CN111850086B - 注射用伏立康唑的无菌检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物检测技术领域，具体而言，涉及注射用伏立康唑的无菌检测方法。本发明提供一种注射用伏立康唑的无菌检测方法，采用薄膜过滤法对注射用伏立康唑进行无菌检查时，冲洗液采用浓度不高于1％的磺丁基β环糊精钠溶液。该无菌检测方法，能够显著降低伏立康唑的抑菌性，提升对注射用伏立康唑无菌检测的结果的准确性，同时，还可以提升薄膜过滤时，每张薄膜处理的样品量，降低企业的检测成本。
Description
技术领域
本发明涉及药物检测技术领域，具体而言，涉及注射用伏立康唑的无菌检测方法。
背景技术
伏立康唑作为一种新型的三唑类抗真菌药，与氟康唑相比，具有抗菌谱更广，抗菌效力更强的特点，不仅抑制酵母菌的生长，还具有杀死曲霉的重要特性。鉴于伏立康唑强烈的抗真菌作用，无菌检查时如何有效地去除其抗真菌活性十分关键。因此，需找出合适的去除伏立康唑抑菌性的方法，以此来建立有效的适合该药品质量控制的无菌检查。
而现有技术中常采用薄膜过滤法对伏立康唑进行无菌检测，该方法采用的冲洗液有pH7.0-氯化钠蛋白胨缓冲液、0.1％蛋白胨溶液以及0.9％氯化钠溶液等，但是上述冲洗液都不能很好的去除伏立康唑的抑菌性，继而导致无菌检查结果不准确，而现有技术中为了提升检测结果的准确性，采用降低样品浓度，提升冲洗量，但是过大的冲洗量降低检出率，同时，使用的滤膜过多，增加了企业的检测成本，例如对于规格为0.2克/瓶的注射用伏立康唑，1批样品无菌检验量为30瓶(包括样品阳性10瓶)，而需要至少5套三联无菌培养器，才能完全去除其抑菌性，也就是相当于每套无菌培养器仅能处理6瓶样品，每张膜检测量仅为2瓶，由此可以看出，虽然现有技术中采用的伏立康唑的无菌检测过程中减少样品量，提升冲洗量，可以在一定程度上提升检测结果的准确性，但是检测成本过高。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供注射用伏立康唑的无菌检测方法。本发明实施例提供的该无菌检测方法，在不减少样品数量，且不增加冲洗量的基础上，仍然能够显著降低伏立康唑的抑菌性，提升对注射用伏立康唑无菌检测的结果的准确性，同时，还可以提升薄膜过滤时，每张薄膜处理的样品量，降低企业的检测成本。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明实施例提供一种注射用伏立康唑的无菌检测方法，采用薄膜过滤法对注射用伏立康唑进行无菌检查时，冲洗液采用浓度不高于1％的磺丁基β环糊精钠溶液。
需要说明的是，本发明实施例涉及的磺丁基β环糊精钠溶液的浓度指的是质量体积浓度的百分数。该浓度的计算方式为：
浓度(％)＝磺丁基β环糊精钠的质量(g)/水(1000毫升)*100％
在可选的实施方式中，所述磺丁基β环糊精钠溶液的浓度为0.1％～1％，优选为0.5％。
在可选的实施方式中，所述检测方法还包括：将浓度不高于1％的所述磺丁基β环糊精钠溶液与注射用上述伏立康唑混合形成样品溶液；
优选地，每克注射用上述伏立康唑对应添加250毫升浓度不高于1％的所述磺丁基β环糊精钠溶液。
在可选的实施方式中，所述检测方法还包括：配制冲洗液；
优选地，配制所述冲洗液的步骤包括：将磺丁基β环糊精钠与水混合形成混合液；
优选地，每1000毫升水对应添加的所述磺丁基β环糊精钠量不高于10克；
优选地，每1000毫升水对应添加的所述磺丁基β环糊精钠量为1-5克。
在可选的实施方式中，配制所述冲洗液的步骤还包括：形成所述混合液后对所述混合液进行灭菌；
在可选的实施方式中，灭菌的条件为：灭菌温度为121℃，灭菌时间为15分钟。
在可选的实施方式中，无菌检查包括细菌和真菌的定性检查。
在可选的实施方式中，所述细菌包括大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌和生孢梭菌；
