CN101069722A - 一种治疗肾病综合征的中药组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗肾病综合征的中药组合物及其制备方法。该中药组合物所含的有效成分是选用黑豆、黄芪、苍术、山药和当归。本发明的药物组合物是片剂、胶囊剂、和颗粒剂。本发明的中药组合物益气活血，健脾补肾，利水消肿，用于肾病综合征低蛋白血症脾虚湿困兼血瘀证的治疗。
Description
发明领域
本发明涉及一种中药组合物，具体来说是一种治疗肾病综合征的中药组合物及其制备方法。
背景技术
肾病综合征是临床常见的综合病征，是多种病因导致的肾小球病变所致，临床表现为大量蛋白尿(＞3.5g/L)、低蛋白血症、由于血浆胶体渗透压降低所致水的异常分布(组织水肿、浆膜腔积液)、高脂血征。严重的低蛋白血症可导致机体的浮肿，腹腔积液，胸腔积液，心包积液，胃肠道粘膜水肿，脑水肿，有效循环血量下降，严重者危及患者生命。目前西医针对该综合征的治疗主要采用免疫抑制剂及细胞毒性药物干预肾脏病变，减少蛋白从尿中排出，同时由静脉输入血浆、白蛋白及纠正低蛋白血症。大剂量免疫抑制剂及细胞毒性药物的毒副反应是众所周知的，同时近期有研究证实：肾病综合征低蛋白血症状态时，外源性的蛋白进入体内，往往在24～48小时内可能完全由尿中排出，因此还导致了肾小球的“高灌注”、“高滤过”，也增加了近曲小管重吸收的负担。近年来蛋白质的肾毒性也引起了人们的关注与重视，有大量研究证明，大量蛋白质从肾小球滤过，不仅引起肾小球上皮细胞损伤，同时还可在小管一间质沉积，导致肾间质纤维化，即“蛋白超负荷肾病”，且给予血浆蛋白的输入往往导致皮质激素疗效低于未用蛋白组。这种突出的治疗矛盾通常导致持续的蛋白尿及低蛋白血症得不到纠正。
中医认为，脾主运化，掌握升清降浊的功能；蛋白质乃人体所必需的水谷精微物质，如果脾虚不能运化水谷，加之肾气亏虚，最终则导致水谷精微的丢失，同时也出现水湿中困，泛滥，从而出现临床常见的水肿，与古人“土虚不渗水，利水而泛滥”的理论相合。
水肿，《内经》称之为水，阐述较多。在病因方面，提出劳汗当风，邪客玄府，饮食失调，气机不通。病机则认为与肺、脾、肾、三焦功能失调有关，并明确其中以肾为本。《素问·汤液醪醴论》之“平治于权衡，去菀陈苁......开鬼门，洁净府”至今仍为治疗水肿之大法。《金匮要略》有水气专篇之设，开创水肿之辨证论治。《诸病源候论·水肿病诸论》始有水肿之称。巢氏在《水肿候》、《二十四水候》中多次强调脾虚不能制水，以致水气独归于肾，三焦不泻，经脉闭塞，水泛成肿。宋严用和《济生方·水肿论治》云：“治疗之法，先实脾，脾实则能舍水，土得其政，面色纯黄，江河通流，肾水行矣，肿满自消”。明张介宾《景岳全书》：“水惟畏土，故其制在脾”，脾虚得补既可益肾又可利水，脾胃足则肾气亦安，中焦气化运行，则肺肾气化水液俱行，一身之气俱得健运，则一身之水自必通调而病愈。清·李用粹《证治汇补·水肿》中所云“调中健脾，脾气自能升降运行，则水湿自除，故为水肿治疗大法”。现代中医认为脾主运化，掌握升清降浊之功能，低蛋白血症所致水肿，属于脾失运化所致。因为蛋白质乃机体水谷精微物质，来源于后天，蛋白丢失后，血浆胶体渗透压降低而出现水肿，与古人所谓土虚不渗水、制水而泛滥之理相契合。
中医文献记载治疗脾阳不足水湿中困土不制水的代表方有实脾饮，主要药物有人参、茯苓、白术、附子等，治疗脾气不足，气不化水而致水肿的代表方有防已黄芪汤，主要药物有防已、黄芪、山药。近年来陈以平教授认为低蛋白血症之水肿属于脾虚湿困所致，报道了益气健脾法治疗低蛋白血症水肿，其代表方“黑料豆丸”由黑料豆(黑豆的别名)、黄芪、山药、苍术组成，在临床上治疗了107例肾病综合征低蛋白血症患者，取得了92.5％总有效率，血白蛋白由治疗前的21.3±12.6升高为治疗后的36.8±12.4，治疗前后比较有显著性差异，与强的松对照组比较也有显著性差异。黑料豆丸经20多年临床应用，疗效确切。同时采用阳离子牛血清白蛋白制成家兔肾病综合征模型，观察黑料豆丸的疗效，结果表明黑料豆丸可明显提高血浆蛋白，可通过增强机体吞噬功能加速免疫复合物的清除，从而使肾脏组织得到修复。国内外知名度甚高的肾脏病及内科学专家王海燕教授报道了黄芪当归合剂治疗低蛋白血症的一系列研究，结果证明黄芪、当归可使肾病综合征大鼠血浆白蛋白水平增加，且在富蛋白饮食基础上，明显提高蛋白合成率，使血浆白蛋白维持在正常范围，黄芪、当归分别作用在核酸代谢的不同途径，共同增强白蛋白的合成。肾病综合征患者以豆类为主饮食(脂肪仅构成总热量的28％，低蛋白，不含胆固醇，富含不饱和脂肪酸)，8周后不仅血脂下降，而且尿蛋白明显减少，改回原饮食后血脂及尿蛋白又复升，研究表明豆类中的类黄酮为其主要活性成分。因此，现在不少学者不再推荐肾病综合征患者进高质量蛋白饮食(肉及奶等动物蛋白)，而提倡进大豆蛋白为主的素食。
发明内容
本发明的目的就是提供一种治疗肾病综合征的中药组合物。
本发明的另外一个目的就是提供该中药组合物的制备方法。
本发明所述组合物是由有效成分和/或药学上可接受的载体组成，所述有效成分是由下列原料按重量份计制成的：黑豆25～95、黄芪10～60、苍术10～60、山药10～60和当归5～40，优选黑豆40～80、黄芪20～50、苍术20～50、山药20～50和当归10～30。
