯和甘油基单酯由于甘油上一个或两个分别的游离羟基的极性贡献能够充当皮质类固醇的溶剂。一个或多个游离羟基与醇与脂肪酸之间的酯键紧密邻近还能够有助于甘油基单酯和二酯的溶剂特性。此外，酯键能够单独有助于任意甘油基酯的溶剂化特性。

B.在溶剂组分中的溶解度

皮质类固醇能够部分或完全溶于能够充当皮质类固醇溶剂的组合物组分。

各皮质类固醇在一定溶剂中具有一定溶解度。在组合两种或更多种溶剂的情况下，一般且期望两种溶剂将相互独立地起作用。例如，一般且期望的是皮质类固醇在由相等比例的两种溶剂组成的组合溶剂中的溶解度大约是在各单独溶剂中的溶解度的平均值。在组合两种或更多种溶剂的情况下，还一般且期望的是更劣的溶剂在合并两种溶剂的情况下具有对更佳溶剂的溶剂特性的稀释或干扰效果。例如，一般且期望的是皮质类固醇在由相等比例的两种溶剂组成的组合溶剂中与各单独溶剂中的溶解度平均值相比更不可溶。

出乎意料的是，与溶于各单独组分相比，皮质类固醇更可溶于溶剂组分的混合物。如图1和实施例2的描述，氢化可的松在各50:50、75:25和90:10的丙二醇：丙二醇一辛酸酯溶剂混合物中的溶解度大于在单独丙二醇中的溶解度。氢化可的松在各12:4:8、12:6:6、12:8:4、12:9:3和12:12:0的乙氧基二甘醇：丙二醇：丙二醇一辛酸酯溶剂混合物中的溶解度大于在单独丙二醇中的溶解度。这些结果展示氢化可的松在丙二醇和丙二醇一辛酸酯的组合；和在乙氧基二甘醇、丙二醇和丙二醇一辛酸酯中的较期望更高的溶解度。

皮质类固醇在溶剂组分的混合物中的出乎意料的溶解度的进一步实例提供于图2和实施例3中。氢化可的松在50:50和75:25的丙二醇:丙二醇一月桂酸酯溶剂混合物中的溶解度高于在单独丙二醇中的溶解度。这些结果展示氢化可的松在丙二醇和丙二醇一月桂酸酯的组合中较期望更高的溶解度。

皮质类固醇在溶剂组分的混合物中的出乎意料的溶解度的进一步实例提供于图4和实施例5中。曲安奈德在各25:75，50:50，75:25和90:10的丙二醇：丙二醇一辛酸酯溶剂混合物中的溶解度大于在单独丙二醇中的溶解度。作为额外实例，氢化可的松在各12:3:9，12:6:6，12:9:3和12:12:0的乙氧基二甘醇：丙二醇：丙二醇一辛酸酯溶剂混合物中的溶解度大于单独丙二醇中的溶解度。这些结果展示曲安奈德在丙二醇和丙二醇一辛酸酯的组合和在乙氧基二甘醇、丙二醇和丙二醇一辛酸酯的组合中较期望更高的溶解度。

还出乎意料的是皮质类固醇在给定溶剂中的溶解度在向溶剂加水的情况下得到改善，原因在于已知水是皮质类固醇的劣溶剂。如实施例6和表8的描述，氢化可的松在乙氧基二甘醇和纯水中的溶解度大于在单独乙氧基二甘醇中的溶解度。与溶于单独丙二醇一辛酸酯相比，氢化可的松也更可溶于丙二醇一辛酸酯和纯水。与溶于单独混合物中相比，氢化可的松也更可溶于乙氧基二甘醇：丙二醇一辛酸酯：丙二醇溶剂混合物和纯水。

在与一种或多种药学上可接受的溶剂组合于溶剂组分的混合物中的情况下，脂肪酸酯能够保留其溶剂特性。与单独的药学上可接受的溶剂相比，将脂肪酸酯与药学上可接受的溶剂组合能够改善混合物的皮质类固醇溶剂特性。将脂肪酸酯和药学上可接受的溶剂的混合物与又一溶剂比如又一药学上可接受的溶剂组合，与药学上可接受的溶剂之一或两者相比，能够进一步增加混合物的溶剂特性。药学上可接受的溶剂能够是二甘醇一乙基醚，己二醇，丙二醇或水。

脂肪酸酯能够与任意赋形剂相容于配制剂中。

配制剂

目前公开的药物组合物能够以配制剂提供。配制剂能够是可注射的配制剂。可注射的配制剂能够是液体，其能够注射入皮肤、皮下组织或任意其它身体区域中。可注射剂能够是水基或溶剂基的。可注射剂能够包含溶解的聚合物/共聚物或液体聚合物/共聚物比如聚乙醇酸交酯、聚丙交酯和聚己酸内酯，如U.S.专利号8,187,640所述，通过援引将其全部特地并入本文。

配制剂能够是局部配制剂。例如，局部配制剂能够呈液体、乳液、半固体或胶体分散液形式，其描述于Osborne,PharmaceuticalTechnology32(10),66-74(2008),andBuhseet.al.,Int.J.Pharma.295,101-112(2005)，通过援引将其全部特地并入本文。局部配制剂的实例包括但不限于霜剂，乳剂，泡沫剂，凝胶剂，液体剂，洗剂，混合剂，软膏剂，糊剂，香波，香波悬浮剂，溶液剂，喷雾剂和悬浮剂，其描述于上文所述之Osborne，和上文所述之Buhse等人。

局部配制剂能够基于许多因素来选择，包括但不限于待施用配制剂的位置，所治疗的病症，所希望的皮质类固醇效能，所希望的皮质类固醇穿透性，和所希望的配制剂提供的水化。

在各种方面，配制剂是霜剂。霜剂能够是粘稠液体或半固体乳液，和能够包含大于20％水和挥发物和/或小于50％的烃、蜡或聚乙二醇。霜剂是水包油霜剂，其中水是连续相；或油包水霜剂，其中油是连续相。霜剂能够除了油相和水相之外还含有乳化剂。油相能够包含凡士林和脂肪醇比如鲸蜡醇或硬脂醇。水相体积能够超过油相并且能够包含保湿剂。乳化剂能够是非离子，阴离子，阳离子或两性的表面活性剂。霜剂的各种特定的实施方式包含实施例7-10所述的一种或多种脂肪酸酯。

在各种方面，配制剂是泡沫剂。泡沫剂能够是气体在液体或固体中的分散体。局部应用的泡沫剂能够通过用乳液包装加压气体来形成；在从容器中排除后气体捕集于乳液当中。

在各种方面，配制剂是凝胶剂。凝胶剂能够是半固体溶液或胶体分散体，其能够含有悬浮颗粒。凝胶剂能够在室温下是固体但在皮肤上熔化。凝胶剂能够包含含水或含醇的媒介物。凝胶剂还能够包含胶凝剂比如淀粉、纤维素衍生物、卡波姆、镁-铝硅酸盐、黄原胶、胶体二氧化硅和铝或锌皂。胶凝剂能够交联以形成凝胶状结构，其能够提供刚性。交联能够是pH依赖性的。凝胶剂还能够包含分散剂比如醇或甘油以帮助分散比如凝胶形成剂的组分。另选或额外地，组分能够通过机械混合或滴定来分散。凝胶的各种特定实施方式包含描述于实施例11和12的一种或多种脂肪酸酯。

在各种方面，配制剂是洗剂。洗剂能够是液体乳液，包含含水媒介物和大于50％水和挥发物。洗剂能够展示牛顿或假塑性流体行为。在揉涂至皮肤上的情况下，洗剂能够快速蒸发，带来冷感。洗剂能够包含帮助活性药剂保持接触皮肤的试剂。洗剂的各种特定实施方式包含描述于实施例11和12的一种或多种脂肪酸酯。

在各种方面，配制剂是软膏剂。软膏剂能够是半固体悬浮液或乳液，和能够具有中等粘度至高粘度。软膏剂能够包含小于20％水和挥发物，和能够包含大于50％烃、蜡或聚乙二醇。软膏剂能够是水化的并且软膏剂能够是闭塞的(occlusive)。在揉涂至皮肤上的情况下，软膏剂不能蒸发或被吸收。软膏剂能够增强皮质类固醇进入皮肤的穿透。软膏剂的各种特定实施方式包含描述于实施例13和14的一种或多种脂肪酸酯。

