CN102586393A - 一种硝酸咪康唑栓的微生物限度检查方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种硝酸咪康唑栓的微生物限度检查方法，以含质量体积百分比浓度为10％聚山梨酯80的pH7.0氯化钠-蛋白胨缓冲液为稀释液，在样品溶解后加入十四烷酸异丙酯20ml，以含体积百分比浓度为0.1％聚山梨酯80的质量体积百分比浓度为0.1％蛋白胨水溶液为冲洗液，细菌、霉菌酵母菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌采用薄膜过滤法，五种菌株的回收率均高于70％；铜绿假单胞菌采用培养基稀释法，结果检出铜绿假单胞菌。本发明通过加入十四烷酸异丙酯的方法，不仅加速了脂水分层，缩短了实验时间，而且流速平稳，降低了检验成本，具有较强的可操作性。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种硝酸咪康唑栓的微生物限度检查方法。
背景技术
硝酸咪康唑是一种广谱抗真菌药，对多种真菌尤其是念珠菌生长有很强的抑制作用，对某些革兰阳性细菌也有抗菌力。在微生物限度检查中，由于抗菌药物会抑制某些微生物的生长繁殖，用常规方法检查会出现假阴性的结果，但并不等于药品中没有微生物甚至是致病性微生物，而这些被微生物污染的药品进入人体后，有些微生物会复苏并繁殖，危及人体健康。
目前市场上销售的硝酸咪康唑栓所用的辅料大致有三类：含硬脂、混合脂肪酸甘油酯、半合成脂肪酸甘油酯，其中硬脂最难溶解，抑菌性也最强。由于硝酸咪康唑属于广谱抗生素类药物，因此具有较强的抑菌性；另外从剂型上看它属于难溶的脂溶性栓剂，重量大而且粘稠性强，这就决定了其自身的难溶性；从辅料上来讲，常见的主要有EDTA、脂溶性大碳链组分、阳离子表面活性剂等，以上因素都影响着不同工艺条件下该产品微生物限度检查的顺利进行。
有研究报道，硝酸咪康唑栓供试品溶液制备方法为：取样品10克切碎，加入无菌十四烷酸异丙酯30ml及玻璃珠，再加入45℃pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液100ml，振摇使全部融化，放置分层，分取水层作为1∶10的供试液。检查方法验证过程中为采用薄膜过滤法，用pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液过滤10次，每次100ml。控制菌验证方法金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌均采用薄膜过滤法，缺少白色念珠菌的验证方法。
另有研究报道，硝酸咪康唑栓供试品溶液制备方法为：取样品10g切碎，加至含20ml无菌十四烷酸异丙酯及无菌玻璃珠的三角瓶中，45℃水浴保温10min，充分振摇使全部融化。加入pH 7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液100ml萃取，振摇10min，静置分层，取水层作为1∶10的供试液。检查方法验证过程中为采用薄膜过滤法，用保温45℃无菌的pH 7.0氯化钠-蛋白胨缓冲液400ml，分4次冲洗。控制菌验证方法金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌均采用薄膜过滤法，缺少白色念珠菌的验证方法。