本发明所述中药组合物的制备方法包括下述步骤：
(1)将1/4～1/2量的黄芪粉粹成细粉，黑豆、苍术、当归加入乙醇浸泡，回流，滤过，滤液回收乙醇后备用；
(2)滤渣加入山药和剩余黄芪，加水提取，滤过，浓缩滤液，冷却至室温；
(3)去除杂质；
(4)浓缩至相对密度1.0～1.5(50℃)，加入步骤(1)中备用的滤液浓缩至相对密度1.0～1.4(50℃)；
(5)干燥，干燥粉与步骤(1)中黄芪细粉混匀。
其中步骤(1)中优选加入6～10倍量30％～70％乙醇，浸泡10～60分钟，回流0.5～3小时。
步骤(2)中优选分别加6～10倍量水，提取1～3次，每次0.5～3小时，滤液浓缩至药材与药液重量体积比1∶2～6(kg/L)，温度冷却至30～90℃。
步骤(3)所述的去除杂质的方法优选加入95％的乙醇使含醇量达到40～80％，静置1～5小时，高速离心除去杂质。
步骤(3)所述的除杂方法还优选按总药材与ZTC1+1-II型澄清剂B组分溶液重量体积比1～4∶1(kg/L)，加入1％浓度的ZTC1+1-II型澄清剂B组分溶液，每隔10～60分钟搅拌1～3次，1～5小时后，按总药材与ZTC1+1-II型澄清剂A组分溶液重量体积比1～5∶1(kg/L)，加入1％浓度的ZTC1+1-II型澄清剂A组分溶液，每隔10～60分钟搅拌1～3次，保温1～5小时，高速离心除去杂质。
步骤(5)中干燥优选为喷雾干燥，其中参数优选进风温度为170～200℃，出风温度为60～95℃，塔内负压为35～65pa。
ZTC1+1-II型澄清剂是以天然多糖等为原料，经科学工艺技术制成的纯天然碳水化合物复合澄清剂，主要用于天然产物提取澄清，中草药提取液的预处理。其中一组分(A)起絮凝作用，另一组分(B)起辅助絮凝作用。A组分为黄褐色可溶性固体粉末或浅褐色液休，主要含淀粉酶。B组分为浅黄色可溶性固体粉末或褐色液休，主要含淀粉酶的复合酶。
1％浓度的配制方法：(1)A组分：先用少量去离子水(蒸馏水)搅成糊状，然后加入需要量的去离子水，溶胀24小时，搅拌配制成1％粘胶液。(2)B组分：先配制1％醋酸，然后用少量1％醋酸溶解B组分并搅成糊状，加入足够量的1％醋酸，溶胀24小时，搅拌，即得。
1％醋酸的制备方法为取冰醋酸1ml，加少量水使溶解，定容至100ml，混匀即得。
本发明的药物组合物可以与药学上可接收的载体，例如：填充剂如淀粉、微晶纤维素等；粘合剂如维生素衍生物、淀粉等；崩解剂如羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等，通过片剂、胶囊剂、颗粒剂等口服给药的方式服用。口服1次1.8g，1日3次。
本发明的中药组合物益气活血，健脾补肾，利水消肿，用于肾病综合征低蛋白血症脾虚湿困兼血瘀证的治疗。
具体实施方式
通过下面给出的本发明的具体实施例可以进一步清楚地理解本发明，但下述实施例不是对本发明的限定。
在下述实施例中使用的澄清剂是市场上十分普遍，本实验所采用的澄清剂均购自天津市正天高科公司。
实施例1本发明胶囊的制备
黄芪取50g粉碎成细粉，过筛备用；黑豆350g、苍术150g、当归100g加入6倍量70％乙醇，浸泡60分钟，回流2小时，滤过，滤液回收乙醇后备用；滤渣加入200g山药和150g黄芪，分别加10倍量水，提取1次，每次3小时，滤过，滤液浓缩至药材与药液重量体积比1∶2，待温度降至30℃时，按总药材与ZTC1+1-II型澄清剂B重量体积比1∶1，加入1％浓度的ZTC1+1-II型澄清剂B，每隔10分钟搅拌1次，1小时后，按总药材与ZTC1+1-II型澄清剂A重量体积比1∶1，加入1％浓度的ZTC1+1-II型澄清剂A，每隔10分钟搅拌1次，保温1小时，高速离心除去杂质，药液继续浓缩至相对密度1.05(50℃)，加入上述备用滤液，调整相对密度为1.03(50℃)，喷雾干燥，其中进风温度为170℃，出风温度为60℃，塔内负压为35pa，喷干粉加入黄芪细粉，混合均匀，干法制粒，装入0号胶囊，制成1000粒，即得。
实施例2本发明胶囊的制备
黄芪取100g粉碎成细粉，过筛备用；黑豆600g、苍术300g、当归180g加入8倍量50％乙醇，浸泡30分钟，回流1小时，滤过，滤液回收乙醇后，备用；滤渣加入300g山药和200g黄芪，分别加8倍量水，提取2次，每次1小时，滤过，滤液浓缩至药材与药液重量体积比1∶5，待温度降至50℃时，按总药材与ZTC1+1-II型澄清剂B重量体积比1.4∶1，加入1％浓度的ZTC1+1-II型澄清剂B，每隔30分钟搅拌1次，2小时后，按总药材与ZTC1+1-II型澄清剂A重量体积比2.8∶1，加入1％浓度的ZTC1+1-II型澄清剂A，每隔30分钟搅拌1次，保温2小时，高速离心除去杂质，药液继续浓缩至相对密度1.10(50℃)，加入上述备用滤液，调整相对密度为1.06(50℃)，喷雾干燥，其中进风温度为180℃，出风温度为70℃，塔内负压为50pa，喷干粉加入黄芪细粉，混合均匀，干法制粒，装入0号胶囊，制成1000粒，即得。
实施例3本发明胶囊的制备