在各种方面，配制剂是糊剂。糊剂能够是半固体，其含有大比例(也即20-50％)的细分散于脂肪媒介物的固体。糊剂能够良好附着至皮肤和形成保护性层。

在各种方面，配制剂是香波。香波能够是液体皂或洗涤剂。香波能够用来清洁毛发和头皮，和能够用作皮质类固醇的媒介物。

在各种方面，配制剂是香波悬浮剂。香波悬浮剂能够是液体皂或洗涤剂，包含一种或多种固体，分散于液体媒介物中的不溶物质。香波悬浮剂能够用来清洁毛发和头皮，和能够用作皮质类固醇的媒介物。

在各种方面，配制剂是溶液剂。溶液剂能够是至少一种溶质(固体、液体或气体)溶于适宜媒介物的透明、均质的液体分子分散体。媒介物能够包含一种或多种可混合的液体。溶液剂能够包含含水组分、含醇组分和/或胶凝剂。

在各种方面，配制剂是悬浮液。悬浮液能够是两相液体系统，包含悬浮于含水或含醇液体媒介物中的固体。

配制剂的组分

A.脂肪酸酯

配制剂能够包含脂肪酸酯，如上文描述。在一种实施方式中，配制剂包含于1％w/w至40％w/w的脂肪酸酯。在又一实施方式中，配制剂包含于1％w/w至30％w/w的脂肪酸酯。在又一实施方式中，配制剂包含于2％w/w至20％w/w的脂肪酸酯。在又一实施方式中，配制剂包含于2％w/w至12％w/w的脂肪酸酯。在又一实施方式中，配制剂包含于3％w/w至12％w/w的脂肪酸酯。在又一实施方式中，配制剂包含于2％w/w至10％w/w的脂肪酸酯。

在一种实施方式中，配制剂包含大于1％w/w的脂肪酸酯。在又一实施方式中，配制剂包含大于5％w/w的脂肪酸酯。在又一实施方式中，配制剂包含大于10％w/w的脂肪酸酯。在又一实施方式中，配制剂包含大于15％w/w的脂肪酸酯。在又一实施方式中，配制剂包含大于20％w/w的脂肪酸酯。在又一实施方式中，配制剂包含大于30％w/w的脂肪酸酯。

在一种实施方式中，配制剂包含小于40％w/w的脂肪酸酯。在又一实施方式中，配制剂包含小于30％w/w的脂肪酸酯。在又一实施方式中，配制剂包含小于20％w/w的脂肪酸酯。在又一实施方式中，配制剂包含小于15％w/w的脂肪酸酯。在又一实施方式中，配制剂包含小于10％w/w的脂肪酸酯。在又一实施方式中，配制剂包含小于5％w/w的脂肪酸酯。

B.药学上可接受的溶剂

配制剂能够包含药学上可接受的溶剂，如上文描述。在一种实施方式中，配制剂包含于1％w/w至40％w/w的药学上可接受的溶剂。在又一实施方式中，配制剂包含于1％w/w至30％w/w的药学上可接受的溶剂。在又一实施方式中，配制剂包含于2％w/w至25％w/w的药学上可接受的溶剂。在又一实施方式中，配制剂包含于3％w/w至20％w/w的药学上可接受的溶剂。在又一实施方式中，配制剂包含于5％w/w至12％w/w的药学上可接受的溶剂。

在一种实施方式中，配制剂包含大于1％w/w的药学上可接受的溶剂。在又一实施方式中，配制剂包含大于5％w/w的药学上可接受的溶剂。在又一实施方式中，配制剂包含大于10％w/w的药学上可接受的溶剂。在又一实施方式中，配制剂包含大于15％w/w的药学上可接受的溶剂。在又一实施方式中，配制剂包含大于20％w/w的药学上可接受的溶剂。在又一实施方式中，配制剂包含大于30％w/w的药学上可接受的溶剂。

在一种实施方式中，配制剂包含小于40％w/w的药学上可接受的溶剂。在又一实施方式中，配制剂包含小于30％w/w的药学上可接受的溶剂。在又一实施方式中，配制剂包含小于20％w/w的药学上可接受的溶剂。在又一实施方式中，配制剂包含小于15％w/w的药学上可接受的溶剂。在又一实施方式中，配制剂包含小于10％w/w的药学上可接受的溶剂。在又一实施方式中，配制剂包含小于5％w/w的药学上可接受的溶剂。

C.溶剂组分的混合物

配制剂能够包含多于一种能够充当皮质类固醇溶剂的组分，如上文描述。溶剂组分能够在加入配制剂之前加以组合，或组分能够在制备配制剂的过程中加以组合。

能够充当皮质类固醇溶剂的各组分能够以相对又一组分的任意量存在。在一种实施方式中，一种溶剂组分与又一溶剂组分的比率(w:w)是1:0。在又一实施方式中，一种溶剂组分与又一溶剂组分的比率(w:w)是1:0.1至1:5。在又一实施方式中，一种溶剂组分与又一溶剂组分的比率(w:w)是1:0.3至1:4。在又一实施方式中，一种溶剂组分与又一溶剂组分的比率(w:w)是1:0.375至1:3.75。

在一种实施方式中，一种溶剂组分与两种其它溶剂组分的组合的比率(w:w)是1:0.5至1:7.5。在又一实施方式中，一种溶剂组分与两种其它溶剂组分的组合的比率(w:w)是1:1至1:6。在又一实施方式中，一种溶剂组分与两种其它溶剂组分的组合的比率(w:w)是1:1.5至1:5.5。

在一种实施方式中，配制剂包含于2％w/w至50％w/w的多于一种能够充当皮质类固醇溶剂的组分("皮质类固醇溶剂混合物")。在又一实施方式中，配制剂包含于3％w/w至30％w/w的皮质类固醇溶剂混合物。在又一实施方式中，配制剂包含于3％w/w至25％w/w的皮质类固醇溶剂混合物。在又一实施方式中，配制剂包含于3％w/w至60％w/w的皮质类固醇溶剂混合物。在又一实施方式中，配制剂包含于4％w/w至40％w/w的皮质类固醇溶剂混合物。在又一实施方式中，配制剂包含于5％w/w至30％w/w的皮质类固醇溶剂混合物。

在一种实施方式中，配制剂包含大于2％w/w的皮质类固醇溶剂混合物。在又一实施方式中，配制剂包含大于5％w/w的皮质类固醇溶剂混合物。在又一实施方式中，配制剂包含大于10％w/w的皮质类固醇溶剂混合物。在又一实施方式中，配制剂包含大于20％w/w的皮质类固醇溶剂混合物。在又一实施方式中，配制剂包含大于30％w/w的皮质类固醇溶剂混合物。在又一实施方式中，配制剂包含大于40％w/w的皮质类固醇溶剂混合物。

在一种实施方式中，配制剂包含小于60％w/w的皮质类固醇溶剂混合物。在又一实施方式中，配制剂包含小于50％w/w的皮质类固醇溶剂混合物。在又一实施方式中，配制剂包含小于40％w/w的皮质类固醇溶剂混合物。在又一实施方式中，配制剂包含小于30％w/w的皮质类固醇溶剂混合物。在又一实施方式中，配制剂包含小于20％w/w的皮质类固醇溶剂混合物。在又一实施方式中，配制剂包含小于10％w/w的皮质类固醇溶剂混合物。

D.皮质类固醇

A配制剂还能够包含一种或多种皮质类固醇，如上文描述。在一种实施方式中，配制剂包含于0.001％w/w至5％w/w的一种或多种皮质类固醇。在又一实施方式中，配制剂包含于0.005％w/w至3％w/w的一种或多种皮质类固醇。在又一实施方式中，配制剂包含于0.01％w/w至2.5％w/w的一种或多种皮质类固醇。

在一种实施方式中，配制剂包含大于0.001％w/w的一种或多种皮质类固醇。在又一实施方式中，配制剂包含大于0.01％w/w的一种或多种皮质类固醇。在又一实施方式中，配制剂包含大于0.05％w/w的一种或多种皮质类固醇。在又一实施方式中，配制剂包含大于0.1％w/w的一种或多种皮质类固醇。在又一实施方式中，配制剂包含大于0.5％w/w的一种或多种皮质类固醇。在又一实施方式中，配制剂包含大于1％w/w的一种或多种皮质类固醇。

在一种实施方式中，配制剂包含小于5％w/w的一种或多种皮质类固醇。在又一实施方式中，配制剂包含小于3％w/w的一种或多种皮质类固醇。在又一实施方式中，配制剂包含小于1％w/w的一种或多种皮质类固醇。在又一实施方式中，配制剂包含小于0.5％w/w的一种或多种皮质类固醇。在又一实施方式中，配制剂包含小于0.1％w/w的一种或多种皮质类固醇。

