CN101091706A - 多巴胺转运蛋白激动剂及其用途 - Google Patents

多巴胺转运蛋白激动剂及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种黄酮类化合物或其衍生物的用途，用于制备治疗精神性疾病或神经性疾病的药物。本发明还公开了所述黄酮类化合物或其衍生物的药物组合物。本发明首次提出并证明了多巴胺转运蛋白可以被激动，并提供了一类多巴胺转运蛋白的激动剂，为临床上治疗精神性疾病或神经性疾病，尤其是多巴胺能神经功能亢进性疾病提供了新的药物。

Description

多巴胺转运蛋白激动剂及其用途
技术领域
本发明述涉及生物医药领域，更具体的，本发明涉及一类多巴胺转运蛋白激动剂及其应用。
背景技术
精神性疾病和神经性疾病严重地影响着全球数百万人的健康。一些常见的精神性疾病和/或神经性疾病如焦躁症(anxiety disorders)、情感困绕症(mooddisorders)、精神分裂症(schizophrenia)、个性紊乱(personality disorders)，性心理紊乱(psychosexual disorders)、药物滥用和依赖(drug abuse anddependence)等影响着各年龄层的人们，这些疾病的持续时间从几周到数十年不等。
随着神经生物学和分子生物学的发展，人们逐渐了解引起精神性疾病和神经性疾病的一些生化因子的作用。研究发现在精神性疾病和神经性疾病中多巴胺(dopamine，DA)、去甲肾上腺素(norepinephrine)、五羟色胺(serotonin)这些重要的神经递质起到了关键的生理作用。多巴胺是哺乳动物大脑中主要的儿茶酚胺类神经递质，它控制着运动、认知、情感、正性强化、摄食、内分泌调节等许多功能。多巴胺占大脑中儿茶酚胺类神经递质含量的80％，是哺乳动物中枢神经系统中最重要的神经递质之一，在人体的生理和心理健康方面发挥着关键的调节作用。
在正常生理状态下，神经冲动传递过程如下：神经细胞传递神经冲动时，神经递质从神经元释放到突触间隙，神经递质与突触后上相应的受体结合，从而产生生理效应，同时神经递质通过不同机制失活。神经递质失活的方式主要有两种，一种是神经递质迅速代谢为无活性的物质；另一种方式则是通过突触前膜或者胶质细胞再摄取突触间隙的神经递质，而再摄取的神经递质可以被神经元反复使用。多巴胺能神经元的方式属于后者，多巴胺的主要失活机制在于突触前膜上的多巴胺转运蛋白(dopamine transporter，DAT)重新摄入多巴胺。DAT是位于突触前膜具有钠离子、氯离子依赖的十二跨膜区域结构蛋白，是终止多巴胺作用和维持胞外多巴胺浓度平衡的基础物质。因此，多巴胺转运蛋白主要功能为介导多巴胺再摄取，降低突触间隙多巴胺浓度，在时程上和强度上调节多巴胺神经信号传导，是调节和维持多巴胺神经功能稳态的最重要的因子(Giros等，Nature 1996，379，696)。多巴胺能神经功能亢进(多巴胺分泌过多或脑内受体对多巴胺敏感性过高)导致多巴胺能神经稳态调节紊乱，是许多疾病主要发病机制和重要病理环节，如药物成瘾、精神分裂症、焦躁症、情感困绕症、药物滥用和依赖、Tourette’s综合症、肌无力、迟发性运动障碍等。
虽然近来治疗精神性疾病和神经性疾病有些进展，但许多患者不能得到有效的治疗，这部分是由于药物对他们无效或药物有严重的副作用如反副交感神经作用、心肌毒性、体重减轻等(郝伟主编.精神病学，第四版，北京：人民卫生出版社，2001；Kapur，Shitij et al Current Opinion in Psychiatry.17(2)：115-121，March 2004.)。
因此，迫切需要深入研究调节多巴胺转运的机制以及开发效果显著且副作用小的治疗相关精神性疾病或神经性疾病的新型药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一类多巴胺转运蛋白激动剂，其可通过促进多巴胺转运蛋白的转运功能而调节多巴胺的转运，维持胞外多巴胺浓度平衡，从而可用于制备精神性疾病和神经性疾病的治疗药物。
在本发明的第一方面，提供一种黄酮类化合物或其衍生物的用途，用于制备作为多巴胺转运蛋白激动剂的药物组合物，或用于制备治疗精神性疾病或神经性疾病的药物。
在本发明的另一优选例中，所述的激动剂为多巴胺转运蛋白再摄取的激动剂。
在本发明的另一优选例中，所述的精神性疾病或神经性疾病为由多巴胺能神经亢进导致的精神性疾病或神经性疾病。
在本发明的另一优选例中，所述的黄酮类化合物选自：芹菜素、木犀草素、槲皮素、杨梅黄酮、白杨黄素、大豆甙元、汉黄岑素、黄岑素、染料木素、桑色素、万寿菊素、橙皮素、鼠李金、鼠李素、或其组合。
更优选地，所述的黄酮类化合物选自：木犀草素、芹菜素、槲皮素、大豆甙元、或其组合。
更优选地，所述的黄酮类化合物为木犀草素。
在本发明的另一优选例中，所述的精神性疾病或神经性疾病为多巴胺能神经功能亢进性疾病。
在本发明的另一优选例中所述的精神性疾病或神经性疾病选自：成瘾疾病、焦虑性障碍、Alzheimer’s综合症、神经性厌食、精神分裂症、Parkinson’s综合症、失眠症、药物滥用和依赖、呕吐、肠易激综合征、更年期综合症、Wilson’s症、舞蹈症、脱髓鞘疾病、狂躁症、强迫症、或Tourette’s综合征。