黄芪取50g粉碎成细粉，过筛备用；黑豆400g、苍术200g、当归70g加入8倍量55％乙醇，浸泡50分钟，回流3小时，滤过，滤液回收乙醇后，备用；滤渣加入150g山药和100g黄芪，分别加8倍量水，提取3次，每次1小时，滤过，滤液浓缩至药材与药液重量体积比1∶3，待温度降至40℃时，按总药材与ZTC1+1-II型澄清剂B重量体积比2∶1，加入1％浓度的ZTC1+1-II型澄清剂B，每隔20分钟搅拌2次，2小时后，按总药材与ZTC1+1-II型澄清剂A重量体积比4∶1，加入1％浓度的ZTC1+1-II型澄清剂A，每隔20分钟搅拌2次，保温2小时，高速离心除去杂质，药液继续浓缩至相对密度1.30(50℃)，加入上述备用滤液，调整相对密度为1.30(50℃)，喷雾干燥，其中进风温度为180℃，出风温度为70℃，塔内负压为50pa，喷干粉加入黄芪细粉，混合均匀，干法制粒，装入0号胶囊，制成1000粒，即得。
实施例4本发明颗粒剂的制备
黄芪取250g粉碎成细粉，过筛备用；黑豆950g、苍术500g、当归400g加入10倍量30％乙醇，浸泡10分钟，回流3小时，滤过，滤液回收乙醇后，备用；滤渣加入500g山药和250g黄芪，分别加6倍量水，提取3次，每次2小时，滤过，滤液浓缩至药材与药液重量体积比1∶2.5，待温度降至70℃时，按总药材与ZTC1+1-II型澄清剂B重量体积比3∶1，加入1％浓度的ZTC1+1-II型澄清剂B，每隔60分钟搅拌1次，2小时后，按总药材与ZTC1+1-II型澄清剂A重量体积比2.8∶1，加入1％浓度的ZTC1+1-II型澄清剂A，每隔60分钟搅拌1次，保温4小时，高速离心除去杂质，药液继续浓缩至相对密度1.20(50℃)，加入上述备用滤液，调整相对密度为1.20(50℃)，喷雾干燥，其中进风温度为190℃，出风温度为80℃，塔内负压为40pa，喷干粉加入黄芪细粉，混合均匀，干法制粒，即得。
实施例5本发明颗粒剂的制备
黄芪取200g粉碎成细粉，过筛备用；黑豆800g、苍术600g、当归300g加入7倍量40％乙醇，浸泡20分钟，回流3小时，滤过，滤液回收乙醇后，备用；药渣加入600g山药和400g黄芪，分别加7倍量水，提取1次，每次2小时，滤过，滤液浓缩至药材与药液重量体积比1∶3，待温度降至90℃时，按总药材与ZTC1+1-II型澄清剂B重量体积比4∶1，加入1％浓度的ZTC1+1-II型澄清剂B，每隔40分钟搅拌1次，4小时后，按总药材与ZTC1+1-II型澄清剂A重量体积比4∶1，加入1％浓度的ZTC1+1-II型澄清剂A，每隔40分钟搅拌1次，保温5小时，高速离心除去杂质，药液继续浓缩至相对密度1.45(50℃)，加入上述备用滤液，调整相对密度为1.35(50℃)，喷雾干燥，其中进风温度为200℃，出风温度为90℃，塔内负压为65pa，喷干粉加入黄芪细粉，混合均匀，干法制粒，即得。
实施例6本发明片剂的制备
黄芪取50g粉碎成细粉，过筛备用；黑豆250g、苍术100g、当归50g加入9倍量60％乙醇，浸泡50分钟，回流2.5小时，滤过，滤液回收乙醇后，备用；滤渣加入560g山药和50g黄芪，分别加9倍量水，提取3次，每次3小时，滤过，滤液浓缩至药材与药液重量体积比1∶5，待温度降至50℃时，加入95％的乙醇使含醇量达到40％，静置4小时，高速离心除去杂质。药液继续浓缩至相对密度1.35(50℃)，加入上述备用滤液，调整相对密度为1.40(50℃)，喷雾干燥，其中进风温度为190℃，出风温度为95℃，塔内负压为60pa，喷干粉加入黄芪细粉，混合均匀，加维晶纤维素260g、可压性淀粉70g与细粉混合均匀，95％乙醇湿法制粒，干燥，加入低取代羟丙基纤维素50g，适量滑石粉，压片，即得。
实施例7本发明片剂的制备
黄芪取280g粉碎成细粉，过筛备用；黑豆870g、苍术560g、当归350g加入7倍量60％乙醇，浸泡50分钟，回流3小时，滤过，滤液回收乙醇后，备用；滤渣加入100g山药和280g黄芪，分别加8倍量水，提取2次，每次1小时，滤过，滤液浓缩至药材与药液重量体积比1∶5，待温度降至70℃时，加入95％的乙醇使含醇量达到70％，静置5小时，高速离心除去杂质。药液继续浓缩至相对密度1.25(50℃)，加入上述备用滤液，调整相对密度为1.20(50℃)，喷雾干燥，其中进风温度为190℃，出风温度为95℃，塔内负压为60pa，喷干粉加入黄芪细粉，混合均匀，加维晶纤维素280g、可压性淀粉56g与细粉混合均匀，95％乙醇湿法制粒，干燥，加入低取代羟丙基纤维素63g，适量滑石粉，压片，即得。
实施例8对阳离子化牛血清白蛋白(C-BSA)致大鼠膜性肾病的实验治疗作用
1.实验方法
(1)模型制作
用C-BSA制作大鼠膜性肾病模型，将牛血清白蛋白经碳化二亚氨处理后制成C-BSA，冷冻干燥后测等电点(PI)＝10，贮存在-80℃冰箱中备用。取雄性健康SD大鼠90只，适应性饲养一周，随机取10只作为正常对照组，其余80只造模。除正常组外，各组均首先进行预免疫，将1.0mg C-BSA溶于0.5ml生理盐水中，与等量不完全弗氏佐剂充分乳化，每只造模大鼠分多点皮下注射。1周后，以1.0mg C-BSA溶于0.5ml生理盐水中，与等量完全弗氏佐剂充分乳化，每只造模大鼠再次分多点皮下注射。预免疫2周后进行正式免疫，每只造模大鼠隔日一次尾静脉注射C-BSA，起始浓度为0.5mg，并按0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg浓度隔日注射，逐渐递增至6mg为维持浓度，连续注射至6周。正常对照组大鼠隔日尾静脉注射等体积生理盐水，连续6周。正式免疫2周后，通过眼眶静脉取血，选择血清白蛋白低于30g/L的大鼠53只，按体重随机分为5组。