按照以上文献报道的试验方法，以聚山梨酯8010％的pH7.0氯化钠-蛋白胨缓冲液为稀释液，以0.1％聚山梨酯80的0.1％蛋白胨水溶液为冲洗液。在采用薄膜过滤法测回收率试验时，样品在稀释液中即难溶解，且脂水分层极慢。不仅延长了试验时间，而且在做霉菌和酵母菌、控制菌(金黄色葡萄球菌、白色念珠菌)检查时冲洗较困难，在冲洗量接近200ml时就出现堵膜，造成试验不能继续进行。
以上方法中普遍存在以下几个问题。
1.在供试品溶液的制备过程中直接加入的有机溶剂十四烷酸异丙酯破坏了细菌的生存环境，不利于细菌的生长；此外，玻璃珠的碰撞可能会对样品中所含的细菌造成损伤；以10％聚山梨酯80的pH7.0氯化钠-蛋白胨缓冲液为稀释液，以0.1％聚山梨酯80的0.1％蛋白胨水溶液为冲洗液；在采用薄膜过滤法测回收率试验时，样品在稀释液中难以溶解，且脂水分层速度慢。不仅延长了试验时间，而且在做霉菌和酵母菌、控制菌(金黄色葡萄球菌、白色念珠菌)检查时冲洗较困难，在冲洗量接近200ml时就经常出现堵膜，造成试验不能继续进行。
2.在细菌、霉菌和酵母菌方法验证过程中，有的冲洗方法采用1000ml/膜、100ml/次的冲洗方法，冲洗时间过长，成本较大，冲洗过程也造成了对细菌的损伤，长时间冲洗还可能导致微生物的污染；此外，由于不同生产厂家采用了不同的赋形剂，例如有的厂家的赋形剂为酯类、EDTA，赋形剂可以增强样品的抑菌强度，但是赋形剂越多样品越难溶解，冲洗液的用量应充分考虑到不同赋形剂的影响。
3.控制菌验证方法金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌均采用薄膜过滤法，缺少白色念珠菌的验证方法。本药物的抗菌谱为霉菌，同时也对某些细菌有抑制作用，因此，依据《中国药典》2010年版的要求及本药物为妇科用栓剂的特性，应增加白色念珠菌的质量控制方法。
发明内容
根据硝酸咪康唑栓在微生物限度检查中遇到的这些问题，本发明有针对性地开展了相应的研究，提供了一种硝酸咪康唑栓的微生物限度检查方法。
本发明的技术解决方案是：一种硝酸咪康唑栓的微生物限度检查方法，包括以下步骤：
1.1菌液制备
接种枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞杆菌的新鲜培养物至营养肉汤培养基中，33±2℃培养24h；接种白色念珠菌的新鲜培养物至改良马丁培养基中，25±2℃培养48h；上述培养物用质量体积百分比浓度0.9％无菌氯化钠溶液制成每1ml含50～100cfu的菌悬液；接种黑曲霉的新鲜培养物至改良马丁琼脂斜面培养基上，25±2℃培养7天加入3ml含体积百分比浓度0.05％(ml/ml)的聚山梨酯80的质量体积百分比浓度0.9％无菌氯化钠溶液，将孢子洗脱，吸出孢子用含体积百分比浓度0.05％(ml/ml)的聚山梨酯80的质量体积百分比浓度0.9％无菌氯化钠溶液制成每1ml含50～100cfu的菌悬液；
1.2供试品溶液制备
称取供试品10g，加入含体积百分比浓度10％聚山梨酯80的pH7.0氯化钠-蛋白胨缓冲液为稀释液100ml于45℃以下水浴振摇使溶解后，加入十四烷酸异丙酯20ml轻微振摇，静置分层，取水层作为1∶10的供试液；
1.3细菌、霉菌和酵母菌方法验证
1.3.1试验组
取1∶10供试液1ml加入含50ml体积百分比浓度0.1％聚山梨酯80的质量体积百分比浓度0.1％蛋白胨水溶液为冲洗液的薄膜过滤器中，用冲洗液500ml/膜，100ml/次冲洗；在最后一次冲洗液中加入50～100cfu“菌液制备”项下的菌悬液，过滤，取出滤膜贴于培养基上平行制备2皿，测定菌数；
1.3.2菌液组