更优选地，所述的精神性疾病或神经性疾病选自：成瘾疾病，精神分裂症、或药物滥用和依赖。
在本发明的另一优选例中，所述的成瘾疾病为阿片类药物成瘾。更优选的，所述的阿片类药物包括但不限于：阿片、吗啡、海洛因、可卡因、杜冷丁、美沙酮、安非他明，其中优选吗啡、或可卡因。
在本发明的第二方面，提供一种确定可用于治疗精神性疾病或神经性疾病的候选药物的方法，所述的方法包括以下步骤：
(1)在测试组中，在候选物质存在的情况下，在体外系统中测定多巴胺转运蛋白对多巴胺的转运量；而在对照组中，在不存在候选物质存在的情况下，在体外系统中测定多巴胺转运蛋白对多巴胺的转运量；
(2)将测试组的多巴胺转运量与对照组的多巴胺转运量作比较，如果测试组的多巴胺转运量高于(优选显著高于，如高20％，更优选高40％，更优选高60％或更高)对照组的多巴胺转运量，则表明该候选物质是多巴胺转运蛋白的激动剂，从而可作为用于治疗精神性疾病或神经性疾病的候选药物。
在本发明的另一优选例中，所述方法还包括以下步骤：
(3)将步骤(2)中获得的、已表明是多巴胺转运蛋白的激动剂的候选物质施用于非人哺乳动物的精神性疾病或神经性疾病的模型动物，并观察所述模型动物的行为，以确定其治疗精神性疾病或神经性疾病症状是否得到改善，
其中，显著改善模型动物的治疗精神性疾病或神经性疾病症状的候选物质就是可用于治疗精神性疾病或神经性疾病的候选药物。
在本发明的另一优选例中，所述的动物模型为小鼠、大鼠、猴。
在本发明的另一优选例中，在步骤(3)中包括但不限于观察模型动物的以下行为或症状：异常姿势、激惹、咬牙、流泪、腹泻、流涎或体重减轻、或其组合。
在本发明的第三方面，提供一种多巴胺转运蛋白激动剂，其中所述的多巴胺转运蛋白激动剂能够特异性地促进多巴胺转运蛋白摄取多巴胺并且所述的多巴胺转运蛋白激动剂用作治疗精神性疾病或神经性疾病的药物。
在本发明的第四方面，提供一种多巴胺转运蛋白激动剂的用途，用于制备治疗精神性疾病或神经性疾病的药物组合物。
在本发明的另一优选例中，所述的激动剂是黄酮类化合物。更佳地，所述的激动剂选自下组：木犀草素。
在本发明的第五方面，提供一种治疗治疗精神性疾病或神经性疾病的方法，所述的方法包括：给予需要治疗的对象有效量的黄酮类化合物或其衍生物。
另一方面，本发明还提供一种用于治疗精神性疾病或神经性疾病的药物组合物，所述的药物组合物含有有效量的黄酮类化合物或其衍生物，以及药学上可接受的载体。
在本发明的另一优选例中，所述的药物组合物含有：
黄酮类化合物或其衍生物：5-10重量份；
药学上可接受的载体：    80-150重量份；
其中，黄酮类化合物或其衍生物的总含量为药物组合物总重量的0.1-20％。
在本发明的另一优选例中，所述的药物组合物中含有至少一种选自以下的黄酮类化合物：芹菜素、木犀草素、槲皮素、杨梅黄酮、白杨黄素、大豆甙元、汉黄岑素、黄岑素、染料木素、桑色素、万寿菊素、橙皮素、鼠李金、或鼠李素。
本发明的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。
附图说明
图1显示了将SZ乙醇提取物萃取分离，分成四个部位，即石油醚(SZ1)、氯仿(SZ2)、乙酸乙酯(SZ3)和正丁醇(SZ4)，它们在10μg/ml浓度下对多巴胺的摄取活力的影响。
图2显示了经聚丙烯酰胺凝胶过柱，将SZ3分成多个部位，它们在10μg/ml浓度下对摄取多巴胺活力的影响。
图3显示了芹菜素(SZ91)在1μg/ml和10μg/ml浓度下对多巴胺摄取的影响。
图4显示了不同浓度木犀草素(SZ92)对多巴胺摄取的影响。
图5显示了乙酰化SZ92在10μg/ml浓度下对多巴胺摄取的影响。
图6显示了SZ92对多巴胺摄取的活力测定。
图7显示了SZ91和SZ92对COS-7细胞的谷氨酸转运蛋白的活力的影响。
图8显示了大豆甙元、槲皮素、染料木素、芹菜素对COS-7细胞的谷氨酸转运蛋白的活力的影响。
图9显示了大鼠吗啡成瘾建模中给药处理时，戒断症状的柳田知司评分情况。
图10显示了大鼠吗啡成瘾建模后给药处理时，戒断症状的柳田知司评分情况。
图11显示了各组小鼠在白侧箱子偏爱时间的比较。
图12显示了各组小鼠痛觉潜伏期(舔后肢时间)的比较。
图13显示了各试验组动物2小时内穿越的总格子数的比较。
具体实施方式
本发明人经过长期的研究和试验，首次提出多巴胺转运蛋白激动学说，并证明了多巴胺转运蛋白可以被激动，该激动效应可作为治疗精神性疾病和神经性疾病的新的靶向。并且，体发明人通过药物筛选，获得了一类可明显促进多巴胺转运蛋白转运或摄取多巴胺的多巴胺转运蛋白激动剂。基于上述研究成果完成了本发明。
根据本发明人的研究，可通过刺激多巴胺转运蛋白对多巴胺的摄取和转运，增强摄取突触间隙多巴胺，调节细胞外多巴胺浓度，维持突触间隙多巴胺稳态，进而降低突触后多巴神经元的兴奋性。刺激多巴胺转运蛋白的转运可采用多巴胺转运蛋白激动剂来实现。
如本文所用，所述的“多巴胺转运蛋白激动剂”包括所有能增强多巴胺转运蛋白对多巴胺的摄取和转运功能的物质，其能够完全地或部分地激动多巴胺转运蛋白转运或摄取多巴胺。更优选的，所述的“多巴胺转运蛋白激动剂”为黄酮类化合物以及它们的衍生物等。
