CN101035784A

CN101035784A - 新的二环抗菌素

Info

Publication number: CN101035784A
Application number: CN200580032153.3A
Authority: CN
Inventors: 克里斯蒂安·胡彻维伦; 让-菲利普·萨里维特; 科内丽亚·祖玛布朗－埃科林
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2004-09-24
Filing date: 2005-09-20
Publication date: 2007-09-12

Abstract

本发明涉及新的式I的抗菌素，其中R¹表示烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素或氰基；U、V、W和X中的1～2个表示N，其它的表示CH，或者U、V和/或W也可以表示CR^a，且X也可以表示CR^b；R^a表示卤素；R^b表示卤素或烷氧基；M是包含非芳环或杂环基的环链；且D表示烷基、芳基或杂芳基。

Description

新的二环抗菌素

本发明涉及新的抗菌素、包含它们的药物抗菌剂组合物，及其用于制造治疗感染(例如细菌感染)的药物中的用途。该化合物是有用的抗微生物剂，有效抗各种人类和牲畜病原体，尤其包括革兰氏阳性和革兰氏阴性好氧和厌氧菌和分枝杆菌。

抗菌素的大量使用已经对微生物产生了选择性的进化压力，从而产生了遗传性的耐药机制。随着病原菌的缓慢生长的环境的形成(例如人为的交叉感染)和支持长期的宿主贮存(例如在免疫妥协的病人中)，现代医学和社会经济行为加剧了这种耐药性。

在医院环境中，不断上升的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌和绿脓杆菌的菌种数量形成了主要的传染源，并成为多重耐药性的，因此，下面的情况，即便不是无法处理，也是难以处理的。

—金黄色葡萄球菌，对β-内酰胺、喹诺酮具备了耐药性，现在甚至对万古霉素具备了耐药性；

—肺炎链球菌正变得对抗青霉素、喹诺酮具备耐药性，甚至变得对新的大环内酯也具备耐药性；

—肠球菌对喹诺酮和万古霉素具有耐药性，且β-内酰胺对于该菌种是无效；

—肠杆菌科细菌对头孢菌素和喹诺酮具备耐药性；

—绿脓杆菌对β-内酰胺和喹诺酮具备耐药性。

此外，诸如不动杆菌属等在使用当前的抗生素治疗中所选择的新出现的有机体，正在变成医院环境中的一个实际问题。

另外，人们正不断认识到，引起持续性感染的微生物是引起严重的慢性疾病(如消化性溃疡或心脏病)的病原体或辅助因子。

已经报道了一种新型的具有抗菌活性的、并用于治疗哺乳动物(特别是人类)的感染的喹啉或萘啶衍生物。

WO99/37635、WO00/21948、WO00/21952、WO00/43383、WO03/101138、WO01/025227、WO02/040474和WO2004/011454公开了包括4-甲基哌啶基间隔基团的喹啉、萘啶和喹唑啉衍生物。

WO00/78748、WO02/50040和WO02/050061公开了包括哌嗪基间隔基团的喹啉和萘啶衍生物，。

WO01/07432、WO01/07433、WO02/08224、WO02/056882、WO03/064421、WO03/064431、WO2004/02490和WO2004/058144公开了包含4-胺基哌啶基间隔基团的喹啉、喹喔啉和萘啶衍生物。

WO04/035569公开了喹啉和萘啶衍生物，包括3-胺甲基哌啶基间隔基团。

WO2004/002992、WO03/087098、WO2004/014361和WO2004/035569公开了包含4-胺基环己基间隔基团的喹啉、喹喔啉和萘啶衍生物。

目前已经发现某些新的二环衍生物是有效的抗微生物剂，且能够有效对抗各种多重耐药性的细菌。因此，本发明涉及式I的新的二环衍生物

其中R¹表示烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素或氰基；

U、V、W和X中的1～2个表示N，其它的表示CH，或者U、V和/或W也可以表示CR^a，且X也可以表示CR^b。

R^a表示卤素；

R^b表示卤素或烷氧基；

D表示烷基、芳基或杂芳基；

M选自M¹、M²、M³和M⁴所组成的组：

其中

A¹表示NHCO、OCH₂、CH₂CH₂、CH＝CH或CH(OH)CH₂；

A²表示NHCH₂、NHCO、NHCH₂CONH、NHCH₂CH＝CH、CH₂CH₂、CH₂CO、COCH₂、CH₂CH(OH)或CH₂CH(OCONH₂)；

B¹和B²分别独立地表示N或CH；

当A¹表示OCH₂时，B¹表示CH；

n是1；或当B¹是CH时n是0；且

p是1；或当B²是CH时p是0；

其中

A³表示NHCO、CH₂CH₂、CH＝CH、COCH₂、CH(OH)CH₂、CH₂CH(OH)、CH(OH)CH(OH)或OCH₂；

A⁴表示CH₂、CO、CH₂CH＝CH、COCH＝CH或CH₂CONH；

R²表示氢、烷基、羟烷基、烷基羰氧基烷基、氨甲酰氧烷基、羧基烷基或氨甲酰烷基；

R³和R⁴分别独立地表示氢、羟基或烷基羰氧基；或R³和R⁴一起表示与连接基团R³和R⁴的碳原子相连接的桥连二甲基亚甲二氧基链；

R⁵表示氢、烷基或羟烷基；且

虚线表示单键，或当R³和R⁴表示氢时也表示双键；

其中

A⁵表示CH₂CH₂、CH＝CH、COCH₂、CH(OH)CH₂、NHCO(CH₂)_m、NHCOCH₂O、NHCOOCH₂或O(CH₂)_q；

m是0、1或2；

q是1、2或3且

B⁶表示N且A⁶表示CH₂、CH₂CH₂、CH₂CH＝CH或CH₂CH₂S；或

B⁶表示CH且A⁶表示CH₂NHCH₂、CH₂NHCH₂CONH或CH₂NHCH₂CH＝CH；

其中

A⁷表示NHCO、CH₂CH₂或OCH₂；

A⁸表示CH₂；且

R⁶表示氢或烷基。

特别地，式I化合物可以是式I_CE的化合物，

其中R¹表示烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素或氰基；

U、V、W和X中的1～2个表示N，其它的表示CH，或者U、V、W或X的其中之一也可以表示CR^a；

R^a表示卤素；

D表示烷基、被独立地选自卤素原子或杂芳基的取代基任选地单取代或双取代的苯基；

M选自M¹、M²、M³和M⁴所组成的组：

其中

A¹表示NHCO、OCH₂、CH₂CH₂、CH＝CH或CH(OH)CH₂；

A²表示NHCH₂、NHCO、NHCH₂CONH、NHCH₂CH＝CH、CH₂CH₂、CH₂CO、CH₂CH(OH)或CH₂CH(OCONH₂)；

B¹和B²分别独立地表示N或CH；

当A¹表示OCH₂时，B¹表示CH；

n是1；或当B¹是CH时n是0；且

p是1；或当B²是CH时p是0；

其中

A⁴表示CH₂、CO、CH₂CH＝CH、COCH＝CH或CH₂CONH；

R²表示氢或羟烷基；

R³和R⁴分别独立地表示氢或羟基；或R³和R⁴一起表示与连接基团R³和R⁴的碳原子相连接的桥连二甲基亚甲二氧基链桥连二甲基亚甲二氧基链；

R⁵表示氢；且

虚线表示单键，或当R³和R⁴表示氢时也表示双键；

其中

A⁵表示NHCO(CH₂)_m、NHCOOCH₂或O(CH₂)_q；

m是0、1或2；

q是1、2或3且

B⁶表示N且A⁶表示CH₂、CH₂CH₂、CH₂CH＝CH或CH₂CH₂S；或

B⁶表示CH且A⁶表示CH₂NHCH₂或CH₂NHCH₂CH＝CH；

其中

A⁷表示NHCO、CH₂CH₂或OCH₂；

A⁸表示CH₂；且

R⁶表示氢。

式I化合物还可以是式I_CEP2的化合物

其中R¹表示烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素或氰基；

R^a表示卤素；

R^b表示卤素或烷氧基；

D表示烷基、芳基或杂芳基；

M选自M¹、M²、M³和M⁴所组成的组：

其中

A¹表示NHCO、OCH₂、CH₂CH₂、CH＝CH或CH(OH)CH₂；

B¹和B²分别独立地表示N或CH；

当A¹表示OCH₂时，B¹表示CH；

n是1；或当B¹是CH时n是0；且

p是1；或当B²是CH时p是0；

其中

A⁴表示CH₂、CO、CH₂CH＝CH或CH₂CONH；

R²表示氢或羟烷基；

R⁵表示氢；且

虚线表示单键，或当R³和R⁴表示氢时也表示双键；

其中

A⁵表示NHCO(CH₂)_m、NHCOCH₂O或O(CH₂)_q；

m是0、1或2；

q是1、2或3且

B⁶表示N且A⁶表示CH₂、CH₂CH₂、CH₂CH＝CH或CH₂CH₂S；或

B⁶表示CH且A⁶表示CH₂NHCH₂或CH₂NHCH₂CH＝CH；

其中

A⁷表示NHCO、CH₂CH₂或OCH₂；

A⁸表示CH₂；且

R⁶表示氢。

本发明的另一方面涉及式I_P2的化合物

其中R¹表示烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素或氰基；

R^a表示卤素；

R^b表示卤素或烷氧基；

D表示烷基、芳基或杂芳基；

M选自M¹、M²、M³和M⁴所组成的组：

其中

A¹表示NHCO、OCH₂、CH₂CH₂、CH＝CH或CH(OH)CH₂；

B¹和B²分别独立地表示N或CH；

当A¹表示OCH₂时，B¹表示CH；

n是1；或当B¹是CH时n是0；且

p是1；或当B²是CH时p是0；

其中

A³表示NHCO、CH₂CH₂、CH＝CH、COCH₂、CH(OH)OH₂、CH₂CH(OH)、CH(OH)CH(OH)或OCH₂；

A⁴表示CH₂、CO、CH₂CH＝CH或CH₂CONH；

R³和R⁴分别独立地表示氢、羟基或烷基羰氧基；或R³和R⁴一起表示与连接基团R³和R⁴的碳原子相连接的桥连二甲基亚甲二氧基链桥连二甲基亚甲二氧基链；

R⁵表示氢、烷基或羟烷基；且

虚线表示单键，或当R³和R⁴表示氢时也表示双键；

其中

m是0、1或2；

q是1、2或3且

B⁶表示N且A⁶表示CH₂、CH₂CH₂、CH₂CH＝CH或CH₂CH₂S；或

其中

A⁷表示NHCO、CH₂CH₂或OCH₂；

A⁸表示CH₂；且

R⁶表示氢或烷基。

本发明的另一方面涉及式I_P1的化合物

其中R¹表示烷基、烷氧基、卤素或氰基；

U、V、W和X中的1～2个表示N，其它的表示CH，或对于U和/或X也可以表示CR。

R表示烷氧基或卤素；

D表示烷基、芳基或杂芳基；

M是间隔基团M¹、M²和M³之一：

其中

A¹表示NHCO、OCH₂、CH₂CH₂、CH＝CH或CH(OH)CH₂；

A²表示NHCH₂、NHCH₂CONH、NHCH₂CH＝CH、CH₂CH₂、CH₂CO、CH₂CH(OH)或CH₂CH(OCONH₂)；

B¹和B²分别独立地表示N或CH；

当A¹表示OCH₂时，B¹表示CH；

n是1；或当B¹是CH时n是0；且

p是1；或当B²是CH时p是0；

其中

A³表示NHCO、CH₂CH₂、CH＝CH、COCH₂、CH(OH)CH₂、CH(OH)CH(OH)或OCH₂；

A⁴表示CH₂、CH₂CH＝CH或CH₂CONH；

R³和R⁴分别独立地表示氢、羟基或烷基羰氧基；

R⁵表示氢或烷基；且

虚线表示单键，或当R³和R⁴表示氢时也表示双键；

其中

m是0、1或2；

q是1、2或3且

B⁶表示N且A⁶表示CH₂、CH₂CH₂、CH₂CH＝CH或CH₂CH₂S；或

上述式I、I_CE或I_P1的二环衍生物的其他的具体实施方案涉及它们的前药、互变异构体、光学纯的对映体、对映体的混合物、外消旋物、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构的外消旋物、非对映异构的外消旋物的混合物、内消旋形式、药学上可接受的盐、溶剂配合物和其晶体形式。特别是优选光学纯的对映体、光学纯的非对映异构体、内消旋形式、药学上可接受的盐、溶剂配合物和晶体形式。

下列段落提供了式I_P1化合物的多个化学残基的定义，并将用于该化合物的定义，除非另外明确定义给出一个更宽的定义：

术语“烷基”是指包括1～10、优选1～6、特别优选1～4个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、2，2-二甲基丁基、正辛基。本文定义的任何烷基可以被1个、2个或多个取代基(例如F、Cl、Br、I、NH₂、OH、SH、COOH或NO₂)取代。取代的烷基实例包括三氟甲基、三氟乙基、羟甲基、羟乙基、羧甲基和羧乙基。烷基还可以被烷基羰氧基取代，例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基；被氨甲酰氧基取代，例如氨甲酰氧基甲基、氨甲酰氧基乙基；或被氨甲酰取代，例如氨甲酰甲基、氨甲酰乙基。

烷基化可以组合形成烷基羰氧基形式，例如乙酰氧基或丙酰氧基。

术语“烷氧基”是“烷基-O”基团，其中“烷基”定义如上。取代的烷氧基实例为三氟甲氧基和三氟乙氧基。

术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。

术语“芳基”是指具有5～14个碳原子、优选5或6～10个碳原子的1～3个环的芳香环基团，例如苯基或萘基。本文定义的任何芳基可以被1个、2个或多个取代基取代，例如F、Cl、Br、I、OH、NH₂、N₃、NO₂、烷基(例如甲基或乙基)、全氟化烷基团(例如三氟甲基、三氟乙基)、烷氧基(例如甲氧基)、胺基(例如甲胺基或二甲胺基)或氰基。具体实例有4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-甲氧基-苯基、4-甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，4-二氯-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，4-二甲基-苯基、2，4-二(三氟甲基)-苯基和2，4-二三氟甲氧基-苯基。

术语“杂芳基”是指本文定义的芳基的一个、两个或多个环碳原子被氧、氮或硫原子替换，例如吡啶基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。术语“杂芳基”也包括二环结构，例如苯并[1，3]二噁茂-5-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基、4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-6-基、4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基、3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-2-酮-7-基、2，3-二氢-[1，4]二噁并[2，3-c]吡啶-7-基、2，3-二氢-[1，4]二噁并[2，3-b]吡啶-7-基、4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮-6-基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b]噻嗪-6-基、3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b]噻嗪-6-基、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮-7-基、3，4-二氢-1H-喹噁啉-2-酮-7-基、2-氧-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-6-基、6，7-二氢-[1，4]二噁并[2，3-d]嘧啶-2-基、2-氧-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-7-基、2-氧-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基、苯并[1，2，5]噻二唑-5-基、苯并呋喃-3-基和7-氟-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基。本文定义的任何芳基可以被1个、2个或多个取代基取代，例如F、Cl、Br、I、OH、NH₂、SH、N₃、NO₂、烷基(例如甲基或乙基)、全氟化烷基团(例如三氟甲基、三氟乙基)、烷氧基(例如甲氧基)、胺基(例如甲胺基或二甲胺基)或氰基。

本发明还涉及具有游离的羧酸和至少一个可以在生理条件下离去的药学上可接受的保护基的式I_P1化合物复合而成的前药。Beaumont，Kevin；Webster，Robert；Gardner，Iain；Dack，Kevin在Current Drug Metabolism(2003)，4(6)，461-485对这种前药进行了综述。这种前体残基的实例为本文定义的烷氧基-、芳烷氧基-、OCH(R^a)OCOR^b(例如新戊酰氧基甲氧基(pivaloyloxymethyloxy))、OCH(R^a)OR^b、2-烷基-、2-芳基-或2-芳烷基-羟基羰基-2-亚烷基-乙氧基、5-烷基[1，3]二噁茂-2-酮-4-基-甲氧基、二烷胺基-烷氧基或酰氧基，例如乙氧基、苯甲氧基、乙酰基或乙酰氧基，其中R^a和R^b是氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₂-C₆杂烷基、C₂-C₆环烷基、C₂-C₆杂环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基环烷基、杂烷基杂芳基、芳基、杂芳基、杂环烷基芳基或杂环烷基杂芳基。此外，如果式I的化合物存在游离的羟基，那么它可以硫酸盐(OSO₃H)、磷酸盐(OPO₃H₂)、甲醛磷酸盐(OCH₂OPO₃H₂)、琥珀酸(OCOCH₂CH₂COOH)或天然来源的氨基酸的酯或其衍生物(例如二甲胺基甘氨酸)的形式作为前药被保护。

下列段落提供了根据本发明化合物的各种化学残基的定义，并将统一用于整个说明书和权利要求(除式I_P1化合物其自身的定义外)之中，除非另外进行明确定义以提供了一个更宽或者更窄的定义：

术语“烷基”是指包括1～10、优选1～6、特别优选1～4个碳原子的饱和直链或支链烷基。烷基代表性的实例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、2，2-二甲基丁基、正庚基、正辛基。术语“(C₁-C_x)烷基”(x为整数)是指包含1～x个碳原子的直链或支链烷基。

术语“烷氧基”是指包括1～10、优选1～6、特别优选1～4个碳原子的饱和直链或支链烷氧基。烷氧基代表性的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基。术语“(C₁-C_x)烷氧基”是指包含1～x个碳原子的直链或支链烷氧基。

术语(C₁-C₆)烷氧基-(C₁-C₆)烷基是指上述定义的(C₁-C₆)烷基本身被上述定义的(C₁-C₆)烷氧基取代。

术语“卤代烷氧基”是指至少有一个(也许是全部)氢原子已经被卤素原子取代且包括1～6、优选1～4个碳原子的饱和直链或支链烷氧基。卤代烷氧基代表性的实例包括但不限于：三氟甲氧基或二氟甲氧基。术语“(C₁-C_x)卤代烷氧基”(x为整数)是指包含1～x个碳原子的直链或支链卤代烷氧基。

术语“羟烷基”是指被羟基取代一次且包括1～6、优选1～4个碳原子的饱和直链或支链烷基。

术语“烷基羰氧基烷基”是指烷基羰氧基烷基，其中每个烷基是包括1～6、优选1～4个碳原子的独立地饱和直链或支链烷基。

术语“氨甲酰氧烷基”是指氨甲酰氧烷基，其中烷基是包括1～6、优选1～4个碳原子的直链或支链烷基。

术语“羟基烷基”是指羟基烷基，其中烷基是包括1～6、优选1～4个碳原子的直链或支链烷基。

术语“氨甲酰烷基”是指氨甲酰烷基，其中烷基是包括1～6、优选1～4个碳原子的直链或支链烷基。

术语“烷基羰氧基”是指烷基羰氧基，其中烷基是包括1～6、优选1～4个碳原子的直链或支链烷基。

术语“烷氧基羰基烷基”是指烷氧基羰基烷基，其中烷基是包括1～6、优选1～4个碳原子的直链或支链烷基，且烷氧基是包括1～6、优选1～4个碳原子的直链或支链烷氧基。

术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。

所单独使用或组合使用的术语“环烷基”，是指包含3～7个碳原子的饱和环烃基。所单独使用或组合使用的术语“(C_y-C_z)环烷基”，是指包含y～z个碳原子的饱和环烃基。环烷基代表性的实例包括但不限于：环丙基、环戊基和环己基。

所单独使用或组合使用的术语“环烷基烷基”，是指上述定义的烷基本身被上述定义的环烷基取代。环烷基烷基代表性的实例包括但不限于：环丙基甲基和环己基甲基。

术语“(C₂-C₆)烯基”是指包含2～6个碳原子且至少一个碳碳双键的直链或支链烃。烯基代表性的实例包括但不限于：乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基或5-己烯基。

所单独使用或组合使用的术语“芳基”，是指具有1～3个环的芳环基，该环具有5～14个环碳原子、优选5或6～10环碳原子，例如苯基或萘基。本文定义的任何芳基可以被1个、2个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。芳基的具体实例为苯基、萘基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，4-二氯-苯基、2，4-二甲氧苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二(三氟甲基)-苯基和2，4-三氟甲氧基-苯基。

术语“杂芳基”是指本文定义的芳基的一个、两个或多个环碳原子被氧、氮或硫原子替换，例如吡啶基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。术语“杂芳基”也包括二环结构，例如苯并[1，3]二噁茂-5-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基、2，3-二氢-[1，4]二噁并[2，3-b]吡啶-6-基、2，3-二氢-[1，4]二噁并[2，3-c]吡啶-7-基、3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基、3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基、2-氧-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-7-基、2-氧-3，4-二氢-1H-喹啉-7-基、苯并[1，2，5]噻二唑-5-基、色满-7-基和苯并呋喃-3-基。本文定义的任何芳基可以在其芳环上被1个、2个或多个取代基取代，所述的取代基包括卤素、烷基和烷氧基；优选本文定义的任何杂芳基被一个卤素取代基取代。因此，杂芳基实例包括但不限于：苯并[1，3]二噁茂-5-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基、2，3-二氢-[1，4]二噁并[2，3-b]吡啶-6-基、2，3-二氢-[1，4]二噁并[2，3-c]吡啶-7-基、3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、7-氟-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基、3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基、2-氧-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-7-基、2-氧-3，4-二氢-1H-喹啉-7-基、苯并[1，2，5]噻二唑-5-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、2，2-二甲基-色满-7-基并呋喃-3-基。

在下式中，

当M表示基团

时，特别表示基团A³连接

且基团A⁴连接D基团。

可以根据需要对M基团(即M¹、M³和M⁴)的所有其他变量或者所有形成M基团的基团(例如A³和A⁴)进行必要的修改。作为另外的实例，在子结构M²中，如果A⁴表示CH₂CONH，则意味着CH₂CONH基团的CH₂部分与连接基团R⁵的氮原子相连接，且CH₂CONH的CONH部分与D基团相连接。即，基团的左侧部分总是与紧靠左边的基团的右侧部分相连接。

当在剩余部分

中，如果连接环己基环与基团A⁵和A⁶的两个键用两条粗线表示(不用楔形键表示，否则其将描述一个绝对的立体化学)，则意味着该两个键相对于所述的环己基环是顺式构型(即，基团A⁵和A⁶同时在环己基环中部平面的上方，或者同时位于所述中部平面的下方)。

也可以根据需要对式I或I_CE化合物的其他的环己基、吡喃或哌啶环进行必要的改变。

在A₁-A₆中带有双键的式I、I_CE、I_P2、I_CEP2或I_P1化合物以Z/E(顺式/反式)异构体混合物、或以Z(顺式)或E(反式)异构体的形式存在。优选E(反式)异构体

优选基团R¹是烷基、烷氧基、卤代烷氧基或氰基。更优选基团R¹是(C₁-C₃)烷基、(C₁-C₃)烷氧基、(C₁-C₂)卤代烷氧基或氰基(特别是甲基、甲氧基或氰基，尤其特别是甲氧基或氰基)。

优选D是芳基或杂芳基，特别优选苯基(其被独立地选自卤素、甲基或甲氧基的取代基任选取代1或2次)或杂芳基。更优选D是被独立地选自卤素原子的取代基取代1或2次的苯基(特别是2，5-二氟苯基)或杂芳基。特别是，D为杂芳基。

此外，优选基团R^a为氟。还优选基团R^b为氟。

优选U、V、W和X中的1～2个表示N，其它的表示CH。根据另一个优选的具体实例，U、V、W和X中的1～2个表示N，U、V、W和X之一表示CF，其他的表示CH。

式I、I_CE或I_P1化合物中的U、V、W和X的优选组合为下列具体的结构：

其中R¹优选(C₁-C₃)烷基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基，特别是甲基、甲氧基或氰基。

式I、I_CE或I_P1化合物中的U、V、W和X的其它优选组合为下列具体的结构：

式I、I_CE、I_P2、I_CEP2或I_P1化合物中D的优选具体实例为(C₁-C₉)线性烷基、苯基、苯并呋喃-3-基或式

的杂芳基，

其中P是选自

的环，

Q是O或S；

K、Y和Z各自独立为N或CR³；且

R³是氢或卤素(特别是氢或氟)。

更优选D为式

的杂环，

其中P是选自

的环，

Q是O或S；

K、Y和Z各自独立为N或CR³；且

R³是氢或卤素(特别是氢或氟)。

对于I_P1化合物，D的特别优选的具体实例为：

2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基；

苯并[1，3]二噁茂-5-基；

4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-6-基；

4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基；

7-氟-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基；

2，3-二氢[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基；

2，3-二氢[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基；

3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基；

2-氧代-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-7-基；且

苯并[1，2，5]噻二唑-5-基。

对于I、I_CE、I_P2、I_CEP2或I_P1化合物，D的特别优选的具体实例为：

2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基；

4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-6-基；

4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基；

7-氟-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基；

2，3-二氢[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基；

2，3-二氢[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基；

3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基；

苯并[1，2，5]噻二唑-5-基。

根据本发明的第一个变化的技术方案，式I、I_CE、I_P2、I_CEP2或I_P1化合物中间隔基团M是间隔基团M¹。

对于间隔基团M¹，优选的具体实例为下列三种结构(该组命名为M¹¹)：

其中

A¹¹表示NHCO、OCH₂、CH(OH)CH₂或CH₂CH₂；

A²¹表示CH₂、CO、CH(OH)或CH(OCONH₂)；

A²²表示CH₂、CO、CH₂CONH或CH₂CH＝CH。

特别优选的间隔基团M¹如下：

其它优选的间隔基团M¹如下：

优选的具有间隔基团M¹的式I化合物如下：

●(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二环[3.1.0]己-3-基]-胺；

●(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二环[3.1.0]己-3-基]-胺；

●7-氟-6-{(1α，5α，6α)-[6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二环[3.1.0]己-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

●6-{[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二环[3.1.0]己-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

●6-{[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二环[3.1.0]己-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

●(1α，3β，5α，6α)-{3-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

●(1α，3β，5α，6α)-3-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

●(1α，3β，5α，6α)-3-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

●(1α，3β，5α，6α)-3-[(7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

●1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙酮；

●外消旋-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙醇；

●外消旋-氨基甲酸1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙酯；

●4-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基}-6-甲氧基-喹啉；

●4-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基}-6-甲氧基-喹唑啉；

●8-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基}-2-甲氧基-[1，5]萘啶；

●1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙酮；

●外消旋-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙醇；

●外消旋-氨基甲酸1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]-乙酯；

●外消旋-(1α，5α，6α)-4-{3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基}-喹啉-6-腈；

●3-氯-4-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基}-6-甲氧基-喹啉；

●外消旋-4-{(1α，5α，6α)-3-[2-羟基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基}-喹啉-6-腈；

●外消旋-2-[(1α，5α，6α)-6-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙醇；

●外消旋-氨基甲酸2-[(1α，5α，6α)-6-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙酯；

●6-{2-[(1α，5α，6α)-6-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

●5-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基}-3-甲氧基-喹啉；

●6-{(1α，5α，6α)-2-[6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙酰基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

●6-{1-羟基-2-[(1α，5α，6α)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

●(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；

●(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

●(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-基)-酰胺；

●(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-酰胺；

●3-[(1α，5α，6α)-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

●外消旋-3-[(1α，5α，6α)-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-羟基-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

●外消旋-4-{(1α，5α，6α)-3-[2-羟基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

●外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

●外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；

●外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；

●外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；

●外消旋-6-({(1α，5α，6α)-3-[2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

●外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；

●外消旋-6-({(1α，5α，6α)-3-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

●外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇；

●外消旋-6-({(1α，5α，6α)-3-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●外消旋-6-({(1α，5α，6α)-3-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

●外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇；

●6-({(1α，5α，6α)-3-[(2R)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

●(2R)-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇；

●3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(1α，5α，6α)-3-[(2R)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-酰胺；

●6-({(1α，5α，6α)-3-[(2R)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

●外消旋-2-{(1α，5α，6α)-3-[2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-N-噻唑-2-基-乙酰胺基；

●外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；

●外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

●外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

●外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；

●外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；

●外消旋-(1α，5α，6α)-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-2-[6-(3-苯基-烯丙基氨基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙醇；

●外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(2，2-二甲基-色满-7-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；

●6-{2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙酰基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

●6-{1-羟基-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮。

更优选的具有间隔基团M¹的式I化合物选自上述列举的48种化合物。

特别是，优选下列具有间隔基团M¹的式I化合物：

●2-{外消旋-(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；

●外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮。

根据本发明的第二个变化的技术方案，式I、I_CE、I_P2、I_CEP2或I_P1化合物中间隔基团M是间隔基团M²。

优选的M是M²的式I化合物另外具有至少一个以下特征：

A³表示OCH₂、NHCO、CH₂CH₂、CH＝CH、COCH₂、CH(OH)CH₂或CH₂CH(OH)、或者提供的U是N、CH(OH)CH(OH)；

A⁴表示CH₂或CO，或者提供的D是非稠合的(annelated)芳基或杂芳基、CH₂CH＝CH或CH₂CONH；

R²表示氢、烷基或羟烷基；

R⁵表示氢、烷基或羟烷基。

更优选的M是M²的式I化合物进一步具有至少一个以下特征：

A³表示NHCO、CH₂CH₂、CH＝CH、CH(OH)CH₂或CH₂CH(OH)、或者提供的U是N、CH(OH)CH(OH)；

A⁴表示CH₂或CO，或者提供的D是非稠合的芳基或杂芳基、CH₂CH＝CH或CH₂CONH；

R²表示氢或羟烷基(优选氢或羟乙基)；

R³和R⁴各自独立地表示氢或羟基；

R⁵表示氢或羟乙基；

M²的虚线表示单键。

特别优选的M是M²的式I化合物另外具有至少一个以下特征：

A³表示CH(OH)CH₂或CH₂CH(OH)、或者提供的U是N、CH(OH)CH(OH)；

A⁴表示CH₂或CO；

R²表示氢；

R³和R⁴各自表示氢；

R⁵表示氢；

M²的虚线表示单键。

此外，在M是M²的式I化合物中，优选取代基A³和N(R⁵)-A⁴具有反式立体化学结构(特别是当R²、R³和R⁴均为氢时)。

关于间隔基团M²，优选其立体化学如下(此后命名为M²¹)：

特别是，当R²、R³和R⁴之一不为氢时，优选M²的立体化学如下(此后命名为M²¹¹)：

优选的间隔基团M²如下：

还优选的间隔基团M²如下：

其它优选的间隔基团M²是下列的间隔基团M²²¹、M²²²、M²²³、M²²⁴和M²²⁵：

特别是间隔基团M²²¹、M²²²和M²²³。

优选的具有间隔基团M²的式I化合物如下：

●(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-胺；

●(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺；

●(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺；

●6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

●(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺；

●6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

●6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

●6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

●6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-(3-苯基-烯丙基)-胺；

●苯并呋喃-2-基甲基-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺；

●(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(2-甲基-喹啉-8-基)-酰胺；

●8-{5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-2-腈；

●(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

●(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

●(2S，5R)5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

●(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；

●(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；

●(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；

●(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

●(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

●2-[(2R，3R，6S)-3-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-2-基]-乙醇；

●6-{[(2R，3R，6S)-2-(2-羟基-乙基)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

●6-{[(2R，3R，6S)-2-(2-羟基-乙基)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

●苯并[1，3]二噁茂-5-基甲基-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺；

●(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺；

●6-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

●(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺；

●(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺；

●7-氟-6-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

●苯并呋喃-2-基甲基-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺；

●[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-(3-苯基-烯丙基)-胺；

●苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺；

●(3R，6S)-庚基-[6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺；

●2-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺基；

●(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺；

●6-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-三氟甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺；