E.穿透增强剂

局部配制剂能够包含一种或多种穿透增强剂。在一种实施方式中，一种或多种穿透增强剂增强一种或多种皮质类固醇通过皮肤的穿透。在又一实施方式中，一种或多种穿透增强剂通过可逆地降低皮肤的屏障抗性来增强穿透。在又一实施方式中，一种或多种穿透增强剂通过增加角质层的渗透性来增强穿透。

适宜的穿透增强剂的实例包括但不限于醇，烷醇，烷酮比如苯甲醇，癸醇，乙醇，辛醇和丙醇；酰胺和其它含氮化合物比如二乙醇胺，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，乙醇胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，三乙醇胺和尿素；己二酸二异丙酯；二甲基异山梨醇；醚比如二甘醇一乙基醚和二甘醇一醚；脂肪酸比如月桂酸，油酸和戊酸；脂肪酸酯比如油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯和甲基丙酸酯；有机酸比如柠檬酸，水杨酸，水杨酸类和丁二酸；多元醇及其酯比如丁二醇，乙二醇，甘油，1,2,6己烷三醇，聚乙二醇，聚乙二醇一月桂酸酯和丙二醇；吡咯烷酮比如2-吡咯烷酮；1-取代的氮杂环庚烷-2-酮比如1-正-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮(月桂氮酮)；亚砜比如癸基甲基亚砜和二甲亚砜；表面活性剂比如苯扎氯铵，鲸蜡基三甲基溴化铵，卵磷脂，泊洛沙姆(231，182，184)，月桂酸钠，月桂基硫酸钠和吐温(20，40，60，80)；和萜。

F.保湿剂

局部配制剂能够包含一种或多种保湿剂。在一种实施方式中，一种或多种保湿剂是润湿剂，其由于吸湿特性促进水分保持。在一种实施方式中，保湿剂保持皮肤上的水使得配制剂不干透或干燥。不受作用模式的任意机理所限，保湿剂能够通过促进水分保持改善皮质类固醇的溶解度，原因在于水能够增加皮质类固醇溶解度。(实施例6。)

适宜保湿剂的实例包括但不限于乙二醇，果糖，甘油，乳酸，聚乙二醇，丙二醇，脱水山梨糖醇，山梨醇，四乙二醇，三甘醇，维生素B，及其任意组合。

一种或多种保湿剂能够以任意可接受的量存在于局部配制剂中。在一种实施方式中，配制剂包含于2％w/w至25％w/w的一种或多种保湿剂。在又一实施方式中，配制剂包含于8％w/w至22％w/w的一种或多种保湿剂。在又一实施方式中，配制剂包含于10％w/w至14％w/w的一种或多种保湿剂。

在一种实施方式中，配制剂包含大于2％w/w的一种或多种保湿剂。在又一实施方式中，配制剂包含大于5％w/w的一种或多种保湿剂。在又一实施方式中，配制剂包含大于10％w/w的一种或多种保湿剂。在又一实施方式中，配制剂包含大于15％w/w的一种或多种保湿剂。在又一实施方式中，配制剂包含大于20％w/w的一种或多种保湿剂。

在一种实施方式中，配制剂包含小于25％w/w的一种或多种保湿剂。在又一实施方式中，配制剂包含小于20％w/w的一种或多种保湿剂。在又一实施方式中，配制剂包含小于15％w/w的一种或多种保湿剂。在又一实施方式中，配制剂包含小于10％w/w的一种或多种保湿剂。在又一实施方式中，配制剂包含小于5％w/w的一种或多种保湿剂。

G.乳化剂

配制剂能够包含一种或多种乳化剂。在一种实施方式中，一种或多种乳化剂是促进乳液形成的物质。在又一实施方式中，一种或多种乳化剂稳定化乳液的物质。

适宜乳化剂的实例包括但不限于卡波姆共聚物，甘油基一和二-脂肪酸酯，聚甘油脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪酸酯，脂肪醇乙氧基化的醚，脂肪酸的脱水山梨糖醇酯，脂肪酸的蔗糖酯，乙氧基化的烷基酚类，聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物，脂肪醇的聚氧丙烯聚氧乙烯醚。

使用方法

本文公开的药物组合物和/或皮质类固醇配制剂能够用来治疗本领域已知用皮质类固醇治疗的任何医学病症。在某些实施方式中，本文公开的药物组合物和/或皮质类固醇配制剂能够用来在各种医学病症中减少炎症和/或降低免疫系统的活性。医学病症包括例如特应性皮炎，牛皮癣，湿疹性皮炎，钱币状皮炎，刺激性接触性皮炎，变应性接触性皮炎(比如毒物藤暴露，毒物橡树暴露和毒物漆树暴露)，脂溢性皮炎，淤滞性皮炎和其它类固醇响应性皮肤病。皮质类固醇配制剂还能够用来治疗例如寻常痤疮，脱发，斑秃，白斑，湿疹，干性湿疹，毛发角化病，扁平苔癣，硬化性苔癣，条纹状苔癣，慢性单纯性苔藓，结节性痒疹，盘状红斑狼疮，Jessner/Kanof的淋巴细胞浸润，皮肤淋巴细胞瘤，坏疽性脓皮症，肛门瘙痒，肉瘤样病，耳轮结节性软骨皮炎和其它炎性皮肤病学障碍。医学病症还能够包括例如瘢痕疙瘩，肥厚性瘢痕，胫骨前粘液水肿和其它浸润性皮肤病学障碍。额外的医学病症包括例如环形肉芽肿，糖尿病脂性渐进性坏死，肉瘤样病和其它非传染性的肉芽肿。药物组合物和/或皮质类固醇配制剂还能够借助其抗瘙痒和血管收缩特性来使用。

实施例

下述实施例说明本公开的各方面并且不应视为局限。

实施例1-皮质类固醇在纯溶剂中的溶解度

用重量法测量各种皮质类固醇在丙二醇(PG)一辛酸酯，PG一月桂酸酯或肉豆蔻酸异丙酯中的溶解度。将皮质类固醇，PG一辛酸酯，PG一月桂酸酯和/或肉豆蔻酸异丙酯置于玻璃小瓶和在分析天平中称量至四位小数。搅拌试验溶液，在室温下振摇多至30分钟。在约24小时检查试验溶液的澄清状况或未溶解的物质。

溶解度(％w/w)结果示于表1。结果展示用肉豆蔻酸异丙酯获得的最高百分比溶解度(0.25％w/w，丙酸氯倍他索)低于用PG一辛酸酯(0.3％w/w，丙醋氟替卡松)或PG一月桂酸酯(0.3％w/w，各自为氢化可的松和曲安奈德)获得的最低百分比溶解度。

表1

结果也展示测试的各皮质类固醇在PG一辛酸酯中均比在肉豆蔻酸异丙酯中更可溶。丙醋氟替卡松以溶于肉豆蔻酸异丙酯的10倍地可溶于PG一辛酸酯。氢化可的松以溶于肉豆蔻酸异丙酯的至少27倍地可溶于PG一辛酸酯。曲安奈德以溶于肉豆蔻酸异丙酯的至少16倍地可溶于PG一辛酸酯。丁酸氢化可的松以溶于肉豆蔻酸异丙酯的20倍地可溶于PG一辛酸酯。二丙酸倍他米松以溶于肉豆蔻酸异丙酯的27倍地可溶于PG一辛酸酯。丙酸氯倍他索以溶于肉豆蔻酸异丙酯的16倍地可溶于PG一辛酸酯。

额外地，结果展示测试的各皮质类固醇在PG一月桂酸酯中均比在肉豆蔻酸异丙酯中更可溶。氢化可的松以溶于肉豆蔻酸异丙酯的至少15倍地可溶于PG一月桂酸酯。曲安奈德以溶于肉豆蔻酸异丙酯的至少7.5倍地可溶于PG一月桂酸酯。丁酸氢化可的松以溶于肉豆蔻酸异丙酯的13.5倍地可溶于PG一月桂酸酯。二丙酸倍他米松以溶于肉豆蔻酸异丙酯的15.3倍地可溶于PG一月桂酸酯。丙酸氯倍他索以溶于肉豆蔻酸异丙酯的7.2倍地可溶于PG一月桂酸酯。

此外，结果展示测试的各皮质类固醇在PG一辛酸酯中均比在PG一月桂酸酯中更可溶。平均来说，给定的皮质类固醇在PG一辛酸酯的溶解度是在PG一月桂酸酯中的两倍。

实施例2-氢化可的松在组分混合物中的溶解度

A)PG和PG一辛酸酯的混合物

根据实施例1程序来测量氢化可的松在PG和PG一辛酸酯混合物中的溶解度。

溶解度(％w/w)结果示于表2和图1。

表2

PG：PG一辛酸酯	溶解度(％w/w)
		100:0	1.30
90:10	1.50
		75:25	1.70
50:50	1.65
		25:75	1.25
0:100	0.55