如本文所用，所述的“黄酮类化合物”是指两个苯环中间通过三碳链连接形成C6-C3-C6基本骨架的一类化合物的总称，其结构通式如式(I)或式(II)所示：
Figure A20061002806800091
或
Figure A20061002806800092
式中，R1-8为氢、羟基、烷氧基或卤族元素。
更优选的，所述的黄酮类化合物包括但不限于：芹菜素(apigenin，在本文中也称为SZ91)、木犀草素(luteolin，在本文中也称为SZ92)、槲皮素(quercetin)、杨梅黄酮(myricetin)、白杨黄素(chrysin)、大豆甙元(daidzein)、汉黄岑素(wogonin)、黄岑素(baicalein)、染料木素(genistein)、桑色素(morin)、万寿菊素(quercetagetin)、橙皮素(hesperetin)、鼠李金(rhamnazin)、鼠李素(rhamnetin)。
更优选的，所述的黄酮类化合物选自木犀草素、芹菜素、槲皮素、或大豆甙元；其中，所述的木犀草素具有式(III)所示的结构；所述的芹菜素具有式(IV)所示的结构：
最优选的，所述的黄酮类化合物为木犀草素。
本发明中，所述的多巴胺转运蛋白激动剂可以以纯净的黄酮类化合物或其衍生物的形式存在；也可以以含有黄酮类化合物或其衍生物的混合物或提取物(比如可提取自中药)的形式存在；或者，也可以以包含黄酮类化合物或其衍生物的中药材或中药活性部位的形式存在。
本发明人发现，所述的多巴胺转运蛋白激动剂能促进多巴胺转运蛋白对多巴胺摄取作用，而对其它转运蛋白(如γ-氨基丁酸转运蛋白)无作用或作用不明显。这表明所述的多巴胺转运蛋白激动剂对于促进多巴胺转运蛋白摄取功能具有特异性。
在本发明中，所述的精神性疾病和神经性疾病包括但不限于以下疾病：成瘾疾病(addiction)、焦虑性障碍(anxiety)、Alzheimer’s综合症(Alzheimer’sdisease)、神经性厌食(Nervous Anorexia)、精神分裂症(schizophrenia)、Parkinson’s综合症(Parkinson’s disease)、失眠症(sleeping disorders)、药物滥用和依赖(drug abuse and dependence)、呕吐(emesis)、肠易激综合征(irritable bowel syndrome)、更年期综合症(menstrual dysphoriasyndrome)、Wilson’s症(Wilson’s disease)、舞蹈症(Chorea)、脱髓鞘疾病(Demyelinating disorders)、狂躁症(mania)、强迫症(obsessive-compulsivedisorder)或Tourette’s综合征(Tourette’s syndrome)；其中优选成瘾疾病，精神分裂症和药物滥用和依赖；最优选成瘾疾病。
进一步的，所述的成瘾疾病为阿片类药物成瘾。
更进一步的，所述的阿片类药物包括但不限于：阿片、吗啡、海洛因、可卡因、杜冷丁、美沙酮、安非他明，其中优选吗啡、或可卡因。
在本发明的优选例中，本发明所述的多巴胺蛋白激动剂能使机体减少阿片类药物成瘾所产生的戒断症状，从而达到治疗阿片类药物的成瘾和滥用的良好效果。其作用机理是：利用多巴胺转运蛋白激动剂促进多巴胺转运蛋白对突触间隙多巴胺摄取作用，进而降低多巴胺对突触多巴胺受体激动作用，减弱多巴胺神经元兴奋传导。从而对阿片类成瘾所引起的多巴胺神经(奖赏效应系统)功能异常亢进状态具有纠正作用。
在本发明的优选例中，本发明所述的多巴胺蛋白激动剂能使机体减少精神分裂症的症状。精神分裂症与大脑内多巴胺功能的增强有关。多巴胺转运蛋白激动剂促进多巴胺转运蛋白对突触间隙多巴胺摄取作用，进而降低脑内多巴胺功能的增强作用，从而减少精神分裂症的症状。
本发明所述的多巴胺转运蛋白激动剂也可以以由药学上或生理学可接受的酸或碱衍生的盐形式使用。这些盐包括(但不限于)与如下无机酸形成的盐：如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、以及与有机酸形成的盐，而有机酸则指乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸和马来酸。其他盐包括与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)形成的盐，以酯、氨基甲酸酯或其他常规的“前体药物”的形式(当以这种形式给药时，在体内可转化成活性部分)。
使用多巴胺转运蛋白激动剂在治疗精神性疾病和神经性疾病时，药物的量取决于疾病的性质和程度以及病人已接受治疗的情况。最终由处方医生决定给予病人多少剂量，临床使用的剂量为每公斤体重每日可使用0.05-300mg的多巴胺转运蛋白激动剂。
本发明还提供了一种含有所述多巴胺转运蛋白激动剂的组合物，优选的，所述的组合物为药物组合物。一般，合适的含量是多巴胺转运蛋白激动剂占药物组合物总重量的0.01-99％，较佳地0.1-90％。