●6-{[(3R，6S)-6-(6-三氟甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●8-{(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-2-腈；

●6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-{[(3R，6S)-6-(2-甲氧基-喹啉-8-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-{[(3R，6S)-6-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-{[(3R，6S)-6-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

●6-{(3R，6S)-[6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3，6-二氢-2H-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-{[(3R，6S)-6-(6-二氟甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-{(3R，6S)-[6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

●6-{(3R，6S)-[6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

●6-{(3R，6S)-[6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

●3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-[6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-酰胺；

●3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-[6-(2-甲氧基-喹啉-8-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-酰胺；

●4-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-6-腈；

●4-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-6-腈；

●4-{(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-6-腈；

●3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-[6-(6-氰基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-酰胺；

●3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(4R，7S)-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-顺式-(4RS，5RS)-2，2-二甲基-四氢-[1，3]二噁茂[4，5-c]吡喃-7-基]-酰胺；

●6-{(4R，7S)-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-(4S，5S)-2，2-二甲基-四氢-[1，3]二噁茂[4，5-c]吡喃-7-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-{(4R，7S)-([4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-(4R，5R)-2，2-二甲基-四氢-[1，3]二噁茂[4，5-c]吡喃-7-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-{(3S，4S，5S，6R)-[4，5-二羟-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-{(3S，4R，5R，6R)-[4，5-二羟-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●8-{(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-2-腈；

●6-{[(3S，6R)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3S，6R)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺；

●6-{[(3S，6R)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

●6-{[(3S，6R)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-({(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺；

●6-({(3R，6R)-(6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

●6-((3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

●6-({(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-((3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

●6-({(3R，6S)-6-E-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-({(3R，6R)-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6R)-{6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺；

●6-((3R，6R)-{6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

●6-((3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●(3R，6R)-6-({6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

●6-((3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

●6-({3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺；

●6-({(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺；

●(3R，6S)-6-({6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺；

●(3R，6S)-6-({6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-({(3R，6S)-6-[(1S，2S)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]四氢-吡喃-3-基}-酰胺；

●6-({(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)eth基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

●8-((1R，2R)-1，2-二羟-2-{(2S，5R)-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-乙基)-喹啉-2-腈；

●3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1R，2R)-2-(2-氰基-喹啉-8-基)-1，2-二羟-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺；

●8-((1R，2R)-1，2-二羟-2-{(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-乙基)-喹啉-2-腈；

●6-((3R，6S)-{6-[反式-(1RS，2RS)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-((3R，6S)-{6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-((3R，6S)-{6-[(1S，2R)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●(1RS)-1-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；

●6-({(3R，6S)-6-[(1RS)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[1，4]噻嗪-3-酮；

●3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1RS)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺；

●6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-((3R，6S)-{6-[1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

●7-((3R，6S)-{6-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-2-酮；

●3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺；

●6-({(3R，6S)-6-[(1R)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[1，4]噻嗪-3-酮；

●6-({(3R，6S)-6-[(1RS)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺；

●(3R，6S)-6-({6-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-((3R，6S)-{6-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

●(3S，6R)-(6-({6-[(1S，2S)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-((3R，6S)-{6-[(1S)-1-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

●6-((3R，6S)-{6-[(1S)-1-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●(1S)-1-((2S，5R)-5-庚基氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；

●6-((3R，6S)-{6-[(2R)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-((3R，6S)-{6-[(2S)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(2RS)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺；

●6-((3R，6S)-{6-反式-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-(3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羟-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-({6-[2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-((3R，6S)-{6-[2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-((3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1，2-二羟-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-((3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1，2-二羟-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

●6-(3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羟-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

●(3S，6R)-6-({6-[(1S，2S)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

●(3S，6R)-(6-({6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●(3S，6R)-6-({6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

●(3S，6R)-6-({(6-[(1R)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●(3S，6R)-6-({6-[(1R)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

●(3S，6R)-6-({(6-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-({(3R，6S)-6-[(1S，2S)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-({(3S，6R)-6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-({(3R，6S)-6-[(1S)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1-羟基-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-{[6-(6-氟-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-{[(3R，6S)-6-(6，8-二氟-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(1S)-1-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺；

●(1S)-1-{(2S，5R)-5-反式-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；

●6-({(3R，6S)-6-[(2RS)-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(2RS)-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺；

●2-{(2S，5R)-5-[反式-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氢-吡喃-2-基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；

●反式-3-(2，5-二氟-苯基)-N-{(3R，6S)-6-[(2RS)-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-丙烯酰胺基；

●反式-3-(2，5-二氟-苯基)-N-{(3R，6S)-6-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-丙烯酰胺基；

●(1R，2S)-1-{(2S，5R)-5-[反式-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烷-1，2-二醇；

●3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1S，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羟-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺；

●3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1S，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羟-乙基]-四氢-吡喃-3-基}酰胺；

●(3，4-二氯-苯甲基)-{6-[2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-胺；

●3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸[(2R，3R，6S)-6-[(1S，2R)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-(2-羟基-乙基)-四氢-吡喃-3-基]-酰胺；

●3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(2R，3R，6R)-{2-(2-羟基-乙基)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺；

●6-((2R，3R，6R)-{2-(2-羟基-乙基)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●反式-3-(2，5-二氟-苯基)-N-{(2R，3R，6R)-2-(2-羟基-乙基)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-丙烯酰胺基；

●反式-3-(2，5-二氟-苯基)-N-{(2R，3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-丙烯酰胺基；

●6-({(3R，6S)-6-[(2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-羟基-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●6-({(3R，6S)-6-[(2S)-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-羟基-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●N-(2，5-二氟-苯基)-2-{(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-乙酰胺基。

更优选的具有间隔基团M²的式I化合物选自上述列举的134种化合物(更优选上述列举的前面24种化合物)。

特别是，优选的具有间隔基团M²的式I化合物如下：

●(2RS)-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；

●(2RS)-2-{(2S，5R)-{5-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；

●(2RS)-2-{(2S，5R)-{5-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；

●6-({(3R，6S)-6-[(2RS)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

●6-({(3R，6S)-6-[(2RS)-6-[2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

●6-({(3R，6S)-6-[(2RS)-[2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●(2RS)-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇；

●(2RS)-2-{(2S，5R)-{5-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇；

●(2RS)-2-{(2S，5R)-{5-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇；

●6-({(3R，6S)-6-[(2RS)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

●6-({(3R，6S)-6-[(2RS)-6-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

●6-({(3R，6S)-6-[(2RS)-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-{(3R，6S)-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-胺；

●(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-{(3R，6S)-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-胺；

●(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-{(3R，6S)-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-胺；

●6-({(3R，6S)-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

●6-({(3R，6S)-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

●6-({(3R，6S)-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-{(3R，6S)-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-胺；

●(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-{(3R，6S)-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-胺；

●(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-{(3R，6S)-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-胺；

●6-({(3R，6S)-6-[2-(3-甲氧基-喹啉(quinolyin)-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

●6-({(3R，6S)-6-[2-(3-甲氧基-喹啉(quinolyin)-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

●6-({(3R，6S)-6-[2-(3-甲氧基-喹啉(quinolyin)-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●(2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烷-1，2-二醇；

●2-{(2S，5R)-{5-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烷-1，2-二醇；

●2-{(2S，5R)-{5-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烷-1，2-二醇；

●6-({(3R，6S)-6-[1，2-二羟-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

●6-({(3R，6S)-6-[1，2-二羟-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

●6-({(3R，6S)-6-[1，2-二羟-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烷-1，2-二醇；

●2-{(2S，5R)-{5-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烷-1，2-二醇；

●2-{(2S，5R)-{5-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烷-1，2-二醇；

●6-({(3R，6S)-6-[1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

●6-({(3R，6S)-6-[1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

●6-({(3R，6S)-6-[1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-{(3R，6S)-E-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基}-胺；

●(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-{(3R，6S)-E-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基}-胺；

●(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-{(3R，6S)-E-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基}-胺；

●6-({(3R，6S)-E-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

●6-({(3R，6S)-E-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

●6-({(3R，6S)-E-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-{(3R，6S)-E-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基}-胺；

●(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-{(3R，6S)-E-6-[2-(3-甲氧基-喹啉(quinolyin)-5-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基}-胺；

●(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-{(3R，6S)-E-6-[2-(3-甲氧基-喹啉(quinolyin)-5-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基}-胺；

●6-({(3R，6S)-E-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

●6-({(3R，6S)-E-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

●6-({(3R，6S)-E-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●(2R，3R，6R)-{3-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-2-基}-乙酸；

●(2R，3R，6R)-{3-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-2-基}-乙酸；

●(2R，3R，6R)-{3-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-2-基}-乙酸；

●(2R，3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-3-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-乙酸；

●(2R，3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-3-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-乙酸；

●(2R，3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-3-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-乙酸；

●(2R，3R，6R)-{3-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-2-基}-乙酸；

●(2R，3R，6R)-{3-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-2-基}-乙酸；

●(2R，3R，6R)-{3-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-2-基}-乙酸；

●(2R，3R，6R)-{6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-乙酸；

●(2R，3R，6R)-{6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-乙酸；

●(2R，3R，6R)-{6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-乙酸；

●2-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺基。

根据本发明的第三个变化的技术方案，式I、I_CE、I_P2、I_CEP2或I_P1化合物中间隔基团M是间隔基团M³。

对于间隔基团M³，其中B⁶表示CH，优选下列相对的立体化学(此后命名为M³¹)：

对于间隔基团M³，其中B⁶表示CH，更优选下列相对的立体化学(此后命名为M³¹¹)：

优选的间隔基团M³如下：

更优选的间隔基团M³如下：

优选的具有间隔基团M³的式I化合物如下：

●外消旋-4-{3-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙氧基}-6-甲氧基-喹啉；

●6-甲氧基-4-{3-[1-(反式-3-苯基-烯丙基)-哌啶-3-基]-丙氧基}-喹啉；

●4-[3-(1-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-3-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉；

●外消旋-3-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基]-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺基；

●外消旋-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-[1-(3-苯基-烯丙基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基；

●外消旋-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-{1-[2-(噻吩-2-基烷基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酰胺基；

●外消旋-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-[1-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基；

●外消旋-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-[1-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基；

●外消旋-3-[1-(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-哌啶-3-基]-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺基；

●外消旋-3-{1-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-哌啶-3-基}-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺基；

●外消旋-N-(2-氰基-喹啉-8-基)-3-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基；

●外消旋-N-(2-氰基-喹啉-8-基)-3-[反式-1-(3-苯基-烯丙基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基；

●外消旋-N-(2-氰基-喹啉-8-基)-3-[1-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基；

●外消旋-2-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基氧基]-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙酰胺基；

●(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-环己基甲基]-胺；

●(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(1R，3S)-3-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-环己基甲基]-胺；

●外消旋-3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(2-甲基-喹啉-8-基)-酰胺；

●外消旋-3-[反式-(3-苯基-烯丙基氨基)-甲基]-环己烷羧酸(2-甲基-喹啉-8-基)-酰胺；

●外消旋-3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

●外消旋-3-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

●顺式-3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

●顺式-3-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

●顺式-3-{[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

●顺式-3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；

●顺式-3-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；

●顺式-3-{[(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；

●顺式-3-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；

●顺式-3-[(反式-3-苯基-烯丙基氨基)-甲基]-环己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；

●顺式-3-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

●3-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺。

更优选的具有间隔基团M³的式I化合物选自上述列举的前28种化合物。

根据本发明的第四个变化的技术方案，式I、I_CE、I_P2、I_CEP2或I_P1化合物中间隔基团M是间隔基团M⁴。

在M是M⁴的式I化合物中，优选取代基A⁷和N(R⁶)-A⁸具有反式立体化学结构。

优选的间隔基团M⁴如下：

优选的具有间隔基团M⁴的式I化合物如下：

●外消旋-反式-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-哌啶-3-基]-胺；

●外消旋-反式-6-{[6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●外消旋-反式-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-3-基]-胺；

●外消旋-反式-{2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酸叔丁酯；

●外消旋-反式-{2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酸；

●外消旋-反式-6-({6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-哌啶-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

●外消旋-反式-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

●外消旋-反式-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

●外消旋-反式-5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-哌啶-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺。

式I化合物适合在人类或兽医药品中作为化学治疗的活性化合物，以及作为保存无机或有机材料的原料，特别是各种有机材料，例如聚合物、润滑剂、油漆、纤维、皮革、纸张和木材。

根据本发明的化合物特别具有抗细菌和细菌样有机体的活性。因此它们特别适合于人类或兽医药品用于预防和化学治疗病原体引起的局部和全身感染，以及细菌感染有关的病症，包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、乳酸球菌、E.casselflavus、表皮葡萄球菌、不动杆菌或消化链球菌属感染有关的肺炎、中耳炎、窦炎、支气管炎、扁桃腺炎和乳突炎；酿脓链球菌、C和G链球菌群、白喉杆菌或Actinobacillus haemolyticum感染有关的咽炎、风湿热和血管球性肾炎；肺炎支原体、嗜肺性军团病杆菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或肺炎衣原体感染有关的呼吸道感染；金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、耐久肠球菌、包括对已知抗菌剂(例如但不限于β-内酰胺、万古霉素、氨基糖苷类、喹诺酮、氯霉素、四环素和大环内酯)有对抗力的菌株引起的血液和组织感染，包括心内膜炎和骨髓炎；金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、酿脓链球菌、无乳链球菌、链状球菌群C-F(微小菌落链球菌)、绿色链球菌、微小棒状杆菌、梭状芽孢杆菌或汉氏巴尔通氏体感染有关的简单皮肤和软组织感染和溃疡以及产褥热；金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌或肠球菌感染有关的简单急性尿路感染；尿道炎和子宫颈炎；沙眼衣原体、杜克雷氏嗜血杆菌、梅毒螺旋体、尿素分解尿素原体或淋病奈瑟菌感染有关的性传播疾病；金黄色葡萄球菌(食物中毒和中毒性休克综合症)或A、B和C链球菌群感染有关的毒素疾病；幽门螺杆菌感染有关的溃疡；回归热螺旋体感染有关的全身性发热综合征；博氏疏螺旋体感染有关的莱姆病；沙眼衣原体、淋病奈瑟氏菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓链球菌、流感杆菌、或李斯特菌属感染有关的结膜炎、角膜炎和泪囊炎；鸟分枝杆菌或胞内分枝杆菌感染有关的传播鸟分枝杆菌复合(MAC)疾病；结核分支杆菌、麻风分枝杆菌、M.paratuberculosis、堪萨斯分枝杆菌或龟分枝杆菌引起的感染；空肠弯曲杆菌感染有关的肠胃炎；隐孢子虫属感染有关的肠内原生动物；绿色链球菌感染有关的牙原性感染；百日咳杆菌感染有关的长期咳嗽；产气荚膜梭菌或类杆菌属感染有关的气性坏疽；幽门螺杆菌或衣原体肺炎感染有关的动脉粥样硬化或心血管疾病。

根据本发明的式I化合物另外用于制备治疗通过细菌引起的感染的药物，例如大肠细菌、肺炎杆菌及其他肠杆菌科细菌、不动杆菌属、Stenothrophomonasmaltophilia、脑膜炎奈瑟氏球菌、蜡样芽胞杆菌、炭疽杆菌、棒状杆菌属、痤疮丙酸杆菌、类杆菌属。

根据本发明的式I化合物另外用于治疗由变形体疟疾、恶性疟原虫、刚地弓形虫、肺炎肺囊虫、布氏锥虫和利什曼原虫引起的原生虫感染。

给出的病原体列表仅作为实例的解释，并非限制性的。

除人类外，细菌感染还可以涉及其他方面，例如猪、反刍动物、马、狗、猫和家禽。

本发明还分别涉及药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物，以及式I化合物的组合物和制剂。

药学上可接受的式I的碱性化合物的盐的实例选自生理上可接受的无机酸的盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；或有机酸的盐，例如甲基磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、三氟醋酸、柠檬酸、琥珀酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸和水杨酸。另外，充分地式I的酸性化合物可以形成碱或碱土金属的盐，例如钠、钾、锂、钙或镁盐；铵盐；或有机碱盐，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、氢氧化胆碱、甲基葡胺、哌啶、吗啉、三-(2-羟乙基)胺、赖氨酸或精氨酸盐。式I化合物可以是溶剂合物，特别是水合物。该水合反应可以在生产过程中或由于初始的无水的式I化合物吸湿性进行。

根据本发明的药物组合物至少含一种式I的化合物(或其药学上可接受的盐)作为活性制剂，和任选的载体和/或稀释剂和/或辅助剂，还可以包含其它已知的抗菌素。

本发明还涉及具有至少一个可以在生理条件下离去的药学上可接受的保护基的式I或I_CE的化合物复合而成的前药。Beaumont，Kevin；Webster，Robert；Gardner，Iain；Dack，Kevin在Current Drug Metabolism(2003)，4(6)，461-485对这种前药进行了综述。这种前体残基的实例(如果式I或I_CE的化合物包含游离的羧酸)是烷氧基-(例如乙氧基)、芳烷氧基-(例如苯甲氧基)、OCH(R^a)OCOR^b(例如新戊酰氧基甲氧基)、OCH(R^a)OCO₂R^b(例如[[(甲基乙氧基)羰基]羟基]乙酯；普塞基(proxetil))、OCH(R^a)OR^b、2-烷基-、2-环烷基-或2-环烷基烷基-羟基羰基-2-亚烷基-乙氧基、5-烷基[1，3]二噁茂-2-酮-4-基-甲基羟基、二烷胺基-烷氧基或酰氧基，其中R^a是氢或(C₁-C₄)烷基，R^b是氢、(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₁-C₆)烷氧基-(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷氧基-(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基或(C₃-C₆)环烷基甲基。此外，如果式I或I_CE的化合物存在游离的羟基，那么它可以硫酸盐(OSO₃H)、磷酸盐(OPO₃H₂)、甲醛磷酸盐(OCH₂OPO₃H₂)、琥珀酸(OCOCH₂CH₂COOH)、二甲胺基甘氨酸或天然来源的氨基酸的酯，或后者之一的无机盐的形式作为前药被保护。

如上所述，包含式I化合物的治疗有效试剂、其溶剂合物、盐或制剂也包含在本发明的范围之内。一般来说，式I化合物可以单独或与任何其他药物组合，采取本领域已知且可接受的方式给药。该治疗有效试剂可通过下列途径之一给药：口服(例如片剂，糖锭剂、糖衣片剂、丸、半固体、软或硬胶囊——例如软或硬凝胶胶囊、水性或油性溶剂、乳剂、悬浮液或糖浆)、肠胃外给药包括静脉内、肌肉和皮下注射，例如可注射的溶液或悬浮液，作为栓剂的直肠给药，吸入或吹入(例如作为粉末制剂)给药，作为微晶或喷雾剂(例如液体气雾剂)，透过皮肤起效给药，例如经由皮肤起效的传递系统(TDS)，如包含活性成分的药膏，局部或鼻内给药。本发明的原料还可以用于浸渍或涂渍方法，即像导管或人工节点一样可见的注入。该药学上有效的试剂还可以包括用于保存、稳定(例如紫外线稳定剂)的添加剂、乳化剂、增甜剂、增香剂、用于改变渗透压力的盐、缓冲剂、涂层添加剂和抗氧化剂。

本发明另一方面涉及一种治疗疾病的方法，包括根据式I的衍生物可接受的药学活性量给药。

此外，任何式I化合物的优选表示(无论是化合物本身、其盐、包含化合物或其盐的组合物、化合物或其盐的用途等)适用于加以必要变更的式I_P2化合物、式I_CE化合物、式I_CEP2化合物、式I_P1化合物。

此外，式I或I_CE化合物还可用于清洁目的，例如除去手术器械上的原生微生物和细菌产生无菌的场所和范围。对于该目的，式I或I_CE化合物可以包含在溶剂或喷雾剂制剂中。

式I化合物的制备

缩写

下列使用的缩写贯穿说明书和实施例：

AcOH 乙酸

AD-mixα 1，4-双(二氢奎宁)酞嗪、K₃Fe(CN)₆、K₂CO₃和

K₂OsO₄·2H₂O

AD-mixβ 1，4-双(二氢奎尼丁)酞嗪、K₃Fe(CN)₆、K₂CO₃

和K₂OsO₄·2H₂O

aq. 含水

atm 大气压

BINAP 2，2’-双-(二苯基膦)-1，1’-联萘

BOC₂O 二叔丁基碳酸氢钠

Cbz 苯甲氧基羰基

d 天

DCC 二环己基碳二亚胺

1，2-DCE 1，2-二氯乙烷

DBU 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一稀-7

DBN 1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-稀

DCM 二氯甲烷

(DHQD) 1，4-双(二氢奎尼丁)酞嗪

₂PHAL

DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯

DIBAH 二异丁基氢化铝

DIPEA N，N-二异丙基乙胺

DMAP 4-二甲氨基吡啶

1，2-DME 1，2-二甲氧基乙烷

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

DMPU 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮

DPPA 叠氮磷酸二苯酯

EA 乙酸乙酯

ESI 电子喷雾电离

醚或Et₂O 乙醚

EtOH 乙醇

h 小时

HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲

六氟磷酸酯

Hex 己烷

HMPA 六甲基磷酰胺

HV 高真空条件

LC 液相色谱

LDA 二异丙基氨基锂

LG 离去基团

LiHMDS 六甲基二硅胺基锂

MeOH 甲醇

min 分钟

MCPBA 间氯过氧苯甲酸

MeCN 乙腈

MS 质谱学

MsCl 甲磺酰氯化物

NBS N-溴基琥珀酰亚胺

NHS N-羟基琥珀酰亚胺

n-BuLi 正丁基锂

NMO 4-甲基吗啉-N-氧化物

org. 有机

PPh₃ 三苯基膦

PTSA 对甲苯磺酸

quant. 定量的

rac. 消旋

Rf 保持系数

rt 室温

TBAF 氟化四丁基铵

TBDMSCl 叔丁基二甲基氯硅烷

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱法

TLC over SiO₂ 在硅胶上的薄层色谱法

wt％重量百分比

通用制备方法

式I化合物(包括式I_CE或I_P1化合物)可以按照本发明制备，通过

a)通式II化合物

与通式III化合物

A⁰M⁰D

III

反应，其中R¹、U、V、W、X和D定义如上，A⁰M⁰是间隔基团M¹、M²、M³和M⁴之一，其中A⁰分别是A¹、A³、A⁵或A⁷，功能改进的反应基L¹连接式II和式III化合物的两个残基，M⁰是分别被A¹、A³、A⁵或A⁷替换的(diminished)间隔基团M¹、M²、M³和M⁴之一，且M¹、M²、M³、M⁴、A¹、A³、A⁵和A⁷定义如上，或

b)通式IV化合物

其中，M⁰¹是

与通式V化合物

L²D

V

反应，其中L²是生成A²、A⁴、A⁶、A⁸的反应基，分别地，A²被NH替换或A⁶被CH₂NH替换(diminished)，A¹-A⁸、B¹、R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、U、V、W、X、D、n和o定义如上，

在需要时，A¹-A⁸转换成其他基，

并且，如果需要，可以变成其药学上可接受的盐。

特别地，式I_P1化合物可以根据本发明制备，通过

a)通式II化合物

与通式III化合物

A⁰M⁰D

III

反应，其中R¹、U、V、W、X和D定义如上，A⁰M⁰是间隔基团M¹、M²和M³之一，其中A⁰分别是A¹、A³或A⁵，功能改进的反应基L¹连接式II和式III化合物的两个残基，M⁰是分别被A¹、A³或A⁵替换的间隔基团M¹、M²和M³之一，且M¹、M²、M³、A¹、A³和A⁵定义如上，或

b)通式IV化合物

其中，M⁰¹是

与通式V化合物

L²D

V

反应，其中L²是生成A²、A⁴、A⁶的反应基，分别地，A²被NH替换或A⁶被CH₂NH替换，A¹-A⁶、B¹、R¹、R³、R⁴、R⁵、U、V、W、X、D、n和o定义如上，

在需要时，A¹-A⁶转换成其他基，

并且，如果需要，可以变成其药学上可接受的盐。

在其一步骤a)中，优选的反应基L¹和A⁰以及所得关系A¹、A³、A⁵和/或A⁷(视情况而定)清晰列于表1中：

表1

L¹	A⁰	A¹/A³/A⁵/A⁷	随后的变换
L¹	A⁰	A¹/A³/A⁵/A⁷	随后的变换	NH₂	HOOC-(CH₂)_m	NHCO(CH₂)m
NH₂	HOOC-CH₂O	NHCOCH₂O		NH₂	HOOC-(CH₂)_m	NHCO(CH₂)m
NH₂	HOOC-CH₂O	NHCOCH₂O		OSO₂CF₃或卤素	H₂NCO-(CH₂)_m	NHCO(CH₂)m
OSO₂CF₃或卤素	NH₂COOCH₂	NHCOOCH₂		OSO₂CF₃或卤素	H₂NCO-(CH₂)_m	NHCO(CH₂)m
OSO₂CF₃或卤素	NH₂COOCH₂	NHCOOCH₂		OH或卤素	HO-(CH₂)_n	O(CH₂)_n
环氧乙基	H(B¹＝N)	CH(OH)CH₂		OH或卤素	HO-(CH₂)_n	O(CH₂)_n
环氧乙基	H(B¹＝N)	CH(OH)CH₂		Li或MgBr	HCO-CH₂	CH(OH)CH₂
Li或MgBr	CH₃N(OCH₃)COCH₂	COCH₂	CH(OH)CH₂	Li或MgBr	HCO-CH₂	CH(OH)CH₂
Li或MgBr	CH₃N(OCH₃)COCH₂	COCH₂	CH(OH)CH₂	Li或MgBr	CF₃SO₂O-CH₂CH₂	CH₂CH₂
Li或MgBr	halogen-CH₂CH₂	CH₂CH₂		Li或MgBr	CF₃SO₂O-CH₂CH₂	CH₂CH₂
Li或MgBr	halogen-CH₂CH₂	CH₂CH₂		OSO₂CF₃	HC≡C	C≡C	CH＝CH、CH₂CH₂、CH(OH)CH(OH)、CH(OH)CH₂、CH₂CH(OH)
OSO₂CF₃	(HO)₂B-CH₂CH₂	CH₂CH₂		OSO₂CF₃	HC≡C	C≡C	CH＝CH、CH₂CH₂、CH(OH)CH(OH)、CH(OH)CH₂、CH₂CH(OH)
OSO₂CF₃	(HO)₂B-CH₂CH₂	CH₂CH₂		OSO₂CF₃	H₂C＝CH	CH＝CH	CH₂CH₂、CH(OH)CH(OH)、CH(OH)CH₂CH₂CH(OH)
CHO	P(Ph)₃＝CH	CH＝CH	CH₂CH₂、CH(OH)CH(OH)、CH(OH)CH₂、CH₂CH(OH)	OSO₂CF₃	H₂C＝CH	CH＝CH	CH₂CH₂、CH(OH)CH(OH)、CH(OH)CH₂CH₂CH(OH)
CHO	P(Ph)₃＝CH	CH＝CH	CH₂CH₂、CH(OH)CH(OH)、CH(OH)CH₂、CH₂CH(OH)	CHO	PO(OR)₂CH₂(R＝芳基)	CH＝CH	CH₂CH₂、CH(OH)CH(OH)、CH(OH)CH₂、CH₂CH(OH)
CHO	RSO₂CH₂-R＝芳基、杂芳基	CH＝CH	CH₂CH₂、CH(OH)CH(OH)、CH(OH)CH₂、CH₂CH(OH)	CHO	PO(OR)₂CH₂(R＝芳基)	CH＝CH	CH₂CH₂、CH(OH)CH(OH)、CH(OH)CH₂、CH₂CH(OH)

