CN101092643B - 喹诺酮类药物无菌检查培养基及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及了一种喹诺酮类药物无菌检查培养基，其由硫乙醇酸盐流体培养基和多价阳离子金属盐组成，每升硫乙醇酸盐流体培养基中含0.001～0.05mol多价阳离子金属盐。本发明的培养基对细菌和真菌生长没有负面影响，而且能有效去除或降低药物对微生物生长的抑制作用，可用于药典规定应无菌的喹诺酮类无菌原料、注射剂、符合无菌要求的外用制剂等产品的无菌检查，使得喹诺酮类药物无菌检查更为有效、简便。
Description
技术领域
本发明涉及一种喹诺酮类药物无菌检查专用培养基及其用途，属于微生物培养基领域。
背景技术
医药产品的微生物污染是潜在不安全因素之一，尤其直接用于注射途径的产品，一旦污染的微生物随药品进入人体，很容易造成菌血症而引起死亡。早期世界很多地方都有因注射类药物污染微生物引起死亡的事故。为保证临床应用的安全性，目前各国药典对注射用药品均规定必须进行无菌检查。我国于60年代开始也规定了所有注射类药品强制执行无菌检查，之后各版中国药典均延续了这一规定。
鉴于注射类医药产品中微生物污染的危害性，各国药典均十分重视无菌检查方法的研究，即寻找有效、科学、合理的检查方法。医药类产品，均经过各种生产步骤的处理，尤其对无菌产品的灭菌处理，往往使得可能污染的微生物处于受损、休眠或亚致死状态，而许多药物本身亦对微生物生长不利、或具有杀灭、致死作用，加剧了这一状态。但受损、休眠或亚致死的微生物一旦进入人体，会由于体液对药物的稀释，以及人体内环境相对于微生物良好的营养条件，而迅速复苏、繁殖、危及生命。所以，在产品无菌检查时，通常也是通过去除药物对受损、休眠或亚致死微生物复苏、繁殖的影响，创造良好的营养条件，使得这些污染微生物体生长、繁殖得以检出，从而最终确保产品的安全。
喹诺酮类药物是目前临床广泛使用的一类化学合成抗菌药物，有数十个品种之多，而且也是目前创新速度最快的一类药物。在这些品种中有许多为注射用药品。喹诺酮类药物具有显著而广泛的抗细菌活性，这使得对注射用喹诺酮药物进行有效地无菌检查成为目前药品检验工作中的一个难题，即使采用目前无菌检查法中去除抑菌最有效的薄膜过滤法，也往往因为滤桶或滤膜上残存的微量药物抑制阳性菌生长。以加替沙星为例，如果仅仅采用常规薄膜过滤法，处理过药典规定最低检验量加替沙星样品的薄膜过滤器，即使冲洗体积增加到1600ml/膜，接种50～100cfu生孢梭菌仍不生长；而同时进行的不处理样品的阳性对照则生长正常。
这一情况说明，薄膜过滤器中残存的微量加替沙星即可影响检验过程中微生物的正常生长。这一问题在其他喹诺酮类药物的无菌检查中，以及全国许多地方均有发现。解决这一问题目前能够采用的手段仅仅是加大冲洗量，但依靠这一单一手段存在很多缺陷，一是机械冲洗在达到一定程度后，药物在滤膜和滤桶上的基本吸附量与冲洗达到一个平衡，使得增大冲洗量难以对其彻底去除；二是长时间、大体积冲洗是无菌检查所不允许的，这样可能造成滤膜孔径的变化而使检验结果无效，也可能因为长时间液流的剪切力造成污染微生物体的死亡，而出现漏检。
相同的情况在另一类抗生素药品β-内酰胺类(青霉素和头孢菌素)的无菌检查中也曾存在，但通过研究，找到β-内酰胺酶作为中和剂有效地解决了这一问题，这一方法目前已成为各国药典收载的通用方法。