在图1中，垂直轴指出溶解度(％w/w)。水平轴指出给定溶剂混合物中的PG：PG一辛酸酯比率(w:w)。虚线溶解度线指出假设各溶剂(PG和PG一辛酸酯)在溶剂混合物中独立起作用的期望溶解度。中间的线(◆)描述PG：PG一辛酸酯溶剂混合物中氢化可的松溶解度的真实结果。上面的线(▲)描述在乙氧基二甘醇：PG：PG一辛酸酯溶剂混合物中氢化可的松溶解度的真实结果。

图1展示的是，对于所测试的含有PG和PG一辛酸酯(◆)的各溶剂混合物，氢化可的松在混合物中比期望(虚线)更可溶。

氢化可的松在50:50的PG:PG一辛酸酯溶剂混合物(1.65％w/w)、75:25的PG:PG一辛酸酯溶剂混合物(1.70％w/w)和90:10的PG:PG一辛酸酯溶剂混合物(1.50％w/w)中的溶解度全部高于在单独PG(也即100:0溶剂混合物；1.30％w/w)中的溶解度。这些结果表明在PG与PG一辛酸酯之间的增效效果。

B)加入乙氧基二甘醇对氢化可的松在PG和PG一辛酸酯混合物中的溶解度的效果

根据实施例1程序测量氢化可的松在PG、PG一辛酸酯和乙氧基二甘醇的混合物中的溶解度。

溶解度(％w/w)结果示于表3和图1。

表3

乙氧基二甘醇：PG：PG一辛酸酯	溶解度(％w/w)
		12:12:0	2.20
12:9:3	2.43
		12:8:4	2.33
12:6:6	2.17
		12:4:8	1.90
12:0:12	1.25

图1展示氢化可的松在乙氧基二甘醇：PG：PG一辛酸酯溶剂混合物(▲)中比在PG：PG一辛酸酯溶剂混合物(◆)中更可溶。

氢化可的松在12:4:8的乙氧基二甘醇:PG:PG一辛酸酯溶剂混合物(1.90％w/w)，12:6:6的乙氧基二甘醇:PG:PG一辛酸酯溶剂混合物(2.17％w/w)，12:8:4的乙氧基二甘醇:PG:PG一辛酸酯溶剂混合物(2.33％w/w)，12:9:3的乙氧基二甘醇:PG:PG一辛酸酯溶剂混合物(2.43％w/w)，和12:12:0的乙氧基二甘醇:PG:PG一辛酸酯溶剂混合物(2.20％w/w)中的溶解度全部高于在单独PG(也即1.30％w/w)中的溶解度(参见表2)。

向单独的PG加入乙氧基二甘醇(也即12:12:0的乙氧基二甘醇：PG：PG一辛酸酯溶剂混合物)将氢化可的松溶解度增加为其在单独PG中溶解度的1.7-倍(2.20％w/w对比1.30％w/w)。向单独的PG一辛酸酯加入乙氧基二甘醇(也即12:0:12的乙氧基二甘醇：PG：PG一辛酸酯溶剂混合物)也将氢化可的松的溶解度增加为其在单独PG一辛酸酯中的溶解度的2.3-倍(1.25％w/w对比0.55％w/w)。

结果表明在乙氧基二甘醇与各PG、PG一辛酸酯和PG：PG一辛酸酯混合物之间的增效效果。特别地，结果展示氢化可的松在乙氧基二甘醇和PG；乙氧基二甘醇和PG一辛酸酯；和乙氧基二甘醇和PG：PG一辛酸酯混合物的组合中的增加的溶解度，分别与氢化可的松在各单独的PG、PG一辛酸酯和PG：PG一辛酸酯混合物中的溶解度相比。

实施例3-氢化可的松在组分混合物中的溶解度

根据实施例1的程序测量氢化可的松在PG和PG一月桂酸酯混合物中的溶解度。

溶解度(％w/w)结果示于表4和图2。

表4

PG：PG一月桂酸酯	溶解度(％w/w)
		100:0	1.30
75:25	1.75
		50:50	1.40
25:75	0.80
		0:100	0.30

在图2，垂直轴指出溶解度(％w/w)。水平轴指出给定溶剂混合物中的PG：PG一月桂酸酯比率。虚线溶解度线指出假设各溶剂(PG和PG一月桂酸酯)在溶剂混合物中独立起作用的期望溶解度。上面的线(◆)描述在PG：PG一月桂酸酯溶剂混合物中氢化可的松溶解度的真实结果。

图2展示对于所测试的含有两种溶剂的各溶剂混合物(◆)，氢化可的松在混合物中比期望(虚线)更可溶。

氢化可的松在50:50的PG：PG一月桂酸酯溶剂混合物(1.40％w/w)和75:25的PG：PG一月桂酸酯溶剂混合物(1.75％w/w)中的溶解度各自高于在单独PG中的溶解度(也即100:0溶剂混合物；1.30％w/w)。这些结果表明在PG与PG一月桂酸酯之间的增效效果。

实施例4-氢化可的松在组分混合物中的溶解度

根据实施例1程序测量氢化可的松在乙氧基二甘醇和PG一辛酸酯混合物中的溶解度。

溶解度(％w/w)结果示于表5和图3。

表5

乙氧基二甘醇：PG一辛酸酯	溶解度(％w/w)
		100:0	2.25
90:10	2.00
		75:25	1.62
50:50	1.25
		25:75	0.85
0:100	0.55

在图3中，垂直轴指出溶解度(％w/w)。水平轴指出给定溶剂混合物中的乙氧基二甘醇：PG一辛酸酯比率。虚线溶解度线指出假设各溶剂(乙氧基二甘醇和PG一辛酸酯)在溶剂混合物中独立起作用的期望溶解度。下面的线描述在乙氧基二甘醇：PG一辛酸酯溶剂混合物中氢化可的松溶解度的真实结果。

图3展示对于所测试的含有两种溶剂的各溶剂混合物(下面的线)，氢化可的松在混合物中较期望(虚线)更不可溶。这些结果表明在乙氧基二甘醇与PG一辛酸酯之间的稀释或干扰性效果。

实施例5-曲安奈德在组分混合物中的溶解度

A)PG和PG一辛酸酯的混合物

根据实施例1的程序测量曲安奈德在PG和PG一辛酸酯混合物中的溶解度。

溶解度(％w/w)结果示于表6和图4。

表6

PG：PG一辛酸酯	溶解度(％w/w)
		100:0	0.90
90:10	1.15
		75:25	1.50
50:50	1.60
		25:75	1.25
0:100	0.60

在图4中，垂直轴指出溶解度(％w/w)。水平轴指出给定溶剂混合物中的PG：PG一辛酸酯比率(w:w)。虚线溶解度线指出假设各溶剂(PG和PG一辛酸酯)在溶剂混合物中独立起作用的期望溶解度。中间的线(◆)描述在PG：PG一辛酸酯溶剂混合物中曲安奈德溶解度的真实结果。上面的线(▲)描述在乙氧基二甘醇：PG：PG一辛酸酯溶剂混合物中曲安奈德溶解度的真实结果。

图4展示对于所测试的含有PG和PG一辛酸酯(◆)的各溶剂混合物，曲安奈德在混合物中比期望(虚线)更可溶。

曲安奈德在25:75的PG：PG一辛酸酯溶剂混合物(1.25％w/w)，50:50的PG：PG一辛酸酯溶剂混合物(1.60％w/w)，75:25的PG：PG一辛酸酯溶剂混合物(1.50％w/w)和90:10的PG：PG一辛酸酯溶剂混合物(1.15％w/w)中的溶解度全部高于在单独PG中的溶解度(也即100:0溶剂混合物；0.90％w/w)。这些结果表明在PG与PG一辛酸酯之间的增效效果。

B)加入乙氧基二甘醇对曲安奈德在PG和PG一辛酸酯的混合物中的溶解度的效果

根据实施例1的程序测量曲安奈德在PG、PG一辛酸酯和乙氧基二甘醇的混合物中的溶解度。

溶解度(％w/w)结果示于表7和图4。

表7

乙氧基二甘醇：PG：PG一辛酸酯	溶解度(％w/w)
		12:12:0	2.45
12:9:3	2.45
		12:6:6	2.30
12:3:9	2.00
		12:0:12	1.53