在其一步骤b)中，优选的反应基L²和所得关系A²、NR⁵A⁴、A⁶和/或NR⁶A⁸(视情况而定)清晰列于表2中：

表2

L²	M⁰¹	A²/NR⁵A⁴/A⁶/NR⁶A⁸	随后的变换
L²	M⁰¹	A²/NR⁵A⁴/A⁶/NR⁶A⁸	随后的变换	OHC-CH＝CH	M⁰¹²、M⁰¹³	NHCH₂CH＝CH
OHC	M⁰¹²、M⁰¹³	NHCH₂		OHC-CH＝CH	M⁰¹²、M⁰¹³	NHCH₂CH＝CH
OHC	M⁰¹²、M⁰¹³	NHCH₂		OHC	M⁰¹⁵	CH₂NHCH₂
OHC-CH＝CH	M⁰¹⁵	CH₂NHCH₂CH＝CH		OHC	M⁰¹⁵	CH₂NHCH₂
OHC-CH＝CH	M⁰¹⁵	CH₂NHCH₂CH＝CH		OHC	M⁰¹¹、M⁰¹⁴	CH₂
OHC-CH＝CH	M⁰¹¹、M⁰¹⁴、M⁰¹⁶	CH₂CH＝CH		OHC	M⁰¹¹、M⁰¹⁴	CH₂
OHC-CH＝CH	M⁰¹¹、M⁰¹⁴、M⁰¹⁶	CH₂CH＝CH		XCH₂	M⁰¹²、M⁰¹³、M⁰¹⁶	NHCH₂
XCH₂	M⁰¹¹、M⁰¹⁴	CH₂		XCH₂	M⁰¹²、M⁰¹³、M⁰¹⁶	NHCH₂
XCH₂	M⁰¹¹、M⁰¹⁴	CH₂		XCH₂CH₂	M⁰¹¹、M⁰¹⁴	CH₂CH₂
XCH₂CO	M⁰¹¹、M⁰¹⁴	CH₂CO	CH₂CH(OH)CH₂CH(OCONH₂)	XCH₂CH₂	M⁰¹¹、M⁰¹⁴	CH₂CH₂
XCH₂CO	M⁰¹¹、M⁰¹⁴	CH₂CO	CH₂CH(OH)CH₂CH(OCONH₂)	XCH₂CONH	M⁰¹²、M⁰¹³、M⁰¹⁶	NHCH₂CONH
XCH₂CONH	M⁰¹⁵	CH₂NHCH₂CONH		XCH₂CONH	M⁰¹²、M⁰¹³、M⁰¹⁶	NHCH₂CONH
XCH₂CONH	M⁰¹⁵	CH₂NHCH₂CONH		XCH₂CH₂S	M⁰¹¹、M⁰¹⁴	CH₂CH₂S
TsOCH₂	M⁰¹²、M⁰¹³、M⁰¹⁶	NHCH₂		XCH₂CH₂S	M⁰¹¹、M⁰¹⁴	CH₂CH₂S
TsOCH₂	M⁰¹²、M⁰¹³、M⁰¹⁶	NHCH₂		TsOCH₂	M⁰¹¹、M⁰¹⁴	CH₂
TsOCH₂CH₂	M⁰¹²、M⁰¹³、M⁰¹⁶	NHCH₂CH₂		TsOCH₂	M⁰¹¹、M⁰¹⁴	CH₂
TsOCH₂CH₂	M⁰¹²、M⁰¹³、M⁰¹⁶	NHCH₂CH₂		TsOCH₂CH₂	M⁰¹¹、M⁰¹⁴	CH₂CH₂
环氧乙基	M⁰¹²、M⁰¹³、M⁰¹⁶	NHCH₂CH(OH)		TsOCH₂CH₂	M⁰¹¹、M⁰¹⁴	CH₂CH₂
环氧乙基	M⁰¹²、M⁰¹³、M⁰¹⁶	NHCH₂CH(OH)		环氧乙基	M⁰¹¹、M⁰¹⁴	CHCH(OH)

X＝卤素

Ts＝甲苯磺酰

根据文献所述的步骤制备所需式II的喹啉、[1，5]-萘啶、喹唑啉和喹喔啉衍生物。例如4-羟基-[1，5]-萘啶(L＝OH、U＝W＝N且V＝X＝CH)和4-羟基喹啉(L＝OH、W＝N和U＝V＝X＝CH)可以从相应的氨基吡啶或苯胺与二乙基乙氧基亚甲基丙二酸反应生成4-羟基羧酸酯衍生物，随后水解为酸，随后在惰性溶剂中热分解(J.T.Adams，J.Am.Chem.Soc.(1946)，68，1317)制备。其他制备该衍生物的步骤使用取代的氨基吡啶或苯胺与2，2-二甲基-[1，3]二氧己环-二酮和原甲酸三乙酯冷凝，随后在回流的二苯醚中加热所得的2，2-二甲基-5-[(芳胺基)亚甲基]-1，3-二氧己环-4，6-二酮中间体。喹唑啉(L＝OH、Cl、NH2、W＝X＝N和U＝V＝CH)可以按照T.A.Williamson在HeterocyclicCompounds(1957)，6，324描述的标准步骤制备。3-取代的喹喔啉-5-醇(L＝OH、U＝V＝N和X＝W＝CH)可以按照Y.Abe等，在J.Med.Chem.1998，41，4062描述的进行制备。

式I化合物可以根据下列流程1～8的不同路线进行制备(参考上述表格1和2)：

流程1

在流程1中，M⁰²是M⁰¹¹其中B¹是CH、M⁰¹²其中B¹是CH、M⁰¹³、M⁰¹⁴、M⁰¹⁵或M⁰¹⁶，其中A⁰是HOOC(CH₂)t且t是0、1或2，E是保护基，其他符号定义如上。

式I化合物可以，例如从胺I-1和酸I-2制得。因此，4-羟基-[1，5]-萘啶、4-羟基喹唑啉、5-羟基喹唑啉或4-羟基喹啉衍生物通过在纯含磷的氯氧化物中，或者在惰性溶剂例如二氯甲烷中加热40～100℃可以变成相应的氯代衍生物，或者在有机碱的存在下，在-40～80℃下，在非质子溶剂(例如DCM或THF)中，通过与三氟甲烷磺酰酸酐反应变成相应的4-三氟甲烷磺酰氧基衍生物(K.Ritter，Synthesis(1993)，735)。4-胺-[1，5]-萘啶、4-胺氧喹唑啉、5-胺喹唑啉或4-胺喹啉衍生物可以通过相应的4-三氟甲烷磺酰氧基衍生物在溶剂(如DCM或THF)中与氨，或在吡啶中与正丙胺盐酸化物，在-20～100℃下反应制得(R.Radinov，Synthesis(1986)，886)。4-胺氧喹唑啉也可以从其4-氯代同系物与胺在同样的条件下反应得到。

羧酸类I-2可以在水/甲醇中，在40～110℃下使用铬酸和硫酸通过Jones’氧化相应的醇制得(E.R.H.Jones等，J.Chem.Soc.(1946)，39)。该变化还可以使用其他的氧化剂，例如三氯化钌催化的高碘酸钠(G.F.Tutwiler等，J.Med.Chem.(1987)，30，1094)或高锰酸钾(D.E.Reedich等，J.Org.Chem.(1985)，50，3535)。

衍生物I-3可以在-20～60℃下，在干燥的非质子溶剂(如DCM乙腈或DMF)中，在活化剂存在下，例如1-(二甲胺丙级)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(EDC)或1-羟基苯并三唑(HOBT)或HATU(G.Benzin ComprehensiveOrganic Synthesis，B.M.Trost，I.Fleming，Eds；Pergamon Press：New York(1991)，vol.6，p.381)，通过4-胺衍生物I-1与羧酸衍生物I-2反应制得。即，通过与纯草酰氯或亚硫酰氯，或在溶剂(如DCM)中，在-20～60℃下反应变成其相应的酰基氯，来活化羧酸。

在标准酸性条件下除去保护基(E)，例如在I-3的氮原子上的Boc或Cbz得到相应的游离胺。即，在钯上活性炭上面催化氢化反应除去Cbz基团。用于保护反应的官能团的保护基对于本领域熟练的技术人员来说是总所周知的，其他的保护基可参阅参考书，例如P.J.Kocienski，Protecting Groups’，Thieme(1994)。然后胺与(杂)芳基醛和适当的还原剂得到同系物I-4。在各种质子或非质子溶剂中(例如DMF、N，N-二甲乙酰胺、1，2-DCE、甲醇、MeCN)，在干燥剂(如分子筛)存在或者不存在下，可能形成中间体亚胺。该亚胺与适当的试剂，如NaBH₄、三乙酰氧基硼氢钠或氰基硼氢钠(R.O.和M.K.Hutchins Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost，I.Flemin g，Eds；Pergamon Press：New York(1991)，vol.8，p.25-78)随后或同时减少。即，该胺在干燥的非质子溶剂(如DCM、MeCN、DMF或THF)中，在碱的存在下(如K₂CO₃或DIPEA)，在-20～100℃之间，通过亲质子置换适当的烷基(杂)芳基卤、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐得到产物I-4。

流程2

在流程2中，M⁰³是M⁰¹¹～M⁰¹⁶基之一，其中，A¹、A³、A⁵和A⁷是H₂NC(O)(CH₂)_u，u是0、1或2，E是保护基，其他符号定义如上。

如流程2的图示，中间体I-3也可以从4-三氟甲基磺酸酯衍生物II-1和酰胺衍生物II-2反应得到。该酰胺衍生物从适当的羧酸I-2得到，使用例如EDC和HOBt、SOCl₂或NHS和DCC，在-20～60℃下，在干燥的非质子溶剂中(如DCM、乙酸乙酯或THF)变成活化型，活化的酸随后在适当的溶剂(如THF或DCM)中，在-20～60℃下与含水氢氧化铵或气态氨反应得到酰胺II-2。酰胺II-2和4-三氟甲基磺酸酯衍生物II-1在钯催化的Buchwald-Hartwig条件下(J.Am.Chem.Soc.(1996)，118，10333)或铜催化的条件下(J.Am.Chem.Soc.(2002)，124，7421)偶联，得到衍生物I-3。可以使用各种钯源和配体，以及各种溶剂，包括例如二氧六环、甲苯。式II-1的其他配体，例如碘(L＝I)、溴(L＝Br)或氯(L＝Cl)可以用于金属催化的偶联反应。

流程3

在流程3中，M⁰⁴是M⁰¹¹其中B¹是CH、M⁰¹²其中B¹是CH或M⁰¹³～M⁰¹⁶，其中，A¹、A³、A⁵和A⁷是HO(CH₂)_v，v是1、2或3，其他符号定义如上。

如流程3所示，式I化合物还可以通过偶联得到，例如取代的4-羟基喹啉、8-羟基喹啉、4-羟基-[1，5]-萘啶、4-羟基-[1，3]-喹喔啉或5-羟基喹喔啉III-1和醇衍生物III-2。该III-1和III-2之间的偶联反应可以在Mitsunobu条件下完成(参阅O.Mitsunobu，Synthesis 1981，1)。例如在二乙基或二异丙基偶氮二羧酸酯和三苯基膦存在下，醇III-2和4-羟基衍生物III-1反应生成醚III-3。该反应可以在很宽的溶剂范围内，例如N，N-二甲基甲酰胺、THF、DCM，以及很宽的温度范围(-78～50℃)进行。III-3的其他路线可能需要活化醇III-2，例如在有机碱(例如三乙胺)的存在下，在-40～60℃下，在干燥的非质子溶剂(如DCM、乙腈、THF)中，分别使用甲苯磺酰氯化物、三氟甲烷磺酰酸酐或甲磺酰氯处理甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸、甲磺酸盐。活化后，醇III-2与4-羟基衍生物的阴离子，与无机碱(例如氢化钠或碳酸钾)或有机碱(例如六甲基二硅基氨基锂)在-20～60℃下反应生成III-3。即，在强碱(例如醇碱，如甲醇钾或甲醇钠，金属氢化物，如NaH、DBU或DBN)存在下，在-20～60℃下，在干燥的非质子溶剂(例如DMF、MeCN或THF)中，通过4-卤代喹唑啉衍生物与醇衍生物反应得到衍生物III-3。在随后的步骤中，除去保护基，并且游离胺与烷基(杂)芳基卤，在碱存在下，或与(杂)芳基醛在上述还原剂的存在下反应。

流程4

在流程4中，M⁰⁵是被A¹和A²替换的间隔基团M¹，且B¹是N。其他符号定义如上。

式I的化合物还可以从4-环氧乙烷基衍生物IV-1和胺衍生物IV-2得到。消旋的环氧化物IV-1可以使用三甲基锍碘化物，在碱(G.A.Eplingandal.J.Het.Chem.(1987)，24，853)的存在下，从相应的4-甲醛制得，或者使用过氧酸衍生物，例如MCPBA作为氧化剂，在-20～60℃下，在质子惰性的干燥溶剂(如DCM或THF)中环氧化4-乙烯基衍生物制得(Somersekar Rao，A.，Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost，I.Fleming，Eds；PergamonPress：New York(1991)，vol.7，p.357)。乙烯基衍生物可以使用三苯基亚甲基正膦(例如在THF中，在78℃下，甲基三苯基膦溴化物与n-BuLi处理生成)从相应的醛通过Wittig烯化反应得到，或者三氟甲磺酸II-1与乙烯基三丁基锡烷在Stille偶联反应条件下反应得到。相应的手性环氧化物可以使用不对称的催化的羟基化作用(AD-混合物)，随后手性二醇闭合得到，参阅K.B.Sharpless等，Chem.Rev.(1994)，94，2483。该光学纯通常介于10～98％，通过再结晶可能更高。通过该方法，两种对映体均可使用。二环胺IV-2和环氧化物IV-1的反应通常在多种溶剂(例如乙醇、N，N-二甲基甲酰胺)中，在0～80℃下进行。通过加入高氯酸锂停止反应。下一步除去IV-3的保护基，在碱存在下(例如DIPEA或K₂CO₃)，在溶剂(例如MeCN、DMF或EtOH)中，在0～100℃下游离胺与烷基(杂)芳基卤反应。游离胺还可以与(杂)芳基醛在上述还原剂的存在下反应。

流程5

在流程5中，M⁰⁶是M⁰¹¹其中B¹是CH、M⁰¹²其中B¹是CH或M⁰¹³～M⁰¹⁶，其中，A¹、A³、A⁵和A⁷是HC≡C，L是OSO₂CF₃或卤素原子，E是保护基，其他符号定义如上。

式I化合物还可以从化合物II-1(流程5)得到。中间体V-2可以通过衍生物II-1和末端炔衍生物V-1得到。该炔衍生物V-1通常从适当的醇III-2(常见流程3)得到，该醇首先使用例如Moffat-Swern(参考Synthesis 1981，165)或Dess-Martin过碘烷(参考J.Am.Chem.Soc.(1991)，113，7277)氧化规程变成醛。使用Corey-Fuchs规程(形成gem-二溴化物，然后用n-BuLi处理)如Tetrahedron Letters(1972)，3769描述，或者使用二甲基-2-氧丙级磷酸酯重氮基衍生物(所谓的Ohira’s试剂，Synth.Com.(1989)，19，561)，或者二甲基重氮基甲基磷酸酯，如Synlett(2003)，59和Synlett(1996)，521描述，该醛变成相应的炔。炔V-1和4-三氟甲磺酸酯II-1在Sonogashira条件下，使用催化量的钯盐、有机碱(例如三乙胺)和催化量的铜衍生物(通常为碘化亚铜)，在溶剂(例如DMF)中，在20～100℃下偶联(参考Sonogashira，K.，Metal-Catalyzed Reactions，Diedrich，F.，Stan g，P.J.，Eds；Wiley-VCH：New York 1998)；即，例如当U＝V＝CH且W＝X＝N，4-三氟甲磺酸酯II-1可以替换成卤代(例如氯代)衍生物II-1。在溶剂中(如EtOH或EA)，在氢气存在下，使用催化系统(例如活性炭上的钯，或氧化铂)将所得的炔V-2氢化为烷V-3。也可以使用其他核实的方法，如Siegel，S.等，在Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost，I.Fleming，Eds；Pergamon Press：New York(1991)，vol.8，p.417-488。烷V-3使用上述步骤进一步转化为化合物V-4。

流程6

在流程6中，M⁰⁷是M⁰¹³，其中A¹是RSO₂CH₂，E是保护基；R可以是1-苯基-1H-四唑-5-基或苯并噻唑-2-基，其他符号定义如上。

式I化合物还可以从化合物V1-1(流程6)得到。可以从醛醛衍生物VI-1和砜VI-2得到中间体VI-3的(E)-异构体。砜从相应的硫化物经由氧化反应得到。该反应可使用大量的氧化剂，例如MCPBA溶于DCM、臭氧^溶于含水MeOH(参考Tetrahedron Letters(1981)，22，1287)、双氧水在庚钼酸胺四水合物存在下溶于EtOH(参考J.Org.Chem.(1963)，28，1140)。该硫化物在偶氮二羧酸二乙基酯或DIAD和PPh₃存在下，适当的醇III-2(流程3)与1-苯基-1H-四唑-5-硫醇经由Mitsunobu偶联得到(参阅Mitsunobu，Synthesis(1981)，1)。该反应可以在很宽的溶剂范围内，例如DMF、THF或DCM，以及很宽的温度范围(-78～50℃)进行。生成中间体硫化物的其他路线需要活化醇III-2，例如在有机碱(例如TEA)的存在下，在-40～60℃下，在干燥的非质子溶剂(如DCM、乙腈、THF)中，分别使用甲苯磺酰氯化物、三氟甲烷磺酰酸酐或甲磺酰氯处理甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸、甲磺酸盐。活化后，醇III-2与碘化钠或碘化钾在丙酮中，在0～65℃下反应生成相应的碘化物。生成物充当1-苯基-1H-四唑-5-硫醇的烷化剂。在无机碱(例如KOH或NaOH)存在下，在溶剂(例如EtOH)中，在-20～70℃下进行烷化反应。

砜VI-2和醛VI-1在碱(例如六甲基二硅基氨基锂或-钾)存在下，在溶剂(例如1，2-二甲氧基乙烷、DMF或甲苯)中偶联(参与Blakemore，P.R在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.l(2002)，2563-2585)。在甲烷磺酰胺存在下，在水/2-甲基-2-丙醇混合物中，使用AD混合物处理，使(E)烯VI-3变成相应的手性顺式二醇衍生物，如Chem.Rev.(1994)，94，2483所述。诱导的程度取决于混合物中所包含的手性配体、或者取决于AD-mixα中的基于二氢奎宁的配体、或者取决于在AD-mixβ中的基于二氢奎尼丁的配体。手性顺式二醇VI-4使用上述步骤进一步转化为手性化合物VI-5。

生成(E)-烯VI-3的其他路线可以使用4-三氟甲磺酸酯衍生物II-1(流程1)和有机氢化锡(从末端炔衍生物V-1衍生的，参见流程5)偶联。实际上，如J.Org.Chem.(1990)，55，1857所述，使用三丁基氢化锡和催化量的钯盐或钼配合物，衍生物V-1通过锡氢化炔反应生成乙烯基氢化锡中间体的E∶Z混合物。乙烯基氢化锡与4-三氟甲磺酸酯衍生物II-1在Stille偶合条件条件下反应(如J.Am.Chem.Soc.(1987)，109，5478所述)。典型的反应条件包括钯盐(例如四(三苯基膦)钯或二氯双(三苯基膦)钯)、氯化锂和基团抑制剂(例如2，6-二甲基-4-甲基酚)，在溶剂(例如DMF或二氧己环)中，温度在0～100℃，优选20～80℃之间。使用(E)-乙烯基氢化锡，反应在更快的比率下正常进行，通常生成的(E)-烯VI-3具有高的异构体纯度。

流程7

如流程7的图示，上述手性顺式二醇VI-4可以在有机碱(例如TEA或吡啶或羰基二咪唑)存在下，在惰性溶剂(例如CM或THF)，温度在-78～50℃，优选0～20℃下，通过使用光气、双光气或三光气处理变成相应的环状碳酸酯VII-1。随后，使用催化系统(例如活性炭上的钯)，在氢气存在下，在溶剂中(例如EA)通过氢解环状碳酸酯VII-1变成高苄醇II-2。中间体VII-2使用上述步骤进一步转化为化合物VII-3。

流程8

在流程8中，M⁰⁸是M⁰¹¹其中B¹是CH、M⁰¹²，其中B¹是CH或M⁰¹³～M⁰¹⁶，其中，A¹是HCO(CH₂)_w，w是1、2或3，E是保护基；其他符号定义如上。

如流程8的图示，苄型醇VIII-2可以通过加入芳族II-1的有机金属衍生物到醛VIII-1上得到。醛VIII-1由适当的醇III-2经同系化(homologation)反应得到。使用上述之一的氧化方法氧化醇III-2变成相应的醛。所得的醛利用正膦(甲基三苯基磷溴化物产生)和碱(例如n-BuLi或叔丁醇钾)，在溶剂(例如THF)中，在-80～0℃下进一步转化为相应的烯(参考Org.Synth.Coll.(1973)，5，751)。随后，使用BH₃-二甲基硫化物配合物或9-硼二环[3.3.1]壬烷(9-BBN)(参考Smith，K.；Pelter，A.G.，Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost，I.Fleming，Eds；Pergamon Press：New York(1991)，vol.8，p.703-731)，经由硼氢化反应，将末端烯变成伯醇。随后使用NaOH水溶液和30％H₂O₂氧化(参考Pelter，A.；Smith，K.G.，Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost，I.Fleming，Eds；Pergamon Press：New York(1991)，vol.7，p.593-611)。醇最终氧化为上述的醛VIII-1。衍生物II-1(L¹＝Br)使用烷基锂(例如n-BuLi)处理，在-80～-30℃下生成锂衍生物(lithio specie)，该锂衍生物经过亲核加成被加成到醛VIII-1上，形成苄型醇VIII-2。中间体VIII-2使用上述步骤进一步转化为化合物VIII-3。

醛VI-1可根据文献所述的步骤制备，或由相应的衍生物II-1(L¹＝Br)在-80～-30℃下与烷基锂(例如n-BuLi)处理，随后用DMF淬灭锂衍生物，如J.Org.Chem.(1980)，45，1514所述。

生成醛VI-1的其他路线是：衍生物II-1(L＝OTf、Br或Cl)与反式苯基乙烯基硼酸，在典型的Miyaura-Suzuki偶合条件下(参考Synth.Commun.(1981)，11，513)，使用钯盐、无机碱(例如K₂CO₃orNa₂CO₃)，在含水溶液中(例如二氧己环-水混合物)，在20～100℃下反应。相应的烯通过臭氧解(O₃流，然后使用二甲基硫化物或PPh₃)或在含水丙酮中使用高碘酸钠，中间体二醇经由周期性裂解，可以直接变成醛VI-1。使用催化量的四氧化锇，在共同氧化剂(例如NMO)存在下，在含水溶液(例如丙酮-水或DCM-水)中，得到二醇(参见Cha，J.K.Chem.Rev.(1995)，95，1761-1795)。

然而，下列化合物是根据上述公开的方法用于制备式I的二环衍生物的新的中间体，即，该新的中间体具有通式

其中R^c表示CH₂OH、COOR^e或CONH₂；

R^e表示氢或烷基；

R^d表示氢或氮保护基。

氮的保护基R^d优选烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、对硝基苯甲氧基羰基、苯甲基或乙酰基。

式VI的中间体可以通过与式II的化合物反应变成式I的最终产品，类似于式II和III化合物之间的反应；任何氮的保护基R^d随后通过上述方法被脱去，得到式IV原料化合物。

涉及间隔基团M²、M³和M⁴的反应步骤以非常类似涉及间隔基团M¹的步骤来进行。上述表格1和2给出了达到每个式I化合物的适当的偶联反应。

这些反应中所涉及的所需要的双环系统M¹是按照文献Synlett(1996)，1097-99所述的步骤来制备的，或者根据J.Chem.Soc，Perkin Trans I(1994)，1891-92和J.Org.Chem.(1997)，62，4601-09所述的步骤来制备。

这些反应中所涉及的所需要的四氢呋喃衍生物M²是按照文献Eur.J.Org.Chem.(2003)，2418-2427所述的方法来制备的。

这些反应中所涉及的所需要的系统M³是按照文献J.Med.Chem.(1998)，41，2175-79描述的方法来制备的。

这些反应中所涉及的所需要的系统M⁴是以外消旋-反式-哌啶-2，5-二羧酸-5-甲酯为其实原料，按照后文所述的流程9(J.Heterocycl.Chem.(1995)，32，857)转化得到的。

流程9

化合物IX-1的哌啶氮用保护基PG(Cbz或BOC)保护。通过使用溶于THF的甲硼烷，在有机溶剂(例如THF或二氧己环)中，在-20～50℃下羧酸官能还原为其相应的醇，还原得到化合物IX-2。使用Dess Martin过碘烷或Moffat-Swern规程，醇被进一步转化为相应的醛IX-3，并通过在有机碱的存在下(例如TEA或吡啶)，在溶剂(例如DCM或THF，或溶于非质子溶剂(例如DCM、THF或乙醚)中的二氢吡喃)中，在-40～+40℃下，使用TBDMSCl，或直接与化合物III-1偶联(见流程3，其中L¹是OH或Cl)，以甲硅烷基或THP醚的形式被保护。5-甲酯官能在碱金属氢氧化物(例如NaOH、LiOH或KOH)的存在下，在水/THF混合物中，0～40℃下水解。所得的酸在溶于叔丁醇的二苯基磷酰基叠氮化物存在下，在有机碱(例如TEA)存在下，在60～140℃下进行Curtius降解，得到中间体叔丁氨基甲酸酯，随后使用TFA或溶于有机溶剂(例如THF或DCM)的无机酸(例如HCl)酸化处理，使胺IX-5、IX-6、IX-7游离。

该中间体醛IX-3在无机碱(例如K₂CO₃)存在下，在极性溶剂(例如乙腈)中，在0～50℃下，与乙酰基甲基磷酸二甲酯、对甲苯磺酰叠氮化物和甲醇反应得到中间体炔衍生物IX-4，并随后在Sonogashira条件下进行偶联。中间体IX-4、IX-5和IX-6进-步转化为化合物III-4(M⁰＝M⁰¹⁶)和V-4(M⁰＝M⁰¹⁶)。

下列实施例用于进一步解释本发明的药理学活性化合物的制备，但并非限制其范围。

实施例

所有的湿度是以℃来描述的。所有在非手性阶段的分析和制备HPLC试验是使用RP-C18基柱进行的。分析HPLC试验在两个不同的仪器上进行，循环时间分别是约2.5分钟和约3.5分钟。

实施例1：(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二环[3.1.0]己-3-基]-胺

1.i.外消旋-(1α，5α，6α)-二环[3.1.0]六-2-烯-6-基-m乙醇：

在0℃下，向外消旋-(1α，5α，6α)-二环-[3.1.0]六-2-烯-6-甲醛(通过如M.E Jung等，在J.Org.Chem.(1997)，62，4601-4609所述的方法，由二环[2.2.1]庚-2，5-二烯(16g)得到的粗制品)的MeOH(300mL)溶液中加入氢化硼钠(13g)。在相同温度下搅拌反应1小时，并加入水(100mL)。在真空中除去挥发物，剩余部分使用乙醚萃取2次(2×，300mL)。在Na₂SO₄上干燥，过滤，并在真空中除去溶剂。残渣在硅胶上纯化(EA-Hex，1-4，然后1-1)，得到油状标题化合物(6.2g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：5.91(m，1H)，5.43(m.，1H)，3.53(dd，J＝6.7，11.3Hz，1H)；3.42(dd，J＝7.4，11.3Hz，1H)；2.61(tdd，J＝1，5，15Hz，1H)；2.39(dd，J＝2，17.8Hz，1H)；1.80(m，1H)；1.51(m，2H)，0.57(m，1H).

1.ii.外消旋-(1α，5α，6α)-(二环[3.1.0]六-2-烯-6-基甲氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷：

在室温下，向中间体1.i(6.2g)的DCM溶液中加入DMAP(10.3g)和叔丁氯二甲基甲硅烷(8.5g)。该反应在室温下搅拌1小时，并在减压下除去溶剂。残渣在硅胶上纯化(EA-Hex，1-4)，得到油状标题化合物(10.2g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：5.90(m，1H)，5.40(m，1H)；3.56(dd，J＝6，10.8Hz，1H)；3.48(dd，J＝6，10.8Hz，1H)；2.51(m，1H)；2.31(m，1H)：1.75(m，1H)；1.46(m，1H)；0.9(s，9H)；0.07(s，6H).

1.iii.(1α，3α，5α，6α)-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-二环[3.1.0]己烷-3-醇：

向中间体1.ii(10.2g)的冰冷的THF(210mL)溶液中加入甲硼烷·THF配合物溶液(1M溶于THF，45mL)。该反应在相同温度下搅拌放置11小时。冷却至0℃后，加入EtOH(10mL)随后加入3M NaOH水溶液(90mL)和50％双氧水(80mL)。在0℃下搅拌40分钟后，将反应混合物升温至室温超过40分钟。两层分离开来。使用乙酸乙酯(2×，100mL)萃取水层2次。用水(3×，100mL)和饱和的硫代硫酸钠(100mL)洗涤结合的有机层。该有机相用盐水洗涤(100mL)后在Na₂SO₄上干燥，过滤，并蒸干。使用色谱法纯化该残渣(EA-Hex，1-4，然后1-2)，得到油状标题化合物(6.2g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：4.01(p，J＝7Hz，1H)；3.39(d，J＝6.3Hz，2H)；2.16(dd，J＝6.3，12.6Hz，2H)；1.66(m，2H)；1.56(brs，1H)；1.19(m，2H)；0.9(s，9H)；0.74(m，1H)；0.07(s，6H).

¹³CNMR(CDCl₃)δ：71.8，65.9，36.8，25.9，24.9，20.4，18.3，-4.3.

1.iv.(1α，3β，5α，6α)-(3-叠氮基-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷：

向冷却至0℃的中间体1.iii(5g)的DCM(100mL)溶液中连续加入TEA(5.8mL)，然后是MsCl(1.91mL)。该反应在相同温度下搅拌3小时。使用饱和的NaHCO₃(2×，100mL)洗涤稀释反应混合物。有机层在Na₂SO₄上干燥，过滤，并蒸干。将残渣放入戊烷(300mL)中。滤出所得固体，并在真空中浓缩滤液。将该原料(6.5g)加入到DMF(80mL)中，并加入叠氮化钠(2.6g)。该反应混合物在80℃下加热一整夜。冷却后，用水(200mL)稀释反应混合物，并用己烷(3×，200mL)萃取。使用盐水洗涤结合的萃取液，在Na₂SO₄上干燥，过滤，并蒸干。油的残渣在高真空中进一步干燥得到油状的标题化合物(4.9g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：4.12(m，1H)；3.46(d，J＝6Hz，2H)；2.09(m，2H)；1.86(dd，J＝1，14.4Hz，2H)；1.25(m，2H)；1.19(m，1H)；0.9(s，9H)；0.07(s，6H).

1.v.(1α，3β，5α，6α)-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-二环[3.1.0]己-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

向中间体1.iv(4.9g)的THF(60mL)和水(6mL)溶液中加入PPh₃(9.6g)。该反应混合物在60℃下加热2小时。冷却至室温后，加入1M NaOH(40mL)和BOC₂O(4.36g)。该反应在室温下搅拌3小时，并在减压下除去挥发物。然后用乙酸乙酯(3×，150mL)萃取残渣。使用盐水洗涤结合的萃取液，在Na₂SO₄上干燥，过滤，并蒸干。残渣经色谱分离(EA-Hex，1-19)得到白色固体状的标题化合物(5.2g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：4.2(brs，1H)；4.12(m，1H)；3.46(d，J＝6.3Hz，2H)；2.27(m，2H)；1.62(m，2H)；1.42(s，9H)；1.2(m，2H)；0.92(s，9H)；0.81(m，1H)；0.05(s，6H).