(2)分组及用药剂量
正常对照组：正常大鼠10只，灌服蒸馏水3ml，每日一次。
模型对照组：造模大鼠11只，灌服蒸馏水3ml，每日一次。
肾炎康复片对照组：造模大鼠11只，每只灌服浓度为2.16％的肾炎康复片混悬液，每日一次，每日用药剂量0.6g/Kg。
本发明中药组合物低剂量组：造模大鼠10只，每只灌服浓度为2.5％本中药组合物混悬液，每日一次，每日用药剂量0.125g/Kg。
本发明中药组合物中剂量组：造模大鼠10只，每只灌服浓度为5.0％本中药组合物混悬液，每日一次，每日用药剂量0.25/Kg。
本发明中药组合物高剂量组：造模大鼠11只，每只灌服浓度为10％本中药组合物混悬液，每日一次，每日用药剂量0.5g/Kg。
(3)给药时间
从造模成功后开始连续给药4周。
(4)检测指标
①造模前、用药前及用药4周分别记录体重变化。
②用药前及用药2周、4周分别收集12小时尿标本，测定尿量，检测24小时尿蛋白定量(UTP，化学比色法)。
③用药前、用药后2周、4周分别眼眶静脉丛采血检测血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、白蛋白(ALB)、胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG)。
(5)统计方法
采用最小显著差法(LSD法)和方差分析法(F检验)进行统计分析。
2.实验结果
(1)本发明中药组合物对C-BSA所致膜性肾病大鼠体重的影响对大鼠造模前、造模后4周，以及治疗后各组大鼠的体重进行比较，造模后的各组大鼠体重均低于正常组，但本发明中药组合物高、低剂量组给药后的体重显著高于模型组及对照组(p＜0.05，见表1)。
表1本发明中药组合物对C-BSA所致膜性肾病大鼠体重的影响(单位：g)
| 组别 | 数量(只) | 造模前体重 | 给药前体重 | 给药后4周体重 |
| 正常对照组模型对照组阳性对照组本发明中药组合物高剂量组本发明中药组合物中剂量组本发明中药组合物低剂量组 | 101111111010 | 201.50±8.10201.45±7.69198.82±9.47202.27±6.54196.20±5.81194.00±6.51 | 299.00±14.39270.27±18.98261.09±25.17271.63±11.27264.90±13.59268.20±10.71 | 395.60±10.69335.09±25.90*332.18±62.41*361.09±20.52△359.10±15.43361.90±9.81△ |
注：*与正常组比较P＜0.05；△与模型组相比p＜0.05。
(2)本发明中药组合物对C-BSA所致膜性肾病大鼠尿蛋白的影响大鼠造模后，尿蛋白均明显增加，12小时尿蛋白定量均明显高于正常组，与正常组相比，具有显著性差异，P＜0.01。而对阳性对照组，以及本发明中药组合物高剂量组、中剂量组、低剂量组治疗2周、4周，各组大鼠的尿蛋白定量进行比较，在治疗后4周，肾炎康复片阳性药物对照组及本发明中药组合物高剂量治疗组12小时尿蛋白定量明显低于模型组(P＜0.01，见表2)。
表2本发明中药组合物大鼠尿蛋白的影响(单位：mg)
| 组别 | 数量 | 造模后尿蛋白 | 治疗2周尿蛋白 | 给药4周尿蛋白 |
| 正常对照组模型对照组阳性对照组发明中药组合物高剂量组发明中药组合物中剂量组发明中药组合物低剂量组 | 101111111010 | 9.69±8.8942.72±37.60**29.18±22.09**29.95±20.35**31.64±28.94**21.18±8.18** | 8.76±3.1230.21±23.99**18.78±11.74*30.85±28.37*21.38±16.85*17.76±7.53* | 13.11±5.4038.22±30.11**17.45±7.61△△22.27±10.28△△32.01±23.44*31.45±30.54* |
注：*与正常组比较P＜0.05；**与正常组比较P＜0.01；△△与模型组相比p＜0.01。
(3)本发明中药组合物对C-BSA所致膜性肾病大鼠白蛋白的影响
大鼠造模后，血清白蛋白明显下降，模型组与正常组比较差异显著(P＜0.01)。治疗后4周，本发明中药组合物高剂量组及低剂量组血清白蛋白与模型组比较有明显升高，与模型组比较，有显著性差异(P＜0.05，见表3)。
表3本发明中药组合物对大鼠血清白蛋白的影响(
，g/L)
| 组别 | 剂量(g/Kg体重) | 造模后血清白蛋白 | 治疗2周血清白蛋白 | 给药4周血清白蛋白 |