所述真菌包括白色念珠菌和黑曲霉。
在可选的实施方式中，所述检测方法还包括：利用冲洗液润洗滤膜，而后将样品溶液通过滤膜，接着再用冲洗液对滤膜进行冲洗，在最后一次冲洗液中加入菌种，并对加入的试验菌进行计数，冲洗完后，加入培养基；而后观察是否有菌生长。
在可选的实施方式中，采用的注射用所述伏立康唑的规格为0.2克/瓶，且无菌检查时，每种培养基检验量为10瓶。
本发明具有以下有益效果：本发明实施例提供的该无菌检测方法，利用浓度不高于1％的磺丁基β环糊精钠溶液作为冲洗溶液，在不减少样品数量，且不增加冲洗量的基础上，仍然能够显著降低伏立康唑的抑菌性能，提升无菌检测的结果的准确性，同时，能够提升每张薄膜处理的样品的量，节约企业的检测成本。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
本发明实施例提供一种注射用伏立康唑的无菌检测的方法，包括：
本发明实施例采用薄膜过滤法对伏立康唑进行无菌检查，其中，无菌检查包括细菌和真菌的定性检查。细菌包括大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌和生孢梭菌；所述真菌包括白色念珠菌和黑曲霉。
配制冲洗液；
本发明实施例采用磺丁基β环糊精钠形成冲洗液，能够显著减少滤膜中伏立康唑的残留量，继而减少伏立康唑的抑菌性，使得待检测的各种菌种能够有效检出，提升该无菌检测的结果的准确性。
具体地，将磺丁基β环糊精钠与水混合形成混合溶液；具体地，每1000毫升水对应添加的所述磺丁基β环糊精钠量不高于10克；优选地，每1000毫升水对应添加的所述磺丁基β环糊精钠量为1-5克。也就是说，形成混合溶液为浓度不高于1％的磺丁基β环糊精钠溶液，优选地，磺丁基β环糊精钠溶液的浓度为0.1-1％，优选为0.5％，采用上述浓度范围即能够有效保证对滤膜上的伏立康唑进行有效的溶解，避免滤膜上伏立康唑的残留，保证该伏立康唑的无菌检测的结果的准确性。同时，该浓度的冲洗液能够更快速地检测伏立康唑，发明人发现若冲洗液的浓度高于该范围值，则会导致伏立康唑的检测效率降低，即更难进行过滤冲洗，易堵塞滤膜，同时浓度越高，检测成本也越高。
需要说明的是该浓度指的是质量体积浓度，也就是每1000毫升水中含有的磺丁基β环糊精钠不高于10克。
而后对混合溶液进行灭菌处理，避免混合溶液中残留的菌种对后续的无菌检测造成不利影响。
而灭菌的条件为：灭菌温度为121℃，灭菌时间为15分钟。采用上述灭菌条件能够保证混合溶液中的细菌等菌种被杀死，但是磺丁基β环糊精钠不会发生变质，继而提升后续无菌检测的结果的准确性。
而后配制样品溶液，本发明实施例检测的注射用伏立康唑的规格是现有技术中已知的规格，例如0.2克/瓶以及0.1克/瓶等。
将浓度不高于1％的所述磺丁基β环糊精钠溶液与注射用上述伏立康唑混合，具体地，每克注射用上述伏立康唑对应添加250毫升浓度不高于1％的所述磺丁基β环糊精钠溶液。配制上述浓度的样品溶液，保证后续的检测结果的准确性。
而后利用上述配制的冲洗液对滤膜进行润洗，约25ml冲洗液/膜，在样品溶液通过滤膜前全部过滤，而后将样品溶液通过滤膜，而后再用冲洗液对滤膜进行冲洗，去除滤膜上可能残留的伏立康唑，减少伏立康唑的抑菌对无菌检测的影响，在最后一次冲洗液中加入各试验菌种，同时对加入的各试验菌进行计数，以确保试验菌的加入量符合2020年版中国药典四部通则1101无菌检查法中规定的不大于100cfu，冲洗完后，再加入培养基，而后观察是否有菌生长。
且在进行无菌检测时，每张滤膜检验量为10瓶，规格为0.2克/瓶的注射用伏立康唑，可以看出采用本发明实施例的检测方法能够显著提升每张滤膜的检测量，降低了企业的检测成本。
需要说明的是：药典要求每种培养基的检验量为10瓶，也就是1张滤膜代表一个滤筒，一个滤筒装1种培养基。无菌验证需要两种培养基、6种菌，因此需要6个滤筒，其中3个滤筒装有相同的硫乙醇酸盐流体培养基，3个滤筒装有相同的胰酪大豆胨液体培养基。本发明实施例涉及的每张滤膜检验量为10瓶也就是每种培养基检测量为10瓶。