1.vi.(1α，3β，5α，6α)-(6-羟基甲基-二环[3.1.0]己-3-基)-氨基甲酸叔丁酯

向中间体1.v(5.2g)的THF(60mL)溶液中加入TBAF溶液(1M溶于THF，20mL)。该反应在室温下搅拌3小时。然后在真空中浓缩该反应混合物。残渣经色谱分离(EA-Hex，1-1)得到油状的标题化合物(3.3g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：4.2(brs，1H)；4.12(m，1H)；3.45(d，J＝6Hz，2H)；2.29(m，2H)；1.62(m，2H)；1.42(s，9H)；1.25(m，2H)；0.93(m，1H).

MS(ESI，m/z)：228.3[M+H⁺].

1.vii.(1α，5α，6α)-[6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二环[3.1.0]己-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

向中间体1.vi(1g)、6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-醇(0.775g，根据WO03/010138所述的方法制得)和PPh₃(1.73g)的THF(26mL)溶液中逐滴加入DIAD(1.3mL)。该反应混合物在室温下搅拌一整夜，并蒸干。残渣在硅胶上纯化(DCM-MeOH：19-1)，得到黄色泡沫状的标题化合物(1.5g)。

MS(ESI，m/z)：386.5[M+H⁺].

1.viii.(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二环[3.1.0]己-3-胺：

在室温下，搅拌中间体1.vii(1.5g)的THA(7mL)溶液30分钟。该反应在HV下浓缩，且使用2N NaOH水溶液(10mL)和DCM-MeOH混合物(9-1，40mL)对残渣进行分配。使用相同的混合物再萃取该有机层2次，使用盐水洗涤结合的萃取液，并在Na₂SO₄上干燥。残渣在硅胶上色谱分离(DCM-MeOH：19-11％NH₄OH)，得到黄色油状的标题化合物(0.582g)。

MS(ESI，m/z)：286.2(MH+).

1.ix.(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二环[3.1.0]己-3-基]-胺：

向中间体1.viii(0.085g)的1，2-DCE(6mL)和MeOH(2mL)溶液中加入3分子筛(1.5g)和2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-甲醛(0.054g，根据WO2004/014361所述的方法制得)。该反应在室温下搅拌一整夜。加入NaBH₄(0.1g)并搅拌反应2小时。通过Hydromatrix^(使用NaHCO₃水溶液预处理)过滤反应混合物。该滤液在真空中浓缩，残渣经色谱分离(DCM-MeOH：19-11％NH₄OH水溶液)得到白色固体状的标题化合物(0.071g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.58(d，J＝5.2Hz，1H)；8.15(d，J＝9.0Hz，1H)；7.12(d，J＝7.9Hz，1H)；7.11(d，J＝9.0Hz，1H)；6.89(d，J＝5.2Hz，1H)；6.83(d，J＝7.9Hz，1H)；4.43(m，2H)；4.24(m，2H)；4.13(s，3H)；4.06(d，J＝6.8Hz，2H)；3.68(s，2H)；3.38(m，1H)；2.18(m，2H)；1.86(m，1H)；1.84(brs，1H)；1.69(dd，J＝3.0，13.7Hz，2H)；1.26(s，2H).

MS(ESI，m/z)：435.3[M+H⁺].

实施例2：(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二环[3.1.0]己-3-基]-胺：

根据实施例1的1.ix步骤，从中间体1.viii(0.100g)和1，4-苯并二烷-6-甲醛(0.039g)得到该化合物(0.072g)。

MS(ESI，m/z)：434.5[M+H⁺].

实施例3：

-7-氟-6-{(1α，5α，6α)-[6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二环[3.1.0]己-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例1的1.ix步骤，从中间体1.viii(0.100g)和7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.081g，根据WO03/087098所述的方法制得)得到该化合物(0.099g)。

MS(ESI，m/z)：481.5[M+H⁺].

实施例4：

6-{[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二环[3.1.0]己-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

根据实施例1的1.ix步骤，从中间体1.viii(0.100g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.068g，根据WO02/34754所述的方法制得)得到标题化合物(0.081g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.63(d，J＝5.2Hz，1H)；8.21(d，J＝9.0Hz，1H)；7.13(d，J＝9.0Hz，1H)；6.95(d，J＝5.2Hz，1H)；6.87(m，2H)；4.57(s，2H)；4.13(s，3H)；4.12(d，J＝7.1Hz，2H)；3.58(s，2H)；3.40(m，1H)；2.18(m，2H)；1.88(m，1H)；1.67(dd，J＝2.6，13.6Hz，2H)；1.51(s，2H)；1.7(brs，1H).

MS(ESI，m/z)：447.5[M+H⁺].

实施例5

6-{[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二环[3.1.0]己-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例1的1.ix步骤，从中间体1.viii(0.085g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛得到标题化合物(0.051g)。

MS(ESI，m/z)：463.5[M+H⁺].

实施例6

(1α，3β，5α，6α)-{3-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

6.i.(1α，3β，5α，6α)-3-叔丁氧羰基氨基-二环[3.1.0]己-6-羧酸：

向中间体1.vi(2.2g)的DCM(22mL)和MeCN(22mL)冰冷的溶液中加入高碘酸钠(9.5g)和三氯化钌(22mg)的水溶液(9mL)。在相同温度下搅拌混合物4小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物。滤出固体，向滤液中加入MeOH(20mL)。通过过滤除去所得沉淀物。使用稀释的亚硫酸氢钠(10％，35mL)处理滤液，并加入1M HCl水溶液调节pH为2。有机层分离，用乙酸乙酯(2×，100mL)萃取水层。使用盐水洗涤结合的萃取液，并在Na₂SO₄上干燥，过滤。蒸干滤液。该固体在己烷中研磨并过滤，得到黄褐色固体状的标题化合物(1.7g)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：6.8(brs，1H)；3.91(m，1H)，2.15(m，2H)；1.68(m，4H)；1.5(t，J＝2.9Hz，1H)；1.37(s，9H).

MS(ESI，m/z)：240.2.3[M-H⁺].

6.ii.(1α，3β，5α，6α)-[6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨甲酰基)-二环[3.1.0]己-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

向中间体6.i(0.725g)、DIPEA(0.5mL)和HATU(1.15g)的DMF(6mL)溶液中加入6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-胺(0.525g，根据WO03/010138所述的方法制得)。该反应在室温下搅拌22小时。在HV中除去挥发物，该残渣在硅胶上色谱分离(DCM-MeOH：19-1)得到浅黄色油状标题化合物(0.65g)。

MS(ESI，m/z)：399.7[M+H⁺].

6.iii.(1α，3β，5α，6α)-3-氨基-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

在室温下，搅拌中间体6.ii(0.65g)的TFA(5mL)溶液20分钟。该反应在HV下浓缩，且使用2N NaOH水溶液(10mL)和DCM-MeOH(9-1，40mL)对残渣进行分配。使用相同的混合物再萃取该有机层2次，使用盐水洗涤结合的萃取液，并在Na₂SO₄上干燥。残渣在减压下蒸干，并在硅胶上色谱分离(DCM-MeOH：19-11％NH₄OH)，得到无色固体状的标题化合物(0.27g)。

MS(ESI，m/z)：299.3[M+H⁺].

6.iv.(1α，3β，5α，6α)-{3-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

向中间体6.iii(0.09g)的1，2-DCE(6mL)和MeOH(2mL)溶液中加入1，4-苯并二烷-6-甲醛(0.058g)和粉末状3分子筛(2g)。所得混合物在室温下搅拌一整夜。加入NaBH₄(0.1g)并在室温下搅拌混合物1小时。通过Hydromatrix^塞子(使用NaHCO₃(6mL)预处理)过滤反应混合物。该滤液在真空中浓缩。残渣在硅胶上色谱分离(DCM-MeOH：19-1，1％浓缩的NH₄OH)，得到泡沫状标题化合物(0.12g)。

MS(ESI，m/z)：447.6[M+H⁺].

实施例7

(1α，3β，5α，6α)-3-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

根据实施例6的6.iv步骤，从3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.062g)和中间体6.iii(0.090g)得到该化合物(0.071g)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：10.68(s，1H)；9.76(s，1H)；8.64(d，J＝5.2Hz，1H)；8.37(d，J＝5.2Hz，1H)；8.25(d，J＝9.0Hz，1H)；7.31(d，J＝9.0Hz，1H)；6.90(m，3H)；4.55(s，2H)；4.09(s，3H)；3.54(s，2H)；3.26(m，1H)；2.63(s，1H)；2.09(m，2H)；1.86(s，brs，2H)；1.73(d，J＝15Hz，1H).

MS(ESI，m/z)：460.4[M+H⁺].

实施例8

(1α，3β，5α，6α)-3-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

根据实施例6的6.iv步骤，从3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.018g，根据WO2004/002992所述的方法制得)和中间体6.iii(0.024g)得到该化合物(0.025g)。

MS(ESI，m/z)：477.3[M+H⁺].

实施例9

(1α，3β，5α，6α)-3-[(7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

根据实施例6的6.iv步骤，从7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.052g)和中间体6.iii(0.062g)得到该化合物(0.071g)。

MS(ESI，m/z)：494.4[M+H⁺].

实施例10

1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙酮：

(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-羧酸苯甲基酯：

向(1α，5α，6α)-6-羟基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苯甲基酯(2g)(根据K.E.Brighty等，在Synlett(1996)，1097-1099所述的方法制得)的DMF(40mL)冰冷的溶液中加入NaH(60％悬浮于矿物油，0.357g)。搅拌15分钟后，加入一份4-氯-6-甲氧基-喹唑啉(1.57g)，然后在室温下搅拌该反应2小时。加入水(50mL)，并用乙酸乙酯(2×，100mL)萃取反应混合物。使用盐水洗涤结合的有机层，并在Na₂SO₄上干燥。过滤后，滤液蒸干。残渣在硅胶上纯化(EA)得到泡沫状标题化合物(3.1g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.68(s，1H)；7.86(d，J＝9.1Hz，1H)；7.48(dd，J＝2.9，9.1Hz，1H)；7.41(d，J＝2.9Hz，1H)；7.31(m，5H)；5.12(s，2H)；4.48(m，2H)；3.98(s，3H)；3.76(dd，J＝11.8，18.1Hz，2H)；3.49(m，2H)；1.70(m，2H)；1.32(m，1H).

10.ii.4-[(1α，5α，6α)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基]-6-甲氧基-喹唑啉：

向中间体10.i(3.05g)的MeOH(100mL)溶液中加入20％活性炭(2g)上的Pd(OH)₂。该反应混合物在氢压下搅拌90分钟。通过过滤除去催化剂，滤液蒸干得到白色固体状的标题化合物(2.31g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.68(s，1H)；7.86(d，J＝9.1Hz，1H)；7.48(dd，J＝2.9，9.1Hz，1H)；7.41(d，J＝2.9Hz，1H)；4.50(d，J＝7.2Hz，2H)；3.98(s，3H)；3.10(d，J＝11.4Hz，2H)；2.96(brd，J＝11.4Hz，2H)；1.60(m，2H)；1.21(m，1H).

MS(ESI，m/z)：272.2[M+H⁺]

10.iii.1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙酮：

向中间体10.ii(0.8g)的DMF(6mL)溶液中加入DIPEA(0.53mL)和2-氯-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙酮(0.744g)。该反应在70℃下加热3小时。在减压下除去挥发物。残渣经色谱分离(DCM-MeOH：19-1)得到浅黄色固体状的标题化合物(1.15g)。

MS(ESI，m/z)：448.6[M+H⁺].

实施例11

外消旋-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙醇：

在室温下，向实施例10化合物(1.05g)的MeOH(20mL)溶液中加入NaBH₄(0.25g)。搅拌反应2小时。加入水(10mL)并在减压下除去挥发物。将残渣溶于EA，并通过Hydromatrix^塞子(使用NaHCO₃水溶液预处理)过滤。该滤液在真空中浓缩。残渣通过色谱法纯化(DCM-MeOH：9-1)得到浅黄色泡沫状的标题化合物(0.78g)。

MS(ESI，m/z)：450.6[M+H⁺].

实施例12

外消旋-氨基甲酸1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙酯：

在0℃下，向实施例11化合物(0.53g)的DCM(6mL)溶液中加入三氯乙酰基异氰酸盐(0.18mL)。该反应在相同温度下搅拌1小时。在减压下除去挥发物，并将残渣放入MeOH(6mL)、2-甲基-2-丙醇(6mL)和THF(2mL)中。加入饱和的K₂CO₃水溶液(3mL)并搅拌混合物3小时。在减压下除去挥发物，并用DCM-MeOH(9-1，2×，50mL)萃取残渣。使用盐水洗涤结合的萃取液，并在Na₂SO₄上干燥。过滤后蒸干溶剂。残渣经色谱分离(DCM-MeOH：19-1，1％浓缩的NH₄OH水溶液)得到泡沫状的标题化合物(0.220g)。

MS(ESI，m/z)：493.4[M+H⁺]

实施例13

4-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基}-6-甲氧基-喹啉：

13.i.(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苯甲基酯：

向(1α，5α，6α)-6-羟基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苯甲基酯(1g)、6-甲氧基-喹啉-4-醇(0.85g)和PPh₃(1.59g)的THF(30mL)和DMF(2mL)溶液中逐滴加入DIAD(1.2mL)。该反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物蒸干。用0.2N HCl(100mL)稀释残渣。用乙醚洗涤水层3次(3×，100mL)。然后使用1M NaOH(20mL)调节pH为碱性。用乙酸乙酯(2×，150mL)萃取水层。使用盐水洗涤结合的萃取液，并在Na₂SO₄上干燥。过滤后在减压下除去溶剂，通过色谱法纯化残渣(EA-MeOH：19-1)得到稠油状标题化合物(0.97g)。

¹HNMR(CDCl₃)6：8.60(d，J＝5.8Hz，1H)；7.93(d，J＝9.2Hz，1H)；7.43(d，J＝2.8Hz，1H)；7.35(m，6H)；6.64(d，J＝5.2Hz，1H)：5.12(s，2H)；4.10(d，J＝6.8Hz，2H)；3.97(s，3H)；3.80(dd，J＝10.8，20.1Hz，2H)；3.52(m，2H)；1.70(m，2H)；1.32(m，1H).

13.ii.4-[(1α，5α，6α)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基]-6-甲氧基-喹啉：

根据实施例10的10.ii的方法，以中间体13.i(0.97g)得到标题胺(0.63g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.60(d，J＝5.2Hz，1H)；7.93(d，J＝9.2Hz，1H)；7.46(d，J＝2.8Hz，1H)；7.35(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)；5.12(s，2H)；4.10(d，J＝6.8Hz，2H)；3.97(s，3H)；3.16(d，J＝11.4Hz，2H)；3.01(d，J＝11.4Hz，2H)，20.1Hz，2H)；3.52(m，2H)；2.18(brs，1H)；1.70(m，2H)；1.32(m，1H).

13.iii.甲苯-4-磺酸2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙酯：

在0℃下，向2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙醇(3.55g，根据EP350309所述的方法制得)的DCM(70mL)溶液中加入DMAP(4.2g)和对甲苯磺酰氯(4.13g)。在该温度下搅拌20分钟后，将反应混合物升温至室温。2小时后，反应混合物在真空中浓缩，且使用EA(150mL)和饱和的CuSO4(50mL)对残渣进行分配。使用相同的溶液(4×，50mL)和盐水(50mL)进一步洗涤有机层。在Na₂SO₄上干燥、过滤后，蒸干滤液。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.73(m，2H)；7.31(m，2H)；6.74(d，J＝8.1Hz，1H)；6.59(m，2H)；4.23(s，4H)；4.16(t，J＝7.1Hz，2H)；2.84(t，J＝7.1Hz，2H)；2.45(s，3H).

13.iv.4-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基}-6-甲氧基-喹啉：

向中间体13.ii(0.4g)的DMF(6mL)溶液中加入DIPEA(0.53mL)和中间体13.iii(0.535g)。该反应在70℃下加热一整夜。。在减压下除去挥发物，残渣经色谱分离(DCM-MeOH：19-1，1％浓缩的NH₄OH)得到浅黄色固体状的标题化合物(0.138g)。

MS(ESI，m/z)：433.7[M+H⁺].

实施例14

4-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基}-6-甲氧基-喹唑啉：

根据实施例13的13.iv的方法，以中间体10.ii(0.4g)得到标题化合物(0.388g)。

MS(ESI，m/z)：434.6[M+H⁺].

实施例15

8-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基}-2-甲氧基-[1，5]萘啶：

15.i.(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苯甲基酯：

根据实施例13的13.i的方法，以6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-醇(0.932g)和(1α，5α，6α)-6-羟基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苯甲基酯(1.1g)得到该化合物(0.98g)。

MS(ESI，m/z)：406.5[M+H⁺].

15.ii.8-[(1α，5α，6α)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基]-2-甲氧基-[1，5]萘啶：

根据实施例10的10.ii的方法，以中间体15.i(0.98g)得到该化合物(0.68g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.60(d，J＝5.2Hz，1H)；8.16(d，J＝9.1Hz，1H)；7.12(d，J＝9.1Hz，1H)；6.90(d，J＝5.2Hz，1H)；4.20(d，J＝6.7Hz，2H)；4.13(s，3H)；3.13(d，J＝11.4Hz，2H)；2.99(d，J＝11.4Hz，2H)；2.08(brs，1H)；1.64(m，2H)；1.31(m，1H).

MS(ESI，m/z)：272.6[M+H⁺]

15.iii.8-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基}-2-甲氧基-[1，5]萘啶：

根据实施例13的13.iv的方法，以中间体15.ii(0.136g)得到标题化合物(0.103g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.60(d，J＝5.2Hz，1H)；8.16(d，J＝9.0Hz，1H)；7.11(d，J＝9.0Hz，1H)；6.90(d，J＝5.2Hz，1H)；6.77(d，J＝8.2Hz，1H)；6.71(d，J＝2.2Hz，1H)；6.65(dd，J＝2.2，8.0Hz，1H)；4.24(s，4H)；4.13(重叠d，J＝7.0Hz，2H)；4.12(s，3H)；3.21(brd，J＝7.0Hz，2H)；2.67(brs，4H)；2.43(brd，J＝7.0Hz，1H)；1.90(brs，1H)；1.60(brs，2H).

MS(ESI，m/z)：434.6[M+H⁺].

实施例16

1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙酮；

根据实施例10的10.iii的方法，以中间体15.ii(0.5g)得到标题化合物(0.38g)。

MS(ESI，m/z)：448.6[M+H⁺]

实施例17

外消旋-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙醇：

根据实施例11的方法，以实施例16的化合物(0.37g)得到标题化合物(0.286g)。

MS(ESI，m/z)：450.5[M+H⁺]

实施例18

外消旋-氨基甲酸1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]-乙酯：

根据实施例12的方法，以实施例17的化合物(0.67g)得到标题化合物(0.045g)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：8.56(d，J＝5.2Hz，1H)；8.34(brs，1H)；8.16(d，J＝9.0Hz，1H)；7.20(d，J＝9.0Hz，1H)；7.12(d，J＝5.2Hz，1H)；6.76(m，3H)；6.54(brs，1H)；5.47(m，1H)；4.19(s，4H)；4.10(d，J＝6.4Hz，2H)；4.00(s，3H)；3.02(brt，J＝9.0Hz，2H)；2.75(m，1H)；2.58(m，1H)；2.39(m，2H)；1.74(brs，2H)；1.34(s，1H).

MS(ESI，m/z)：493.4[M+H⁺].

实施例19

外消旋-(1α，5α，6α)-4-{3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基}-喹啉-6-腈：

19.i.(1α，5α，6α)-6-羟基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯

向(1α，5α，6α)-6-羟基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苯甲基酯(2.8g)的MeOH溶液中加入20％活性炭(0.6g)上的Pd(OH)₂。该反应在氢压下搅拌1小时。加入0.2N HCl水溶液(50mL)并过滤反应混合物。在减压下除去挥发物，且使用二氧己环(50mL)和3M NaOH水溶液(15mL)对残渣进行分配。加入BOC₂O(4g)并搅拌反应1小时。在减压下除去挥发物，并用乙酸乙酯(2×，150mL)萃取残渣2次。使用盐水洗涤结合的萃取液，并在Na₂SO₄上干燥。过滤后在真空中除去溶剂，通过色谱法纯化残渣(EA-Hex，2-1然后1-0)得到油状标题化合物(2.4g)。

MS(ESI，m/z)：236.3[M+Na].

19.ii.(1α，5α，6α)-6-(6-氰基-喹啉-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯

向中间体19.i(1g)、6-氰基-喹啉-4-醇(0.8g，根据WO2004/002992所述的方法制得)和PPh₃(1.59g)的THF(28mL)和DMF(2mL)溶液中逐滴加入DIAD(1.4mL)。该反应混合物在室温下搅拌一整夜，并在减压下蒸干。残渣经色谱分离(DCM-MeOH：19-1)得到黄色油(1.06g)。

MS(ESI，m/z)：366.2[M+H⁺].

19.iii.4-[(1α，5α，6α)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基]-喹啉-6-腈：

在室温下，搅拌中间体19.ii(1.06g)的TFA(6mL)溶液36小时。在减压下除去挥发物，将残渣放入饱和的NaHCO₃。滤出固体并溶于MeOH中。有机层蒸干，残渣通过色谱法纯化(DCM-MeOH：19-1，1％浓缩的NH₄OH)得到标题化合物(0.143g)。

MS(ESI，m/z)：266.4[M+H⁺]

19.iv.外消旋-(1α，5α，6α)-4-{3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基}-喹啉-6-腈：

根据实施例13的13.iv的方法，以中间体19.iii(0.100g)和中间体13.iii(0.152g)得到标题化合物(0.052g)。

MS(ESI，m/z)：428.4[M+H⁺].

实施例20

3-氯-4-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基}-6-甲氧基-喹啉：

20.i.(1α，5α，6α)-6-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯

根据实施例1的1.vii的方法，以3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-醇(1.65g，根据WO02/40474所述的方法制得)和中间体19.i(1.4g)得到标题化合物(2.6g)。

MS(ESI，m/z)：405.2[M+H⁺].

20.ii.4-[(1α，5α，6α)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基]-3-氯-6-甲氧基-喹啉：

根据实施例19的19.iii的方法，由(1α，5α，6α)-6-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(2.6g)得到黄色固体(1.4g)的化合物。

MS(ESI，m/z)：305.4[M+H⁺].

20.iii.3-氯-4-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基}-6-甲氧基-喹啉：

根据实施例13的13.iv的方法，以中间体20.ii(0.200g)和中间体13.iii(1.182g)得到标题化合物(0.020g)。

MS(ESI，m/z)：467.5[M+H⁺]

实施例21

外消旋-4-{(1α，5α，6α)-3-[2-羟基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基}-喹啉-6-腈：

向中间体19.iii(0.1g)的DMF(3.5mL)溶液中加入DIPEA(0.132mL)和2-氯-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙酮(0.093g)。该反应在70℃下加热1小时。在减压下除去挥发物，将残渣放入MeOH(6mL)，并在0℃下加入NaBH₄(0.03g)。搅拌反应混合物1小时并蒸干。残渣经色谱分离(DCM-MeOH：19-11％浓缩的氨水)得到橙色固体状的标题化合物(0.082g)。

MS(ESI，m/z)：457.5[M+H⁺].

实施例22：

外消旋-2-[(1α，5α，6α)-6-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙醇：

根据实施例10和11描述的方法，由中间体20.ii(0.5g)分两步得到泡沫状的标题化合物(0.410g)。

MS(ESI，m/z)：483.6[M+H⁺].

实施例23：外消旋-氨基甲酸2-[(1α，5α，6α)-6-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙酯：

根据实施例12描述的方法，由实施例22的化合物(0.35g)制备。得到泡沫(0.290g)。

MS(ESI，m/z)：526.4[M+H⁺].

实施例24：6-{2-[(1α，5α，6α)-6-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

向中间体20.ii(0.483g)的DMF(8mL)溶液中加入6-(2-氯-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(0.375g)和DIPEA(0.56mL)。该混合物在70℃下加热30分钟。在减压下除去挥发物，将残渣放入MeOH(15mL)，并在室温下加入NaBH₄(0.19g)。然后搅拌反应30分钟，在减压下除去挥发物。残渣在硅胶上纯化(DCM-MeOH：19-1)，得到浅黄色泡沫状的标题化合物(0.380g)。

MS(ESI，m/z)：496.5[M+H⁺].

实施例25：5-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基}-3-甲氧基-喹啉：

25.i.3，5-二溴喹啉：

在0℃下，向浓缩的H₂SO₄(130mL)中逐滴加入3-溴喹啉(50g)超过80分钟，加入的速度维持内部温度在0～10℃。完全加入后，逐份加入NBS(48g)，并在室温下搅拌反应混合物一整夜。将反应混合物倒在冰上(21)，所得固体溶于DCM(600mL)。用DCM(600mL)进一步萃取水层，该结合的萃取液用1M NaOH(300mL)洗涤，并在真空中浓缩。残渣分散于硅胶中，所得的分散物装入柱管顶部，并用DCM-Hex(1-131)洗脱，然后是DCM(31)，最后是DCM-乙醚(1-1，21)。从蒸发后的馏份得到40g白色固体状的标题化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.94(d，J＝2.2Hz，1H)；8.73(d，J＝2.2Hz，1H)；8.08(d，J＝8.5Hz，1H)；7.88(d，J＝7.5Hz，1H)；7.62(dd，J＝7.5，8.5Hz，1H).

25.ii.5-溴-3-甲氧基喹啉：

甲醇钠(14.5g)的DMPU(350mL)混合物在125℃下加热，向其中加入一份3，5-二溴喹啉(34.5g)。该反应在相同的温度下加热1小时。然后将反应混合物冷却至室温，并倒入冰上(300g)。冰融化后滤出固体，并在真空中干燥。用乙醚萃取滤液(4×，150mL)。使用盐水洗涤结合的萃取液，并在Na₂SO₄上干燥，蒸发溶剂，残渣在硅胶上纯化(Hex-EA，4-1)得到与固体混合的原料。将该原料溶于DCM并在Na₂SO₄上干燥。过滤、蒸发后，固体在HV中进一步干燥得到米色固体状的标题化合物(24.5g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.68(d，J＝2.8Hz，1H)；8.03(d，J＝8.3Hz，1H)；7.80(d，J＝7.5Hz，1H)；7.72(d，J＝2.8Hz，1H)；7.42(dd，J＝7.5，8.3Hz，1H)；4.02(s，3H).

MS(ESI，m/z)：239.7[M+H⁺].

25.iii.3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基)-喹啉：

向双戊酰二硼(1.92g)、1，1’-双(二苯基磷)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷配合物(0.5g)和乙酸钾(1.9g)的混合物中加入中间体25.ii(1.5g)的DMSO(45mL)溶液。所得混合物在80℃下搅拌一整夜。冷却后，用水(100mL)和EA(100mL)稀释反应混合物。倒出两层，并用乙酸乙酯(2×，100mL)萃取水层2次。使用盐水洗涤结合的有机层，并在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸干。褐色残渣经色谱分离(EA-Hex，1-4)得到白色固体状的标题硼酸盐(1.3g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.67(d，J＝2.9Hz，1H)；8.49(d，J＝2.9Hz，1H)；8.12(m，2H)；7.55(m，1H)；3.97(s，3H)；1.42(s，12H).

MS(ESI，m/z)：285.8[M+H⁺].

25.iv.3-甲氧基-喹啉-5-醇：

向冰冷的中间体25.iii(1.35g)的THF(35mL)溶液中加入3M NaOH水溶液(4.25mL)，然后加入30％双氧水(2mL)。在相同温度下搅拌反应混合物1小时。加入水(50mL)和3N HCl水溶液直到金黄色消失，变成无色的反应混合物(pH 6)。然后用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物。倒出两层，且水层再萃取两次(2×，100mL)。使用盐水洗涤结合的有机层，并在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸干。残渣用Et₂O一起研磨，过滤固体干燥后得到标题化合物(0.62g)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：10.34(s，1H)；8.60(d，J＝3.0Hz，1H)；7.76(d，J＝3.0Hz，1H)；7.39(m，2H)；6.92(dd，J＝1.4，7.2Hz，1H)；3.92(s，3H)

MS(ESI，m/z)：175.8[M+H⁺].

25.v.(1α，5α，6α)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苯甲基酯：

根据实施例1的1.vii的方法，由3-甲氧基-喹啉-5-醇(0.62g)和中间体19.i(0.875g)得到油状的标题化合物(0.7g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.69(d，J＝3.0Hz，1H)；7.81(d，J＝3.0Hz，1H)；7.67(d，J＝8.4Hz，1H)；7.44(dd，J＝7.6，8.4Hz，1H)；7.37(m，5H)；6.82(d，J＝7.6Hz，1H)；5.15(s，2H)；4.08(dd，J＝4.8，6.9Hz，2H)；4.00(s，3H)；3.83(d，J＝10.9Hz，1H)；3.77(d，J＝10.9Hz，1H)；3.53(m，2H)；1.70(m，2H)；1.31(m，1H).

MS(ESI，m/z)：406.2[M+H⁺].

25.vi.5-[(1α，5α，6α)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基]-3-甲氧基-喹啉：

根据实施例10的10.ii的方法，由中间体25.v(0.7g)得到无色油状的标题化合物(0.35g)。

MS(ESI，m/z)：271.3[M+H⁺].

25.vii.5-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基}-3-甲氧基-喹啉：

根据实施例13的13.iv的方法，由中间体25.vi(0.1g)和中间体13.iii(0.123g)得到无色泡沫状的标题化合物(0.094g)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：8.65(d，J＝3.0Hz，1H)；7.77(d，J＝3.0Hz，1H)；7.53(d，J＝8.2Hz，1H)；7.48(dd，J＝7.6，8.2Hz，1H)；7.02(d，J＝7.6Hz，1H)；6.69(m，3H)；4.19(s，4H)；4.04(d，J＝6.9Hz，2H)；3.95(s，3H)；2.89(m，2H)；2.56(m，2H)；2.34(m，2H)；1.63(m，2H)；1.54(m，2H)；1.27(m，1H).