图4展示曲安奈德在乙氧基二甘醇：PG：PG一辛酸酯溶剂混合物(▲)中比在PG：PG一辛酸酯溶剂混合物(◆)中更可溶。

曲安奈德在12:3:9的乙氧基二甘醇:PG:PG一辛酸酯溶剂混合物(2.00％w/w)，12:6:6的乙氧基二甘醇:PG:PG一辛酸酯溶剂混合物(2.30％w/w)，12:9:3的乙氧基二甘醇:PG:PG一辛酸酯溶剂混合物(2.45％w/w)和12:12:0的乙氧基二甘醇:PG:PG一辛酸酯溶剂混合物(2.45％w/w)中的溶解度全部高于在单独PG中的溶解度(也即0.90％w/w)(参见表6)。

向单独的PG(也即12:12:0的乙氧基二甘醇：PG：PG一辛酸酯溶剂混合物)加入乙氧基二甘醇，将曲安奈德的溶解度增加至其在单独PG中的溶解度的1.7倍(2.45％w/w对比0.90％w/w)。向单独的PG一辛酸酯(也即12:0:12的乙氧基二甘醇：PG：PG一辛酸酯溶剂混合物)加入乙氧基二甘醇也将氢化可的松溶解度增加至其在单独PG一辛酸酯中的溶解度的2.3倍(1.53％w/w对比0.60％w/w)。

结果表明在乙氧基二甘醇与PG、PG一辛酸酯和PG：PG一辛酸酯混合物各自之间的增效效果。特别地，结果展示曲安奈德在乙氧基二甘醇和PG；乙氧基二甘醇和PG一辛酸酯；和乙氧基二甘醇和PG：PG一辛酸酯混合物的组合中增加的溶解度，其分别超过氢化可的松在单独的PG、PG一辛酸酯和PG：PG一辛酸酯混合物各自中的溶解度。

实施例6-水对皮质类固醇溶解度的效果

根据实施例1的程序测量氢化可的松在各种溶剂中的溶解度，其中加或不加水。

溶解度(％w/w)结果示于表8。

表8

溶剂混合物(％w/w)	溶解度(％w/w)
		乙氧基二甘醇：纯水100:0	2.25
乙氧基二甘醇：纯水90:10	3.65

PG一辛酸酯：纯水100:0	0.55
		PG一辛酸酯：纯水95:5	1.32

		乙氧基二甘醇：PG辛酸酯：PG 12:8:4	1.90
乙氧基二甘醇：PG辛酸酯：PG(12:8:4)：纯水90:10	2.85

结果展示氢化可的松在加水的给定溶剂比在不加水的相同溶剂中更可溶。氢化可的松在加水的情况下以不加水的1.6倍地可溶于乙氧基二甘醇。氢化可的松在加水的情况下以不加水的2.4倍地可溶于丙二醇一辛酸酯。氢化可的松在加水的情况下以不加水的1.5倍地可溶于乙氧基二甘醇、丙二醇一辛酸酯和丙二醇溶剂混合物。

结果表明在水与乙氧基二甘醇，PG一辛酸酯，和乙氧基二甘醇：PG一辛酸酯：PG混合物各自之间的增效效果。特别地，结果展示氢化可的松在水和乙氧基二甘醇；水和PG一辛酸酯；和水和乙氧基二甘醇：PG一辛酸酯：PG混合物的组合中增加的溶解度，其分别超过氢化可的松在单独的乙氧基二甘醇，PG一辛酸酯，和乙氧基二甘醇：PG一辛酸酯：PG混合物中各自的溶解度。

实施例7-氢化可的松局部霜剂配制剂

将局部配制剂制备为霜剂，其包含作为皮质类固醇的氢化可的松，作为脂肪酸酯的丙二醇一辛酸酯，和作为药学上可接受的溶剂的丙二醇和二甘醇一乙基醚。氢化可的松1％(配制剂A和B)和2.5％(配制剂C和D)霜剂的各种配制剂的组分(w/w％)示于表9。

表9

成分	A	B	C	D
					氢化可的松	1.0	1.0	2.5	2.5
乳酸	12.0	12.0	12.0	12.0
					硬脂醇	8.8	8.8	8.0	6.0
鲸蜡醇	2.3	2.3	2.0	2.0
					丙二醇一辛酸酯	8.0	6.0	8.0	8.0
硬脂醇聚醚-2	2.0	2.0	2.0	---
					硬脂醇聚醚-21	2.0	2.0	2.0	---
脱水山梨糖醇一硬脂酸酯	---	---	---	2.0
					PEG-40硬脂酸酯	---	---	---	2.0
丙二醇	4.0	6.0	3.0	4.0
					二甘醇一乙基醚	10.0	6.0	9.0	10.0
羟苯甲酯	0.12	0.12	0.12	0.12
					羟苯丙酯	0.03	0.03	0.03	0.03
氢氧化钠	3.1	3.1	3.1	3.1

成分	A	B	C	D
					纯水	qs 100	qs 100	qs 100	qs 100

实施例8-乙酸氢化可的松局部霜剂配制剂

将局部配制剂制备为霜剂，其包含作为皮质类固醇的乙酸氢化可的松，作为脂肪酸酯的丙二醇一辛酸酯，和作为药学上可接受的溶剂的丙二醇、己二醇和二甘醇一乙基醚。乙酸氢化可的松1％(配制剂A)和2.5％(配制剂B、C和D)霜剂的各种配制剂的组分(w/w％)示于表10。

表10

成分	A	B	C	D
					乙酸氢化可的松	1.0	2.5	2.5	2.5
乳酸	12.0	12.0	12.0	12.0
					硬脂醇	9.0	9.0	8.0	8.0
鲸蜡醇	2.5	2.0	2.0	2.5
					丙二醇一辛酸酯	8.0	8.0	6.0	6.0
硬脂醇聚醚-2	2.0	2.0	1.5	2.0
					硬脂醇聚醚-21	2.0	2.0	1.5	2.0
丙二醇	4.0	4.0	2.0	---
					己二醇	---	---	---	2.0
二甘醇一乙基醚	8.0	8.0	6.0	6.0
					羟苯甲酯	0.12	0.12	0.12	0.12
羟苯丙酯	0.03	0.03	0.03	0.03
					氢氧化钠	3.1	3.1	3.1	3.1
纯水	qs 100	qs 100	qs 100	qs 100

实施例9-乙酸氢化可的松局部水包油乳液配制剂

将局部配制剂制备为水包油乳液，其包含作为皮质类固醇的乙酸氢化可的松，作为脂肪酸酯的丙二醇一辛酸酯或丙二醇一月桂酸酯，和作为药学上可接受的溶剂的丙二醇和二甘醇一乙基醚。乙酸氢化可的松1％(配制剂A)和2.5％(配制剂B、C和D)乳液的各种配制剂的组分(w/w％)示于表11。

表11

成分	A	B	C	D
					乙酸氢化可的松	1.0	2.5	2.5	2.5

硬脂醇	8.0	9.0	9.0	9.0
					鲸蜡醇	2.0	2.0	3.0	3.0
丙二醇一辛酸酯	6.0	8.0	6.0	---
					丙二醇一月桂酸酯	---	---	---	6.0
硬脂醇聚醚-2	1.5	2.0	---	2.0
					硬脂醇聚醚-21	1.5	1.0	---	2.0
PEG-100硬脂酸酯	---	---	1.5	---
					脱水山梨糖醇一硬脂酸酯	---	---	1.5	---
丙二醇	3.0	4.0	3.0	3.0
					二甘醇一乙基醚	6.0	8.0	6.0	6.0
羟苯甲酯	0.12	0.12	0.12	0.12
					羟苯丙酯	0.03	0.03	0.03	0.03
纯水	qs 100	qs 100	qs 100	qs 100

实施例10-乙酸氢化可的松局部水包油乳液配制剂

将局部配制剂制备为凝胶剂或洗剂，其包含作为皮质类固醇的乙酸氢化可的松，作为脂肪酸酯的丙二醇一辛酸酯或丙二醇一月桂酸酯，和作为药学上可接受的溶剂的丙二醇和二甘醇一乙基醚。乙酸氢化可的松1％(配制剂A)和2.5％(配制剂B和C)凝胶剂或洗剂的各种配制剂的组分(w/w％)示于表12。