除了作为活性成份的多巴胺转运蛋白激动剂，所述的组合物中还可含有药学上可接受的载体，包括但不限于填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、包覆材料、膳食制品、或缓/控释剂等。根据不同的给药方式，所述的组合物可以制备成固体或凝胶等形式，如丸剂、片剂、胶囊等；或者是液体形式，如注射剂、悬浮液。它们适合口服给药、直肠给药、局部给药或肠胃外给药、或者静脉内给药等。
本发明中，“药学上可接受的”成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)即有合理的效益/风险比的物质。“药学上可接受的载体”是用于将所述的多巴胺转运蛋白激动剂传送给动物或人的药学上或食品上可接受的溶剂、悬浮剂或赋形剂。载体可以是液体或固体。
本发明的经口给药的固体组合物可来用片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴剂等形式。这些固体组合物中混合了1种或1种以上的活性物质和至少1种惰性稀释剂，例如，乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯毗咯烷酮、琼脂、果胶、硅铝酸镁、铝酸镁。还可按照常用方法使组合物中含有除了惰性稀释剂之外的添加剂，例如，硬脂酸镁等润滑剂、纤维素乙醇酸钙等崩解剂、乳糖等稳定剂、谷氨酸或天一氨酸等助溶剂。如是片剂或丸剂，还可根据需要，在其外部包裹上蔗糖、明胶、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸酯等糖衣或胃溶性、肠溶性薄膜。
经口给药的液体组合物包括药剂上允许的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，通常使用的惰性稀释剂包括精制水、乙醇。该组合物中除了惰性稀释剂之外，还可包含湿润剂、悬浮剂等助剂，甜味剂、矫味剂、芳香剂和防腐剂。
非经口给药的注射剂包括无菌水性或非水性溶液剂、悬浮剂和乳浊剂。水性溶液剂和悬浮剂中包含注射剂用蒸馏水及生理盐水。非水溶性溶液剂和悬浮剂中包含两二醇，聚乙二醇，可可脂、橄揽油、蓖麻油等植物油，乙醇等醇类，阿拉伯胶、吐温80等。这些组合物中还可包含等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(例如，乳糖)、助溶剂(例如，谷氨酸、天冬氨酸)。用过滤除菌上述组合物，再配合使用灭菌剂就可达到无菌的目的。然后，利用上述组合物制得无菌的固体组合物，在使用前用水或无菌注射用溶剂溶解就可加以利用。
可用于配制本发明口服剂型的、具体的药学上可接受的载体和赋形剂例子，在美国专利No 3,903,297(1975年9月2日授予Robert)中有描述。用于制造本发明的有用剂型的技术和组合物，在下列文献中有描述：7种现代制剂(7 Modern Pharmaceutics)第9和10章(Banker&Rhodes编辑，1979)：Lieberman等人，药物剂型：片剂(Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets)(1981)；和Ansel，药物剂型导论(Introduction to PharmaceuticalDosage Forms)2版(1976)。
根据不同的需要，本发明的多巴胺转运蛋白激动剂或多巴胺转运蛋白激动剂的组合物还可与其它疗精神性疾病和神经性疾病的药物联合应用。此外，本发明的多巴胺转运蛋白激动剂也可与具有一定成瘾性的止痛或镇痛类药物联合使用，从而在达到镇痛效果的同时，防止动物成瘾。
本发明还包括一种治疗多巴胺能神经功能亢进性疾病的方法，所述的方法包括：给予需要治疗的对象有效量的多巴胺转运蛋白激动剂。优选的，所述的多巴胺转运蛋白激动剂为黄酮类化合物或其衍生物。
此外，本发明还包括一种筛选治疗精神性疾病或神经性疾病的疾病(如多巴胺能神经功能亢进性疾病)药物的方法。所述方法包括筛选促进多巴胺转运蛋白转运或摄取多巴胺的物质。所述筛选可通过建立可用于观测多巴胺转运蛋白转运或摄取情况的细胞模型或动物模型来实现。
本发明的主要优点在于：
(1)首次提出多巴胺转运蛋白激动学说，并证明了多巴胺转运蛋白可以被激动，该激动效应可作为治疗多巴胺神经元功能亢进类疾病的新的靶向。
(2)首次筛选到一类多巴胺转运蛋白的激动剂，为临床上治疗精神性疾病或神经性疾病，尤其是治疗多巴胺能神经功能亢进性疾病提供了新的药物。
(3)所述的多巴胺转运蛋白激动剂并不影响阿片类药物的镇痛作用，临床上这将会具有广阔的应用前景。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室指南(New York：Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。
以下实施例中所用药品的来源如下：
木犀草素、芹菜素、大豆甙元、槲皮素和染料木素购自中国药品检定所；
1640培养基培养、小牛血清购自GIBCO公司；
3H-DA、3H-GABA、3H-谷氨酸(Glutamic Acid)购自Amersham PharmaciaBiotech公司；