MS(ESI，m/z)：433.1[M+H⁺].

实施例26：6-{(1α，5α，6α)-2-[6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙酰基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

向中间体25.vi(0.125g)的DMF(2mL)溶液中加入DIPEA(0.17mL)和2-氯-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙酮(0.104g)。反应混合物在70℃下加热1小时，然后用水稀释(30mL)。滤出固体并在HV中干燥得到浅黄色泡沫状的标题化合物(0.093g)。

MS(ESI，m/z)：460.5[M+H⁺].

实施例27：6-{1-羟基-2-[(1α，5α，6α)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

在室温下，向实施例26的化合物(0.083g)的MeOH(3mL)溶液中加入NaBH₄(0.1g)。搅拌反应30分钟，并在减压下除去挥发物。残渣在硅胶上纯化(DCMMeOH：19-1)得到白色泡沫状的标题化合物(0.071g)。

MS(ESI，m/z)：462.4[M+H⁺].

实施例28：(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺：

28.i.(1α，5α，6α)-6-氨甲酰基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苯甲基酯：

向(1α，5α，6α)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3，6-二羧酸3-苯甲基酯(4.65g)(根据K.E.Brighty等，在Synlett(1996)，1097-1099中所述的方法制得)的DCM(80mL)溶液中加入DMF(0.6mL)和草酰氯(2.2mL)。在室温下搅拌反应1小时，并在减压下除去挥发物。残渣用THF(80mL)和DCM(10mL)稀释，并迅速加入浓缩的NH₄OH水溶液(80mL)。在室温下搅拌3小时后，在减压下除去挥发物，滤出残渣，并用水彻底洗涤直到pH达到中性。过滤收集固体，从EA中再结晶得到白色固体状的标题化合物(2.95g)。

MS(ESI，m/z)：261.4[M+H⁺].

28.ii.(1α，5α，6α)-6-(2-氰基-喹啉-8-基氨甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苯甲基酯：

中间体28.i(0.522g)、外消旋-2，2’-双(二苯基磷)-1，1’-binapht基(0.089g)、三(二亚苯基丙酮)二钯(0)-氯仿配合物(0.036g)和碳酸铯(0.8g)的混合物排气。10分钟后加入二氧己环(25mL)，混合物超声波处理5分钟。加入三氟醚甲磺酸2-氰基-喹啉-8-基酯(0.602g)(根据WO03/010138所述的方法制得)，混合物回流一整夜。反应混合物通过硅藻土(用THF冲洗)过滤。蒸干后，残渣从EA-MeOH中再结晶得到浅黄色固体状的标题化合物(0.82g)。

MS(ESI，m/z)：413.2[M+H⁺].

28.iii.(1α，5α，6α)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺：

在室温下，搅拌中间体28.ii(0.275g)的TFA(6mL)溶液36小时。在减压下除去挥发物，将残渣放入饱和的NaHCO₃。滤出固体然后溶于MeOH。有机层蒸干，残渣通过色谱法纯化(DCM-MeOH：19-1，1％浓缩的NH₄OH水溶液)得到固体状的标题化合物(0.2g)。

MS(ESI，m/z)：279.5[M+H⁺].

28.iv.(1α，5α，6α)-36-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺：

根据实施例13的13.iv的方法，由中间体28.iii(0.143g)得到标题化合物(0.124g)。

MS(ESI，m/z)：441.2[M+H⁺].

实施例29：(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

29.i.(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苯甲基酯：

根据实施例28的28.ii的方法，由中间体28.i(0.776g)和三氟-甲基磺酸6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基酯(0.92g)制备化合物。得到白色固体(0.98g)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：10.06(s，1H)；8.65(d，J＝5.2Hz，1H)；8.65(d，J＝5.2Hz，1H)；8.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.39(m，5H)；7.29(d，J＝9.0Hz，1H)；5.08(s，2H)；4.17(s，3H)；3.67(m，2H)；3.54(m，2H)；2.36(t，J＝3.3Hz，1H)；2.15(brs，1H).

MS(ESI，m/z)：419.5[M+H⁺].

29.ii.(1α，5α，6α)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

向中间体29.i(0.98g)的MeOH(30mL)和THF(10mL)溶液中加入氢氧化钯(0.55g)。该反应混合物在氢压下搅拌3小时。过滤后蒸干得到白色固体状的标题胺化合物(0.56g)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：9.79(s，1H)；8.64(d，J＝5.2Hz，1H)；8.40(d，J＝5.2Hz，1H)；8.26(d，J＝9.0Hz，1H)；7.30(d，J＝9.0Hz，1H)；4.15(s，3H)；3.01(d，J＝11.3Hz，2H)；2.80(D，J＝11.3Hz，2H)；2.46(brs，1H)；2.14(t，J＝3.0Hz，1H)；1.98(brs，2H).

MS(ESI，m/z)：285.2[M+H⁺].

29.iii.(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

向中间体29.ii(0.029g)的DMF(1mL)溶液中加入DIPEA(0.035mL)和甲苯-4-磺酸2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙酯(0.037g)。反应混合物在70℃下搅拌一整夜，然后蒸干。残渣通过制备的TLC使用含1％浓缩的NH₄OH的DCM-MeOH：19-1洗脱纯化，得到黄色树胶(0.013g)。

MS(ESI，m/z)：447.5[M+H⁺].

实施例30：(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-基)-酰胺：

30.i.(1α，5α，6α)-6-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-基氨甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苯甲基酯：

根据实施例28的28.ii的方法，由4-溴-3-氯-6-甲氧基-喹啉(0.545g，根据WO02/40474所述的方法制得)和中间体28.i(0.522g)制备化合物。得到黄色固体(1.08g)。

MS(ESI，m/z)：452.4[M+H⁺].

30.ii.(1α，5α，6α)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-基)-酰胺

根据实施例28的28.iii的方法，由中间体30.i(1.05g)制备化合物。得到黄色固体(0.086g)。

MS(ESI，m/z)：318.6[M+H⁺].

30.iii.(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-基)-酰胺：

根据实施例13的13.iv的方法，由中间体30.ii(0.086g)得到标题化合物(0.037g)。

MS(ESI，m/z)：480.3[M+H⁺].

实施例31：(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-酰胺：

31.i.(1α，5α，6α)-6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基氨甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苯甲基酯：

根据实施例28的28.ii的方法，由三氟-甲基磺酸3-甲氧基-喹喔啉-5-基酯(0.550g)(根据WO2004/002992所述的方法制得)和中间体28.i(0.463g)制备化合物。得到黄色固体(0.550g)。

MS(ESI，m/z)：419.5[M+H⁺].

31.ii.(1α，5α，6α)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-酰胺：

根据实施例10的10.ii的方法，由中间体31.i(0.55g)制备化合物。得到黄色固体(0.080g)。

MS(ESI，m/z)：285.4[M+H⁺].

31.iii.(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-酰胺：

根据实施例13的13.iv的方法，由中间体31.ii(0.078g)得到标题化合物(0.035g)。

MS(ESI，m/z)：447.6[M+H⁺].

实施例32：3-[(1α，5α，6α)-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

根据实施例10的10.iii的方法，由中间体29.ii(0.2g)制备标题化合物(0.16g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：9.60(s，1H)；8.68(d，J＝5.2Hz，1H)；8.51(d，J＝5.2Hz，1H)；8.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.52(s，1H)；7.51(d，J＝7.6Hz，1H)；7.18(d，J＝9.0Hz，1H)；6.93(d，J＝7.6Hz，1H)；4.34(m，4H)，4.19(s，3H)；4.07(s，2H)；3.51(m，2H)；2.81(m，2H)；2.46(brs，1H)；2.40(brs，2H).

MS(ESI，m/z)：461.3[M+H⁺].

实施例33：外消旋-3-[(1α，5α，6α)-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-羟基-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

根据实施例11的方法，由实施例32的化合物(0.1g)制备标题化合物(0.052g)。

MS(ESI，m/z)：463.4[M+H⁺].

实施例34：外消旋-4-{(1α，5α，6α)-3-[2-羟基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

向中间体29.ii(0.2g)的DMF(4mL)溶液中加入DIPEA(0.35mL)和2-氯-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-乙酮(0.170g)。反应在70℃下加热1小时。在减压下除去挥发物，将残渣放入MeOH(6mL)，并在0℃下加入NaBH₄(0.2g)。搅拌2小时后，用水(100mL)稀释反应混合物。滤出固体并放入EA(50mL)中。滤出不溶原料，滤液蒸干得到米色固体状的标题化合物(0.084g)。

MS(ESI，m/z)：492.4[M+H⁺].

实施例35：外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

35.i.外消旋-(1α，5α，6α)-{3-[2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-氨基甲酸叔丁酯

向(1α，5α，6α)-(3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.587g，根据K.E.Brighty等，在Synlett(1996)，1097-1099描述的进行制备)和6-甲氧基-4-环氧乙烷基-喹啉(0.567g，根据WO2004/035569描述的由6-甲氧基-喹啉-4-甲醛制得)的DMF(9mL)溶液中加入K₂CO₃(0.545g)和高氯酸锂(0.315g)。该反应混合物在80℃下搅拌一整夜。滤出固体，滤液蒸干。残渣经色谱分离(DCM-MeOH：19-1)得到黄色泡沫(0.724g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.74(d，J＝4.5Hz，1H)；8.01(s，1H)；7.57(d，J＝4.5Hz，1H)；7.35(dd，J＝2.7，9.2Hz，1H)；7.18(d，J＝2.7Hz，1H)；5.33(dd，J＝3.6，9.4Hz，1H)；4.71(bs，1H)；3.92(s，3H)；3.52(d，J＝8.4Hz，1H)；3.16(d，J＝9.1Hz，1H)；2.66(m，5H)；1.84(bs，1H)，1.67(m，1H)，1.59(m，1H)；1.45(s，9H).

35.ii.外消旋-(1α，5α，6α)-2-(6-氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；

在室温下，搅拌中间体35.i(0.724g)的TFA(4mL)溶液30分钟。在减压下除去溶剂。使用1NaOH水溶液碱化残渣，并用DCM-MeOH：9-1(5×20mL)萃取。结合的有机层在Na₂SO₄上干燥，并蒸干得到浅黄色泡沫(0.532g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.76(d，J＝4.5Hz，1H)；8.03(d，J＝9.2Hz，1H)；7.60(dd，J＝0.66，4.5Hz，1H)；7.36(dd，J＝2.7，9.2Hz，1H)；7.18(d，J＝2.7Hz，1H)；5.32(dd，J＝3.4，10Hz，1H)；3.93(s，3H)；3.40(d，J＝8.5Hz，1H)；3.05(d，J＝8.9Hz，1H)；2.62(m，3H)，2.54(dd，J＝3.8，8.4Hz，1H)，1.73(bs，3H)，1.43(ddd，J＝1.9，3.8，9.9Hz，1H)，1.35(ddd，J＝1.9，3.8，9.9Hz，1H).

35.iii.外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

向中间体35.ii(0.1g)的MeOH(2mL)和DCM(5mL)的溶液中加入3分子筛(1.5g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.058g)。该反应混合物在室温下搅拌一整夜。加入NaBH₄(0.1g)并搅拌反应2小时。通过Hydromatrix^(使用饱和的NaHCO₃预处理)过滤反应混合物。滤液蒸干，残渣经色谱分离(DCM-MeOH：19-1，1％浓缩的NH₄OH)得到白色泡沫(0.070g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.76(d，J＝4.5Hz，1H)；8.34(brs，1H)；8.03(d，J＝9.2Hz，1H)；7.59(m，2H)；7.36(dd，J＝2.7，9.2Hz，1H)；7.17(d，J＝2.7Hz，1H)；6.94(d，J＝7.8Hz，1H)；5.36(bd，J＝8.2Hz，1H)；3.93(s，3H)；3.85(s，2H)；3.49(s，2H)；3.40(d，J＝8.5Hz，1H)；3.06(d，J＝8.6Hz，1H)；2.63(m，5H)，1.73(bs，2H)，1.43(m，1H)，1.35(m，1H).

MS(ESI，m/z)：478.3[M+H⁺].

实施例36：外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

根据实施例35的35.iii的方法，由3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.064g)和中间体35.ii(0.100g)制备得到浅黄色泡沫(0.099g)。

MS(ESI，m/z)：461.5[M+H⁺].

实施例37：外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇：

根据实施例35的35.iii的方法，由2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-甲醛(根据WO02/056882所述的方法进行制备，0.024g)和中间体35.ii(0.049g)制备得到白色泡沫(0.060g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.76(d，J＝4.5Hz，1H)；8.13(s，1H)；8.04(d，J＝9.2Hz，1H)；7.59(d，J＝4.5Hz，1H)；7.46(dd，J＝2.7，9.2Hz，1H)；7.18(d，J＝2.7Hz，1H)；6.79(s，1H)；5.33(m，1H)；4.31(m，4H)；3.94(s，3H)；3.82(s，2H)；3.40(d，J＝8.4Hz，1H)；3.05(d，J＝8.8Hz，1H)；2.67(m，3H)；2.55(m，2H)；1.92(brs，2H)；1.58(m，2H).

MS(ESI，m/z)：449.5[M+H⁺]

实施例38：外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇：

根据实施例16的方法，由中间体35.ii(0.1g)制备得到泡沫状标题化合物(0.025g)。

MS(ESI，m/z)：448.5[M+H⁺].

实施例39：外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：

39.i.2-甲氧基-8-环氧乙烷基-[1，5]萘啶：

向冰冷的2-溴-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙酮(根据WO02/056882所述的方法进行制备，5.2g)的EtOH(75mL)溶液中加入NaBH₄(2.1g)。反应在该温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌15分钟。反应混合物使用水和EA进行分配。用EA萃取水层2次。使用盐水洗涤结合的有机萃取液，并在Na₂SO₄上干燥。过滤并蒸干后，将残渣放入MeOH(75mL)，并加入K₂CO₃(2.6g)。搅拌1小时后，加入水(20mL)，并在真空中除去挥发物。用乙醚(2×，50mL)萃取残渣，结合的醚层在MgSO₄上干燥、过滤、蒸干。残渣通过硅胶纯化(Hex-EA，1-1)得到标题环氧化物(2.9g)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：8.77(d，J＝4.5Hz，1H)；8.31(d，J＝9.5Hz，1H)，7.39(d，J＝4.5Hz，1H)；7.29(d，J＝9.5Hz，1H)；4.90(dd，J＝2.5，4.3Hz，1H)；4.06(s，3H)；3.37(dd，J＝4.3，5.7Hz，1H)；2.92(dd，J＝2.5，5.7Hz，1H).

MS(ESI，m/z)：203.3[M+H⁺].

39.ii.外消旋-(1α，5α，6α)-{3-[2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例35的35.i的方法，由中间体39.i(0.350g)和(1α，5α，6α)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.360g)制备标题化合物(0.371g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.75(d，J＝4.5Hz，1H)；8.20(d，J＝9.1Hz，1H)；7.74(d，J＝4.5Hz，1H)；7.10(d，J＝9.1Hz，1H)；5.62(dd，J＝3.2，9.8Hz，1H)；4.61(bs，1H)；4.04(s，3H)；3.48(m，1H)；3.16(m，1H)；3.04(dd，J＝3.5，12.1Hz，1H)；2.60(m，4H)；1.83(bs，1H)；1.62(m，1H)；1.58(m，1H)；1.43(s，9H).

MS(ESI，m/z)：401.6[M+H⁺].

39.iii.外消旋-(1α，5α，6α)-2-(6-氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：

根据实施例35的35.ii的方法，由中间体39.ii(0.370g)制备标题胺(0.223g)。

MS(ESI，m/z)：301.4[M+H⁺].

39.iv.外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：

根据实施例35的35.iii的方法，由中间体39.iii(0.059g)制备得到黄色胶状的标题化合物(0.055g)。

MS(ESI，m/z)：449.5[M+H⁺].

实施例40：外消旋-6-({(1α，5α，6α)-3-[2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例35的35.iii的方法，由中间体39.iii(0.059g)制备得到黄色泡沫状的标题化合物(0.049g)。

实施例41：外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：

根据实施例35的35.iii的方法，由中间体39.iii(0.100g)和2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-甲醛(根据WO2004/014361所述的方法进行制备，0.049g)，制备标题化合物(0.067g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.75(d，J＝4.3Hz，1H)；8.20(d，J＝9.1Hz，1H)，7.72(d，J＝4.3Hz，1H)；7.14(d，J＝7.9Hz，1H)；7.10(d，J＝9.1Hz，1H)；6.82(d，J＝7.9Hz，1H)；5.61(dd，J＝3.2，9.9Hz，1H)；4.45(m，2H)；4.26(m，2H)；4.04(s，3H)；3.77(s，2H)；3.34(d，J＝8.8Hz，1H)；3.03(m，2H)；2.56(m，3H)；2.47(m，1H)；1.88(bs，2H)；1.57(m，1H)；1.50(m，1H).

MS(ESI，m/z)：450.4[M+H⁺].

实施例42：外消旋-6-({(1α，5α，6α)-3-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

42.i.3-甲氧基喹啉-5-甲醛：

5-溴-3-甲氧基喹啉(10g)的THF(250mL)溶液冷却至-78℃，向其中加入n-BuLi(22mL)。15分钟后，迅速加入DMF(10mL)的乙醚(20mL)溶液。搅拌溶液15分钟，加入EtOH(5mL)，然后加入1MNaHSO₄(40mL)。升温至室温后，用乙酸乙酯(100mL)稀释有机层。两层分离，用乙酸乙酯(100mL)萃取水层1次。使用盐水洗涤结合的有机层，并蒸干。残渣经色谱分离(EA-Hex，1-2，然后是1-1)得到浅黄色固体状的标题化合物(4.75g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：10.32(s，1H)；9.02(d，J＝2.9Hz，1H)；8.75(d，J＝2.9Hz，1H)；8.31(d，J＝8.3Hz，1H)；8.02(d，J＝7.1Hz，1H)；7.72(dd，J＝7.1，8.3Hz，1H)；4.02(s，3H).

MS(ESI，m/z)：187.9[M+H⁺]

42.ii.外消旋-3-甲氧基-5-(环氧乙烷-2-基)喹啉：

向3-甲氧基喹啉-5-甲醛(2.1g)的MeCN(35mL)溶液中连续加入水(20滴)、三甲基碘化锍(2.4g)和研碎的KOH(4.5g)。该异源的混合物在60℃下加热30分钟。滤出固体，向滤液中加入水(20mL)。在减压下除去挥发物，用EA萃取残渣2次(2×，150mL)。使用盐水洗涤结合的有机层，并在Na₂SO₄上干燥、过滤并蒸干。残渣经色谱法纯化(EA-Hex，1-1，然后是2-1)得到米色固体状的标题化合物(1.6g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.72(d，J＝2.9Hz，1H)；8.02(dd，J＝2，7.2Hz，1H)；7.68(d，J＝2.9Hz，1H)；7.51(m，2H)；4.40(dd，J＝2.7，3.7Hz，1H)；4.00(s，3H)；3.31(dd，J＝3.7，5.6Hz，1H)；2.91(dd，J＝2.7，5.6Hz，1H).

MS(ESI，m/z)：202.2[M+H⁺]

42.iii.外消旋-{(1α，5α，6α)-3-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例35的35.i的方法，由中间体42.ii(1.59g)和(1α，5α，6α)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.48g)制备得标题化合物(1.60g)。

MS(ESI，m/z)：400.5[M+H⁺].

42.iv.外消旋-2-[(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-基]-1-(3-甲氧基喹啉-5-基)乙醇：

根据实施例35的35.ii的方法，由中间体42.iii(1.6g)制备得到75％产量的标题胺。

MS(ESI，m/z)：300.3[M+H⁺].

42.v.外消旋-6-({(1α，5α，6α)-3-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

根据实施例35的35.iii的方法，由中间体42.iv(0.100g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.065g)制备标题化合物(0.082g)。

MS(ESI，m/z)：461.4[M+H⁺].

实施例43：外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇：

根据实施例35的35.iii的方法，由中间体42.iv(0.100g)和2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-甲醛(0.061g)制备标题化合物(0.086g)。

MS(ESI，m/z)：449.5[M+H⁺].

实施例44：外消旋-6-({(1α，5α，6α)-6-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例35的35.iii的方法，由中间体42.iv(0.100g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.071g)制备标题化合物(0.032g)。

MS(ESI，m/z)：478.5[M+H⁺].

实施例45：外消旋-6-({(1α，5α，6α)-3-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例35的35.iii的方法，由中间体42.iv(0.100g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.071g)制备标题化合物(0.072g)。

MS(ESI，m/z)：477.3[M+H⁺].

实施例46：外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇：

根据实施例35的35.iii的方法，由中间体42.iv(0.100g)和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.06g)制备标题化合物(0.045g)。

MS(ESI，m/z)：448.5[M+H⁺]

实施例47：6-({(1α，5α，6α)-3-[(2R)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

47.i.3-甲氧基-5-乙烯基-喹啉：

在-78℃下，向三苯基甲基溴化膦(10g)的THF(110mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M，2.6mL)。混合物在相同温度下搅拌15分钟，然后在0℃下搅拌45分钟。然后冷却至-78℃，迅速加入3-甲氧基-喹啉-5-甲醛(4.0g)的THF(15ml+5ml冲洗)溶液。所得混合物在室温下搅拌90分钟。在减压下除去挥发物，残渣装入硅胶吸附塔并洗脱(Hex-EA，4-1，然后是1-1)得到油状的标题化合物(3.7g)。

MS(ESI，m/z)：463.4[M+H⁺].

47.ii.(1R)-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烷-1，2-二醇：

向冰冷的中间体47.i(4.9g)的2-甲基-2-丙醇(130mL)和水(130mL)的溶液中加入AD mixβ(38g)。在该温度下搅拌溶液一整夜。逐份加入焦亚硫酸钠(42g)。再次搅拌30分钟后，两层分离。用EA萃取水层2次(2×200mL)。使用盐水洗涤结合的有机相，并在Na₂SO₄上干燥。过滤蒸干后，残渣在硅胶上纯化(EA-MeOH：19-1)得到白色泡沫状的标题二醇化合物(5.2g)。

MS(ESI，m/z)：220.5[M+H⁺].

47.iii.(2R)-甲苯-4-磺酸2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙酯：

向中间体47.ii(3.0g)和DCM(65mL)混合物中加入TEA(3.8mL)和DMAP(1.67g)。所得混合物冷却至-78℃，加入一份对甲苯磺酰氯(2.60g)。该反应在-30℃冰箱中保存12小时。溶液升温至室温并加入饱和的NaHCO₃(50mL)。两层分离，并蒸干有机层。残渣在硅胶上纯化(EA-Hex，1-2，然后是2-1)得到白色固体状的标题化合物(3.1g)。

MS(ESI，m/z)：374.6[M+H⁺].

47.iv.3-甲氧基-5-[(2R)-环氧乙烷-2-基]喹啉：

向中间体4.7iii(3.1g)的MeOH(100mL)的溶液中加入K₂CO₃(2g)。反应在室温下搅拌1小时。加入水(100mL)并在真空中除去挥发物。用EA萃取残渣三次(3×100mL)。使用盐水洗涤结合的萃取液，并在Na₂SO₄上干燥。过滤蒸干后，残渣经色谱分离(EA-Hex，1-1)得到96～98％对映体过量的固体状的标题环氧化物(1.6g)。

使用THF-Hex混合物(3-7)在Chiralcel OD(在254nm处进行检测)上通过手性HPLC测定对映体过量。主要的对映体在13分钟后洗脱，次要的在14.1分钟后洗脱(Chiralcel OD柱4.6×250mm，10μm，流速0.8ml/min；洗脱液：95％Hex和5％EtOH与0.1％二乙醇胺)。

47.v.{(1α，5α，6α)-3-[(2R)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例35的35.i的方法，以中间体47.iv(0.995g)和(1α，5α，6α)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0g)作为起始原料，制得标题化合物(1.36g)。

MS(ESI，m/z)：400.2[M+H⁺].

47.vi.(1R)-2-[(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-基]-1-(3-甲氧基喹啉-5-基)乙醇：

根据实施例35的35.ii的方法，以中间体47.v(1.36g)作为起始原料，制得得到98％产量的标题胺化合物(1.36g)。

MS(ESI，m/z)：300.3[M+H⁺].

47.vii.6-({(1α，5α，6α)-3-[(2R)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例35的35.iii的方法，以中间体47.vi(0.100g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.071g)作为起始原料，制得标题化合物(0.053g)。

MS(ESI，m/z)：477.5[M+H⁺].

实施例48：(2R)-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇：

根据实施例35的35.iii的方法，以中间体47.vi(0.100g)和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.061g)作为起始原料，制得标题化合物(0.081g)。

MS(ESI，m/z)：448.8[M+H⁺].

实施例49：外消旋-4-{3-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙氧基}-6-甲氧基-喹啉：

49.i.外消旋-3-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

向外消旋-3-(3-羟基-丙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g，根据WO94/12181所述的方法制得)、6-甲氧基-喹啉-4-醇(1.55g)和PPh₃(2.46g)的THF(30mL)溶液中加入DIAD(1.86mL)。反应混合物在室温下搅拌4小时，然后蒸干。残渣用0.2N HCl水溶液(1000mL)稀释。用乙醚洗涤水层3次(3×100mL)。然后使用1M NaOH(20mL)调节pH为碱性。用EA萃取水层(2×150mL)。使用盐水洗涤结合的萃取液，并在Na₂SO₄上干燥。过滤后蒸发溶剂，残渣使用色谱发纯化(EA-MeOH：9-1)得到油状标题化合物(1.1g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.60(d，J＝5.2Hz，1H)；7.95(d，J＝9.1Hz，1H)；7.44(d，J＝2.8Hz，1H)；7.55(dd，J＝2.8，5.2Hz，1H)；6.70(d，J＝9.1Hz，1H)；4.19(t，J＝6.5Hz，1H)；3.94(s，3H)；3.93(重叠，m，1H)；2.84(m，1H)；2.60(broadm，1H)；2.04(s，J＝6.5Hz，2H)；1.96(m，1H)；1.64-1.42(m，5H)；1.44(s，9H)；1.26(m，1H).

49.ii.外消旋-6-甲氧基-4-(3-哌啶-3-基-丙氧基)-喹啉：

向中间体49.i(1.1g)的MeOH(10mL)溶液中加入HCl(15ml，1.25N溶于MeOH)。在室温下搅拌5小时后，反应混合物蒸干，残渣放入水中(100mL)。用EA洗涤水层2次(2×50mL)。固体KOH(1g)加入pH达到12。用EA萃取水层(2×100mL)，使用盐水洗涤结合的有机层，并在Na₂SO₄上干燥。过滤蒸干后，残渣在硅胶上纯化(DCM-MeOH：19-1，1％浓缩的NH₄OH水溶液)得到油状的标题哌啶(0.81g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.60(d，J＝5.2Hz，1H)；7.93(d，J＝9.1Hz，1H)；7.44(d，J＝2.8Hz，1H)；7.35(dd，J＝2.8，9.1Hz，1H)；6.69(d，J＝5.2Hz，1H)；4.18(t，J＝6.5Hz，2H)；3.93(s，3H)；3.13(brd，J＝11.9Hz，1H)；3.03(brd，J＝11.9Hz，1H)；2.54(td，J＝2.9，11.9Hz，1H)；2.31(dd，J＝10.1，11.9Hz，1H)；2.04-1.88(m，4H)；1.68(m，1H)；1.56-1.40(m，3H)；1.11(m，1H).

49.iii.外消旋-4-{3-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙氧基}-6-甲氧基-喹啉：

向中间体49.ii(0.15g)的1，2-DCE(3mL)溶液中连续加入2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.098g)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.137g)。反应搅拌一整夜。用DCM(15mL)稀释反应混合物，并用饱和的NaHCO₃(10mL)洗涤一次。有机层在Na₂SO₄上干燥、过滤并蒸干。残渣在硅胶上纯化(DCM-MeOH：9-1)得到粘稠油状的标题化合物(0.165g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.60(d，J＝5.2Hz，1H)；7.93(d，J＝9.1Hz，1H)；7.44(d，J＝2.8Hz，1H)；7.35(dd，J＝2.8，9.1Hz，1H)；6.89(s，1H)；6.82(apps，2H)；6.69(d，J＝5.2Hz，1H)；4.23(s，4H)；4.17(t，J＝6.5Hz，2H)；3.96(s，3H)；3.50(m，2H)；3.02(m，2H)；2.08-1.71(m，6H)；1.48(m，3H)；1.05(m，2H).

MS(ESI，m/z)：449.6[M+H⁺].

实施例50：6-甲氧基-4-{3-[1-(反式-3-苯基-烯丙基)-哌啶-3-基]-丙氧基}-喹啉：

根据实施例49的49.iii的方法，以中间体49.ii(0.1g)和反式肉桂醛(0.053mL)作为起始原料，制得白色泡沫状的标题化合物(0.105g)。

MS(ESI，m/z)：449.6[M+H⁺].

实施例51：4-[3-(1-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-3-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉：

根据实施例49的49.iii的方法，以中间体49.ii(0.15g)和苯并呋喃-2-甲醛(0.072mL)作为起始原料，制得白色泡沫状的标题化合物(0.183g)。

MS(ESI，m/z)：431.5[M+H⁺].

实施例52：外消旋-3-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基]-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺基：

52.i.外消旋-3-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨甲酰基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

向3-(2-羧基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.525g)、DIPEA(0.338mL)和HATU(0.776g)的DMF(4mL)溶液中加入6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-胺(0.357g)。反应在室温下搅拌22小时。在减压下除去DMF，使用色谱法纯化残渣(DCM-MeOH：19-1)得到油状的标题化合物(0.51g)。

52.ii.外消旋-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-哌啶-3-基-丙酰胺基：

根据实施例49的49.ii的方法，以中间体52.i(0.51g)作为起始原料，制得油状的标题哌啶(0.374g)。

MS(ESI，m/z)：315.4[M+H⁺].

52.iii.外消旋-3-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基]-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺基：

根据实施例49的49.iii的方法，以中间体52.ii(0.1g)和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.057g)作为起始原料，制得胶状的标题化合物(0.078g)。

MS(ESI，m/z)：463.6[M+H⁺].