表12

成分	A	B	C
				乙酸氢化可的松	1.0	2.5	2.5
鲸蜡硬脂醇	---	3.0	3.0
				丙二醇一辛酸酯	5.0	8.0	---
丙二醇一月桂酸酯	---	---	6.0
				卡波姆均聚物类型B	0.5	0.5	0.5
卡波姆共聚物类型A	0.2	0.2	0.2
				PEG-100硬脂酸酯	0.3	0.3	0.3
丙二醇	3.0	4.0	3.0
				二甘醇一乙基醚	5.0	8.0	10.0
羟苯甲酯	0.12	0.12	0.12
				羟苯丙酯	0.03	0.03	0.03
氢氧化钠	0.1	0.1	0.1
				纯水	qs 100	qs 100	qs 100

实施例11-丙酸氯倍他索局部霜剂配制剂

将局部配制剂制备为霜剂，其包含作为皮质类固醇的丙酸氯倍他索，作为脂肪酸酯的丙二醇一辛酸酯或丙二醇一月桂酸酯，和作为药学上可接受的溶剂的含或不含二甘醇一乙基醚的丙二醇。丙酸氯倍他索霜剂的各种配制剂(A和B)的组分(w/w％)示于表13。

表13

成分	A	B
			丙酸氯倍他索	0.05	0.05
乳酸	12.0	---
			硬脂醇	6.0	8.0
鲸蜡醇	1.5	2.0
			丙二醇一辛酸酯	3.0	---
丙二醇一月桂酸酯	---	5.0
			硬脂醇聚醚-2	2.0	---
硬脂醇聚醚-21	2.0	---
			卡波姆共聚物类型A	---	0.2
PEG-40硬脂酸酯	---	1.0
			丙二醇	4.0	10.0
二甘醇一乙基醚	12.0	---
			羟苯甲酯	0.12	0.12
羟苯丙酯	0.03	0.03
			氢氧化钠	3.1	0.1
纯水	qs 100	qs 100

实施例12-二丙酸倍他米松局部霜剂配制剂

将局部配制剂制备为霜剂，其包含作为皮质类固醇的二丙酸倍他米松，作为脂肪酸酯的丙二醇一辛酸酯或丙二醇一月桂酸酯，和作为药学上可接受的溶剂的含或不含二甘醇一乙基醚的丙二醇。二丙酸倍他米松霜剂的各种配制剂(A和B)的组分(w/w％)示于表14。

表14

成分

A

B

成分	A	B
			二丙酸倍他米松	0.05	0.05
乳酸	12.0	---
			硬脂醇	6.0	8.0
鲸蜡醇	1.5	2.0
			丙二醇一辛酸酯	3.0	---
丙二醇一月桂酸酯	---	5.0
			硬脂醇聚醚-2	2.0	---
硬脂醇聚醚-21	2.0	---
			卡波姆共聚物类型A	---	0.2
PEG-40硬脂酸酯	---	1.0
			丙二醇	3.0	10.0
二甘醇一乙基醚	9.0	---
			羟苯甲酯	0.12	0.12
羟苯丙酯	0.03	0.03
			氢氧化钠	3.1	0.1
纯水	qs 100	qs 100

实施例13-曲安奈德局部霜剂配制剂

将局部配制剂制备为霜剂，其包含作为皮质类固醇的曲安奈德，作为脂肪酸酯的丙二醇一辛酸酯或丙二醇一月桂酸酯，和作为药学上可接受的溶剂的丙二醇和二甘醇一乙基醚。曲安奈德霜剂的各种配制剂(A和B)的组分(w/w％)示于表15。

表15

成分	A	B	C
				曲安奈德	0.1	0.5	0.1
乳酸	12.0	---	---
				硬脂醇	8.0	8.0	8.0
鲸蜡醇	2.0	2.0	2.0
				丙二醇一辛酸酯	4.0	8.0	---
丙二醇一月桂酸酯	---	---	6.0

成分	A	B	C
				硬脂醇聚醚-2	2.0	---	---
硬脂醇聚醚-21	2.0	---	---
				卡波姆共聚物类型A	---	0.2	0.2
PEG-40硬脂酸酯	---	1.0	1.0
				丙二醇	4.0	6.0	6.0
二甘醇一乙基醚	8.0	6.0	---
				羟苯甲酯	0.12	0.12	0.12
羟苯丙酯	0.03	0.03	0.03
				氢氧化钠	3.1	0.05	0.05
纯水	qs 100	qs 100	qs 100

实施例14-丙酸氯倍他索局部凝胶剂和洗剂配制剂

将局部配制剂制备为凝胶剂或洗剂，其包含作为皮质类固醇的丙酸氯倍他索，作为脂肪酸酯的丙二醇一辛酸酯，和作为药学上可接受的溶剂的含或不含二甘醇一乙基醚的丙二醇。丙酸氯倍他索凝胶剂或洗剂的各种配制剂(A和B)的组分(w/w％)示于表16。

表16

成分	A	B
			丙酸氯倍他索	0.05	0.05
鲸蜡硬脂醇	---	3.0
			丙二醇一辛酸酯	5.0	3.0
卡波姆共聚物类型A	0.2	0.2
			卡波姆均聚物类型C	0.5	0.5
PEG-40硬脂酸酯	0.5	0.5
			丙二醇	5.0	10.0
二甘醇一乙基醚	5.0	---
			羟苯甲酯	0.12	0.12
羟苯丙酯	0.03	0.03
			氢氧化钠	0.1	0.1
纯水	qs 100	qs 100

实施例15-二丙酸倍他米松局部凝胶剂和洗剂配制剂

将局部配制剂制备为凝胶剂或洗剂，其包含作为皮质类固醇的二丙酸倍他米松，作为脂肪酸酯的丙二醇一月桂酸酯，和作为药学上可接受的溶剂的含或不含二甘醇一乙基醚的丙二醇。二丙酸倍他米松凝胶剂或洗剂的各种配制剂(A和B)的组分(w/w％)示于表17。

表17

成分	A	B
			二丙酸倍他米松	0.05	0.05
鲸蜡硬脂醇	---	3.0
			丙二醇一月桂酸酯	5.0	3.0
卡波姆共聚物类型A	0.2	0.2
			卡波姆均聚物类型C	0.5	0.5
PEG-40硬脂酸酯	0.5	0.5
			丙二醇	5.0	10.0
二甘醇一乙基醚	5.0	---
			羟苯甲酯	0.12	0.12
羟苯丙酯	0.03	0.03
			氢氧化钠	0.1	0.1
纯水	qs 100	qs 100

实施例16-氢化可的松局部软膏剂配制剂

将局部配制剂制备为软膏剂，其包含作为皮质类固醇的氢化可的松，作为脂肪酸酯的丙二醇一辛酸酯，和作为药学上可接受的溶剂的丙二醇和二甘醇一乙基醚。氢化可的松软膏剂的各种配制剂(A和B)的组分(w/w％)示于表18。

表18

成分	A	B
			氢化可的松	1.0	2.5
硬脂醇	10.0	12.0

成分	A	B
			聚乙二醇400	51.0	40.5
甲氧基-PEG 350	---	10.0
			丙二醇一辛酸酯	10.0	12.0
脱水山梨糖醇一硬脂酸酯	3.0	3.0
			丙二醇	20.0	10.0
二甘醇一乙基醚	5.0	10.0

实施例17-二丙酸倍他米松局部软膏剂配制剂

将局部配制剂制备为软膏剂，其包含作为皮质类固醇的二丙酸倍他米松，作为脂肪酸酯的丙二醇一月桂酸酯或丙二醇一辛酸酯，和作为药学上可接受的溶剂的丙二醇和二甘醇一乙基醚。二丙酸倍他米松软膏剂的各种配制剂(A和B)的组分(w/w％)示于表19。

表19

成分	A	B
			二丙酸倍他米松	0.05	0.05
硬脂醇	10.0	8.0
			聚乙二醇400	62.95	53.95
甲氧基-PEG 350	---	10.0
			丙二醇一月桂酸酯	---	5.0
丙二醇一辛酸酯	4.0	---
			脱水山梨糖醇一硬脂酸酯	3.0	3.0
丙二醇	15.0	10.0
			二甘醇一乙基醚	5.0	10.0

上述说明书和实施例提供脂肪酸酯作为类固醇溶剂的完整描述。尽管上文已描述各种实施方式的一定细节，或其一种或多种单独实施方式，本领域技术人员能对所公开的实施方式进行许多变更，而不背离本公开的主旨或范围。因此预期其它实施方式。上文说明书中含有的全部主题仅是示例性的具体实施方式而非进行限制。可以进行细节或结构的变化而不背离本文描述的基本要素。例如，各种组分、量和比率的组合和从所列举和所展示的那些当中选择单独的组分、量和比率属于本公开的范围，包括从所列举和所展示的那些当中进行单一选择、两者的组合选择，三种的组合选择等。