盐酸吗啡(morphine hydrochloride，批号20030124)购自沈阳第一制药厂；
盐酸纳洛酮(naloxone hydrochloride，批号20040211)购自北京四环制药厂；
中华仓鼠卵巢细胞(CHO)、COS-7细胞购自美国ATCC公司；
Balb/c小鼠和SD大鼠购自中科院动物中心，Sprague-Dawley大鼠购自上海斯莱克实验动物中心；C57BL/6小鼠购自中科院动物中心。
其它化学试剂购自Sigma公司。
实施例1DAT激动剂的筛选和检测
1、DAT激动剂体外筛选模型的建立
建立以多巴胺转运蛋白(DAT)、γ-氨基丁酸转运蛋白(GAT-1)为靶标的活性筛选细胞系。采用常规分子生物学方法将大鼠的DAT、GAT-1全长cDNA编码序列(DAT的GenBank登录号为GI310097；GAT-1的GenBank登录号为GI204221)克隆于pCDNA3载体(美国invitrogen公司)的多克隆位点中，用电穿孔方法转染导入中华仓鼠卵巢细胞(CHO)，48小时后用含G418的1640培养基培养。10天后对照组细胞全部死亡，而实验组形成许多细胞克隆。挑取克隆培养一周后，待细胞铺满孔底，吸去培养基，同上用胰酶消化。每孔中的细胞分别接种于两块96孔平板的相应的孔中。待细胞长满孔底后，其中一块板用于同位素流量测定。将对应的另一块板中转运活性高的孔中的细胞逐级扩大培养，每一级都进行同位素流量测定后选取转运活力较高细胞株培养，最后选取转运活力最高的细胞克隆(分别命名为D8，G1细胞)保种，建立永久表达多巴胺、γ-氨基丁酸2种神经转运蛋白(DAT、GAT-1)的CHO细胞系。
结果：通过同位素流量的测定，获得了高表达DAT、GAT-1转运蛋白的细胞系。建立了针对DAT激动剂的细胞筛选平台。
COS-7细胞培养：1640(GIBCO公司)培养基，10％FBS(PAA公司)，青霉素和链霉素分别为100IU/ml，37℃培养。细胞长满后，0.25％胰酶(上海生工生物工程公司)消化，接种于48孔板，数量达到105后进行按进行同位素摄取实验。
2、多巴胺转运蛋白激动剂体外筛选及选择专一性的测定
培养D8细胞于48孔板(Costar)至平板铺满(大约每孔6万细胞)。弃培液。用PBS洗涤一次，吸去PBS溶液，每孔加入90ul HBS(10mM Hepes，100mM NaCl，PH8.0)，25℃温育10分钟，每孔加入10ul HBS反应液。实验组及阳性对照药加入80ul HBS，10ul不同浓度的药物，及10ul3H-DA(Amersham PharmaciaBiotech)，100μM维生素C和100μM帕吉林。25℃温育20分钟，用冰浴的PBS溶液洗涤三遍，用裂解液裂解60分钟，吸取各孔的裂解液加入到1.2ml的闪烁液中，放入液闪计数仪(Beckman LS 5000TA)中检测同位素的含量(DMP值)，以此来衡量药物对多巴胺转运蛋白的转运活性的影响。对于GABA转运蛋白检测，方法类似于多巴胺转运蛋白，用G-1细胞替代D8细胞，50nM3H-GABA(AmershamPharmacia Biotech)取代了反应体系中的3H-DA，其他方法不变。
对谷氨酸转运蛋白摄取活性的影响采用cos-7细胞为筛选模型，3H-谷氨酸和3H-天冬氨酸代替上述反应中的同位素，以1mM谷氨酸和天冬氨酸为阴性对照，其他方法不变。
结果
1、多巴胺转运蛋白激动剂体外筛选
将苏子(SZ，购于徐汇中药饮片厂)乙醇提取物萃取分离，分成四个部位，即石油醚(SZ1)、氯仿(SZ2)、乙酸乙酯(SZ3)和正丁醇(SZ4)，活性跟踪表明在10μg/ml浓度下SZ3对多巴胺摄取活力最强，是对照组的8倍，见图1。
将SZ3经聚丙烯酰胺凝胶分离，分成多个部位(SZ2’、SZ3’、SZ4’、SZ5、SZ6、SZ8、SZ9)，活性跟踪显示，在10μg/ml浓度下，SZ9部位活力最强，约为对照组的8倍，见图2。
进一步纯化和分离SZ9，得纯品SZ91(经鉴定为芹菜素)和SZ92(经鉴定为木犀草素)，同时将SZ92乙酰化后得乙酰化SZ92，三者在10μg/ml浓度下摄取多巴胺活力分别为对照组2倍、5倍和2倍左右，见图3、图4、图5。根据图4，不同浓度的SZ92(0.03～10μg/ml)对DAT都有激动作用，且在0.03μg/ml～1.00μg/ml浓度范围内呈现剂量依赖性。
药物对DAT摄取活力提高到阴性对照组(未加药物的D8细胞)的150％，即DAT活力增加50％时的浓度称为EC50，用以评价DAT激动剂生物活性。在细胞水平测得SZ92的EC50活力达到136.25nM，见图6。
2、多巴胺转运蛋白激动剂选择专一性的研究
为了验证多巴胺转运蛋白激动剂的选择专一性，按照前述类似的方法，测定木犀草素(SZ92)、乙酰化SZ92、大豆甙元、槲皮素、染料木素、芹菜素在10μg/ml浓度下，对D8细胞DAT摄取活力和对G-1细胞的γ-氨基丁酸转运活力的影响，以HBS组为对照。并且，采用分析软件Origin 6.0，分别以D8细胞和G-1细胞空白组(即HBS组)的DMP值为分母，进行归一化分析。