取“菌液制备”项下的菌悬液1mL，按试验组方法测定所加试验菌数；
1.3.3供试品对照组
取1∶10供试液1ml，按试验组方法，不加试验菌，测定供试品的本底菌数；
1.3.4稀释剂对照组
取体积比为5∶1的稀释液与十四烷酸异丙酯的混合液1ml，按试验组方法测定所加试验菌数；
1.4控制菌检查方法验证
1.4.1铜绿假单胞菌检查
1.4.1.1试验组
取“供试品溶液制备”项下供试液10ml和“菌液制备”项下的铜绿假单胞菌试验菌液10～100cfu，加入到胆盐乳糖增菌培养基(BL)200ml中，依据《中国药典》2010年版附录XI J铜绿假单胞菌检查法试验；
1.4.1.2阳性对照组
取铜绿假单胞菌试验菌液10～100cfu，加入到胆盐乳糖增菌培养基(BL)200ml中，依据《中国药典》2010年版附录XI J铜绿假单胞菌检查法试验；
1.4.1.3阴性对照组
取稀释液10ml加入到胆盐乳糖增菌培养基(BL)200ml中，依据《中国药典》2010年版附录XI J铜绿假单胞菌检查法试验；
1.4.2金黄色葡萄球菌检查
1.4.2.1试验组
取“供试品溶液制备”项下供试液10ml，加入含50ml稀释液的薄膜过滤器中过滤，用冲洗液500ml/膜，100ml/次冲洗至剩余50ml冲洗液时，加入“菌液制备”项下的金黄色葡萄球菌试验菌液10～100cfu，依据《中国药典》2010年版附录XI J金黄色葡萄球菌检查法试验；
1.4.2.2阳性对照组
取冲洗液500ml/膜，100ml/次过滤至剩余50ml冲洗液时，加入“菌液制备”项下的金黄色葡萄球菌试验菌液10～100cfu，依据《中国药典》2010年版附录XI J金黄色葡萄球菌检查法试验；
1.4.2.3阴性对照组
取稀释液10ml加入含50ml稀释液的薄膜过滤器中过滤，用冲洗液500ml/膜，100ml/次冲洗；依据《中国药典》2010年版附录XI J金黄色葡萄球菌检查法试验；
1.4.3白色念珠菌检查
1.4.3.1试验组
取“供试品溶液制备”项下供试液10ml，加入含50ml稀释液的薄膜过滤器中过滤，用冲洗液800ml/膜，100ml/次冲洗至剩余50ml冲洗液时，加入“菌液制备”项下的白色念珠菌试验菌液10～100cfu，依据《中国药典》2010年版附录XI J白色念珠菌检查法试验；
1.4.3.2阳性对照组
取冲洗液800ml/膜，100ml/次过滤至剩余50ml冲洗液时，加入“菌液制备”项下的白色念珠菌试验菌液10～100cfu，依据《中国药典》2010年版附录XI J白色念珠菌检查法试验；
1.4.3.3阴性对照组
取稀释液10ml加入含50ml稀释液的薄膜过滤器中过滤，用冲洗液800ml/膜，100ml/次冲洗；依据《中国药典》2010年版附录XI J白色念珠菌检查法试验。
硝酸咪康唑栓自身具有较强的抑菌性，且为难溶的脂溶性栓剂，这就增加了菌检难度，本发明通过加入十四烷酸异丙酯的方法，不仅加速了脂水分层，缩短了实验时间，而且流速平稳，降低了检验成本，具有较强的可操作性。所加入的聚山梨酯80和十四烷酸异丙酯增强了样品的破乳作用，抑菌作用也得到了消除，同时提高了样品的分层速度。
具体实施方式
本发明的具体试验过程如下：
1仪器与材料
1.1仪器
隔水式电热恒温培养箱 重庆四大实验仪器厂生产型号：WGP-600
生化培养箱 上海一恒科技有限公司生产型号：LRH-250
霉菌培养箱 重庆万达生产型号：SHH-250JS
生物安全柜 上海力申科学仪器公司生产型号：HF Safe 760s
1.2培养基
营养琼脂培养基批号：090912北京三药科技开发公司生产