以下实验中，如未另外说明，所用的滤膜是孔径为0.45um、型号为NS01-A3的三联式封闭式无菌检查薄膜过滤器(北京牛牛基因技术有限公司)；菌种均来自浙江泰林生命科学有限公司定量菌株。
实施例1
本实施例检测的注射用伏立康唑的规格为0.2克/瓶，且该伏立康唑的批号为V190701。
具体地，该注射用伏立康唑的无菌检测过程如下：
1菌液的制备与计数
分别选择含有大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、生孢梭菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌以及黑曲霉共六种菌的菌粉，每支菌粉浓度均为110-1100cfu，临用前先用配套的溶剂1.1ml溶解对应的菌粉并混匀，使得菌种浓度为100-1000cfu/ml，使用时加入菌液0.1ml，即加菌量浓度为10-100cfu/0.1ml。同时分别取0.1ml大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌至胰酪大豆胨琼脂培养基中，至30-35℃培养18-24小时计数；分别取0.1ml白色念珠菌、黑曲霉至沙氏葡萄糖琼脂培养基中，至20-25℃，白色念珠菌培养24-48小时计数，黑曲霉培养3-5天计数；取0.1ml生孢梭菌至硫乙醇酸盐流体培养基中，至30-35℃培养18-24小时计数，计数结果如下表：
2样品检验量的确定
根据ChP2020<1101>无菌检查法表1、表3规定，注射剂批产量大于500瓶时，接种每种培养基的最少检验数量为2％或20个(取较少者)，当样品装量300mg≤M＜5g时，每支供试品接入每种培养基的最少量为150mg，注射用伏立康唑(0.2g)每瓶装量足够接种两种培养基，因此，本实施例中无菌检查每张滤膜的检验量为10瓶。验证六种菌加上样品无菌检验共需要样品80瓶。
3冲洗液的制备
取磺丁基倍他环糊精钠5g，加纯化水1000ml溶解，而后121℃灭菌15min，形成浓度为0.5％磺丁基倍他环糊精钠溶液，其为冲洗液。
4样品溶液的制备
每10瓶样品用500ml 0.5％磺丁基倍他环糊精钠溶液溶解。
5验证
具体每种菌的检测参照ChP2020<1101>无菌检查法。
本实施例的检测生长结果如下表：
注：“—”表示澄清，未生长；“+”表示生长良好。供试品14天内无菌生长。
实施例2-实施例4
实施例2-3按照实施例1提供的无菌检测方法进行检测，区别在于采用的注射用伏立康唑的批号不同，具体地，实施例2采用的伏立康唑的批号为V190801，实施例3采用的伏立康唑的批号为V190802。而实施例4与实施例1区别在于采用的注射用伏立康唑的批号不同V200101、V191201、V191202，且冲洗液和溶解液均为0.1％磺丁基倍他环糊精钠溶液。且实施例2-实施例4中制备的菌液中各个菌种的计数结果参见下表：
实施例2的无菌检测结果如下：
注：“—”表示澄清，未生长；“+”表示生长良好。供试品14天内无菌生长。
实施例3的无菌检测结果如下：
注：“—”表示澄清，未生长；“+”表示生长良好。供试品14天内无菌生长。
实施例4的无菌检测结果如下：
注：“—”表示澄清，未生长；“+”表示生长良好。供试品14天内无菌生长。
根据上述实施例1-4的检测结果可知，本发明实施例提供的无菌检测方法，冲洗量未增加，样品溶液浓度未降低，而所有供试品管内均无菌生长；含供试品各容器的试验菌均生长良好，说明供试品的该检验量在该检验条件下无抑菌作用或其抑菌作用可以忽略不计，说明本发明实施例提供的无菌检查方法能够准确检测出注射用伏立康唑是否有菌，且每膜检测的样品量多，能够为企业降低检测成本。
验证例
针对本发明实施例1-3分别设置了阴性对照、阳性对照以及冲洗液阳性对照，并提供对应的检测结果，具体操作ChP2020<1101>无菌检查法，具体如下：