| 正常对照组模型对照组 | -- | 37.29±1.6116.59±5.59 | -20.45±3.19 | 37.43±1.5820.03±3.54 |
| 阳性对照组发明中药组合物高剂量组发明中药组合物中剂量组发明中药组合物低剂量组 | 0.60.50.250.125 | 18.50±3.1516.59±2.6017.58±3.9618.11±1.56 | 21.51±2.9923.18±2.9122.81±3.5421.64±2.16 | 22.40±4.7124.36±1.95*23.67±2.9824.50±3.39* |
*与模型对照组比较P＜0.05
(4)本发明中药组合物对C-BSA所致膜性肾病大鼠尿素氮的影响
治疗给药2周、4周时，本发明中药组合物高、中、低剂量组血尿素氮与正常组及阳性对照组比较，无显著差异，见表4。
表4本发明中药组合物对大鼠尿素氮的影响(
,mmol/L)
| 组别 | 剂量(g/Kg体重) | 造模后尿素氮 | 治疗2周尿素氮 | 给药4周尿素氮 |
| 正常对照组模型对照组阳性对照组发明中药组合物高剂量组发明中药组合物中剂量组发明中药组合物低剂量组 | --0.60.50.250.125 | 7.68±1.237.83±1.487.89±0.957.30±1.097.22±0.787.22±1.03 | 9.06±1.348.91±1.957.70±0.976.64±0.646.74±0.68 | 8.15±1.098.44±1.618.49±0.979.71±1.6310.36±3.4611.04±1.73 |
(5)本发明中药组合物对C-BSA所致膜性肾病大鼠Scr的影响
治疗给药2周、4周时，本发明中药组合物高、中、低剂量组血清肌酐与正常组及阳性对照组比较，无显著差异，结果见表5。
表5本发明中药组合物对大鼠Scr的影响(
，μmol/L)
| 组别 | 剂量(g/Kg) | 造模后Scr | 治疗2周Scr | 给药4周Scr |
| 正常对照组模型对照组阳性对照组发明中药组合物高剂量组发明中药组合物中剂量组发明中药组合物低剂量组 | --0.60.50.250.125 | 74.41±14.7675.12±26.2463.18±18.9665.81±15.7586.84±27.9471.72±20.90 | 83.69±28.1081.32±50.2556.46±15.5551.02±18.1063.46±17.33 | 74.90±15.8490.86±31.9377.79±23.6682.71±22.8087.77±55.7676.07±24.35 |
(6)本发明中药组合物对大鼠血清胆固醇及甘油三酯水平的影响
治疗前及治疗2周、4周时，本发明中药组合物高、中、低剂量组血清胆固醇及甘油三酯水平无显著变化，见表6、7。
表6本发明中药组合物对大鼠CHO的影响(
，mmol/L)
| 组别 | 剂量(g/Kg体重) | 造模后CHO | 治疗2周CHO | 给药4周CHO |
| 正常对照组模型对照组阳性对照组发明中药组合物高剂量组发明中药组合物中剂量组 | --0.60.50.25 | 1.28±0.211.64±0.671.49±0.211.58±0.251.31±0.42 | 1.73±0.671.56±0.231.92±0.71.84±0.86 | 1.06±0.181.04±0.331.96±2.201.41±0.621.15±0.17 |
| 发明中药组合物低剂量组 | 0.125 | 1.17±0.16 | 1.6±1.08 | 1.27±0.53 |
表7本发明中药组合物对大鼠TG的影响(
，mmol/L)
| 组别 | 剂量(g/Kg) | 造模后TG | 治疗2周TG | 给药4周TG |
| 正常对照组模型对照组阳性对照组发明中药组合物高剂量组发明中药组合物中剂量组发明中药组合物低剂量组 | --0.60.50.250.125 | 1.49±0.551.82±1.891.40±0.341.62±0.431.43±0.661.50±0.72 | 1.86±0.901.81±0.661.60±0.861.81±2.221.89±1.28 | 1.39±0.671.45±0.431.70±0.911.45±0.801.34±0.321.52±0.70 |
实施例9对阿霉素肾病大鼠的实验治疗作用
1、实验方法
105只SD雄性大鼠，经尿蛋白定性检查为阴性后，随机分为7组，每组15只。除正常组外，其它各组大鼠经尾静脉一次性注射盐酸阿霉素4mg/kg造模，次日起给药，正常组及模型组每日予生理盐水10ml/kg，中药大剂量组、中剂量组、小剂量组分别予0.8g/kg、0.4g/kg、0.2g/kg，强的松组予强的松3mg/kg，金匮肾气丸组予金匮肾气丸0.4g/kg，均灌胃给药，每日一次。每周测一次体重及耗食量，每半月测24小时小便量，30天及45天用尿液分析仪测尿蛋白浓度。给药39天每组处死3只大鼠，经主动脉取血测血总蛋白、白蛋白、肌酐、尿素氮、甘油三酯、胆固醇；给药53天处死，经主动脉取血测血总蛋白、白蛋白、肌酐、尿素氮、甘油三酯、胆固醇。
2.实验结果：
(1)本发明中药组合物对大鼠不同时期尿量的影响，见表8。