玫瑰红钠琼脂培养基批号：0911172 北京三药科技开发公司生产
营养肉汤培养基 批号：100310，北京三药科技开发公司生产
改良马丁培养基 批号：0910203北京三药科技开发公司生产
改良马丁琼脂斜面培养基 批号：081126北京三药科技开发公司生产
胆盐乳糖增基(BL)培养基 批号：100504北京三药科技开发公司生产
溴代十六烷基三甲胺琼脂 批号：1008021北京三药科技开发公司生产
甘露醇氯化钠琼脂培养基 批号：1008021北京三药科技开发公司生产
液体沙氏培养基 批号：1008021北京三药科技开发公司生产
沙氏葡萄糖琼脂培养基 批号：1003021北京三药科技开发公司生产
1％聚山梨酯80-玉米粉琼脂培养基 批号：20100811北京陆桥技术有限责任公司生产
1.3稀释液含体积百分比浓度10％聚山梨酯80的pH7.0氯化钠-蛋白胨缓冲液
1.4冲洗液含体积百分比浓度0.1％聚山梨酯80的质量体积比浓度0.1％蛋白胨水溶液
2方法与结果
2.1菌液制备接种枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞杆菌的新鲜培养物至营养肉汤培养基中，33±2℃培养24h；接种白色念珠菌的新鲜培养物至改良马丁培养基中，25±2℃培养48h；上述培养物用质量体积百分比浓度0.9％无菌氯化钠溶液制成每1ml含50～100cfu的菌悬液；接种黑曲霉的新鲜培养物至改良马丁琼脂斜面培养基上，25±2℃培养7天加入3ml含体积百分比浓度0.05％(ml/ml)的聚山梨酯80的质量体积百分比浓度0.9％无菌氯化钠溶液，将孢子洗脱，吸出孢子用含体积百分比浓度0.05％(ml/ml)的聚山梨酯80的质量体积百分比浓度0.9％无菌氯化钠溶液制成每1ml含50～100cfu的菌悬液；
2.2供试品溶液制备称取供试品10g，加入含体积百分比浓度10％聚山梨酯80的pH7.0氯化钠-蛋白胨缓冲液为稀释液100ml于45℃以下水浴振摇使溶解后，加入十四烷酸异丙酯20ml轻微振摇，静置分层，取水层作为1∶10的供试液；
表1 十四烷酸异丙酯量化效果试验
2.3细菌、霉菌和酵母菌方法验证
2.3.1试验组
取1∶10供试液1ml加入含50ml体积百分比浓度0.1％聚山梨酯80的质量体积百分比浓度0.1％蛋白胨水溶液为冲洗液的薄膜过滤器中，用冲洗液500ml/膜，100ml/次冲洗；在最后一次冲洗液中加入50～100cfu“菌液制备”项下的菌悬液，过滤，取出滤膜贴于培养基上平行制备2皿，测定菌数；结果见表2。
2.3.2菌液组取“菌液制备”项下的菌悬液1mL，按试验组方法测定所加试验菌数；结果见表2。
2.3.3供试品对照组取1∶10供试液1ml，按试验组方法，不加试验菌，测定供试品的本底菌数；结果见表2。
2.3.4稀释剂对照组取体积比为5∶1的稀释液与十四烷酸异丙酯的混合液1ml，按试验组方法测定所加试验菌数；结果见表2。
表2 薄膜过滤法菌落计数及回收率结果
2.4控制菌检查方法验证
2.4.1铜绿假单胞菌检查
试验组
取“供试品溶液制备”项下供试液10ml和“菌液制备”项下的铜绿假单胞菌试验菌液10～100cfu，加入到胆盐乳糖增菌培养基(BL)200ml中，依据《中国药典》2010年版附录XI J铜绿假单胞菌检查法试验；
阳性对照组
取铜绿假单胞菌试验菌液10～100cfu，加入到胆盐乳糖增菌培养基(BL)200ml中，依据《中国药典》2010年版附录XI J铜绿假单胞菌检查法试验；
阴性对照组