实施例53：外消旋-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-[1-(3-苯基-烯丙基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基：

根据实施例49的49.iii的方法，以中间体52.ii(0.1g)和反式肉桂醛(0.05mL)作为起始原料，制得胶状的标题化合物(0.025g)。

MS(ESI，m/z)：431.6[M+H⁺].

实施例54：外消旋-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-{1-[2-(噻吩-2-基烷基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酰胺基：

中间体52.ii(0.1g)的DMF(4mL)溶液中加入2-(2-溴-乙基烷基硫烷基)-噻吩(0.112g)和DIPEA(0.15mL)。反应在70℃下加热2小时。在HV下除去挥发物，残渣在硅胶上纯化(DCM-MeOH：19-1，1％浓缩的NH₄OH水溶液)得到粘稠油状的标题化合物(0.056g)。

MS(ESI，m/z)：457.6[M+H⁺].

实施例55：外消旋-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-[1-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基：

根据实施例49的49.iii的方法，以中间体52.ii(0.1g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.057g)作为起始原料，制得泡沫状的标题化合物(0.026g)。

MS(ESI，m/z)：476.5[M+H⁺].

实施例56：外消旋-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-[1-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基：

根据实施例49的49.iii的方法，以中间体52.ii(0.1g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.058g)作为起始原料，制得泡沫状的标题化合物(0.038g)。

MS(ESI，m/z)：493.1[M+H⁺].

实施例57：外消旋-3-[1-(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-哌啶-3-基]-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺基：

根据实施例49的49.iii的方法，以中间体52.ii(0.1g)和2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-甲醛(0.057g)作为起始原料，制得白色泡沫状的标题化合物(0.075g)。

MS(ESI，m/z)：464.6[M+H⁺].

实施例58：外消旋-3-{1-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-哌啶-3-基}-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺基：

根据实施例54的方法，以中间体52.ii(0.077g)和中间体13.iii(0.1g)作为起始原料，制得黄色泡沫状的标题化合物(0.034g)。

MS(ESI，m/z)：477.5[M+H⁺].

实施例59：外消旋-N-(2-氰基-喹啉-8-基)-3-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基：

59.i.外消旋-3-(2-氨甲酰基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

向外消旋-3-(2-羧基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5g)的EA(75mL)溶液中加入NHS(2.14g)和DCC(4.3g)。反应在室温下搅拌13小时，滤出固体，滤液蒸干。将残渣放入THF(200mL)，并用NH₃气体起泡穿过混合物10分钟。搅拌所得浆液2小时。蒸发溶剂，残渣直接在硅胶上经色谱法(DCM-MeOH：9-1)得到粘稠油状的标题酰胺(4.4g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：5.60(brs，1H)，5.48(brs，1H)；3.86(m，2H)；2.86(m，1H)；2.58(dd，J＝9.3，13.1Hz，1H)；2.28(td，J＝1.2，7.6Hz，2H)；1.84(m，1H)；1.60(m，3H)，1.44(重叠，m，2H)；1.43(s，9H)；1.16(m，1H).

MS(ESI，m/z)：257.5[M+H⁺].

59.ii.外消旋-3-[2-(2-氰基-喹啉-8-基氨甲酰基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

向中间体59.i(1.02g)、碳酸铯(1.6g)，外消旋-BINAP(0.180g)和三(二亚苯基丙酮)二钯(0)-三氯甲烷配合物(0.074g)的混合物中加入二氧己环(41mL)。超声波处理混合物15分钟，加入三氟-甲基磺酸2-氰基-喹啉-8-基酯(1.2g)。混合物在100℃下加热一整夜。过滤后，滤液蒸干，残渣在乙醚中研碎得到白色固体状的标题酰胺(1.1g)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：10.07(s.1H)；8.70(部分重叠，dd，J＝2.7，6.6Hz，1H)；8.67(d，J＝8.4Hz，1H)；8.11(d，J＝8.4Hz，1H)；7.78(m，2H)，3.84(brs，1H)；3.75(m，1H)；2.80(ddd，J＝3.0，11.1，14.1Hz，1H)；2.65(t，J＝7.5Hz，2H)；1.84(m，1H)；1.64-1.49(m，3H)；1.43-1.24(重叠，m，3H)；1.36(s，9H)；1.13(m，1H).

MS(ESI，m/z)：409.4[M+H⁺].

59.iii.外消旋-N-(2-氰基-喹啉-8-基)-3-哌啶-3-基-丙酰胺基：

在室温下，搅拌中间体59.ii(1.02g)的TFA(5mL)溶液10分钟。蒸发溶剂后，使用3N NaOH水溶液(20mL)和DCM-MeOH混合物(9-1，50mL)对残渣进行分配。再萃取水层2次，使用盐水洗涤结合的萃取液，并在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸干。残渣经色谱分离(DCM-MeOH：19-1，1％浓缩的NH₄OH水溶液)得到浅黄色泡沫状的标题化合物(0.720g)。

MS(ESI，m/z)：309.1[M+H⁺].

59.iv.外消旋-N-(2-氰基-喹啉-8-基)-3-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基：

根据实施例49的49.iv的方法，以中间体59.iii(0.11g)和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.065g)作为起始原料，制得白色泡沫状的标题化合物(0.073g)。

MS(ESI，m/z)：457.1[M+H⁺].

实施例60：外消旋-N-(2-氰基-喹啉-8-基)-3-[反式-1-(3-苯基-烯丙基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基：

根据实施例49的49.iv的方法，以中间体59.iii(0.11g)和反式肉桂醛(0.055g)作为起始原料，制得白色泡沫状的标题化合物(0.062g)。

MS(ESI，m/z)：425.5[M+H⁺].

实施例61：外消旋-N-(2-氰基-喹啉-8-基)-3-[1-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基：

根据实施例49的49.iv的方法，以中间体59.iii(0.11g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.076g)作为起始原料，制得白色泡沫状的标题化合物(0.081g)。

MS(ESI，m/z)：486.1[M+H⁺].

实施例62：外消旋-2-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基氧基]-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙酰胺基：

62.i.外消旋-3-羧基甲氧基-哌啶-1-羧酸苯甲基酯：

使用TFA(10mL)处理外消旋-3-叔丁氧氧代甲氧基-哌啶-1-羧酸苯甲基酯(2.8g，根据WO94/22835所述的方法制得)的DCM(20mL)的溶液。在室温下搅拌1小时后，在减压下除去挥发物。残渣在硅胶上纯化(EA-Hex，1-1)得到油状的标题化合物(2g)。

MS(ESI，m/z)：294.4[M+H⁺].

62.ii.外消旋-3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨甲酰基)-甲氧基]-哌啶-1-羧酸苯甲基酯：

根据实施例52的52.i的方法，以中间体62.i(0.598g)和6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-胺(0.357g)作为起始原料，制得胶状的标题酰胺(0.21g)。

MS(ESI，m/z)：451.3[M+H⁺].

62.iii.N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2-(哌啶-3-基氧基)-乙酰胺基：

向中间体62.ii(0.21g)的MeOH(6mL)溶液中加入20％活性炭(0.1g)上的氢氧化钯。该反应混合物在室温下，在氢压下搅拌1小时。过滤除去催化剂，滤液在真空中浓缩，再次干燥后得到半固体(0.145g)。

MS(ESI，m/z)：317.4[M+H⁺].

62.iv.外消旋-2-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基氧基]-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙酰胺基：

根据实施例49的49.iv的方法，以中间体62.iii(0.14g)和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.090g)作为起始原料，制得标题化合物(0.081g)。

MS(ESI，m/z)：465.5[M+H⁺].

实施例63：(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-环己基甲基]-胺：

63.i.5-(乙氧基氧代-硝基-甲基)-环己-3-烯羧酸甲基酯：

向排气的四(三苯基膦)钯(0.357g)的DCM(56mL)溶液中加入5-甲氧基氧代氧基-环己-3-烯羧酸甲基酯(7.1g)和乙基硝基乙酸酯(3.67mL)。反应在室温下搅拌30分钟。在减压下除去挥发物，残渣在硅胶上纯化(EA-Hex，1-5)得到作为非对映异构体的等克分子混合物的标题化合物(7.8g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：5.93(m，1H)；5.53(m，1H)；5.00(appt，J＝8.9Hz，1H)；4.32(m，2H)；3.72(s，1.5H)；3.71(s，1.5H)；3.33(m，1H)；2.68(m，1H)；2.38-1.90(m，2.5H)；1.88(m，0.5H)；1.66(q，J＝12.6Hz，0.5H)；1.55(q，J＝11.6Hz，0.5H)；1.33(m，3H).

63.ii.5-硝基甲基-环己-3-烯羧酸甲基酯：

中间体63.i(7.8g)与EtOH(17mL)和5M NaOH水溶液(22mL)的混合物在70℃下加热一整夜。在减压下除去挥发物，加入2MH₂SO₄水溶液pH达到3。使用乙醚萃取混合物3次(3×100mL)。使用盐水洗涤结合的灰白色固体的中间体酸(3.1g)。该酸溶于乙醚(100mL)和MeOH(15mL)。加入三甲基甲硅烷基二氮杂甲烷(2M溶于己烷，10mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，并加入AcOH(1mL)。在减压下除去挥发物。残渣在硅胶上纯化(EA-Hex，1-5)得到1.5∶1非对映体的混合物的标题化合物(3.15g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：5.89(m，1H)；5.53(m，1H)；4.30(m，2H)；3.71(s，3H)；3.10(m，1H)；2.64(m，1H)；2.38-2.15(m，2.6H)；2.01(m，0.4H)；1.85(m，0.4H)；1.48(m，0.6H).

¹³CNMR(CDCl₃)：174.75、174.67、128.92、128.42、124.91、142.40、79.64、78.59、51.56、51.51、38.61、35.12、34.74、32.33、28.95、27.21、26.84、26.80。

63.iii.外消旋-3-(叔丁氧氧代氨基-甲基)-环己烷羧酸甲基酯：

向中间体63.ii(3.15g)与MeOH(73mL)的混合物中加入10％活性炭(2.9g)上的钯。将反应容器抽空并充满氢气。反应混合物在氢气中搅拌一整夜。加入MeOH(50mL)和1M HCl水溶液(20mL)稀释反应混合物。过滤后，在减压下除去挥发物。将残渣放入THF(50mL)，并加入NaHCO₃(5g)。加入BOC₂O(4.5g)，并在室温搅拌反应混合物1小时。在减压下除去挥发物，使用水和EA(100mL)对残渣进行分配。再次萃取水层，使用盐水洗涤结合的萃取液，并在Na₂SO₄上干燥。过滤后，在减压下除去挥发物。残渣在硅胶上纯化(EA-Hex，1-4)得到1.5∶1非对映体的混合物的标题化合物(3.09g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：4.50(m，1H)；3.68(s，1.8H)；3.67(s，1.2H)；3.02(m，2H)；2.68(m，0.4H)；2.31(m，0.6H)；2.02-1.12(多重重叠，m，7H)；1.46(s，9H)；1.05-0.88(m，2H).

63.iv.外消旋-(3-羟基甲基-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯

向冰冷的中间体63.iii(0.63g)与乙醚(10mL)的混合物中加入DIBAH(4ml，1M溶于Hex)。混合物在相同温度下搅拌45分钟。加入水(0.45mL)，混合物在室温下搅拌40分钟。滤出固体，滤液在真空中浓缩。残渣在硅胶上纯化(EA-Hex，1-1)得到1.5∶1非对映异构体的混合物的标题化合物(0.350g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：4.59(brs，1H)；3.50(m，2H)；3.00(m，2H)；1.86-1.74(m，3H)；1.58-1.25(m，5H)；1.46(s，9H)；0.88(m，1.4H)；0.64(appq，J＝12.1Hz，0.6H).

63.v.外消旋-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例1的1.i的方法，以中间体63.iv(0.35g)和6-甲氧基-喹啉-4-醇(0.302g)作为起始原料，制得油状化合物(0.168g)。

MS(ESI，m/z)：401.3[M+H⁺].

63.vi.外消旋-C-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-环己基]-甲胺：

根据实施例1的1.ii的方法，以中间体63.v(0.165g)作为起始原料，制得油状的标题胺化合物(0.115g)。

MS(ESI，m/z)：301.4[M+H⁺].

63.vii.(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-环己基甲基]-胺：

向中间体63.vi(0.115g)的DCM(6mL)和MeOH(2mL)溶液中加入2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.070g)和3分子筛(2g).所得混合物在室温下搅拌一整夜。加入NaBH₄(0.1g)并在室温下搅拌混合物2小时。通过Hydromatrix^塞子(使用NaHCO₃(6mL)预处理)过滤反应混合物。滤液在真空中浓缩。残渣经色谱分离(DCM-MeOH：19-11％NH₄OH水溶液)得到粘稠油状的标题化合物(0.109g)。该化合物为1∶1的非对映体混合物。

MS(ESI，m/z)：449.7[M+H⁺].

实施例64：(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(1R，3S)-3-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-环己基甲基]-胺：

64.i.(1S，5S)-5-硝基甲基-环己-3-烯羧酸甲基酯：

向三(二亚苯基丙酮)二钯三氯甲烷配合物(0.06g)和(1R，2R)-(+)-1，2-二氨基环己烷-N，N’-双(2’-二苯基磷benzo基)(0.12g)的DCM(14mL)溶液中加入硝基甲烷(1.22mL)和N，O-双(三甲基甲硅烷基)-乙酰胺基(0.77mL)。在室温下搅拌5分钟，加入6-oxa-二环[3.2.1]oct-3-烯-7-酮(0.35g)，混合物在室温下搅拌14小时。蒸干后，残渣快速通过硅胶(乙醚1％AcOH)塞子过滤，滤液蒸干。将残渣放入乙醚(45mL)和MeOH(5mL)中，并加入三甲基甲硅烷基二氮杂甲烷(2M溶于Hex，2.3mL)。反应进行30分钟。加入AcOH(0.1mL)，反应混合物在真空中浓缩。残渣经色谱分离(Hex-醚，3-1)得到油状的标题化合物(0.35g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：5.89(m，1H)；5.51(m，1H)；4.35(dd，J＝6.9，12.0Hz，1H)；4.29(dd，J＝7.8，12.0Hz，1H)；3.71(s，3H)；3.10(m，1H)；2.65(m，1H)；2.36-2.17(m，3H)；1.45(td，J＝11.1，12.6Hz，1H).

64.ii.(1R，3S)-(3-羟基甲基-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例63的63.iii和63.iv的方法，以中间体64.i(0.35g)作为起始原料，制得油状的标题醇(0.148g)。

MS(ESI，m/z)：244.3[M+H⁺].

64.iii.(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(1R，3S)-3-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-环己基甲基]-胺：

根据实施例63的63.v、63.vi和63.vii的方法，以中间体64.ii(0.148g)作为起始原料，制得无色油状的标题化合物(0.08g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.60(d，J＝5.2Hz，1H)；7.95(d，J＝9.2Hz，1H)；7.47(d，J＝2.8Hz，1H)；7.35(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)；6.86(d，J＝0.9Hz，1H)；6.82(m，2H)；6.70(d，J＝5.2Hz，1H)；4.25(s，4H)；4.00(dd，J＝1，5.9Hz，2H)；3.94(s，3H)；3.71(s，2H)；2.54(d，J＝6.7Hz，2H)；2.02(m，3H)；1.92(m，2H)；1.68(m，2H)；1.42(m，1H)；1.12(m，1H)；0.93(m，2H).

MS(ESI，m/z)：449.4[M+H⁺].

实施例65：外消旋-3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(2-甲基-喹啉-8-基)-酰胺：

65.i.外消旋-5-硝基甲基-环己-3-烯羧酸(2-甲基-喹啉-8-基)-酰胺：

根据实施例52的52.i的方法，以外消旋-5-硝基甲基-环己-3-烯羧酸(0.377g，根据实施例63的步骤63.ii制备)和2-甲基-喹啉-8-胺(0.322g)作为起始原料，制得黄色油状的标题化合物(0.487g)。

MS(ESI，m/z)：326.3[M+H⁺].

65.ii.外消旋-3-氨基甲基-环己烷羧酸(2-甲基-喹啉-8-基)-酰胺：

向中间体65.i(0.48g)的MeOH(15mL)溶液中加入10％活性炭(0.5g)上的钯。该反应在氢压下搅拌4小时。过滤除去催化剂。残渣在硅胶上纯化(DCM-MeOH：9-1，1％浓缩的NH₃水溶液)得到黄色油的标题化合物(0.230g)。

MS(ESI，m/z)：298.4[M+H⁺].

65.iii.外消旋-3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(2-甲基-喹啉-8-基)-酰胺：

根据实施例63的63.vii的方法，以中间体65.ii(0.115g)和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.069g)作为起始原料，制得黄色油状化合物(0.12g)。

MS(ESI，m/z)：446.5[M+H⁺].

实施例66：外消旋-3-[反式-(3-苯基-烯丙基氨基)-甲基]-环己烷羧酸(2-甲基-喹啉-8-基)-酰胺：

根据实施例63的63.vii的方法，以中间体65.ii(0.115g)和反式肉桂醛(0.055g)作为起始原料，制得黄色油状化合物(0.102g)。

MS(ESI，m/z)：414.3[M+H⁺]

实施例67：外消旋-3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

67.i.外消旋-3-(叔丁氧氧代氨基-甲基)-环己烷羧酸：

用NaOH(3M，12mL)处理中间体63.iii(3.09g)的二氧己环(100mL)溶液。混合物回流一整夜。在减压下除去挥发物。用乙醚洗涤残渣2次(2×100mL)。加入0.2M HCl水溶液调节水层的pH 3。用EA萃取水层(3×150mL)。使用盐水洗涤结合的有机层，并在Na₂SO₄上干燥。过滤后，滤液在真空中浓缩得到无色泡沫状的标题酸(2.5g)。

MS(ESI，m/z)：256.2[M-H⁺].

67.ii.外消旋-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨甲酰基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例52的52.i的方法，以中间体67.i(0.78g)和6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-胺(0.531g)作为起始原料，制得黄色固体的化合物(0.493g)。

MS(ESI，m/z)：415.6[M-H⁺].

67.iii.外消旋-3-氨基甲基-环己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺

根据实施例49的49.ii的方法，以中间体67.ii(0.493g)作为起始原料，制得黄色油状的化合物(0.27g)。

MS(ESI，m/z)：315.4[M-H⁺].

67.iv.外消旋-3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

根据实施例63的63.vii的方法，以中间体67.iii(0.1g)和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.057g)作为起始原料，制得浅黄色泡沫的化合物(0.093g)。

MS(ESI，m/z)：463.6[MH+].

实施例68：外消旋-3-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

根据实施例63的63.vii的方法，以中间体67.iii(0.1g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.062g)作为起始原料，制得浅黄色泡沫的化合物(0.080g)。

MS(ESI，m/z)：476.5[MH+].

实施例69：顺式-3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

69.i.顺式-[(3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨甲酰基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例67的67.ii的方法，使用顺式-3-(叔丁氧氧代氨基-甲基)-环己烷羧酸(0.78g，根据J.Med.Chem.(1998)，41，2175所述的方法制得)和6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-胺(0.531g)制备标题化合物(0.45g)。

MS(ESI，m/z)：415.0[M+H⁺].

69.ii.顺式-3-氨基甲基-环己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

根据实施例67的67.iii的方法，以中间体69.i(0.45g)作为起始原料，制得化合物(0.21g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：9.55(s，1H)；8.70(d，J＝5.1Hz，1H)；8.52(d，J＝5.1Hz，1H)；8.22(d，J＝9.1Hz，1H)；7.18(d，J＝9.0Hz，1H)；4.13(s，3H)；2.69(brd，J＝5.85Hz，2H)；2.49(tt，J＝3.2，11.9Hz，1H)；2.21(m，2H)；1.69-1.35(m，5H)；1.33-1.29(m，2H)；1.27(q，J＝12Hz，1H)；1.00(qd，J＝3.7，12.7Hz，1H).

MS(ESI，m/z)：315.3[M-H⁺].

69.iii.顺式-3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

根据实施例67的67.iv的方法，以中间体69.ii(0.1g)作为起始原料，制得标题化合物(0.072g)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：9.75(s，1H)；8.66(d，J＝5.1Hz，1H)；8.39(d，J＝5.1Hz，1H)；8.26(d，J＝9.0Hz，1H)；7.31(d，J＝9.0Hz，1H)；6.81(s，1H)；6.75(m，2H)；4.19(s，4H)；4.10(s，3H)；3.55(s，2H)；2.70(m，1H)；2.37(m，2H)；2.15(m，1H)；1.97(m，2H)；1.80(m2H)；1.61(m，1H)；1.39(m，2H)；1.10(q，J＝12Hz，1H)；0.89(m，1H).

MS(ESI，m/z)：463.5[M-H⁺].

实施例70：顺式-3-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

根据实施例67的67.iv的方法，以中间体69.ii(0.1g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.074g)作为起始原料，制得标题化合物(0.063g)。

MS(ESI，m/z)：492.4[M+H⁺]

实施例71：顺式-3-{[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

根据实施例19的19.iv的方法，以中间体69.ii(0.100g)和2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-甲醛(0.063g)作为起始原料，制得黄色泡沫状的标题化合物(0.071g)。

MS(ESI，m/z)：464.6[M+H⁺]

实施例72：顺式-3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺：

72.i.顺式-(3-氨甲酰基-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例59的59.i的方法，以顺式-3-(叔丁氧氧代氨基-甲基)-环己烷羧酸(3.5g)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(2.78g)。

MS(ESI，m/z)：257.4[M+H⁺].

72.ii.[3-(2-氰基-喹啉-8-基氨甲酰基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例59的59.ii的方法，以中间体72.i(1.02g)和三氟-甲基磺酸2-氰基-喹啉-8-基酯(1.2g)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(1.1g)。

MS(ESI，m/z)：409.6[M+H⁺].

72.iii.顺式-3-氨基甲基-环己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺：

根据实施例59的59.iii的方法，以中间体72.ii(1.1g)作为起始原料，制得黄色泡沫的胺(0.66g)。

MS(ESI，m/z)：309.3[M+H⁺].

72.iv.顺式-3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺：

根据实施例67的67.iv的方法，以中间体72.iii(0.11g)和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.065g)作为起始原料，制得黄色泡沫状的标题化合物(0.072g)。

MS(ESI，m/z)：457.2[M+H⁺].

实施例73：顺式-3-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺：

根据实施例67的67.iv的方法，以中间体72.iii(0.11g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.075g)作为起始原料，制得黄色泡沫状的标题化合物(0.054g)。

MS(ESI，m/z)：486.2[M+H⁺].

实施例74：顺式-3-{[(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺：

根据实施例67的67.iv的方法，以中间体72.iii(0.11g)和苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲醛(0.064g)作为起始原料，制得黄色泡沫状的标题化合物(0.046g)。

MS(ESI，m/z)：457.1[M+H⁺].

实施例75：顺式-3-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺：

根据实施例67的67.iv的方法，以中间体72.iii(0.11g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.076g)作为起始原料，制得黄色泡沫状的标题化合物(0.058g)。

MS(ESI，m/z)：487.5[M+H⁺].

实施例76：顺式-3-[(反式-3-苯基-烯丙基氨基)-甲基]-环己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺：

根据实施例67的67.iv的方法，以中间体72.iii(0.11g)和反式肉桂醛(0.052g)作为起始原料，制得黄色泡沫状的标题化合物(0.054g)。

MS(ESI，m/z)：426.5[M+H⁺].

实施例77：(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-胺：

77.i.(3R，6S)-(6-羟基甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯

在0℃下，向[(3R，6S)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(根据H.S.Overkleeft等，在Eur.J.Org.Chem.(2003)，2418-2427描述的方法，由3，4，6-三-O-乙酰基-D-葡萄烯糖制得；6.39g)的THF(100mL)溶液中加入TBAF(28ml，1M溶于THF)。在该温度下搅拌反应混合物30分钟，然后在室温下搅拌1小时。蒸干后，残渣经色谱分离(EA-Hex，1-1～1-0)得到白色固体(3.52g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：5.89(d，J＝10.4Hz，1H)；5.76(td，J＝1.9，10.4Hz，1H)；4.57(br.s，1H)；4.20(m，2H)；4.11(dd，J＝4.7，11.1Hz，1H)；3.62(d，J＝6.1Hz，2H)，3.41(m，1H)，2.00(br.s，1H)，1.45(s，9H).

77.ii.[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

向中间体77.i(1g)、6-甲氧基-喹啉-4-醇(0.916g)和PPh₃(1.715g)的THF(32mL)和DMF(2.2mL)溶液中逐滴加入DIAD(1.322g)。反应混合物在室温下搅拌4小时，并蒸干。使用0.2N HCl水溶液(110mL)稀释残渣，并用乙醚洗涤水层3次。加入1N NaOH水溶液(22mL)调节pH为碱性，并用EA萃取水层2次。使用盐水洗涤结合的有机层，并在Na₂SO₄上干燥、过滤、浓缩。从EA结晶的残渣在乙醚中研磨得到黄色固体状的标题化合物(0.5g)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：8.57(d，J＝5.2Hz，1H)；7.87(d，J＝9.8Hz，1H)；7.38(m，2H)；7.03(br.s，1H)；7.02(d，J＝5.2Hz，1H)；5.94(m，2H)；4.57(m，1H)；4.29(m，2H)；4.02(br.m，1H)；3.98(m，1H)；3.89(s，3H)；3.81(m，1H)；1.40(s，9H).

77.iii.(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3，6-二氢-2H-吡喃-3-胺：

搅拌中间体77.ii(0.3g)的TFA(3mL)的溶液30分钟。反应混合物蒸干。残渣使用1N NaOH水溶液碱化，并用DCM-MeOH(9-1)混合物萃取6次。将结合的有机层并在Na₂SO₄上干燥、过滤并浓缩得到黄色树胶(0.221g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.61(d，J＝5.2Hz，1H)；7.93(d，J＝9.2Hz，1H)；7.46(d，J＝2.7Hz，1H)；7.34(dd，J＝2.7，9.2Hz，1H)；6.71(d，J＝5.2Hz，1H)；6.02(m，1H)；5.88(m，1H)；4.63(m，1H)；4.26(m，1H)；4.16(m，2H)；3.93(s，3H)；3.52(m，1H)；3.35(m，1H)，1.54(br.s，2H).

77.iv.(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-胺：

向中间体77.iii(0.1g)的DCM(6mL)和MeOH(2mL)溶液中加入2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.064g)和3分子筛(2g)。所得混合物在室温下搅拌一整夜。加入NaBH₄(0.054g)。2小时后，通过Hydromatrix^(使用NaHCO₃水溶液预处理)过滤反应混合物。滤液在真空中浓缩，残渣在硅胶上柱色谱法纯化(DCM-MeOH：19-1，1％浓缩的NH₄OH)得到黄色树胶(0.040g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.60(d，J＝5.2Hz，1H)；7.93(d，J＝9.2Hz，1H)；7.45(d，J＝2.8Hz，1H)；7.34(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)；6.84(m，3H)；6.70(d，J＝5.2Hz，1H)；6.11(m，1H)；5.91(m，1H)；4.65(m，1H)；4.25(m，2H)；4.24(重叠s，4H)；4.15(m，1H)；3.92(s，3H)；3.78(s，2H)；3.51(m，1H)；3.38(m，1H)，1.66(br.s，1H).

MS(ESI，m/z)：435.6[M+H⁺]

实施例78：(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺：

78.i.(3R，6S)-(6-羟基甲基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯

向(3R，6S)-(6-羟基甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(根据实施例1的1.i描述制备，1.3g)的MeOH(70mL)溶液中加入20％活性炭(0.16g)上的氢氧化钯。混合物在氢中搅拌3小时。过滤除去催化剂，滤液在真空中浓缩。残渣通过柱色谱法纯化(EA-Hex，4-1)得到白色固体状的标题产物(0.7g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：4.25(br.s，1H)；4.11(m，1H)；3.60(dd，J＝3.4，11.5Hz，2H)；3.53(m，1H)；3.37(m，1H)；3.02(t，J＝10.7Hz，1H)；2.10(m，1H)；1.83(br.s，1H)；1.62(m，1H)；1.49(m，1H)；1.44(s，9H)；1.32(m，1H).

78.ii.[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例77的77.i的方法，以中间体78.i(1g)和6-甲氧基-喹啉-4-醇(0.907g)作为起始原料，制得黄色固体状的标题化合物(0.920g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.60(d，J＝5.4Hz，1H)；7.95(d，J＝9.3Hz，1H)；7.45(d，J＝2.7Hz，1H)；7.35(dd，J＝2.7，9.2Hz，1H)；6.71(d，J＝5.4Hz，1H)，4.26(m，2H)；4.15(m，2H)；3.94(s，3H)；3.81(m，1H)；3.12(t，J＝10.5Hz，1H)；2.20(m，1H)；1.94(m，2H)；1.68(m，1H)；1.45(s，9H).

78.iii.(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-胺：

在室温下，搅拌中间体78.ii(0.9g)的TFA(9mL)溶液30分钟。反应混合物蒸干，残渣使用1N NaOH水溶液碱化，并用DCM-MeOH(9-1)混合物萃取6次。将结合的有机层并在Na₂SO₄上干燥、过滤并浓缩得到黄色树胶(0.662g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.60(d，J＝5.1Hz，1H)；7.93(d，J＝9.0Hz，1H)；7.45(d，J＝3.0Hz，1H)；7.34(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)；6.71(d，J＝5.1Hz，1H)，4.25(dd，J＝6.0，10.1Hz，1H)；4.12(dd，J＝4.5，10.1Hz，1H)；4.03(m，1H)；3.94(s，3H)；3.81(m，1H)；3.13(t，J＝10.5Hz，1H)；2.91(m，1H)；2.16(m，1H)；1.91(m，1H)；1.88(br.s，1H)；1.63(m，1H)；1.38(m，1H).

78.iv.(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺：

根据实施例77的77.iv的方法，以中间体78.iii(0.1g)和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.064g)作为起始原料，制得黄色泡沫状的标题化合物(0.073g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.60(d，J＝5.2Hz，1H)；7.93(d，J＝9.2Hz，1H)；7.46(d，J＝2.9Hz，1H)；7.34(dd，J＝2.9，9.2Hz，1H)；6.84(m，1H)；6.80(m，2H)；6.70(d，J＝5.2Hz，1H)；4.23(s，4H)；4.22(dd，J＝5.9，10.0Hz，1H)；4.12(ddd，J＝2.3，4.3，10.9Hz，1H)；3.94(s，3H)；3.84(m，1H)；3.73(d，J＝1.7Hz，2H)；3.20(t，J＝10.6Hz，1H)；2.76(m，1H)；2.19(m，1H)；1.55(m，1H)；1.60(m，2H)；1.59(br.s，1H)；1.43(m，1H).