对于喹诺酮类抗生素产品的无菌检查，也需要寻找一种有效的无菌检查方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种喹诺酮类药物无菌检查培养基，该培养基适用于喹诺酮类无菌原料、注射剂、应符合无菌要求的外用制剂等产品无菌检查的好氧菌、厌氧菌培养，其有效、简便。
本发明的另一目的是提供一种喹诺酮类药物无菌检查培养基在喹诺酮类注射用原料、注射剂无菌检查中的应用。
为了实现本发明目的，本发明所述的喹诺酮类药物无菌检查培养基，由硫乙醇酸盐流体培养基和多价阳离子金属盐组成，每升硫乙醇酸盐流体培养基中含0.005～0.1mol/L的多价阳离子金属盐。
所述多价阳离子金属盐为钙(Ca2+)、镁(Mg2+)、铝(Al3+)、锌(Zn2+)或锰(Mn2+)盐中的任意一种。
本发明选用多价阳离子金属盐作为中和剂，以去除或降低药物对微生物生长的抑制作用。
其中优选的为金属锰(Mn2+)盐，更优选的为硫酸锰。
所述的硫乙醇酸盐流体培养基为药典中药品无菌检查的好氧菌、厌氧菌培养基。
所述喹诺酮类药物无菌检查培养基(用于培养好氧菌、厌氧菌)的组成为：酪胨15g，葡萄糖5g，L-胱胺酸0.5g，硫乙醇酸钠0.5g，酵母浸出粉5g，氯化钠2.5g，新配制的0.1％刃天青溶液1.0ml，(或新配制的0.2％亚甲蓝溶液0.5ml)，琼脂0.5～0.7g，硫酸锰(MnSO4·H2O)0.169～8.45g，水1000ml，调pH 7.1±0.2。
本发明喹诺酮类药物无菌检查培养基在喹诺酮类无菌原料、注射剂、符合无菌要求的外用制剂产品无菌检查中的应用，可用于好氧菌、厌氧菌培养。
本发明研究人员经过大量的实验研究发现，金属离子的螯合作用可以降低喹诺酮类药物的活性。在喹诺酮类药物的临床应用中，金属离子是不能与其配伍使用的，如果可以利用金属离子的螯合作用可降低喹诺酮类药物的活性这一特点，在喹诺酮类药物无菌检查的适当环节加入多价金属阳离子就可以有效去除或降低药物对微生物生长的抑制作用。
因此，在对加替沙星、环丙沙星、氧氟沙星等几类喹诺酮药物的研究中，研究人员选择金属离子盐作为中和剂，经验证，金属离子盐对细菌生长没有负面影响，而且有效去除或降低药物对微生物生长的抑制作用，与硫乙醇酸盐流体培养基配制成喹诺酮类药物无菌检查培养基，其清澈、澄明，与常规无菌检查硫乙醇酸盐流体培养基外观一致，本发明喹诺酮类药物无菌检查培养基可采用按各组成配制使用，也可采用目前硫乙醇酸盐流体培养基生产工艺制成干粉培养基，再与金属离子盐配制、灭菌使用。
本发明喹诺酮类药物无菌检查培养基经过多个喹诺酮药物实验均效果显著，可用于检验药典规定应无菌的喹诺酮类药物好氧菌、厌氧菌的培养基，适用于喹诺酮类注射用原料、注射剂、应符合无菌要求的外用制剂等产品。该培养基可以使得喹诺酮类药物无菌检查更为有效、简便。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
喹诺酮类药物无菌检查培养基的组成为：酪胨15g，葡萄糖5g，L-胱胺酸0.5g，硫乙醇酸钠0.5g，酵母浸出粉5g，氯化钠2.5g，新配制的0.1％刃天青溶液1.0ml，琼脂0.5g，硫酸锰(MnSO4·H2O)0.169g，水1000ml，调pH7.1。
配制过程：依次按上述配方称(量)取各成分，加水900ml使溶解，用lmol/LNaOH溶液调解pH至7.1，再加水至1000ml。