Claims

1.药物组合物，包含：

至少一种脂肪酸酯和至少一种皮质类固醇。

2.权利要求1的药物组合物，其中所述脂肪酸酯选自丙二醇酯和甘油基酯。

3.权利要求1或2的药物组合物，其中所述脂肪酸酯是丙二醇单酯。

4.权利要求1或2的药物组合物，其中所述脂肪酸酯选自丙二醇一庚酸酯，丙二醇二庚酸酯，丙二醇一辛酸酯，丙二醇二辛酸酯，丙二醇一壬酸酯，丙二醇二壬酸酯，丙二醇一癸酸酯，丙二醇二癸酸酯，丙二醇一(十一酸)酯，丙二醇二(十一酸)酯，丙二醇一月桂酸酯，丙二醇二月桂酸酯，丙二醇一(十三酸)酯，丙二醇二(十三酸)酯，丙二醇一肉豆蔻酸酯，丙二醇二肉豆蔻酸酯，丙二醇一棕榈酸酯，丙二醇二棕榈酸酯，丙二醇一油酸酯，丙二醇二油酸酯，丙二醇一亚油酸酯，丙二醇二亚油酸酯，丙二醇一亚麻酸酯，和丙二醇二亚麻酸酯。

5.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中所述脂肪酸酯选自丙二醇一辛酸酯，丙二醇一癸酸酯和丙二醇一月桂酸酯。

6.权利要求1-5中任一项的药物组合物，其中所述脂肪酸酯是丙二醇一辛酸酯。

7.权利要求1-5中任一项的药物组合物，其中所述脂肪酸酯是丙二醇一月桂酸酯。

8.权利要求1或2的药物组合物，其中所述脂肪酸酯选自甘油基一庚酸酯，甘油基二庚酸酯(dienthantate)，甘油基一辛酸酯，甘油基二辛酸酯，甘油基一壬酸酯，甘油基二壬酸酯，甘油基一癸酸酯，甘油基二癸酸酯，甘油基一(十一酸)酯，甘油基二(十一酸)酯，甘油基一月桂酸酯，甘油基二月桂酸酯，甘油基一(十三酸)酯，甘油基二(十三酸)酯，甘油基一肉豆蔻酸酯，甘油基二肉豆蔻酸酯，甘油基一棕榈酸酯，甘油基二棕榈酸酯，甘油基一油酸酯，甘油基二油酸酯，甘油基一亚油酸酯，甘油基二亚油酸酯，甘油基一亚麻酸酯和甘油基二亚麻酸酯。

9.权利要求1-8中任一项的药物组合物，还包含至少一种溶剂，所述溶剂选自醇，蓖麻油，3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲基铵基]-1-丙烷-磺酸盐，胆固醇NF，胆酸，柠檬酸，3-环己烯-1-甲醇，脱水的醇，去氧胆酸，二甘醇一乙基醚，二异丙醇胺(1:9)，己二酸二异丙酯，α4-二甲基-a-(4-甲基-3-戊烯基)，乙氧基二甘醇，乙氧基化的醇，乙醇，乙二醇，脂肪醇柠檬酸酯，甘油，1-十六烷醇，1,2,6-己烷三醇，己二醇，羟基丙基β环糊精，异丙醇，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，卵磷脂，矿物油，2-甲基-1,3-丙二醇，油醇，磷酸，聚乙二醇，聚乙二醇300，聚乙二醇400，聚乙二醇1450，聚乙二醇7000，聚乙二醇8000，聚乙二醇1000一鲸蜡基醚，聚乙二醇一硬脂酸酯，聚乙二醇20鲸蜡硬脂基醚，聚氧丙烯15-硬脂基醚，聚山梨酸酯，聚山梨酯20，聚山梨酯40，聚山梨酯60，聚山梨酯80，氢氧化钾，碳酸亚丙酯，丙二醇，丙基乙二醇4，新戊醇，SD醇40，月桂基硫酸钠，脱水山梨糖醇一硬脂酸酯，硬脂山梨坦，牛磺酸去氧胆酸，三醋汀，三甘醇，三亚甲基二醇，维生素E，维生素E乙酸酯和水。

10.权利要求1-8中任一项的药物组合物，还包含至少一种溶剂，所述溶剂选自乙氧基二甘醇，二甘醇一乙基醚，己二醇，丙二醇和水。

11.权利要求1-10中任一项的药物组合物，其中皮质类固醇选自爱克维特(aclovate)，阿氯米松二丙酸酯，安西法尔，安西非特，安西奈德，去炎松及其衍生物制剂(aristocort)A，增强型二丙酸倍他米松，倍氯米松，丙酸倍他米松，倍他米松，倍他米松苯甲酸酯，倍他米松-17-苯甲酸酯，二丙酸倍他米松，倍他米松乙酸和磷酸钠，倍他米松戊酸酯，倍他米松-17-戊酸酯，氯泼尼松，丙酸氯倍他索，氯倍他松丙酸酯，氯可托龙，氟氢缩松(cordran)，皮质酮，皮质醇，皮质醇乙酸酯，皮质醇环戊丙酸酯，皮质醇磷酸钠，皮质醇琥珀酸钠，可的松，可的松乙酸酯，可托多松，环戊炎松(cyclocort)，地夫可特，二氟泼尼酯，地西龙，地奈德，地奈德乳膏(desowen)，去羟米松，去氧皮质酮乙酸酯，去氧皮质酮特戊酸酯，11-去氧皮质醇，地塞米松，地塞米松乙酸酯，地塞米松磷酸钠，二氯松，二氟拉松双乙酸盐，二氢可的松，丙酸倍他米松(diprolen)，丙酸倍他米松(diprolene)，丙酸倍他米松制剂(diprosone)，倍他米松的酯，双醋二氟松(florone)，氟氯奈德(flucetonide)，氟氯奈德，氟可龙(flucortolone)，氟氢可的松，氟氢可的松乙酸酯，氟米松(flumethalone)，氟米松，氟米松特戊酸酯，氟尼缩松，氟轻松，氟轻松乙酸酯，醋酸氟轻松，氟米龙，氟可的松(fluorocortisone)，氟培龙，氟泼尼龙，氟氢缩松，氟氢缩松丙酮化合物，丙醋氟替卡松，氟泼尼龙，哈西奈德，卤倍他索丙酸酯，氯氟舒松(halog)，氢可他酯，氢化可的松，乙酸氢化可的松，丁酸氢化可的松，氢化可的松戊酸酯，氢化可的松-17-戊酸酯，丙酮缩去炎松(kenalog)，氟轻松醋酸酯(lidex)，氢化可的松丁酸酯(locold)，特戊酸氟地塞米松制剂(locorten)，醋酸二氟拉松制剂(maxiflor)，甲羟松，甲泼尼松，甲基泼尼龙，6α-甲泼尼龙，甲泼尼龙乙酸酯，甲泼尼龙琥珀酸钠，甲基泼尼龙，糠酸莫米松，帕拉米松，帕拉米松乙酸酯，泼尼松(prednidone)，泼尼松(prednisone)，泼尼松龙，泼尼松龙乙酸酯，泼尼松龙磷酸钠，泼尼松龙琥珀酸钠，泼尼松龙叔丁乙酸酯，泼尼松(prednisone)，双醋二氟拉松(psorcon)，醋酸肤轻松制剂(synalar)，丙酸氯氟美松制剂(temovate)，四氢可的索，去羟米松(topicort)，去羟米松LP，曲安西龙，曲安奈德，曲安西龙双乙酸盐，己曲安奈德，羟泼尼缩松制剂(tridesilone)，倍他米松戊酸酯(valisone)和氢化可的松戊酸酯(westcort)。