结果见表1：木犀草素(SZ92)、乙酰化SZ92、大豆甙元、槲皮素、染料木素、芹菜素在10μg/ml浓度下，D8细胞DAT摄取活力增加，而对G-1细胞的γ-氨基丁酸转运蛋白没有激动作用。其中木犀草素(SZ92)的DAT激动作用最强(P＜0.01)，为对照组(HBS组)的4倍多。
表1
化合物  3H-DA摄取   3H-GABA摄取
 CHO   D8   CHO     G-1
HBS芹菜索木犀草素乙酰化SZ92大豆甙元槲皮素染料木索  0.080.020.010.040.020.030.05   1.001.804.301.972.891.451.65   0.010.030.020.040.030.040.05     1.000.981.041.001.021.011.02
并且，本发明人还检测了不同浓度的各候选药物对于COS-7细胞的谷氨酸转运蛋白的影响。结果发现，在不同浓度下，木犀草素(SZ92)、大豆甙元、槲皮素、染料木素、芹菜素对COS-7细胞的谷氨酸转运蛋白都没有激动作用，见图7、图8。
因此，由本实施例可知，在候选的各种药物中，黄酮类化合物木犀草素(SZ92)、大豆甙元、槲皮素、染料木素、芹菜素对多巴胺转移蛋白有明显的特异性的激动作用，特别是SZ92的激动作用最强。而各候选药物对于COS-7细胞的谷氨酸转运、以及对于G-1细胞的γ-氨基丁酸转运都没有激动作用。
实施例2.木犀草素(SZ92)的分离和组合物制备
1.中药饮片有效成分的分离和纯化
A、水提取物的制备方法
选取对精神和神经系统疾病有治疗作用部分中药饮片苏子(SZ)50-100g，水煎至沸腾，40分钟后，将水煎液过滤，经冷冻干燥机(LyoPro3000，丹麦Jouan公司)制成干粉，留样待体外实验用。
B、中药饮片SZ有效成分的分离纯化和活性追踪
取中药饮片SZ 4公斤，加5L 95％工业酒精在室温下浸提4次，每次3天。合并滤液，减压浓缩。所得浸膏213g，用500ml水溶解。用石油醚萃取三次每次500ml，分出石油醚层，合并后减压浓缩，抽干得石油醚部位115g。剩余水层，用氯仿萃取三次，每次450ml，分出氯仿层，合并后减压浓缩，抽干，得氯仿层9g。剩余水层，用乙酸乙脂萃取三次，每次450ml，分出乙酸乙脂层，合并后减压浓缩，抽干，得乙酸乙脂部位4.53g。合并氯仿，乙酸乙脂部位共得浸膏8g。活性跟踪显示，SZ3活方最强；经聚丙烯酰胺凝胶过柱，将SZ3分成9个部位，活性跟踪显示，SZ9活力最强；继续分离SZ-9部位：10ml丙酮溶解样品后用3g 200-300目硅胶拌样；50g 200-300目硅胶装柱；洗脱剂：氯仿∶甲醇＝30∶1；展开剂：氯仿∶甲醇＝10∶1；合并相同的两个组分，得SZ91 200mg；SZ92 1.1g；SZ91用氯仿溶解再滴入少许甲醇，放置过夜后析出沉淀，沉淀用丙酮洗数次，溶解后取样点板，展开剂：氯仿∶甲醇＝10∶1，得SZ91纯品。进一步存化SZ92部位：取样品重1.1g，100ml丙酮溶解样品，2.5g 200-300目硅胶拌样，30g 200-300目硅胶装柱；洗脱剂：氯仿∶甲醇＝50∶1，展开剂：氯仿∶甲醇＝10∶1；取SZ92，用20ml甲醇溶解，分多次上LH-20凝胶，分得SZ92纯品，展开剂：氯仿∶甲醇＝10∶1。称取SZ91和SZ92各10mg，用5ml DMSO溶解，400HZ氢谱检测。
以上各部位的分离配合D8、G-1、N1、S6等细胞活性跟踪(如实施例1)，最终确定化合物纯品SZ91(芹菜素)和SZ92(木犀草素)为多巴胺转运蛋白激动剂。
2.木犀草素注射液的制备
用5000mg木犀草素溶于1000mg水中制成水溶液，加热溶解。混合均匀，分装成10mg/2ml/支浓度的注射液装入药瓶中密封，消毒制成产品。
3.木犀草素片剂的制备
按本领域技术人员公知的方法制备木犀草素片剂，其中所述的片剂中按实际需要制备含5-10％木犀草素(质量百分比)，也可加大或减少木犀草素的含量。取100g木犀草素、560g微晶纤维素、380g无水乳糖、200g硬脂酸镁、30g氧化硅，按公知的制片技术和装备制成片剂，及取上述配方中除硬脂酸镁外所有成分混合25-30分钟，再筛入硬脂酸镁，继续混匀，然后冲压成片。
4.乙酰化SZ92的制备
称取SZ92 250mg放入干燥器内干燥，以保证反应在无水环境中进行；用5ml无水吡啶溶解样品，加入5ml醋酐混匀，常温搅拌45分钟后，薄层层析检测反应完成；加入0.7％的生理盐水100ml与少许氯仿萃取三次，每次250ml，氯仿萃取液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩；加入100ml乙醇溶解，滤出白色不溶物，滤去溶液；加氯仿溶解不溶物，加入少量乙醇，放置过夜析出结晶。
5.木犀草素脂质体的制备
1.磷脂酰胆碱(PC)400mg，胆固醇(Chol)40mg，维生素E4mg，木犀草素2mg，溶解于20ml无水乙醇中，超声使木犀草素全部溶解，配成1mg/ml的含药乙醇溶液。
2.薄层蒸发法制备木犀草素脂质体。配比同1，不加木犀草素，制备空白脂质体。