实施例2
配制过程同实施例1，不同的是，喹诺酮类药物无菌检查培养基的组成为：酪胨15g，葡萄糖5g，L-胱胺酸0.5g，硫乙醇酸钠0.5g，酵母浸出粉5g，氯化钠2.5g，新配制的0.2％亚甲蓝溶液0.5ml，琼脂0.7g，硫酸锰(MnSO4·H2O)1.69g，水1000ml，调pH7.3。
实施例3
配制过程同实施例1，不同的是，喹诺酮类药物无菌检查培养基的组成为：酪胨15g，葡萄糖5g，L-胱胺酸0.5g，硫乙醇酸钠0.5g，酵母浸出粉5g，氯化钠2.5g，新配制的0.1％刃天青溶液1.0ml，琼脂0.6g，硫酸锰(MnSO4·H2O)8.45g，水1000ml，调pH7.2。
实施例4
配制过程同实施例1，不同的是，喹诺酮类药物无菌检查培养基的组成为：酪胨15g，葡萄糖5g，L-胱胺酸0.5g，硫乙醇酸钠0.5g，酵母浸出粉5g，氯化钠2.5g，新配制的0.2％亚甲蓝溶液0.5ml，琼脂0.6g，硫酸钙(CaSO4)(分子量136)2.72g，水1000ml，调pH6.9。
实施例5
配制过程同实施例1，不同的是，喹诺酮类药物无菌检查培养基的组成为：酪胨15g，葡萄糖5g，L-胱胺酸0.5g，硫乙醇酸钠0.5g，酵母浸出粉5g，氯化钠2.5g，新配制的0.1％刃天青溶液1.0ml，琼脂0.6g，硫酸镁(MgSO4)(分子量120)3.6g，水1000ml，调pH6.9。
实施例6
喹诺酮类药物无菌检查培养基的组成为：酪胨15g，葡萄糖5g，L-胱胺酸0.5g，硫乙醇酸钠0.5g，酵母浸出粉5g，氯化钠2.5g，新配制的0.1％刃天青溶液1.0ml，琼脂0.6g，硫酸锌(ZnSO4)(分子量145)4.8g，水1000ml，调pH6.9。
实施例7
喹诺酮类药物无菌检查培养基的组成为：酪胨15g，葡萄糖5g，L-胱胺酸0.5g，硫乙醇酸钠0.5g，酵母浸出粉5g，氯化钠2.5g，新配制的0.1％刃天青溶液1.0ml，琼脂0.6g，硫酸铝(分子量120)1.71g，水1000ml，调pH6.9。
实验例1
本实验例在于研究喹诺酮类药物无菌检查法中和剂的研究。
1.喹诺酮类药物无菌检查法中和剂选择
本发明研究人员了解金属离子的螯合作用可以降低喹诺酮类药物的活性。这些金属离子包括Ca2+、Mg2+、Al3+、Zn2+、Mn2+等多价阳离子。在喹诺酮类药物的临床应用中，这些金属离子被告知不能与其配伍使用，但反过来，这一弱点可以成为无菌检查的优点。
利用金属离子的螯合作用可以降低喹诺酮类药物的活性这一特点，在喹诺酮类药物无菌检查的适当环节加入多价金属阳离子就可以有效去除或降低药物对微生物生长的抑制作用。
在对环丙沙星、氧氟沙星等几类喹诺酮药物的研究中，以Mn2+的络合作用最强，所以优选MnSO4进行实验研究。
2、喹诺酮类药物无菌检查法中和剂研究
由于喹诺酮类抗生素通常仅对细菌生长具有抑制作用，实际验证实验中也发现，处理过药物的滤筒即使不用冲洗，直接加入改良马丁培养基和白色念珠菌以及黑曲霉，与不处理药物的阳性对照比较，生长情况一致。同时，改良马丁培养基配方中每1000ml培养基即含有0.5g硫酸镁，即使对于个别不适合在硫乙醇酸盐流体培养基生长而适合在改良马丁培养基中生长的细菌(实际检验工作中常有此情况)，Mg2+的存在同样可以发挥络和喹诺酮类抗生素的作用，从而去除喹诺酮类抗生素的抑菌活性，得以有效检出。但是，目前药品无菌检查所用的好氧菌、厌氧菌培养基硫乙醇酸盐流体培养基的配方中没有多价阳离子。表明喹诺酮类药物无菌检查中无需考虑真菌检查的中和剂问题，而仅需解决细菌检查的中和剂问题。