12.权利要求1-10中任一项的药物组合物，其中皮质类固醇选自二丙酸倍他米松，丙酸氯倍他索，氢化可的松，乙酸氢化可的松和曲安奈德。

13.权利要求1-10中任一项的药物组合物，其中皮质类固醇是氢化可的松或乙酸氢化可的松。

14.权利要求1-13中任一项的药物组合物，其中皮质类固醇以0.25-4.5％w/w溶解。

15.权利要求1-14中任一项的药物组合物，其中所述组合物是局部配制剂。

16.权利要求15的药物组合物，其中所述局部配制剂选自霜剂，凝胶剂，液体制剂和软膏剂。

17.权利要求15或16的药物组合物，还包含至少一种保湿剂，其选自乙二醇，果糖，甘油，乳酸，聚乙二醇，丙二醇，脱水山梨糖醇，山梨醇，四乙二醇，三甘醇和维生素B。

18.权利要求17的药物组合物，其中所述保湿剂是乳酸。

19.制备药物组合物的方法，所述方法包含：

将至少一种皮质类固醇溶于脂肪酸酯中。

20.权利要求19的方法，其中所述脂肪酸酯选自丙二醇酯和甘油基酯。

21.权利要求19或20的方法，其中所述脂肪酸酯是丙二醇单酯。

22.权利要求19或20的方法，其中所述脂肪酸酯选自丙二醇一庚酸酯，丙二醇二庚酸酯(dienthantate)，丙二醇一辛酸酯，丙二醇二辛酸酯，丙二醇一壬酸酯，丙二醇二壬酸酯，丙二醇一癸酸酯，丙二醇二癸酸酯，丙二醇一(十一酸)酯，丙二醇二(十一酸)酯，丙二醇一月桂酸酯，丙二醇二月桂酸酯，丙二醇一(十三酸)酯，丙二醇二(十三酸)酯，丙二醇一肉豆蔻酸酯，丙二醇二肉豆蔻酸酯，丙二醇一棕榈酸酯，丙二醇二棕榈酸酯，丙二醇一油酸酯，丙二醇二油酸酯，丙二醇一亚油酸酯，丙二醇二亚油酸酯，丙二醇一亚麻酸酯和丙二醇二亚麻酸酯。

23.权利要求19-22中任一项的方法，其中所述脂肪酸酯选自丙二醇一辛酸酯，丙二醇一癸酸酯和丙二醇一月桂酸酯。

24.权利要求19-23中任一项的方法，其中所述脂肪酸酯是丙二醇一辛酸酯。

25.权利要求19-23中任一项的方法，其中所述脂肪酸酯是丙二醇一月桂酸酯。

26.权利要求19或20的方法，其中所述脂肪酸酯选自甘油基一庚酸酯，甘油基二庚酸酯(dienthantate)，甘油基一辛酸酯，甘油基二辛酸酯，甘油基一壬酸酯，甘油基二壬酸酯，甘油基一癸酸酯，甘油基二癸酸酯，甘油基一(十一酸)酯，甘油基二(十一酸)酯，甘油基一月桂酸酯，甘油基二月桂酸酯，甘油基一(十三酸)酯，甘油基二(十三酸)酯，甘油基一肉豆蔻酸酯，甘油基二肉豆蔻酸酯，甘油基一棕榈酸酯，甘油基二棕榈酸酯，甘油基一油酸酯，甘油基二油酸酯，甘油基一亚油酸酯，甘油基二亚油酸酯，甘油基一亚麻酸酯和甘油基二亚麻酸酯。

27.权利要求19-26中任一项的方法，还包含至少一种溶剂，所述溶剂选自醇，蓖麻油，3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲基铵基]-1-丙烷-磺酸盐，胆固醇NF，胆酸，柠檬酸，3-环己烯-1-甲醇，脱水的醇，去氧胆酸，二甘醇一乙基醚，二异丙醇胺(1:9)，己二酸二异丙酯，α4-二甲基-a-(4-甲基-3-戊烯基)，乙氧基二甘醇，乙氧基化的醇，乙醇，乙二醇，脂肪醇柠檬酸酯，甘油，1-十六烷醇，1,2,6-己烷三醇，己二醇，羟基丙基β环糊精，异丙醇，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，卵磷脂，矿物油，2-甲基-1,3-丙二醇，油醇，磷酸，聚乙二醇，聚乙二醇300，聚乙二醇400，聚乙二醇1450，聚乙二醇7000，聚乙二醇8000，聚乙二醇1000一鲸蜡基醚，聚乙二醇一硬脂酸酯，聚乙二醇20鲸蜡硬脂基醚，聚氧丙烯15-硬脂基醚，聚山梨酸酯，聚山梨酯20，聚山梨酯40，聚山梨酯60，聚山梨酯80，氢氧化钾，碳酸亚丙酯，丙二醇，丙基乙二醇4，新戊醇，SD醇40，月桂基硫酸钠，脱水山梨糖醇一硬脂酸酯，硬脂山梨坦，牛磺酸去氧胆酸，三醋汀，三甘醇，三亚甲基二醇，维生素E，维生素E乙酸酯和水。

28.权利要求19-26中任一项的方法，还包含至少一种溶剂，所述溶剂选自乙氧基二甘醇，二甘醇一乙基醚，己二醇，丙二醇和水。

29.权利要求19-28中任一项的方法，其中所述皮质类固醇选自爱克维特(aclovate)，阿氯米松二丙酸酯，安西法尔，安西非特，安西奈德，去炎松及其衍生物制剂(aristocort)A，增强型二丙酸倍他米松，倍氯米松，丙酸倍他米松，倍他米松，倍他米松苯甲酸酯，倍他米松-17-苯甲酸酯，二丙酸倍他米松，倍他米松乙酸和磷酸钠，倍他米松戊酸酯，倍他米松-17-戊酸酯，氯泼尼松，丙酸氯倍他索，氯倍他松丙酸酯，氯可托龙，氟氢缩松(cordran)，皮质酮，皮质醇，皮质醇乙酸酯，皮质醇环戊丙酸酯，皮质醇磷酸钠，皮质醇琥珀酸钠，可的松，可的松乙酸酯，可托多松，环戊炎松(cyclocort)，地夫可特，二氟泼尼酯，地西龙，地奈德，地奈德乳膏(desowen)，去羟米松，去氧皮质酮乙酸酯，去氧皮质酮特戊酸酯，11-去氧皮质醇，地塞米松，地塞米松乙酸酯，地塞米松磷酸钠，二氯松，二氟拉松双乙酸盐，二氢可的松，丙酸倍他米松(diprolen)，丙酸倍他米松(diprolene)，丙酸倍他米松制剂(diprosone)，倍他米松的酯，双醋二氟松(florone)，氟氯奈德(flucetonide)，氟氯奈德，氟可龙(flucortolone)，氟氢可的松，氟氢可的松乙酸酯，氟米松(flumethalone)，氟米松，氟米松特戊酸酯，氟尼缩松，氟轻松，氟轻松乙酸酯，醋酸氟轻松，氟米龙，氟可的松(fluorocortisone)，氟培龙，氟泼尼龙，氟氢缩松，氟氢缩松丙酮化合物，丙醋氟替卡松，氟泼尼龙，哈西奈德，卤倍他索丙酸酯，氯氟舒松(halog)，氢可他酯，氢化可的松，氢化可的松乙酸酯，丁酸氢化可的松，氢化可的松戊酸酯，氢化可的松-17-戊酸酯，丙酮缩去炎松(kenalog)，氟轻松醋酸酯(lidex)，氢化可的松丁酸酯(locold)，特戊酸氟地塞米松制剂(locorten)，醋酸二氟拉松制剂(maxiflor)，甲羟松，甲泼尼松，甲基泼尼龙，6α-甲泼尼龙，甲泼尼龙乙酸酯，甲泼尼龙琥珀酸钠，甲基泼尼龙，糠酸莫米松，帕拉米松，帕拉米松乙酸酯，泼尼松(prednidone)，泼尼松(prednisone)，泼尼松龙，泼尼松龙乙酸酯，泼尼松龙磷酸钠，泼尼松龙琥珀酸钠，泼尼松龙叔丁乙酯，泼尼松(prednisone)，双醋二氟拉松(psorcon)，醋酸肤轻松制剂(synalar)，丙酸氯氟美松制剂(temovate)，四氢可的索，去羟米松(topicort)，去羟米松LP，曲安西龙，曲安奈德，曲安西龙双乙酸盐，己曲安奈德，羟泼尼缩松制剂(tridesilone)，倍他米松戊酸酯(valisone)和氢化可的松戊酸酯(westcort)。

30.权利要求19-28中任一项的方法，其中皮质类固醇选自二丙酸倍他米松，丙酸氯倍他索，氢化可的松，氢化可的松乙酸酯和曲安奈德。

31.权利要求19-28中任一项的方法，其中皮质类固醇是氢化可的松或乙酸氢化可的松。

32.权利要求19-31中任一项的方法，其中皮质类固醇是完全溶解的。

33.权利要求19-32中任一项的方法，其中皮质类固醇以0.25-4.5％w/w溶解。

34.权利要求1-18中任一项的药物组合物，还包含至少一种溶剂，所述溶剂选自乙氧基二甘醇，丙二醇及其组合。

35.权利要求19-33中任一项的方法，还包含至少一种溶剂，所述溶剂选自乙氧基二甘醇，丙二醇及其组合。