木犀草素脂质体包裹率的测试：10ug/ml的木犀草素乙醇溶液，200-500nm紫外可见扫描，木犀草素在353nm有强吸收峰，以此波长定量分别取空白脂质体和含药脂质体5ml，加NaCl015M溶液5ml，混匀，3000rpm，20min离心，去上清，沉淀以无水乙醇溶解并重新定容于100ml的容量瓶中，以空白脂质体的沉淀作参比，353nm测定含药脂质体的吸光光度值A沉淀。分别取空白脂质体和含药脂质体5ml以无水乙醇定容于100ml容量瓶中，以空白作参比，353nm测含药脂质体的吸光度值A总，包裹率＝A沉淀/A总×100％。本实验木犀草素脂质体包裹率为98％。
实施例4.木犀草素治疗大鼠吗啡成瘾
一、成瘾建模中给药处理
取清洁级Sprague-Dawley大鼠30只，体重为200±10g，雌雄各半。饲养于室温22-24℃，湿度50-70％，常压环境，自然昼夜，给予基础大鼠Chow饲料，自由进水(除菌纯净水)。
一周后，大鼠随机分成3组：生理盐水组、空脂质体组和木犀草素(SZ92)脂质体包埋组。腹腔注射盐酸吗啡，首日6次(8:00，9:30 12:00，15:00，19:00，22:00)，吗啡剂量依次为2，4，6，8，8，8mg·kg-1，次日2次(8:00，11:00)，吗啡剂量为8mg·kg-1，于末次注射盐酸吗啡3h后腹腔注射(ip)盐酸纳洛酮(4mg·kg-1)，观察其30min内全部戒断症状并记分。空脂质体和木犀草素(SZ92)脂质体包埋采用腹腔注射，注射时间每次早于吗啡半个小时，注射剂量与每次吗啡注射剂量一样。大鼠纳络酮催促戒断出现的各种戒断症状分别按改进的柳田知司评分标准(表2)评分。
表2
  症状     条件   记分
  行为表现   异常姿势**高度激惹**咬牙** 能碰靠近间断性连续性     2120.51
  植物神经系症状   流泪*腹泻*流涎* 软便不成形轻度明显     44812
  体重减轻     ＜2％＜4％＜6％＜8％＞＝8％     05101520
**每15分钟评分一次，记录1小时内累计积分
*只评分一次(一小时观察期)
(高度激惹、异常姿势如扭体反应、站立、伸展、舔毛、洗脸等症状，个别大鼠异常暴躁，不断撞击铁楚，出笼欲望强烈，尤其是雄性大鼠反应较雌性大鼠强烈。)
结果：纳络酮催瘾后，各组大鼠吗啡戒断症状柳田知司评分情况：生理盐水组(对照1)为19.1，空脂质体组(组)为15.25，脂质体包埋SZ92组为11.4。与对照组1比较，脂质体包埋SZ92组吗啡戒断症状柳田知司评分显著降低(P＜0.01)，减少幅度为对照组59％(图9)。
上述结果表明，SZ92可明显减少吗啡戒断症状。
二、成瘾建模后给药处理
参照一中的方法，吗啡剂量递增法建立成瘾模型后，在纳络酮催瘾前30min用不同剂量脂质体包埋SZ92处理动物，记录纳络酮诱发各组大鼠吗啡戒断症状按改进的柳田知司评分标准评分。
结果：纳络酮催瘾后，脂质体包埋SZ92在0.53mg/Kg、1.67mg/Kg剂量下，对吗啡成瘾有明显抑制作用(与对照组比较，P＜0.05和P＜0.01)，1.67mg/Kg组动物戒断柳田知司评分分值最低(图10)。这表明在吗啡成瘾后，SZ92也可明显减少吗啡戒断症状。
实施例5.木犀草素治疗小鼠可卡因成瘾
(1)穿梭箱的制备：用黑色有机玻璃板制成顶部开口的32cm×16cm×30cm长方形盒子，中间用挡板隔离成体积相等两部分，在挡板中间有10cm×10cm正方形通道，可供动物自由通过。箱子两侧分别涂成白色和黑色，上面盖有透明玻璃。将穿梭箱放入大的隔离箱内，顶部装有5W白炽灯和射像监视系统。
(2)预适应阶段：实验动物Bl/c57小鼠，雄性，20-25g，8周龄，70只。第一个半天在箱内穿梭10分钟，第二个半天20分钟，第三个半天20分钟，并检测偏好侧停留时间，筛选偏爱分值相近小鼠50只供造模用。
(3)造模阶段：将小鼠随机分组，分别为正常组、模型组、SZ92治疗组(剂量分别为1.67mg/Kg、3.33mg/Kg、6.67mg/Kg)，每组10只。治疗组于第1、2、3、4天上午，注射治疗药物SZ92，正常组和模型组注射同体积溶剂；30分钟后模型组和治疗组腹腔注射可卡因(购于中国药品检验中心)20mg/Kg，正常组注射同体积生理盐水，动物置于非偏好侧(白)；各组动物于第1、2、3、4天下午注射等剂量溶剂30分钟后注射生理盐水，动物置于偏好侧。
(4)检测：于第四天造模12小时后，经Pico2000视频系统记录动物20分钟内在白色方箱内的停留时间。
经过20分钟观察记录，结果表明：模型组在白侧箱子偏爱时间为654.9秒，正常对照组在白侧箱子偏爱时间469秒，明显低于模型组(P＜0.001)，可卡因依赖模型成功。脂质体包埋SZ92治疗各组(1.7mg/Kg、3.3mg/Kg、6.7mg/Kg)偏爱时间分别为535.1秒、516.9秒、616.3秒，均明显低于模型组(P＜0.05和P＜0.001)(图11)。
以上结果表明：脂质体包埋SZ92对可卡因成瘾有明显抑制作用，在3.3mg/Kg剂量下可完全阻断动物对可卡因的依赖。
实施例6.木犀草素对吗啡镇痛作用的影响
取昆明小鼠，雌性，20-25g 30只。随机分成3组：生理盐水组、空脂质体组和木犀草素(SZ92)脂质体包埋组。皮下注射木犀草素(SZ92)脂质体(5mgSZ92/kg体重/天)或同体积溶剂(脂质体)后30min，皮下注射吗啡(5mg/kg体重/天)。对照组以同体积脂质体和生理盐皮下注射。吗啡注射后20min，开始将动物置于55℃的热板上，舔后足的时间范围在10-30s，间隔15min再测试一遍，平均两次测试结果作为最终结果。测试的标准是动物舔后足的时间(痛觉的潜伏期)。