表8.本发明中药组合物对大鼠不同时期尿量的影响(
)(单位：ml)
| 组别 | 15天尿量 | 30天尿量 | 45天尿量 |
| 正常组模型组本发明中药组合物大剂量组本发明中药组合物中剂量组本发明中药组合物小剂量组强的松组金匮组 | 17.6±2.5**(15只)7.7±1.7(13只)8.1±1.9(15只)8.5±1.8(14只)12.6±2.5**(15只)15.5±3.1**(15只)16.2±3.6**(15只) | 24.5±2.5**(15只)19.5±3.4(13只)22.7±2.7**(15只)23.0±2.6**(14只)23.1±1.5**(15只)21.4±3.9**(15只)24.2±2.5*(15只) | 22.1±1.1**(12只)16.6±2.2(10只)23.8±1.4**(12只)24.6±1.0**(11只)22.3±1.5**(12只)24.4±1.3**(12只)21.5±1.6**(12只) |
*：与模型对照组比较P＜0.05；**：与模型对照组比较P＜0.01；括弧内为动物数
以上结果显示，与模型组相比，本发明中药组合物大、中、小剂量组及强的松组、金匮肾气丸组均有增加模型大鼠尿量的作用。除本发明中药组合物大、中、小剂量组15天时无统计学意义外，其他各组各时间点均有统计学意义。
(2)本发明中药组合物对大鼠不同时期尿蛋白的影响，见表9。
表9本发明中药组合物对大鼠不同时期尿蛋白的影响
| 组别 | 30天大鼠尿蛋白 | 45天大鼠尿蛋白 |
| 正常组模型组本发明中药组合物大剂量组本发明中药组合物中剂量组本发明中药组合物小剂量组 | -(15)+++(13)+++(15)+++(14)+++(15) | -(12)+++(10)+++(12)+++(11)+++(12) |
| 强的松组金匮组 | +++(15)+++(15) | +++(12)+++(12) |
括弧内为动物数
以上结果显示，与模型组相比，本发明中药组合物大、中、小剂量组及强的松组、金匮肾气丸组对大鼠尿蛋白的影响无显著性差异。(3)本发明中药组合物对大鼠不同时期血清蛋白含量的影响，见表10。
表10本发明中药组合物对大鼠不同时期血清蛋白含量的影响(
)
| 组别 | TP(g/L) | ALB(g/L) | ||
| 39天 | 53天 | 39天 | 53天 | |
| 正常组模型组本发明中药组合物大剂量组本发明中药组合物中剂量组本发明中药组合物小剂量组强的松组金匮组 | 65.000±3.111(3)61.767±1.012(3)58.933±1.922(3)58.867±3.250(3)61.467±1.350(3)58.967±0.737*(3)62.833±5.802(3) | 66.033±4.726(12)61.990±6.142(10)68.692±8.779(12)74.945±8.144* *(11)71.958±11.046*(12)75.442±12.140**(12)80.436±15.289**(11) | 33.000±0.424*(3)29.733±1.436(3)30.367±1.858(3)31.433±2.026(3)32.233±0.603(3)30.400±1.997(3)32.233±1.305(3) | 36.883±3.161**(12)31.610±2.773(10)33.650±1.638(12)34.173±2.060*(11)35.025±3.535*(12)34.083±2.361*(12)34.482±4.806(11) |
*：与模型对照组比较P＜0.05；**：与模型对照组比较P＜0.01；括弧内为动物数
以上结果显示，与模型组相比，给药53天时本发明中药组合物大、中、小剂量组及强的松组、金匮肾气丸组均有提高模型大鼠血清总蛋白的作用，除本发明中药组合物大剂量组无统计学意义外，其他各组均有统计学意义；本发明中药组合物大、中、小剂量组及强的松组、金匮肾气丸组均有提高模型大鼠血清白蛋白的作用，并有统计学意义；而给药39天时效果不明显。
(4)本发明中药组合物对大鼠不同时期血脂含量的影响：见表11。
表11本发明中药组合物对大鼠不同时期血脂含量的影响(
)
| 组别 | TRIG(mmol/L) | CHOL(mmol/L) | ||
| 39天 | 53天 | 39天 | 53天 | |
| 正常组模型组本发明中药组合物大剂量组本发明中药组合物中剂量组本发明中药组合物小剂量组强的松组金匮组 | 1.200±0.028(3)3.563±3.135(3)1.970±0.488(3)3.070±2.321(3)2.380±0.483(3)5.293±3.009(3)6.163±3.378(3) | 1.445±0.384*(12)4.838±3.486(10)5.073±3.382(12)6.548±3.607(11)5.264±2.422(12)7.647±3.173(12)4.607±2.706(11) | 1.813±0.318(3)3.030±1.716(3)3.263±0.781(3)3.673±1.580(3)2.927±0.726(3)4.220±1.266(3)10.143±4.432(3) | 1.420±0.244*(12)4.719±2.089(10)4.036±2.147(12)5.909±3.262(11)4.202±1.963(12)5.435±2.872(12)6.641±6.001(11) |