MS(ESI，m/z)：437.7[M+H⁺].

实施例79：(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺：

根据实施例77的77.iv的方法，以中间体78.iii(0.115g)和2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-甲醛(0.059g)作为起始原料，制得白色泡沫状的标题化合物(0.109g)。

MS(ESI，m/z)：438.6[M+H⁺].

实施例80：6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

根据实施例77的77.iv的方法，以中间体78.iii(0.1g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.069g)作为起始原料，制得浅黄色固体状的标题化合物(0.088g)。

MS(ESI，m/z)：450.5[M+H⁺].

实施例81：(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺：

81.i.[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例77的77.ii的方法，以(3R，6S)-(6-羟基甲基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(1g，根据实施例2的2.i描述制备)和6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-醇(0.913g)作为起始原料，制得黄色固体状的标题化合物(0.77g)。

MS(ESI，m/z)：390.2[M+H⁺].

81.ii.(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-胺：

根据实施例77的77.iii的方法，以中间体81.i(0.764g)作为起始原料，制得浅黄色油状的标题化合物(0.669g)。

MS(ESI，m/z)：290.4[M+H⁺].

81.iii.(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺：

根据实施例77的77.iv的方法，以中间体81.ii(0.1g)和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.064g)作为起始原料，制得浅黄色泡沫状的标题化合物(0.056g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.60(d，J＝5.2Hz，1H)；8.15(d，J＝9.1Hz，1H)；7.11(d，J＝9.1Hz，1H)；6.92(d，J＝5.2Hz，1H)；6.80(m，3H)；4.29(dd，J＝5.7，10.0Hz，1H)；4.24(s，4H)；4.14(m，1H)；4.10(s，3H)；3.87(m，1H)；3.73(d，J＝1.2Hz，2H)；3.20(t，J＝10.6Hz，1H)；2.76(m，1H)；2.18(m，1H)；1.90(m，1H)；1.64(br.s，1H)；1.63(m，2H)；1.42(m，1H).

MS(ESI，m/z)：438.6[M+H⁺].

实施例82：6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

根据实施例77的77.iv的方法，以中间体81.ii(0.1g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.069g)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(0.069g)。

MS(ESI，m/z)：451.5[M+H⁺].

实施例83：6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例77的77.iv的方法，以中间体78.iii(0.11g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.081g)作为起始原料，制得浅黄色固体状的标题化合物(0.056g)。

MS(ESI，m/z)：466.3[M+H⁺].

实施例84：6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例77的77.iv的方法，以中间体81.ii(0.1g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.074g)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(0.091g)。

MS(ESI，m/z)：467.3[M+H⁺].

实施例85：6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例77的77.iv的方法，以中间体81.ii(0.1g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.073g)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(0.086g)。

实施例86：[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-(3-苯基-烯丙基)-胺：

根据实施例77的77.iv的方法，以中间体81.ii(0.130g)和反式肉桂醛(0.062mL)作为起始原料，制得无色油状的标题化合物(0.064g)。

MS(ESI，m/z)：406.5[M+H⁺].

实施例87：苯并呋喃-2-基甲基-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺：

根据实施例77的77.iv的方法，以中间体81.ii(0.130g)和2-苯并呋喃-甲醛(0.06mL)作为起始原料，制得无色油状的标题化合物(0.072g)。

MS(ESI，m/z)：420.2[M+H⁺].

实施例88：(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(2-甲基-喹啉-8-基)-酰胺：

88.i.2-甲基-喹啉-8-胺：

向2-甲基-8-硝基喹啉(5g)的MeOH(200mL)和EA(50mL)溶液中加入10％活性炭(1.6g)上的钯。反应在氢压下搅拌4小时。过滤除去催化剂，在真空中浓缩滤液，再次干燥后得到红色固体状的标题胺化合物(3.94g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.94(d，J＝8.4Hz，1H)；7.25(m，2H)；7.10(dd，J＝1.3，8.2Hz，1H)；6.90(dd，J＝1.3，7.4Hz，1H)；4.90(brs，2H)；2.71(s，3H).

MS(ESI，m/z)：159.3[M+H⁺].

88.ii.[(3R，6S)-6-(2-甲基-喹啉-8-基氨甲酰基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

向(2S，5R)-5-叔丁氧氧代氨基-四氢-吡喃-2-羧酸(0.5g，根据Eur.J.Org.Chem.(2003)，2418-2427描述的制备)、DIPEA(0.338mL)和HATU(0.776g)的DMF(4mL)溶液中加入2-甲基-喹啉-8-胺(0.322g)。反应在室温下搅拌3天。在减压下除去DMF，使用水(100mL)和EA(100mL)对残渣进行分配。用乙酸乙酯(100mL)萃取水层，使用盐水洗涤结合的萃取液，并在Na₂SO₄上干燥。过滤、蒸干后，残渣使用色谱法纯化(EA-Hex，1-3)得到浅黄色固体状的标题化合物(0.58g)。

MS(ESI，m/z)：386.6[M+H⁺].

88.iii.(2S5R)-5-氨基-四氢-吡喃-2-羧酸(2-甲基-喹啉-8-基)-酰胺：

在室温下，搅拌中间体88.ii(0.58g)的TFA(4mL)溶液20分钟。在减压下除去溶剂，使用1M NaOH水溶液(30mL)和DCM-MeOH混合物(9-1，50mL)对残渣进行分配。使用相同的溶剂混合物萃取水层两次。使用盐水洗涤结合的萃取液，并在Na₂SO₄上干燥、过滤。蒸干滤液。残渣与庚烷一起研磨，固体在HV中干燥得到浅黄色固体状的标题胺化合物(0.2g)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：10.69(s，1H)；8.63(dd，J＝1.5，8.0Hz，1H)；8.28(d，J＝8.4Hz，1H)；7.62(dd，J＝1.5，8.0Hz，1H)；7.52(d，J＝8.4Hz，1H)；7.50(t，J＝8.0Hz，1H)；4.04(ddd，J＝1.8，4.5，10.4Hz，1H)；3.96(dd，J＝2.5，11.5Hz，1H)；3.13(t，J＝10.6Hz，1H)；2.72(重叠，m，1H)；2.71(s，3H)；2.13(qd，J＝3.0，13.1Hz，1H)；2.0(m，1H)；1.48(m，1H)；1.47(重叠，brs，2H)；1.33(m，1H).

MS(ESI，m/z)：286.4[M+H⁺].

88.iv.(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(2-甲基-喹啉-8-基)-酰胺：

向中间体88.iii(0.1g)的1，2-DCE(6mL)和MeOH(2mL)溶液中加入2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.064g)和粉末的3分子筛(2g)。所得混合物在室温下搅拌一整夜。加入NaBH₄(0.1g)并在室温下搅拌反应1小时。通过Hydromatrix^塞子(使用NaHCO₃预处理)过滤反应混合物。滤液在真空中浓缩，残渣经色谱分离(DCM-MeOH：9-1，1％浓缩的NH₄OH)得到粘稠油状的标题化合物(0.055g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：11.5(s，1H)；8.75(m，1H)；8.03(d，J＝8.4Hz，1H)；7.46(m，2H)；7.32(d，J＝8.4Hz，1H)；6.85(m，3H)；4.34(ddd，J＝2.0，4.5，11.5Hz，1H)；4.25(s，4H)；4.00(dd，J＝2.5，11.5Hz，1H)；3.77(dd，AB系统，J＝13.0Hz，2H)；3.29(t，J＝10.5Hz，1H)；2.84(m，1H)；2.77(s，3H)；2.38(qd，J＝2.9，13.4Hz，1H)；2.22(m，1H)；1.67(m，1H)；1.50(brs，1H)；1.44(m，1H).

MS(ESI，m/z)：434.5[M+H⁺].

实施例89：(2S，5R)-8-{5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-2-腈：

根据实施例88的88.iv的方法，以8-(5-氨基-四氢-吡喃-2-基甲氧基)-喹啉-2-腈(0.076g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.057g)作为起始原料，制得米色泡沫状的标题化合物(0.068g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：9.27(br.s，1H)；8.61(br.s，1H)；8.24(d，J＝8.4Hz，1H)；7.75(d，J＝8.4Hz，1H)；7.62(d，J＝2.3Hz，1H)；7.58(dd，J＝1.1，7.9Hz，1H)；7.44(d，J＝8.4Hz，1H)；7.18(dd，J＝1.1，7.9Hz，1H)；6.99(dd，J＝3.5，7.9Hz，1H)；4.28(dd，J＝6.1，10.1Hz，1H)；4.18(m，2H)；3.89(d，J＝3.7Hz，2H)；3.47(s，2H)；3.28(t，J＝10.8Hz，1H)；2.80(m，1H)；2.21(m，1H)；1.98(m，1H)；1.60(br.m，3H).

MS(ESI，m/z)：462.2[M+H⁺].

实施例90：(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

90.i.(3R，6S)-(6-氨甲酰基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯

向(2S，5R)-5-叔丁氧氧代氨基-四氢-吡喃-2-羧酸(3g)的EA(50mL)溶液中加入NHS(1.5g)和DCC(2.7g)。反应在室温下搅拌一整夜。过滤除去固体。滤液在真空中浓缩，将残渣放入THF(180mL)中。用NH₃起泡穿过溶液10分钟。在室温下搅拌所得的混浊混合物1小时。

搅拌所得浆液2小时。蒸发溶剂，残渣直接在硅胶上经色谱法(DCM-MeOH：9-1)得到粘稠油状的标题酰胺(4.4g)。向混合物中加入硅胶(20g)，通过回旋蒸发除去挥发物。原料在硅胶上色谱纯化(DCM-MeOH：19-1)得到白色固体状的标题化合物(1.3g)。

MS(ESI，m/z)：245.3[M+H⁺].

90.ii.[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨甲酰基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

向中间体90.i(0.8g)、碳酸铯(1.3g)、外消旋-BINAP(0.145g)和三(二亚苯基丙酮)二钯(0)-三氯甲烷配合物(0.057g)的混合物中加入二氧己环(41mL)。超声波处理混合物15分钟，并加入三氟-甲基磺酸6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基酯(1.0g)。混合物在100℃下加热一整夜。过滤后，滤液蒸干，残渣在硅胶上纯化(DCM-MeOH：19-1)得到泡沫状的标题酰胺(1.3g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：10.57(s，1H)；8.70(d，J＝5.2Hz，1H)；8.51(d，J＝5.2Hz，1H)；8.22(d，J＝9.0Hz，1H)；7.16(d，J＝9.0Hz，1H)；4.32(m，2H)；4.12(s，3H)；4.01(dd，J＝2.5，11.4Hz，1H)；3.72(m，1H)；3.23(t，J＝10.6Hz，1H)；2.39(qd，J＝2.8，10.2Hz，1H)；2.22(m.1H)；1.76(m，1H)；1.47(重叠，m，1H)；1.47(s，9H).

MS(ESI，m/z)：403.6[M+H⁺].

90.iii.(2S，5R)-5-氨基-四氢-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体90.ii(1.3g)作为起始原料，制得白色固体状的标题胺化合物(0.5g)。该化合物通过色谱法纯化(DCM-MeOH：19-1，1％浓缩的NH₄OH水溶液)。

MS(ESI，m/z)：303.2[M+H⁺].

90.iv.(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体90.iii(0.1g)和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.059g)作为起始原料，制得黄色胶状的标题化合物(0.024g)。

MS(ESI，m/z)：451.6[M+H⁺].

实施例91：(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体90.iii(0.11g)和2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-甲醛(0.054g)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(0.089g)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：10.51(s，1H)；8.70(d，J＝5.0Hz，1H)；8.38(d，J＝5.0Hz，1H)；8.28(d，J＝9.0Hz，1H)；7.32(d，J＝9.0Hz，1H)；7.25(d，J＝7.9Hz，1H)；6.97(d，J＝7.9Hz，1H)；4.38(m，2H)；4.22(m，2H)；4.18(部分重叠，dd，J＝3.0，10.6Hz，1H)；4.07(部分重叠，m，1H)；4.06(s，3H)；3.67(dd，AB系统，J＝14.6Hz，2H)；3.25(t，J＝10.6Hz，1H)；2.61(m，1H)；2.15(m，3H)；1.56-1.36(m，2H).

MS(ESI，m/z)：452.5[M+H⁺].

实施例92：(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

92.i.[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨甲酰基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

向(2S，5R)-5-叔丁氧氧代氨基-四氢-吡喃-2-羧酸(0.5g)、DIPEA(0.338mL)和HATU(0.776g)的DMF(4mL)溶液中加入溶有6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-胺(0.357g)的DMF(4mL)。反应混合物在室温下搅拌24小时，并在减压下蒸发溶剂。使用DCM和水对残渣进行分配，且相分离。再用DCM萃取水层2次。结合的有机层在Na₂SO₄上干燥、过滤并在真空中浓缩。残渣经色谱分离(DCM-MeOH：19-1)得到黄色泡沫状的标题产物(0.614g)。

MS(ESI，m/z)：403.3[MH+].

92.ii.(2S，5R)-5-氨基-四氢-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

根据实施例88的88.iii的方法，以中间体92.i(0.608g)作为起始原料，制得黄色泡沫状的标题胺(0.360g)。

MS(ESI，m/z)：303.4[M+H⁺].

92.iii.(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体92.ii(0.145g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.085g)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(0.064g)。

MS(ESI，m/z)：481.6[M+H⁺].

实施例93：(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺：

93.i.[(3R，6S)-6-(2-甲氧基-喹啉-8-基氨甲酰基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例90的90.ii的方法，以中间体90.i(0.489g)和三氟-甲基磺酸2-氰基-喹啉-8-基酯(0.604g)作为起始原料，制得橙色泡沫状的标题酰胺(0.780g)。

MS(ESI，m/z)：397.2[M+H⁺].

93.ii.(2S，5R)-5-氨基-四氢-吡喃-2-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺：

根据实施例88的88.iii的方法，以中间体93.i(0.780g)作为起始原料，制得无色泡沫状的标题胺化合物(0.32g)。该化合物在硅胶上通过色谱法纯化(DCM-MeOH：19-1，1％浓缩的NH₄OH水溶液)。

MS(ESI，m/z)：297.3[M+H⁺].

93.iii.(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体93.ii(0.11g)和2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-甲醛(0.067g)作为起始原料，制得黄色泡沫状的标题化合物(0.074g)。

MS(ESI，m/z)：446.1[M+H⁺].

实施例94：(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体93.ii(0.11g)和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.064g)作为起始原料，制得无色泡沫状的标题化合物(0.065g)。

MS(ESI，m/z)：445.4[M+H⁺].

实施例95：(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体93.ii(0.11g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.064g)作为起始原料，制得无色泡沫状的标题化合物(0.065g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：10.52(s，1H)；8.93(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)；8.34(d，J＝8.4Hz，1H)；8.33(brs，1H)；7.77(d，J＝8.4Hz，1H)；7.70(t，J＝8.0Hz，1H)；7.60(m，2H)；7.01(d，J＝8.0Hz，1H)；4.42(ddd，J＝2.0，4.5，11.0Hz，1H)；4.03(dd，J＝2.3，11.3Hz，1H)；3.93(s，2H)；3.49(s，2H)；3.34(t，J＝10.6Hz，1H)；2.86(m，1H)；2.39(m，1H)；2.26(m，1H)；1.82(br，s，1H)；1.68(m，1H)；1.54(m，1H).

MS(ESI，m/z)：475.5[M+H⁺].

实施例96：(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体93.iii(0.1g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.07g)作为起始原料，制得白色泡沫状的标题化合物(0.11g)。

MS(ESI，m/z)：480.5[M+H⁺].

实施例97：(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体90.iii(0.1g)和2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-甲醛(0.06g)作为起始原料，制得白色泡沫状的标题化合物(0.1g)。

MS(ESI，m/z)：452.5[M+H⁺].

实施例98：2-[(2R，3R，6S)-3-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-2-基]-乙醇：

98.i.(2R，3R，6S)-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-(2-羟基-乙基)-3，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

在室温下，搅拌含有AD mixβ(50g)的2-甲基-2-丙醇(185mL)和水(185mL)的混合物，直至出现两个清晰的相。冷却至0℃后，加入(2R，3R，6S)-[2-烯丙基-6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(根据Eur.J.Org.Chem.(2003)，2418-2427，12.8g所述的方法制得)，并在相同温度下搅拌反应混合物14小时。逐份加入焦亚硫酸钠(54g)，并搅拌混合物1小时。倒出两层，用EA萃取水层(3×150mL)。使用盐水洗涤结合的有机层，并在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸干。将残渣放入丙酮(160mL)，迅速加入高碘酸钠(10.4g)的热水(30mL)溶液。在室温下搅拌1小时后，过滤除去固体，滤液在真空中浓缩。将残渣放入MeOH(150mL)，并加入NaBH₄(2g)。在室温下搅拌1小时后，加入水(100mL)，通过蒸发除去挥发物。用EA萃取残渣(3×150mL)。使用盐水洗涤结合的萃取液，并在Na₂SO₄上干燥，过滤并在真空中浓缩。残渣在硅胶上纯化(EA-Hex，3-1)得到无色油状的标题(4g)醇。

¹HNMR(CDCl₃)δ：6.0(ddd，J＝2.1，6.0，10.2Hz，1H)；5.82(dd，J＝3.0，10.2Hz，1H)；4.62(m，1H)；4.23(m，1H)；4.09(m，1H)；3.91(m，1H)；3.80(m，1H)，3.62(dd，J＝4.5，11.1Hz，1H)；1.98(broads，2H)；1.77(m，2H)；1.43(s，9H)，0.91(s，9H)，0.09(s，6H).

98.ii.(2R，3R，6S)-{6-羟基甲基-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-3，6-二氢-2H-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

向中间体98.i(4g)的DCM(80mL)溶液中加入PTSA(0.083g)。搅拌15分钟后，逐滴加入3，4-二氢-2H-吡喃(2.3mL)。在室温下搅拌反应90分钟。加入1MNaHCO₃(10mL)，两层分离。收集有机层，用盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤并在真空中浓缩。将残渣再悬浮与THF(100mL)中，并加入含1M TBAF的THF(13mL)。搅拌反应混合物22小时，并在减压下除去挥发物。残渣在硅胶上经色谱法纯化(EA-Hex，3-1)得到油状的标题醇(2.7g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：6.02(m，1H)；5.77(m，1H)；4.70(m，1H)；4.59(m，0.5H)；4.46(m，0.5H)；4.26(m，1H)；4.15(m，1H)；3.98-3.70(m，4H)；3.58-3.70(m，2.5H)；2.99(broads，0.5H)；1.86(m，4H)；1.54(m，4H)；1.47(s，9H).

98.iii.(2R，3R，6S)-{6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-3，6-二氢-2H-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

向冰冷的中间体98.ii(2.7g)的THF(80mL)溶液中连续加入6-甲氧基喹啉-4-醇(1.32g)、PPh₃(3.96g)和DIAD(3mL)。在室温下搅拌反应14小时。加入硅胶(20g)并在减压下除去挥发物。原料在硅胶上色谱分离(EA-MeOH：19-1)得到淡褐色油状的标题化合物(1.6g)。

MS(ESI，m/z)：516.4[M+H⁺].

98.iv.(2R，3R，6S)-[2-(2-羟基-乙基)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

向中间体98.iii(1.6g)的MeOH(40mL)溶液中加入PTSA(0.8g)。反应混合物回流36小时。冷却后加入K₂CO₃(1g)并在真空中除去溶剂。使用水(100mL)和EA(100mL)对残渣进行分配。用乙酸乙酯(100mL)萃取水层，使用盐水洗涤结合的萃取液，并在Na₂SO₄上干燥。蒸发后，残渣在硅胶上色谱分离(DCM-MeOH：19-1)得到泡沫状的标题醇(0.7g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.61(d，J＝5.1Hz，1H)；7.86(d，J＝9.1Hz，1H)；7.47(d，J＝2.8Hz，1H)；7.37(dd，J＝2.8，9.1Hz，1H)；6.71(d，J＝5.1Hz，1H)；6.20(ddd，J＝2.1，5.9，10.3Hz，1H)；6.00(dd，J＝3.0，10.3Hz，1H)；4.80(m，2H)；4.38(dd，J＝8.1，10.4Hz，1H)；4.22(dd，J＝3.8，10.4Hz，2H)；4.12(m，1H)；3.94(s，3H)；3.78(m，2H)；2.68(brs，1H)；1.85(m，2H)；1.46(s，9H).

MS(ESI，m/z)：431.4[M+H⁺].

98.v.(2R，3R，6S)-[2-(2-羟基-乙基)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

向中间体98.iv(0.7g)的EA(14mL)溶液中加入10％活性炭(0.5g)上的钯。反应在氢气中搅拌6小时，过滤除去催化剂。滤液在真空中浓缩得到白色固体状的标题化合物(0.45g)。

MS(ESI，m/z)：433.4[M+H⁺].

98.vi.2-[(2R，3R，6S)-3-氨基-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-2-基]-乙醇：

根据实施例12的12.iii的方法，以中间体98.v(0.45g)作为起始原料，制得白色固体状的标题胺化合物(0.36g)。该化合物通过色谱法纯化(DCM-MeOH：9-1，1％浓缩的NH₄OH)。

MS(ESI，m/z)：333.2[M+H⁺].

98.vii.2-[(2R，3R，6S)-3-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-2-基]-乙醇：

向中间体98.vi(0.1g)的1，2-DCE(6mL)和MeOH(2mL)溶液中加入粉末的3分子筛(2g)和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.054g)。反应混合物在室温下搅拌一整夜，加入NaBH₄(0.1g)。搅拌2小时后，通过Hydromatrix^塞子(使用NaHCO₃预处理)过滤反应混合物。滤液在真空中浓缩，残渣在硅胶上色谱分离(DCM-MeOH：19-1，1％浓缩的NH₄OH水溶液)得到白色泡沫状的标题化合物(0.075g)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：8.55(d，J＝5.1Hz，1H)；7.85(d，J＝9.1Hz，1H)；7.44(d，J＝2.8Hz，1H)；7.37(dd，J＝2.8，9.1Hz，1H)；6.94(d，J＝5.1Hz，1H)；6.84(s，1H)；6.78(s，2H)；4.43(broads，1H)；4.21(s，4H)；4.19(部分重叠，m，1H)；4.04(m，3H)；3.90(s，3H)；3.68(m，2H)；3.58(s，2H)；2.71(m，1H)；2.04(m，2H)；1.70(m，3H)；1.58(m，1H)；1.36(m，1H).

MS(ESI，m/z)：481.6[M+H⁺]

实施例99：6-{[(2R，3R，6S)-2-(2-羟基-乙基)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例98的98.vii的方法，以中间体98.vi(0.1g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.064g)作为起始原料，制得浅黄色固体状的标题化合物(0.05g)。

MS(ESI，m/z)：510.5[M+H⁺].

实施例100：6-{[(2R，3R，6S)-2-(2-羟基-乙基)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例98的98.vii的方法，以中间体98.vi(0.1g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.064g)作为起始原料，制得浅黄色固体状的标题化合物(0.10g)。

MS(ESI，m/z)：511.5[M+H⁺].

实施例101：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(1α，5α，6α)-3-[(2R)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-酰胺：

向中间体47.vi、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.110g，0.52mmol)和DMF(2.5mL)、DCM(2.5mL)的混合物中加入DIPEA(0.28mL)和HATU(0.225g，0.59mmol)。在室温下搅拌反应2小时。蒸发溶剂，粗制混合物在硅胶上色谱分离(DCM-MeOH17-3，1％NH₄OH水溶液)得到米色泡沫状的标题酰胺(0.06g，0.12mmol)。

MS(ESI，m/z)：492.3[M+H⁺].

实施例102：6-({(1α，5α，6α)-3-[(2R)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体47.vi(0.100g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.065g)作为起始原料，制得白色泡沫状的标题化合物(0.074g)。

MS(ESI，m/z)：461.4[M+H⁺].

实施例103：外消旋-2-{(1α，5α，6α)-3-[2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-N-噻唑-2-基-乙酰胺基：

向外消旋-(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇(0.400g)的DMF(5mL)溶液中加入DIPEA(0.465mL)和2-溴-N-噻唑-2-基-乙酰胺基(0.455g)。所得溶液在80℃下加热2.5小时。反应混合物蒸干，并在硅胶上经柱色谱法纯化(DCM-MeOH：19-1，1％NH₄OH水溶液)得到黄色泡沫状的标题化合物(0.581g)。该化合物混合了一些二烃基化的化合物，纯度77％。

MS(ESI，m/z)：440.5[M+H⁺].

实施例104：外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇：

104.i.2-氰基-N-(2-甲基-6-硝基-苯基)-乙酰胺基：

向2-甲基-6-硝基苯胺(25g，164.3mmol)的苯(200mL)溶液中加入氰基乙酸(14.5g，170.46mmol)和PCl₅(35g，168mmol)。反应混合物在60℃下加热7小时。冷却至室温后过滤反应混合物，并用苯和水洗涤固体。固体在降压下干燥，得到黄色固体状的标题乙酰胺(24g，109mmol)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：10.2(s，1H)；7.78(d，J＝8.3Hz，1H)；7.65(d，J＝8.3Hz，1H)；7.43(t，J＝8.3Hz，1H)；3.95(s，2H)；2.30(s，3H).

104.ii.3-羟基-5-甲基-1-氧基-喹喔啉-2-腈：

向中间体104.i(24g，109.5mmol)的1M NaOH(100mL)水溶液的混合物溶液中加入吡啶(100mL)。在室温下搅拌反应混合物4小时。加入1M HCl水溶液调节pH 6。滤出固体并用水洗涤。固体与EtOH一起研磨。在HV中干燥后黄色固体状的标题得到腈(17.7g，87.9mmol)。

MS(ESI，m/z)：202.1[M+H⁺].

104.iii.8-甲基-喹喔啉-2-醇：

向中间体104.ii(17.7g，87.9mmol)的水(300mL)和EtOH(24mL)溶液中加入连二亚硫酸钠(35.4g，203.9mmol)。反应混合物在60℃下加热1小时。反应混合物保温过滤，并加入1M HCl水溶液调节pH 2。随后加入NaOH(10g)固体调节溶液pH为碱性。加入EA(150mL)。用乙酸乙酯(2×150mL)再萃取水层2次。结合的有机萃取液在Na₂SO₄上干燥，过滤并在真空中浓缩。残渣在HV中干燥，得到黄色固体状的标题中间体(11.1g，69mmol)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：11.75(brs，1H)；8.17(s，1H)；7.62(d，J＝8.4Hz，1H)；7.40(d，J＝8.4Hz，1H)；7.21(t，J＝8.4Hz，1H)；2.42(s，3H).

MS(ESI，m/z)：161.1[M+H⁺].

104.iv.2-氯-8-甲基-喹喔啉：

中间体104.iii(11.1g，69.5mmol)的三氯氧化磷(80mL)溶液在2小时加热至110℃。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰(200g)上。使用乙酸乙酯(2×200mL)萃取水层。使用盐水(100mL)洗涤结合的有机层，并在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸干。残渣在硅胶上色谱分离(Hex-EA，1-1)得到红色固体状的标题中间体(12.5g，69.5mmol)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：8.99(s，1H)；7.97(m，1H)；7.80(m，2H)；2.68(s，3H).

MS(ESI，m/z)：179.2[M+H⁺].

104.v.2-甲氧基-8-甲基-喹喔啉：

向中间体104.iv(12.5g，69.5mmol)的DMF(80mL)溶液中加入甲醇钠(9g，166mmol)。反应混合物在45℃下加热4小时。冷却至室温后，使用水(10mL)和EA(200mL)对反应混合物进行分配。用水(100mL)洗涤有机层，并在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸干。残渣在硅胶上色谱分离(Hex-EA，1-4)得到黄色固体状的标题中间体(10.2g，58.55mmol)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.48(s，1H)；7.88(d，J＝7.9Hz，1H)；7.55(d，J＝7.9Hz，1H)；7.47(t，J＝7.9Hz，1H)；4.12(s，3H)；2.69(s，3H).

MS(ESI，m/z)：175.4[M+H⁺].

104.vi.8-二溴甲基-2-甲氧基-喹喔啉：

向中间体104.v(10.2g)的CCl₄(560mL)溶液中加入AIBN(0.96g)和NBS(25.9g，145.5mmol)。反应混合物在80℃下加热3小时。冷却至室温后，用水(200mL)洗涤反应混合物，有机层在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸干。残渣与MeOH一起研磨，在HV中再次干燥得到微米色固体状的标题二溴化物(14.4g，43.3mmol)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：8.69(s，1H)；8.25(dd，J＝1.3，7.5Hz，1H)；8.07(dd，J＝1.3，8.3Hz，1H)；8.02(s，1H)；7.74(dd，J＝7.5，8.3Hz，1H)；4.14(s，3H).

MS(ESI，m/z)：332.8[M+H⁺].

104.vii.3-甲氧基-喹喔啉-5-甲醛：

在室温下，向中间体104.vi(10.7g，32.2mmol)的EtOH(330mL)溶液中加入硝酸银(15g)的(70mL)溶液。在室温下搅拌反应1小时。用MeCN(200mL)稀释反应混合物，滤出固体，滤液在真空中浓缩。残渣通过硅胶垫过滤(洗脱液：EA)得到微黄色固体状的标题醛(6.2g，32.2mmol)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：11.15(s，1H)；8.74(s，1H)；8.36(dd，J＝1.3，8.1Hz，1H)；8.21(dd，J＝1.3，7.9Hz，1H)；7.80(dd，J＝7.9，8.1Hz，1H)：4.14(s，3H).

MS(ESI，m/z)：189.2[M+H⁺].

104.viii.外消旋-2-甲氧基-8-环氧乙烷基-喹喔啉：

在60℃下，向中间体104.vii(3g，15.9mmol)的MeCN(120mL)溶液中加入三甲基碘化锍(3.4g，16.6mmol)和KOH(6.4g)。在该温度下加热混合物1小时。过滤反应混合物，并蒸干滤液。残渣在硅胶上色谱分离(Hex-EA，2-1)得到微黄色固体状的标题环氧化物(2.9g，14.3mmol)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.53(s，1H)；7.97(m，1H)；7.56(m，2H)；4.94(dd，J＝2.6，4.1Hz，1H)；4.14(s，3H)；3.33(dd，J＝4.1，5.7Hz，1H)；2.87(dd，J＝2.6，5.7Hz，1H).