取稀释液10ml加入到胆盐乳糖增菌培养基(BL)200ml中，依据《中国药典》2010年版附录XI J铜绿假单胞菌检查法试验；
结果见表3。
2.4.2金黄色葡萄球菌检查
试验组
取“供试品溶液制备”项下供试液10ml，加入含50ml稀释液的薄膜过滤器中过滤，用冲洗液500ml/膜，100ml/次冲洗至剩余50ml冲洗液时，加入“菌液制备”项下的金黄色葡萄球菌试验菌液10～100cfu，依据《中国药典》2010年版附录XI J金黄色葡萄球菌检查法试验；
阳性对照组
取冲洗液500ml/膜，100ml/次过滤至剩余50ml冲洗液时，加入“菌液制备”项下的金黄色葡萄球菌试验菌液10～100cfu，依据《中国药典》2010年版附录XI J金黄色葡萄球菌检查法试验；
阴性对照组
取稀释液10ml加入含50ml稀释液的薄膜过滤器中过滤，用冲洗液500ml/膜，100ml/次冲洗；依据《中国药典》2010年版附录XI J金黄色葡萄球菌检查法试验；
结果见表3。
2.4.3白色念珠菌检查
试验组
取“供试品溶液制备”项下供试液10ml，加入含50ml稀释液的薄膜过滤器中过滤，用冲洗液800ml/膜，100ml/次冲洗至剩余50ml冲洗液时，加入“菌液制备”项下的白色念珠菌试验菌液10～100cfu，依据《中国药典》2010年版附录XI J白色念珠菌检查法试验；
阳性对照组
取冲洗液800ml/膜，100ml/次过滤至剩余50ml冲洗液时，加入“菌液制备”项下的白色念珠菌试验菌液10～100cfu，依据《中国药典》2010年版附录XI J白色念珠菌检查法试验；
阴性对照组
取稀释液10ml加入含50ml稀释液的薄膜过滤器中过滤，用冲洗液800ml/膜，100ml/次冲洗；依据《中国药典》2010年版附录XI J白色念珠菌检查法试验。
结果见表3。
表3 控制菌检查方法验证结果
2.5结果
采用薄膜过滤法(500ml/膜，100ml/次)测定枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌、白色念珠菌和黑曲霉菌的试验菌的回收率均高于70％，稀释剂对照组菌的回收率也均高于70％，因此可用于细菌、霉菌和酵母菌的菌数测定。
采用培养基稀释法(BL 200ml)、薄膜过滤法(500ml/膜，100ml/次)、薄膜过滤法(800ml/膜，100ml/次)分别对铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌进行检查，结果试验组均检出试验菌，因此可采用上述三法进行控制菌的检查。
Claims (1)
1.一种硝酸咪康唑栓的微生物限度检查方法，其特征在于：包括以下步骤：
1.1菌液制备
接种枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞杆菌的新鲜培养物至营养肉汤培养基中，33±2℃培养24h；接种白色念珠菌的新鲜培养物至改良马丁培养基中，25±2℃培养48h；上述培养物用质量体积百分比浓度0.9％无菌氯化钠溶液制成每1ml含50～100cfu的菌悬液；接种黑曲霉的新鲜培养物至改良马丁琼脂斜面培养基上，25±2℃培养7天加入3ml含体积百分比浓度0.05％(ml/ml)的聚山梨酯80的质量体积百分比浓度0.9％无菌氯化钠溶液，将孢子洗脱，吸出孢子用含体积百分比浓度0.05％(ml/ml)的聚山梨酯80的质量体积百分比浓度0.9％无菌氯化钠溶液制成每1ml含50～100cfu的菌悬液；
1.2供试品溶液制备