*：与模型对照组比较P＜0.05；**：与模型对照组比较P＜0.01；括弧内为动物数
以上结果显示，与模型组相比，本发明中药组合物大、中、小剂量组及强的松组、金匮肾气丸组对模型大鼠血脂的影响无显著性差异。
(5)本发明中药组合物对大鼠肾皮质总SOD活力的影响：见表12。
表12本发明中药组合物对大鼠肾组织总SOD活力的影响(
)
| 组别 | 动物数(只) | SOD(u/mg prot) |
| 正常组模型组本发明中药组合物大剂量组本发明中药组合物中剂量组本发明中药组合物小剂量组强的松组金匮组 | 12101211121211 | 409.6±36.5**293.5±37.9410.0±72.4**339.0±56.9*334.9±45.2*343.7±51.8*350.3±48.4** |
*：与模型对照组比较P＜0.05；**：与模型对照组比较P＜0.01
以上结果显示，与模型组相比，本发明中药组合物大、中、小剂量组及强的松组、金匮肾气丸组均有提高模型大鼠肾组织SOD活力的作用，并有统计学意义。
(6)本发明中药组合物对大鼠肾皮质MDA含量的影响，见表13。
表13本发明中药组合物对大鼠肾皮质MDA含量的影响(
)
| 组别 | 动物数(只) | MDA(nmol/mg prot) |
| 正常组模型组本发明中药组合物大剂量组本发明中药组合物中剂量组本发明中药组合物小剂量组强的松组金匮肾气丸组 | 12101211121211 | 0.726±0.274**1.380±0.3600.985±0.129**1.039±0.182*0.982±0.174**1.057±0.236*0.993±0.148** |
*：与模型对照组比较P＜0.05；**：与模型对照组比较P＜0.01以上结果显示，与模型组相比，本发明中药组合物大、中、小剂量组及强的松组、金匮肾气丸组均有降低模型大鼠肾组织MDA的作用，并有统计学意义。
实施例10对阿霉素肾病大鼠的3H-亮氨酸掺入试验
1、实验方法
42只SD雄性大鼠，适应喂养1周后，经尿蛋白定性检查为阴性后，随机分为7组：正常组，模型组，本发明中药组合物大、中、小剂量组，强的松组，金匮肾气丸组，每组6只。除正常组外，其它各组大鼠经尾静脉一次性注射盐酸阿霉素4mg/kg造模，造模后10日经尿蛋白定性检查为阳性后次日起给药，正常组及模型组每日予生理盐水10ml/kg，本发明中药组合物大剂量组、中剂量组、小剂量组分别予0.8g/kg、0.4g/kg、0.2g/kg，强的松组予3mg/kg，金匮肾气丸组予0.4g/kg，均灌胃给药，每日一次，共45天。45天时，每组大鼠一次性腹腔注射3H-亮氨酸20微居里后1小时处死大鼠。留取血清测量同位素掺入血清蛋白的量，并取肝组织测其放射强度，测量肝脏蛋白合成情况。
2.实验结果：
(1)本发明中药组合物对大鼠的血清蛋白3H-亮氨酸掺入量的影响，见表14。
表14本发明中药组合物对大鼠的血清蛋白3H-亮氨酸掺入量的影响(
)
| 组别 | 动物数(只) | 3H-亮氨酸掺入量(cpm/50μl) |
| 正常组模型组本发明中药组合物大剂量组本发明中药组合物中剂量组本发明中药组合物 | 66666 | 559.1±62.0539.4±217.0761.2±124.1925.4±182.2*827.3±168.6* |
| 小剂量组强的松组金匮肾气丸组 | 66 | 1,077.4±184.2**746.1±328.9 |
*：与模型对照组比较P＜0.05；**：与模型对照组比较P＜0.01
以上结果显示，与模型组相比，本发明中药组合物大、中、小剂量组均有促进模型大鼠血清蛋白合成的作用，并有统计学意义。而金匮肾气丸组虽有促进模型大鼠血清蛋白合成的趋势，但无统计学意义。
(2)本发明中药组合物对大鼠的肝组织3H-亮氨酸掺入量的影响，见表15。
表15本发明中药组合物对大鼠的肝组织3H-亮氨酸掺入量的影响(
)
| 组别 | 动物数(只) | 3H-亮氨酸掺入量(cpm/100mg) |
| 正常组模型组本发明中药组合物大剂量组本发明中药组合物中剂量组本发明中药组合物小剂量组强的松组金匮肾气丸组 | 6666666 | 2,024.6±5 12.1*1,305.7±467.23,856.3±814.6**3,121.4±872.2**2,997.5±1,229.9*2,381.7±621.3*1,567.0±1,037.3 |
*：与模型对照组比较P＜0.05；**：与模型对照组比较P＜0.01
本发明的药理药效学研究实验结果如下：
一.对阳离子化牛血清白蛋白(C-BSA)致大鼠膜性肾病的实验治疗作用
本发明中药组合物具有显著降低蛋白尿作用，并有一定的升高血清白蛋白作用，对血肌酐、尿素氮、胆固醇、甘油三酯无明显影响。
二.对阿霉素肾病大鼠的实验治疗作用