评价一种中和剂是否适当基于两点，一是对微生物生长的毒副作用；二是有效性。而中和剂最终在检验过程发挥作用，还必须明确合理的应用环节。
1)毒副作用分析与研究
多价阳离子是构成真核细胞中某些酶活性中心的必要因素，在培养基中增加多价阳离子可能会增加真菌生长的机会，但这与药品无菌控制的目标并不矛盾。在已知喹诺酮类药物强烈抑制细菌生长的情况下，为了提高对此类药物污染微生物的检出率，加入具有降低喹诺酮类药物活性的多价阳离子，同时有利于细菌和真菌的检出，这对于保证喹诺酮类药物的安全性是非常有利的。
可以药典提供的多株阳性代表菌株验证多价阳离子的存在，对细菌和真菌生长没有影响。
以对喹诺酮类药物络和能力最强的Mn2+为例，配制0.1mol/L MnSO4溶液，以中国药典规定无菌检查验证实验用的5株阳性对照细菌和2株真菌为实验菌株进行对比实验，结果表明MnSO4溶液对7株阳性对照菌的生长均没有影响作用(见表1)，即MnSO4溶液对细菌和真菌生长没有毒副作用。
表1MnSO4对药典无菌检查7株阳性菌生长的影响实验结果
注：*阳性对照是指在培养基中不加0.1mol/LMnSO4溶液，而接种相同阳性菌液
**每滤筒加入量为5ml 0.1mol/L MnSO4溶液
2)有效性研究
以相同的加替沙星样品，按药典规定的取样量通过薄膜过滤器，采用0.1％蛋白胨水溶液冲洗样品滤筒，每个滤筒50ml/次，每次冲洗充分振摇，抽干，加入100ml硫乙醇酸盐流体培养基，通过分别接种1ml阳性菌菌液验证冲洗的效果。
以5株实验菌进行比较实验，一组按上述方法处理、培养；另一组在上述方法的基础上在每一个滤桶的培养基中加入5ml 0.1mol/L MnSO4溶液。经过多次实验，以实验菌株正常生长为指标，各株实验菌株在不同实验条件下正常生长需要的冲洗体积见下表2。
表2MnSO4对药典无菌检查5株阳性菌生长的影响实验结果
3)应用环节研究
由于多价金属离子与喹诺酮类药物的主要作用是产生难溶的复合物，MnSO4溶液加入喹诺酮样品产生沉淀，用0.01mol/L MnSO4溶液或者0.001mol/L MnSO4溶液冲洗样品滤筒以及把0.1mol/L MnSO4溶液与样品溶液混合过滤均造成液流不畅，所以，选择以5ml 0.1mol/L MnSO4溶液直接添加到培养基中作为中和剂添加方法。由此制成含MnSO4的喹诺酮类药品无菌检查专用培养基(好氧菌、厌氧菌培养用)，这不仅使得喹诺酮类药品无菌检查更加有效，而且使用方便。
实验例2
本实验例在于研究喹诺酮类药物无菌检查培养基有效性。
喹诺酮类抗生素无菌检查专用培养基灭菌后清澈、澄明，与常规无菌检查硫乙醇酸盐流体培养基外观一致。
1)加替沙星无菌检查方法验证实验及样品无菌检查
收集到10家制药企业提供的2批盐酸加替沙星原料和26批7种制剂规格的注射用加替沙星和加替沙星注射液，共计28批样品。通过系统的方法验证实验，建立了如下检查方法：