称取供试品10g，加入含体积百分比浓度10％聚山梨酯80的pH7.0氯化钠-蛋白胨缓冲液为稀释液100ml于45℃以下水浴振摇使溶解后，加入十四烷酸异丙酯20ml轻微振摇，静置分层，取水层作为1∶10的供试液；
1.3细菌、霉菌和酵母菌方法验证
1.3.1试验组
取1∶10供试液1ml加入含50ml体积百分比浓度0.1％聚山梨酯80的质量体积百分比浓度0.1％蛋白胨水溶液为冲洗液的薄膜过滤器中，用冲洗液500ml/膜，100ml/次冲洗；在最后一次冲洗液中加入50～100cfu“菌液制备”项下的菌悬液，过滤，取出滤膜贴于培养基上平行制备2皿，测定菌数；
1.3.2菌液组
取“菌液制备”项下的菌悬液1mL，按试验组方法测定所加试验菌数；
1.3.3供试品对照组
取1∶10供试液1ml，按试验组方法，不加试验菌，测定供试品的本底菌数；
1.3.4稀释剂对照组
取体积比为5∶1的稀释液与十四烷酸异丙酯的混合液1ml，按试验组方法测定所加试验菌数；
1.4控制菌检查方法验证
1.4.1铜绿假单胞菌检查
1.4.1.1试验组
取“供试品溶液制备”项下供试液10ml和“菌液制备”项下的铜绿假单胞菌试验菌液10～100cfu，加入到胆盐乳糖增菌培养基(BL)200ml中，依据《中国药典》2010年版附录XI J铜绿假单胞菌检查法试验；
1.4.1.2阳性对照组
取铜绿假单胞菌试验菌液10～100cfu，加入到胆盐乳糖增菌培养基(BL)200ml中，依据《中国药典》2010年版附录XI J铜绿假单胞菌检查法试验；
1.4.1.3阴性对照组
取稀释液10ml加入到胆盐乳糖增菌培养基(BL)200ml中，依据《中国药典》2010年版附录XI J铜绿假单胞菌检查法试验；
1.4.2金黄色葡萄球菌检查
1.4.2.1试验组
取“供试品溶液制备”项下供试液10ml，加入含50ml稀释液的薄膜过滤器中过滤，用冲洗液500ml/膜，100ml/次冲洗至剩余50ml冲洗液时，加入“菌液制备”项下的金黄色葡萄球菌试验菌液10～100cfu，依据《中国药典》2010年版附录XI J金黄色葡萄球菌检查法试验；
1.4.2.2阳性对照组
取冲洗液500ml/膜，100ml/次过滤至剩余50ml冲洗液时，加入“菌液制备”项下的金黄色葡萄球菌试验菌液10～100cfu，依据《中国药典》2010年版附录XI J金黄色葡萄球菌检查法试验；
1.4.2.3阴性对照组
取稀释液10ml加入含50ml稀释液的薄膜过滤器中过滤，用冲洗液500ml/膜，100ml/次冲洗；依据《中国药典》2010年版附录XI J金黄色葡萄球菌检查法试验；
1.4.3白色念珠菌检查
1.4.3.1试验组
取“供试品溶液制备”项下供试液10ml，加入含50ml稀释液的薄膜过滤器中过滤，用冲洗液800ml/膜，100ml/次冲洗至剩余50ml冲洗液时，加入“菌液制备”项下的白色念珠菌试验菌液10～100cfu，依据《中国药典》2010年版附录XI J白色念珠菌检查法试验；
1.4.3.2阳性对照组
取冲洗液800ml/膜，100ml/次过滤至剩余50ml冲洗液时，加入“菌液制备”项下的白色念珠菌试验菌液10～100cfu，依据《中国药典》2010年版附录XI J白色念珠菌检查法试验；
1.4.3.3阴性对照组
取稀释液10ml加入含50ml稀释液的薄膜过滤器中过滤，用冲洗液800ml/膜，100ml/次冲洗；依据《中国药典》2010年版附录XI J白色念珠菌检查法试验。
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