本发明中药组合物有使阿霉素肾病大鼠病变改善的作用，表观为增加阿霉素肾病大鼠24小时尿量、提高模型大鼠血清总蛋白、白蛋白，并能提高肾组织超氧化物岐化酶(SOD)活力，降低肾组织丙二醛(MDA)含量。
三.对阿霉素肾病大鼠的3H-亮氨酸掺入试验
本发明中药组合物有促进模型大鼠肝组织合成蛋白、促进血清蛋白合成的作用。
Claims (9)
1、一种治疗肾病综合征的中药组合物，它是由有效成分和/或药学上可接受的载体组成，其特征在于，所述的有效成分是由下列原料按重量份计制成的：黑豆25～95、黄芪10～60、苍术10～60、山药10～60和当归5～40。
2、如权利要求1所述治疗肾病综合征的中药组合物，其特征在于所述的有效成分是由下列原料按重量份计制成的：黑豆40～80、黄芪20～50、苍术20～50、山药20～50和当归10～30。
3、如权利要求1或2所述治疗肾病综合征的中药组合物，所述中药组合物制成片剂、胶囊剂或颗粒剂。
4、一种如权利要求1或2所述治疗肾病综合征中药组合物的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
(1)将1/4～1/2量的黄芪粉粹成细粉，黑豆、苍术、当归加入乙醇浸泡，回流，滤过，滤液回收乙醇后备用；
(2)滤渣加入山药和剩余黄芪，加水提取，滤过，浓缩滤液，冷却至室温；
(3)去除杂质；
(4)浓缩至相对密度1.0～1.5(50℃)，加入步骤(1)中备用的滤液浓缩至相对密度1.0～1.4(50℃)；
(5)干燥，干燥粉与步骤(1)中黄芪细粉混匀。
5、如权利要求4所述制备方法，其特征在于步骤(1)中加入6～10倍量30％～70％乙醇，浸泡10～60分钟，回流0.5～3小时。
6、如权利要求4所述制备方法，其特征在于步骤(2)中分别加6～10倍量水，提取1～3次，每次0.5～3小时，滤液浓缩至药材与药液重量体积比1∶2～6(kG/L)，温度冷却至30～90℃。
7、如权利要求4所述制备方法，其特征在于步骤(3)为加入95％的乙醇使含醇量达到40～80％，静置1～5小时，高速离心除去杂质。
8、如权利要求4所述制备方法，其特征在于步骤(3)为按总药材与ZTC1+1-II型澄清剂B组分溶液重量体积比1～4∶1(kg/L)，加入1％浓度的ZTC1+1-II型澄清剂B组分溶液，每隔10～60分钟搅拌1～3次，1～5小时后，按总药材与ZTC1+1-II型澄清剂A组分溶液重量体积比1～5∶1(kg/L)，加入1％浓度的ZTC1+1-II型澄清剂A组分溶液，每隔10～60分钟搅拌1～3次，保温1～5小时，高速离心除去杂质。
9、如权利要求4所述制备方法，其特征在于步骤(5)中为喷雾干燥，其中进风温度为170～200℃，出风温度为60～95℃，塔内负压为35～65pa。
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Assignee: CONSUN PHARMACEUTICAL (INNER MONGOLIA) CO., LTD. Assignor: Kangchen Pharmaceutical Co., Ltd., Guangzhou Contract fulfillment period: 2009.10.1 to 2016.9.30 Contract record no.: 2009150000031 Denomination of invention: Chinese medicine composition for treating kidney disease syndrome and preparing method Granted publication date: 20090923 License type: Exclusive license Record date: 20091124 |
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Owner name: CONSUN PHARMACEUTICAL (INNER MONGOLIA) CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: KANGCHEN PHARMACEUTICAL CO., LTD., GUANGZHOU Effective date: 20111118 |
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Assignee: Kangchen Pharmaceutical (Inner Mongolia) Co.,Ltd. Assignor: GUANGZHOU CONSUN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Contract record no.: 2009150000031 Date of cancellation: 20210922 |
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| EC01 | Cancellation of recordation of patent licensing contract |