加替沙星注射液无菌检查方法取本品，照中国药典2005年版二部无菌检查法(附录XI H)中薄膜过滤法，以0.1％蛋白胨溶液为冲洗液，少量多次冲洗滤膜(每次50ml，约冲洗300ml/筒)，好氧菌、厌氧菌检查采用喹诺酮类无菌检查培养基(含MnSO4 0.005mol/L的硫乙醇酸盐流体培养基)，依法检查，以生孢梭菌为阳性对照菌，应符合规定。
注射剂用盐酸加替沙星原料及注射用盐酸加替沙星无菌检查方法取本品至400ml 0.1％蛋白胨溶液，充分振摇，溶解，照《中国药典》2005版无菌检查法(附录XI H)中薄膜过滤法，以0.1％蛋白胨溶液为冲洗液，少量多次冲洗滤膜(每次50ml，约冲洗300ml/筒)，好氧菌、厌氧菌检查采用喹诺酮类无菌检查培养基(含MnSO4 0.005mol/L的硫乙醇酸盐流体培养基)，依法检查，以生孢梭菌为阳性对照菌，应符合规定。
按上述建立的无菌检查方法检查28批不同制剂和规格的加替沙星样品，阳性对照均生长正常，表明方法可行。
2)左氧氟沙星注射液无菌检查方法验证实验及样品无菌检查
对5批盐酸左氧氟沙星注射液进行系统的方法验证实验，建立了如下检查方法：
左氧氟沙星注射液无菌检查方法取本品，照中国药典2005年版二部无菌检查法(附录XI H)中薄膜过滤法，以0.1％无菌蛋白胨溶液为冲洗液，少量多次冲洗滤膜(每次50ml，约冲洗300ml/筒)，好氧菌、厌氧菌检查采用喹诺酮类无菌检查培养基(含MnSO4 0.005mol/L的硫乙醇酸盐流体培养基)，依法检查，以大肠埃希菌为阳性对照菌，应符合规定。
按上述建立的无菌检查方法检查5批盐酸左氧氟沙星注射液样品，阳性对照均生长正常，表明方法可行。
3)诺氟沙星滴眼液微生物限度检查方法验证实验及样品检查
对3批诺氟沙星滴眼液微生物限度检查进行系统的方法验证实验，建立了如下检查方法：
诺氟沙星滴眼液微生物限度检查方法取本品至200ml 0.1％蛋白胨溶液，振匀，照中国药典2005年版二部无菌检查法(附录XI H)中薄膜过滤法，以0.1％无菌蛋白胨溶液为冲洗液，少量多次冲洗滤膜(每次50ml，约冲洗300ml/筒)，好氧菌、厌氧菌检查采用喹诺酮类无菌检查培养基(含MnSO40.005mol/L的硫乙醇酸盐流体培养基)，依法检查，以大肠埃希菌为阳性对照菌，应符合规定。
按上述建立的无菌检查方法检查3批诺氟沙星滴眼液样品，阳性对照均生长正常，表明方法可行。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (4)
1.一种喹诺酮类药物无菌检查培养基，其特征在于，其由硫乙醇酸盐流体培养基和多价阳离子金属盐组成，每升硫乙醇酸盐流体培养基中含0.001～0.05mol锰盐。
2.如权利要求1所述的喹诺酮类药物无菌检查培养基，其特征在于，所述的锰盐为硫酸锰。
3.如权利要求1或2所述的喹诺酮类药物无菌检查培养基，其特征在于，所述的喹诺酮类药物无菌检查培养基由如下成分组成：酪胨15g，葡萄糖5g，L-胱胺酸0.5g，硫乙醇酸钠0.5g，酵母浸出粉5g，氯化钠2.5g，新配制的0.1％刃天青溶液1.0ml或新配制的0.2％亚甲蓝溶液0.5ml，琼脂0.5～0.7g，MnSO4·H2O 0.169～8.45g，水1000ml，调pH 7.1±0.2。
4.如权利要求1～3中任意一种所述的喹诺酮类药物无菌检查培养基在喹诺酮类无菌原料、注射剂、符合无菌要求的外用制剂产品无菌检查中的应用。
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