结果如下：
实施例1对应的对照结果：
阴性14天内无菌生长。
实施例2对应的对照结果：
阴性14天内无菌生长。
实施例3对应的对照结果：
注：“—”表示澄清，未生长；“+”表示生长良好。阴性14天内无菌生长。
对比对照例和实施例的结果可知，0.5％磺丁基倍他环糊精钠冲洗液对细菌和真菌的生长没有影响，且含供试品各容器的试验菌均生长良好，说明供试品的该检验量在该检验条件下无抑菌作用或其抑菌作用可以忽略不计，可以照此检查法和检查条件进行注射液伏立康唑的无菌检查。
对比例1：参照实施例1的检测方法检测，区别在于0.9％氯化钠溶液溶解，pH7.0氯化钠-蛋白胨缓冲液冲洗，样品检验量为每膜5瓶。
对比例2：参照实施例1的检测方法检测，区别在于0.9％氯化钠溶液溶解，pH7.0氯化钠-蛋白胨缓冲液冲洗，样品检验量为每膜2瓶。
对比例3：参照实施例1的检测方法检测，区别在于0.9％氯化钠溶液溶解，0.1％磺丁基倍他环糊精钠溶液冲洗。
对比例4：参照实施例1的检测方法检测，区别在于0.1％磺丁基倍他环糊精钠溶液溶解，pH7.0氯化钠-蛋白胨缓冲液冲洗。
需要说明的是对比例1-4制备的菌液中各个菌种的计数符合药典要求。
对比例1-4的检测结果如下表所示：
注：“—”表示在整个观察期5天内均无菌生长，“+①”表示在第五天时可见菌生长，但是生长与阳性对照相比，比较弱，看结果时一晃动就不易观察到。“+”表示在整个观察期间(5天)内，菌生长良好。
从上表可以看出，对比例1-对比例4中大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、生孢梭菌、枯草芽孢杆菌与阳性对照菌相比，均生长良好，说明注射用伏立康唑(0.2g)是一种抗真菌药，对细菌不敏感。对比例1中白色念珠菌未生长，说明该方法未消除抑菌性，不适合注射用伏立康唑(0.2g)的无菌检查。对比例2-对比例4中，培养至第五天内有观察到菌生长，但是不容易观察，与阳性对照相比，生长缓慢，不能完全消除抑菌性，也不适合注射用伏立康唑(0.2g)的无菌检查。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种注射用伏立康唑的无菌检测方法，其特征在于，采用薄膜过滤法对注射用伏立康唑进行无菌检查时，冲洗液采用浓度为0.5%的磺丁基β环糊精钠溶液；
还包括将浓度为0.5%的所述磺丁基β环糊精钠溶液与注射用上述伏立康唑混合形成样品溶液；
无菌检查包括真菌的定性检查，所述真菌选自白色念珠菌。
2.根据权利要求1所述的注射用伏立康唑的无菌检测方法，其特征在于，所述检测方法还包括：配制冲洗液；
配制所述冲洗液的步骤包括：将磺丁基β环糊精钠与水混合形成混合液。
3.根据权利要求1或2所述的注射用伏立康唑的无菌检测方法，其特征在于，配制所述冲洗液的步骤还包括：形成所述混合液后对所述混合液进行灭菌。
4.根据权利要求3所述的注射用伏立康唑的无菌检测方法，其特征在于，灭菌的条件为：灭菌温度为121℃，灭菌时间为15分钟。
5.根据权利要求1所述的注射用伏立康唑的无菌检测方法，其特征在于，所述检测方法还包括：利用冲洗液润洗滤膜，而后将样品溶液通过滤膜，接着再用冲洗液对滤膜进行冲洗，在最后一次冲洗液中加入试验菌，并对加入的试验菌进行计数，冲洗完后，加入培养基；而后观察是否有菌生长。
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| 注射用伏立康唑无菌检查法的建立;张新妹,胡昌勤,赵霞,刘鹏,苏德模;天津药学(第05期);第10页左栏无菌检查方法的建立 * |
| 闫智慧等.磺丁基醚-β-环糊精及羟丙基-β-环糊精对伏立康唑的增溶作用比较.中国药师.2017,第第20卷卷(第第 7期期),第1298页左栏讨论. * |
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