结果：各组动物痛觉潜伏期(舔后肢时间)分别为：生理盐水组13.381秒，空脂质体组47.244秒，木犀草素脂质体包埋组(SZ92)46.181秒。空脂质体组舔后肢时间明显大于生理盐水组(P＜0.01)，空脂质体组和SZ92组痛觉潜伏期没有明显差异(P＞0.05)，表明吗啡具有明显镇痛作用(图12)。
以上结果表明，SZ92在阻止动物对吗啡成瘾的同时，并不影响吗啡的镇痛作用。
实施例7.木犀草素治疗小鼠精神分裂症模型
实验动物及分组：参照文献(吴金华等用不同实验小鼠品系建立精神分裂症的动物模型。生理学报，2003，55：381-387)。将近交系C57BL/6小鼠，雄性，体重(20±2g)。随机分为正常组、模型组、治疗组。
治疗组(SZ)用脂质体包埋SZ92腹腔注射，正常组和模型组用同体积脂质体替代治疗药物，随即将小鼠放置于顶部开口的48cm×24cm×20cm长方形实验盒内，盒上覆盖玻璃，预适应30min。
预适应结束后，模型组、不同浓度治疗组分别用0.6mg/kg地卓西平马来酸盐(简称MK801，Sigma)溶液腹腔注射实验小鼠，正常组用同体积生理盐水替代MK801。
检测：10分钟后记录动物活动情况。实验盒底部虚拟划分为8个大小相同的区域，将小鼠活动情况经Pico2000视频系统录象，由技术人员检测记录每单位时间(15min)内小鼠进入各个区域的次数，分别记出整个检测期间(2h)移动行为的穿越的总格子数。
结果，模型组动物2小时内穿越的总格子数为3600左右，脂质体包埋SZ92各个剂量组动物总格子数均低于模型组动物，在0.17mg/Kg到16.7mg/Kg剂量范围内动物2小时内穿越的总格子数呈浓度依赖式减少，16.7mg/Kg组动物总格子数最低，是模型组的50％左右(图13)。
以上结果表明，脂质体包埋SZ92具有抗精神分裂作用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种黄酮类化合物或其衍生物的用途，其特征在于，用于制备作为多巴胺转运蛋白激动剂的药物组合物，或用于制备治疗精神性疾病或神经性疾病的药物。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的黄酮类化合物选自：芹菜素、木犀草素、槲皮素、杨梅黄酮、白杨黄素、大豆甙元、汉黄岑素、黄岑素、染料木素、桑色素、万寿菊素、橙皮素、鼠李金、鼠李素、或其组合。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的黄酮类化合物选自：木犀草素、芹菜素、槲皮素、大豆甙元、或其组合。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的精神性疾病或神经性疾病为多巴胺能神经功能亢进性疾病。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的精神性疾病或神经性疾病选自：成瘾疾病、焦虑性障碍、Alzheimer’s综合症、神经性厌食、精神分裂症、Parkinson’s综合症、失眠症、药物滥用和依赖、呕吐、肠易激综合征、更年期综合症、Wilson’s症、舞蹈症、脱髓鞘疾病、狂躁症、强迫症、或Tourette’s综合征。
6.一种确定可用于治疗精神性疾病或神经性疾病的候选药物的方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：
(1)在测试组中，在候选物质存在的情况下，在体外系统中测定多巴胺转运蛋白对多巴胺的转运量；而在对照组中，在不存在候选物质存在的情况下，在体外系统中测定多巴胺转运蛋白对多巴胺的转运量；
(2)将测定组的多巴胺转运量与对照组的多巴胺转运量，如果测试组的多巴胺转运量显著高于对照组的多巴胺转运量，则表明该候选物质是多巴胺转运蛋白的激动剂，从而可作为用于治疗精神性疾病或神经性疾病的候选药物。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤：
(3)将步骤(2)中获得的、已表明是多巴胺转运蛋白的激动剂的候选物质施用于非人哺乳动物的精神性疾病或神经性疾病的模型动物，并观察所述模型动物的行为，以确定其治疗精神性疾病或神经性疾病症状是否得到改善，
其中，显著改善模型动物的治疗精神性疾病或神经性疾病症状的候选物质就是可用于治疗精神性疾病或神经性疾病的候选药物。
8.一种多巴胺转运蛋白激动剂，其中所述的多巴胺转运蛋白激动剂能够特异性地促进多巴胺转运蛋白摄取多巴胺，并且所述的多巴胺转运蛋白激动剂用作制备治疗精神性疾病或神经性疾病的药物。
9.一种多巴胺转运蛋白激动剂的用途，其特征在于，用于制备治疗精神性疾病或神经性疾病的药物组合物。
10.一种治疗治疗精神性疾病或神经性疾病的方法，其特征在于，所述的方法包括：给予需要治疗的对象有效量的黄酮类化合物或其衍生物。
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