MS(ESI，m/z)：203.3[M+H⁺].

104.ix.rac(1α，5α，6α)-{3-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-氨基甲酸叔丁酯

向中间体104.viii(1g，4.94mmol)和(1α，5α，6α)-(3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.98g，4.94mmol)的DMF(20mL)溶液中加入K₂CO₃(0.72g，5.2mmol)和高氯酸锂(0.552g，5.2mmol)。反应混合物在80℃下加热一整夜。蒸干后，残渣在硅胶上色谱分离(DCM-MeOH：19-1)得到油状的标题化合物(1.3g，3.24mmol)。

MS(ESI，m/z)：401.1[M+H⁺].

104.x.外消旋-(1α，5α，6α)-2-(6-氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇：

在室温下，搅拌104.ix(1.3g)的TFA(4mL)溶液30分钟。在降压下除去溶剂。残渣使用1N NaOH水溶液碱化，并用DCM-MeOH：9-1混合物(5×20mL)萃取。结合的有机层在MgSO₄上干燥，并蒸干。残渣在硅胶上纯化(DCM-MeOH：9-1，1％NH₄OH水溶液)得到淡黄色泡沫状的标题胺化合物(0.8g，2.66mmol)。

MS(ESI，m/z)：301.3[M+H⁺].

104.xi.外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇：

向中间体104.x(0.1g，0.33mmol)的MeOH(2mL)和1，2-DCE(6mL)溶液中加入3分子筛(2g)和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.06g，0.367mmol)。在室温下搅拌反应一整夜。加入NaBH₄(0.1g，2.7mmol)并再搅拌反应1小时。通过Hydromatrix^(使用饱和的NaHCO₃预处理)过滤反应混合物。蒸干滤液，残渣在硅胶上色谱分离(DCM-MeOH：19-1，含1％NH₄OH水溶液)得到白色泡沫状的标题化合物(0.063g，0.14mmol)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：8.60(s，1H)；7.88(d，J＝8.1Hz，1H)；7.84(d，J＝7.9Hz，1H)；7.60(dd，J＝7.9，8.1Hz，1H)；6.80-6.69(m，3H)；5.63(m，1H)；5.02(d，J＝4.4Hz，1H)；4.21(s，4H)；4.04(s，3H)；3.51(s，2H)；3.06(d，J＝8.6Hz，1H)；2.95(d，J＝8.6Hz，1H)；2.56(m，2H)；2.45(m，2H)；2.16(brs，1H)；1.26(brs，2H).

MS(ESI，m/z)：449.5[M+H⁺].

实施例105：外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例35的35.ii的方法，以3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.071g)和中间体104.x(0.1g)作为起始原料，制得淡黄色泡沫状的标题化合物(0.055g，0.11mmol)。

MS(ESI，m/z)：478.5[M+H⁺].

实施例106：外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

根据实施例35的35.iii的方法，以3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.065g)和中间体104.x(0.1g)作为起始原料，制得淡黄色泡沫状的标题化合物(0.059g，0.13mmol)。

MS(ESI，m/z)：462.2[M+H⁺].

实施例107：外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇：

根据实施例35的35.iii的方法，以苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲醛(0.06g)和中间体104.x(0.1g)作为起始原料，制得淡黄色泡沫状的标题化合物(0.035g)。

MS(ESI，m/z)：449.5[M+H⁺].

实施例108：外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例35的35.iii的方法，以3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.035g)和中间体104.x(0.05g)作为起始原料，制得淡黄色泡沫状的标题化合物(0.026g)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：10.87(s，1H)；8.58(s，1H)；7.86(d，J＝8.1Hz，1H)；7.82(d，J＝7.9Hz，1H)；7.72(d，J＝7.8Hz，1H)；7.60(dd，J＝7.9，8.1Hz，1H)；7.02(d，J＝7.8Hz，1H)；5.63(m，1H)；5.02(d，J＝4.4Hz，1H)；4.03(s，3H)；3.66(s，2H)；3.51(s，2H)；3.06(d，J＝8.6Hz，1H)；2.96(d，J＝8.6Hz，1H)；2.56(m，2H)；2.45(m，2H)；2.09(brs，1H)；1.28(brs，2H).

MS(ESI，m/z)：479.5[M+H⁺].

实施例109：外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇：

根据实施例35的35.iii的方法，以苯并呋喃-2-甲醛(0.027g)和中间体104.x(0.05g)作为起始原料，制得淡黄色泡沫状的标题化合物(0.024g)。

MS(ESI，m/z)：431.3[M+H⁺].

实施例110：外消旋-(1α，5α，6α)-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-2-[6-(3-苯基-烯丙基氨基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙醇：

根据实施例35的35.iii的方法，以反式肉桂醛(0.048g)和中间体104.x(0.1g)作为起始原料，制得淡黄色泡沫状的标题化合物(0.059g)。

MS(ESI，m/z)：417.4[M+H⁺].

实施例111：外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(2，2-二甲基-色满-7-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇：

根据实施例35的35.iii的方法，以2，2-二甲基-色满-7-甲醛(0.075g)和中间体104.x(0.1g)作为起始原料，制得白色泡沫状的标题化合物(0.068g)。

MS(ESI，m/z)：475.3[M+H⁺].

实施例112：6-{2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙酰基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例10的10.iii的方法，以中间体10.ii(0.271g，1mmol)和6-(2-氯-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(0.241g，1mmol)作为起始原料，制得橙色固体状的标题化合物(0.21g)。

MS(ESI，m/z)：477.1[M+H⁺].

实施例113：6-{1-羟基-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例11描述的方法，以实施例112(0.150g，0.315mmol)作为起始原料，制得橙色固体状的标题化合物(0.09g)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：10.56(s，1H)；8.66(s，1H)；7.85(d，J＝9.0Hz，1H)；7.57(dd，J＝2.8，9.0Hz，1H)；7.41(d，J＝2.8Hz，1H)；7.21(d，J＝7.6Hz，1H)；6.97(s，1H)；6.90(d，J＝7.6Hz，1H)；5.04(d，J＝3.5Hz，1H)；4.51-4.34(m，3H)；3.93(s，3H)；3.42(s，2H)；3.05(dd，J＝8.4，22.4Hz，2H)；2.50(重叠，m；2H)；2.38(m，2H)；1.71(m，1H)；1.65(brs，2H).

MS(ESI，m/z)：479.2[M+H⁺].

实施例114：6-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

114.i.[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例77的77.ii的方法，以中间体78.i(3.47g，15mmol)和3-甲氧基-喹啉-5-醇(2.62g，15mmol)作为起始原料，制得淡黄色泡沫状的标题化合物(3.33g，8.57mmol)。

MS(ESI，m/z)：389.0[M+H⁺].

114.ii.(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-胺：

根据实施例77的77.iii的方法，以中间体114.i(3.33g)作为起始原料，制得淡黄色油状的标题化合物(2.20g，90％产量)。

MS(ESI，m/z)：289.5[M+H⁺].

114.iii.6-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.037g)和中间体114.ii(0.05g)作为起始原料，制得白色泡沫状的标题化合物(0.016g)。

MS(ESI，m/z)：467.5[M+H⁺]

实施例115：6-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体114.ii(0.11g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.077g)作为起始原料，制得灰黄色固体状的标题化合物(0.03g)。

MS(ESI，m/z)：466.5[M+H⁺].

实施例116：苯并[1，3]二噁茂-5-基甲基-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺盐酸盐：

向中间体114.ii(0.100g)的MeOH(2mL)和1，2-DCE(5mL)溶液中加入3分子筛(2g)和苯并[1，3]二噁茂-5-甲醛(0.055g)。在室温下搅拌混合物一整夜。加入NaBH₄(0.100g)并搅拌反应2小时。通过Hydromatrix^(使用饱和的NaHCO₃预处理)过滤反应混合物，滤液并在降压下浓缩。残渣在硅胶上经柱色谱法纯化(DCM-MeOH：19-1，含1％NH₄OH水溶液)。将产物溶于乙醚，并加入2N HCl，过滤收集到生成老黄色固体的盐酸盐(0.030g)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：8.87(s，1H)；8.00(s，1H)；7.69(d，J＝8.4Hz，1H)；7.61(t，J＝7.8Hz，1H)；7.28(d，J＝1.4Hz，1H)；7.17(d，J＝7.8Hz，1H)；7.08(dd，J＝1.4，8.0Hz，1H)；6.97(d，J＝8.0Hz，1H)；4.28(m，1H)；4.21(d，J＝4.7Hz，2H)；4.10(m，2H)；4.00(s，3H)；3.82(m，1H)；3.57(t，J＝10.7Hz，1H)；3.17(s，2H)；2.34(m，1H)；1.99(m，1H)：1.83(m，1H)；1.54(m，1H)，1.21(m，1H).

MS(ESI，m/z)：423.6[M+H⁺].

实施例117：(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺盐酸盐：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体114.ii(0.102g)和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.064g)作为起始原料，制得白色泡沫状的标题化合物(0.061g)。

MS(ESI，m/z)：437.5[M+H⁺].

实施例118：6-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体114.ii(0.111g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.075g)作为起始原料，制得黄色固体状的标题化合物(0.023g)。

MS(ESI，m/z)：450.5[M+H⁺].

实施例119：(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体114.ii(0.082g)和2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-甲醛(0.049g)作为起始原料，制得白色泡沫状的标题化合物(0.075g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.65(d，J＝3.0Hz，1H)；7.80(d，J＝3.0Hz，1H)；7.64(d，J＝8.6Hz，1H)；7.42(dd，J＝7.8，8.6Hz，1H)；7.14(d，J＝7.8Hz，1H)；6.85(m，2H)；4.43(m，2H)；4.23(m，2H)；4.16(m，2H)；4.07(dd，J＝4.3，10.1Hz，1H)；3.97(s，3H)；3.82(d，J＝2.4Hz，2H)；3.29(t，J＝10.7Hz，1H)；2.79(m，1H)；2.22(m，1H)，2.03(m，2H)，1.92(m，1H)；1.51(m，2H).

MS(ESI，m/z)：438.4[M+H⁺].

实施例120：(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体114.ii(0.080g)和2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-甲醛(0.048g)作为起始原料，制得白色泡沫状的标题化合物(0.080g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.65(d，J＝2.8Hz，1H)；8.10(s，1H)；7.80(d，J＝2.8Hz，1H)；7.60(d，J＝8.5Hz，1H)；7.44(dd，J＝7.8，8.5Hz，1H)；6.86(d，J＝7.8Hz，1H)；6.81(s，1H)；4.32(m，2H)；4.27(m，2H)；4.16(m，2H)；4.07(dd，J＝4.3，10.1Hz，1H)；3.96(s，3H)；3.81(d，J＝4.2Hz，2H)；3.25(t，J＝10.6Hz，1H)；2.76(m，1H)；2.20(m，1H)，2.10(m，1H)，1.90(m，1H)；1.59(m，1H)；1.49(m，1H).

MS(ESI，m/z)：438.5[M+H⁺].

实施例121：7-氟-6-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体114.ii(0.100g)和6-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-7-甲醛(0.081g)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(0.054g)。

MS(ESI，m/z)：484.4[M+H⁺].

实施例122：苯并呋喃-2-基甲基-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺：

根据实施例88的88.iv的方法，以苯并呋喃-2-甲醛(0.028g)和中间体114.ii(0.05g)作为起始原料，制得无色油状的标题化合物(0.028g)。

MS(ESI，m/z)：419.4[M+H⁺].

实施例123：[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-(3-苯基-烯丙基)-胺：

根据实施例88的88.iv的方法，以反式肉桂醛(0.051g)和中间体114.ii(0.1g)作为起始原料，制得无色油状的标题化合物(0.061g，0.15mmol)。

MS(ESI，m/z)：405.6[M+H^+].

实施例124：苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺：

根据实施例88的88.iv的方法，以苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲醛(0.062g)和中间体114.ii(0.1g)作为起始原料，制得无色油状的标题化合物(0.096g)。

MS(ESI，m/z)：437.4[M+H⁺].

实施例125：(3R，6S)-庚基-[6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体114.ii(0.146g，0.5mmol)和正庚醛(0.078ml，1.1eq.)作为起始原料，制得黄色油状的标题化合物(0.105g，53％产量)。

¹HNMR(CDCl₃)d：8.66(d，J＝3.0Hz，1H)；7.81(d，J＝2.9Hz，1H)；7.65(d，J＝8.5Hz，1H)；7.43(t，J＝8.4Hz，1H)；6.87(d，J＝7.68Hz，1H)；4.21(dd重叠，J＝6.1，10.1Hz，1H)；4.15(m重叠，2H)；4.09(dd，J＝4.3，10.1Hz，1H)；3.97(s，3H)；3.82(m，1H)；3.17(t，J＝10.5Hz，1H)；2.68(m，3H)；2.17(m，1H)；1.89(m，1H)；1.63(m，1H)；1.50(m，2H)；1.29(m，9H)；0.88(t，J＝6.9Hz，3H).

MS(ESI，m/z)：387.4[M+H⁺].

实施例126：2-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺基：

向中间体114.ii(0.111g)的DMF(2.85mL)溶液中加入DIPEA(0.150mL)和2-溴-N-噻唑-2-基-乙酰胺基(0.131g)。所得溶液在80℃下加热2.5小时。蒸干反应混合物，并在硅胶上经柱色谱法纯化(DCM-MeOH：19-1，含1％NH₄OH水溶液)得到黄色泡沫状的标题化合物(0.059g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.66(d，J＝3.0Hz，1H)；7.79(d，J＝3.0Hz，1H)；7.66(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；7.46(d，J＝3.6Hz，1H)；7.43(d，J＝8.5Hz，1H)；7.00(d，J＝3.6Hz，1H)；6.86(d，J＝7.1Hz，1H)；4.18(m，1H)；4.12(m，2H)；3.97(s，3H)；3.83(m，1H)；3.57(d，J＝5.0Hz，2H)；3.22(t，J＝10.6Hz，1H)；2.75(m，1H)；2.23(m，1H)；1.92(m，1H)；1.60(m，1H)，1.43(m，1H).

MS(ESI，m/z)：429.2[M+H⁺].

实施例127：(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺：

127.i.(2S，5R)-甲基磺酸5-叔丁氧氧代氨基-四氢-吡喃-2-基甲基酯：

在0℃下，向中间体78.i(1.9g，8.21mmol)的DCM(50mL)溶液中加入TEA(2.2mL)和MsCl(0.72ml，9.43mmol)。在该温度下搅拌反应20分钟，并加入饱和的NaHCO₃(30mL)。两层分离。有机层在Na₂SO₄上干燥、过滤并蒸干。残渣在硅胶上色谱分离(EA-Hex，2-1)得到白色固体状的标题甲磺酸盐(2.3g)。

MS(ESI，m/z)：310.3[M+H⁺].

127.ii.[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

向中间体127.i(1.78g，5.75mmol)的MeCN(25mL)溶液中连续加入3-甲氧基-喹喔啉-5-醇(根据WO2004/002490所述的方法进行制备，1.12g，6.33mmol)、K₂CO₃(1.39g)和碘代四丁基铵(0.2g)。反应混合物回流36小时。冷却后，蒸干反应混合物。使用水(50mL)和EA(100mL)对残渣进行分配。再萃取水层3次。使用盐水洗涤结合的有机层，并在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸干。残渣在硅胶上色谱分离(Hex-EA，2-1，然后0-1)得到白色固体状的标题化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.49(s，1H)；7.68(dd，J＝1.1，8.4Hz，1H)；7.47(tdd，J＝7.9，8.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝1.1，7.9Hz，1H)；4.32(appdd，J＝5.7，9.9Hz，2H)；4.22-4.13(重叠，m，2H)；4.15(s，3H)；3.82(m，1H)；3.70(brs，1H)；3.14(t，J＝10.6Hz，1H)；2.22(brd，J＝12.3Hz，1H)；2.02(qd，J＝3.5，13.1Hz，1H)；1.71-1.63(m，1H)；1.47(s，9H)，1.40(部分重叠，m，1H).

MS(ESI，m/z)：390.4[M+H⁺].

127.iii.(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-胺：

根据实施例77的77.iii的方法，以中间体127.ii(1.1g，2.82mmol)作为起始原料，制得标题胺(0.72g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.49(s，1H)；7.68(dd，J＝1.1，8.4Hz，1H)；7.47(tdd，J＝7.9，8.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝1.1，7.9Hz，1H)；4.30(dd，J＝5.7，9.9Hz，1H)；4.16(部分重叠，dd，J＝4.7，9.9Hz，1H)；4.15(s，3H)；4.05(ddd，J＝2.2，4.5，10.7Hz，1H)；3.83(m，1H)；3.13(t，J＝10.7Hz，1H)；2.90(tt，J＝4.4，10.9Hz，1H)；2.15(m，1H)；2.00(m，1H)；1.66(m，1H)；1.45-1.27(m，3H).

MS(ESI，m/z)：290.1[M+H⁺].

127.iv.(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺：

根据实施例88的88.iv的方法，以2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.062g)和中间体127.iii(0.1g)作为起始原料，制得无色油状的标题化合物(0.085g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.39(s，1H)；7.57(dd，J＝1.1，8.4Hz，1H)；7.38(dd，J＝7.9，8.4Hz，1H)；7.06(dd，J＝1.1，7.9Hz，1H)；6.81-6.69(m，3H)；4.19(部分重叠，m，1H)；4.17(s，4H)；4.09(部分重叠，m，2H)；4.05(s，3H)；3.76(m，1H)；3.65(s，2H)；3.12(appt，J＝10.5Hz，1H)；2.69(m，1H)；2.09(m，1H)；1.88(m，1H)；1.57(brs，1H)；1.55(m，1H)；1.35(appqd，J＝3.5，12.3Hz，1H).

MS(ESI，m/z)：438.1[M+H⁺].

实施例128：6-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.074g)和中间体127.iii(0.1g)作为起始原料，制得无色油状的标题化合物(0.06g)。

MS(ESI，m/z)：468.3[M+H⁺].

实施例129：(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-三氟甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺：

129.i.[(3R，6S)-6-(6-三氟甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例77的77.ii的方法，以中间体78.i(1.5g，6.48mmol)和6-三氟甲氧基-喹啉-4-醇(1.56g，6.81mmol)作为起始原料，制得淡黄色泡沫状的标题化合物(2.72g)。

MS(ESI，m/z)：443.0[M+H⁺].

129.ii.(3R，6S)-6-(6-三氟甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-胺：

根据实施例77的77.iii的方法，以中间体129.i(2.72g)作为起始原料，制得灰黄色油状的标题化合物(0.571g)。

MS(ESI，m/z)：343.3[M+H⁺].

129.iii.(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-三氟甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体129.ii(0.104g)和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.055g)作为起始原料，制得无色油状的标题化合物(0.067g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.75(d，J＝5.2Hz，1H)；8.06(d，J＝9.3Hz，1H)；8.02(d，J＝1.7Hz，1H)；7.55(m，1H)；6.84(m，1H)；6.80(m，1H)；6.77(m，1H)；4.24(s，4H)；4.21(m，1H)；4.12(dd，J＝5.6，9.3Hz，2H)；3.83(m，1H)；3.74(d，J＝1.9Hz，2H)；3.20(t，J＝10.6Hz，1H)；2.77(m，1H)；2.19(m，1H)；1.91(m，1H)；1.60(m，1H)；1.42(m，1H).

MS(ESI，m/z)：491.3[M+H⁺].

实施例130：6-{[(3R，6S)-6-(6-三氟甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体129.ii(0.1g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.063g)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(0.065g)。

MS(ESI，m/z)：521.4[M+H⁺].

实施例131：8-{(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-2-腈：

根据实施例88的88.iv的方法，以(2S，5R)-8-(5-氨基-四氢-吡喃-2-基甲氧基)-喹啉-2-腈(0.036g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.027g)作为起始原料，制得米色泡沫状的标题化合物(0.015g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.25(d，J＝8.4Hz，1H)；8.16(br.s，1H)；7.71(d，J＝8.4Hz，1H)；7.60(t，J＝8.0Hz，1H)；7.45(dd，J＝1，8.2Hz，1H)；7.27(m，1H)；7.18(dd，J＝1，7.8Hz，1H)；6.97(td，J＝1.6，8.0Hz，1H)；6.86(dd，J＝1.2，10.7Hz，1H)；4.28(dd，J＝6.1，10.1Hz，1H)；4.15(m，2H)；3.93(m，1H)；3.79(dd，J＝4.3，11.8Hz，2H)；3.22(t，J＝10.8Hz，1H)；3.04(s，2H)；2.79(m，1H)；2.20(m，1H)；1.99(m，1H)，1.21(m，2H).

MS(ESI，m/z)：461.4[M+H⁺].

实施例132：6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-胺(0.089g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.060g)作为起始原料，制得米色泡沫状的标题化合物(0.054g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.60(d，J＝5.3Hz，1H)；8.22(br.s，1H)；7.95(d，J＝9.2Hz，1H)；7.58(d，J＝7.8Hz，1H)；7.46(d，J＝2.8Hz，1H)；7.35(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)；6.97(d，J＝7.8Hz，1H)；6.72(d，J＝5.3Hz，1H)；4.25(dd，J＝6.0，10.2Hz，1H)；4.16(dd，J＝4.3，10.2Hz，1H)；3.94(s，3H)；3.88(d，J＝2.2Hz，2H)；3.48(s，2H)；3.25(t，J＝10.6Hz，1H)；2.77(m，1H)；2.22(m，1H)；1.94(m，1H)；1.61(m，1H)，1.50(m，1H).

MS(ESI，m/z)：467.5[M+H⁺].

实施例133：6-{[(3R，6S)-6-(2-甲氧基-喹啉-8-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

133.i.[(3R，6S)-6-(2-甲氧基-喹啉-8-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例127的127.ii的方法，以中间体127.i(1.5g，4.84mmol)和2-甲氧基-喹啉-8-醇(根据WO2004/002490所述的方法进行制备，0.934g，5.33mmol)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(0.67g，36％产量)。

MS(ESI，m/z)：389.5[M+H⁺].

133.ii.(3R，6S)-6-(2-甲氧基-喹啉-8-氧甲基)-四氢-吡喃-3-胺：

根据实施例77的77.iii的方法，以中间体133.i(0.67g)作为起始原料，制得黄色胶状的标题化合物(0.46g，92％产量)。

MS(ESI，m/z)：289.3[M+H⁺].

133.iii.6-{[(3R，6S)-6-(2-甲氧基-喹啉-8-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体133.ii(0.214g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.151g)作为起始原料，制得白色泡沫状的标题化合物(0.175g)。

MS(ESI，m/z)：467.0[M+H⁺].

实施例134：6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

134.i.[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例10的10.i的方法，以中间体78.i(1.28g，6.6mmol)和4-氯-6-甲氧基-喹唑啉(1.51g，6.54mmol)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(1.25g)。

1^HNMR(CDCl₃)δ：8.72(s，1H)；7.93(d，J＝9.1Hz，1H)；7.51(dd，J＝2.8，9.1Hz，1H)；7.45(d，J＝2.8Hz，1H)；4.66(dd，J＝3.7，11.6Hz，1H)；4.59(dd，J＝6.4，11.6Hz，1H)；4.30(brs，1H)；4.16(ddd，J＝2.1，4.7，10.9Hz，1H)；3.97(s，3H)；3.81(m，1H)；3.72(m，1H)；3.10(appt，J＝10.7Hz，1H)；2.21(m，1H)；1.89(m，1H)；1.65(qd，J＝3.4，12.9Hz，1H)；1.46(s，9H)；1.39(部分重叠qd，J＝3.9，12.0Hz，1H).

MS(ESI，m/z)：390.1[M+H⁺].

134.ii.(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-胺：

根据实施例10的10.ii的方法，以中间体134.i(1.25g)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(0.245g，26％产量)。

MS(ESI，m/z)：290.3[M+H⁺].

134.iii.6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体134.ii(0.100g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.070g)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(0.054g)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：10.88(s，1H)；8.67(s，1H)；7.86(d，J＝9.1Hz，1H)；7.74(d，J＝7.8Hz，1H)；7.60(dd，J＝2.9，9.1Hz，1H)；7.38(d，J＝2.9Hz，1H)；7.09(d，J＝7.8Hz，1H)；4.51(d，J＝6.8Hz，2H)；3.98(m，1H)；3.92(s，3H)；3.77(m，3H)；3.53(s，2H)；3.02(t，J＝10.5Hz，1H)；2.09(m，2H)；1.81(m，1H)；1.39(m，1H)；1.28(m，1H).

MS(ESI，m/z)：468.4[M+H⁺].

实施例135：6-{[(3R，6S)-6-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

135.i.(3R，6S)-6-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-胺：

在0℃下，向中间体78.i(2.38g，10.3mmol)的THF(53mL)溶液中加入8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-醇(根据WO2004/050036所述的方法进行制备；2.09g，10.81mmol)、PPh₃(4.1g，15.44mmol)和DIAD(2.1mL)。将反应混合物升温至室温，并在室温下搅拌一整夜。蒸干反应混合物。将残渣溶于TFA(10mL)，并搅拌反应混合物20分钟。蒸干后将残渣放入水(50mL)中，并用DCM-MeOH：9-1(4×100mL)洗涤。向混合物中加入8M NaOH水溶液，直到出现混浊(pH 10)。用DCM-MeOH(2×100mL)萃取水层2次。使用盐水(50mL)洗涤结合的有机层，并在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸干。残渣在硅胶上色谱分离(DCM-MeOH 97-3含1％NH₄OH水溶液～6-1含1％NH₄OH水溶液)得到白色固体状的标题胺化合物(1.22g，3.98mmol)。

MS(ESI，m/z)：307.2[M+H⁺].

135.ii.6-{[(3R，6S)-6-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体135.i(0.2g，0.65mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.141g，0.729mmol)作为起始原料，制得微粉红色泡沫状的标题化合物(0.092g)。

MS(ESI，m/z)：484.9[M+H⁺].

实施例136：6-{[(3R，6S)-6-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体135.i(0.2g，0.65mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.129g，0.727mmol)作为起始原料，制得微粉红色泡沫状的标题化合物(0.120g；与起始胺(约20％)混合)。

MS(ESI，m/z)：469.3[M+H⁺].

实施例137：6-{(3R，6S)-[6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3，6-二氢-2H-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

137.i.(3R，6S)-[6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例10的10.i的方法，以(3R，6S)-(6-羟基甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(2.29g，10mmol)和4-氯-6-甲氧基-喹唑啉(根据WO96/09294制备；1.94g，10mmol)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(1.25g)。

¹HNMR(DMSO)δ：8.67(s，1H)；7.86(d，J＝9.1Hz，1H)；7.60(dd，J＝2.9，9.1Hz，1H)；7.38(d，J＝2.9Hz，1H)；7.02(d，J＝8.1Hz，1H)；5.95-5.84(m，2H)；4.61-4.56(m，3H)；4.09(brs，1H)；3.96(部分重叠，m，1H)；3.91(s，3H)；3.31(dd，J＝8.5，10.7Hz，1H)；1.39(s，9H).

MS(ESI，m/z)：388.1[M+H⁺].

137.ii.(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3，6-二氢-2H-吡喃-3-胺：

根据实施例77的77.iii的方法，以中间体137.i(2.32g，6mmol)作为起始原料，制得淡黄色油状的标题胺化合物(1.32g，77％产量)。该化合物通过色谱法纯化(DCM-MeOH：9-1，含1％浓缩的NH₄OH)。

MS(ESI，m/z)：288.3[M+H⁺].

137.iii.6-{(3R，6S)-[6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3，6-二氢-2H-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体137.ii(0.100g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.071g)作为起始原料，制得灰黄色泡沫状的标题化合物(0.065g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.69(s，1H)；8.33(br.s，1H)；7.85(d，J＝9.1Hz，1H)；7.58(d，J＝7.8Hz，1H)；7.47(dd，J＝2.9，9.1Hz，1H)；7.41(d，J＝2.9Hz，1H)；7.00(d，J＝7.8Hz，1H)；6.12(dd，J＝2.2，12.7Hz，1H)；5.94(d，J＝10.4Hz，1H)；4.70(m，1H)；4.64(m，2H)；4.17(dd，J＝4.6，11.3Hz，1H)；3.95(s，2H)；3.93(s，3H)；3.63(dd，J＝6.6，11.3Hz，1H)；3.46(s，2H)；3.44(m，1H).

MS(ESI，m/z)：466.3[M+H⁺].

实施例138：6-{[(3R，6S)-6-(6-二氟甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

138.i.6-二氟甲氧基-喹啉-4-醇：

向4-二氟甲氧基-苯胺(5g，31.42mmol)的乙醇(25mL)溶液中加入原甲酸三乙酯(5.3ml，31.86mmol)和Meldrum’s酸(5g，34.69mmol)。反应回流3小时。冷却后出现淡黄色固体。滤出固体，用Hex洗涤并在HV中干燥。向苯基醚的回流溶液(120mL)中逐份加入上述固体。加热2分钟后，反应混合物使用水浴冷却至室温。用乙醚(150mL)洗涤反应混合物并滤出固体。该原料在MeOH中再结晶，干燥后得到米色固体状的标题喹啉醇(3.1g)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：11.83(brs，1H)；7.94(d，J＝7.4Hz，1H)；7.78(d，J＝2.5Hz，1H)；7.62(d，J＝8.9Hz，1H)；7.49(dd，J＝2.8，8.9Hz，1H)；7.33(t，J＝73.9Hz，1H)；6.05(d，J＝7.4Hz，1H).

138.ii.(3R，6S)-[6-(6-二氟甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例77的77.ii的方法，以中间体78.i(1.34g，5.8mmol)和中间体138.i(1.29g，6.1mmol)作为起始原料，制得黄色泡沫状的标题化合物(2.04g，83％产量)。

MS(ESI，m/z)：425.0[M+H⁺].

138.iii.(3R，6S)-6-(6-二氟甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-胺：

根据实施例77的77.iii的方法，以中间体138.ii(2.04g，4.8mmol)作为起始原料，制得白色固体状的标题胺化合物(0.554g，35％产量)。该化合物在硅胶上通过色谱法纯化(DCM-MeOH：9-1，1％浓缩的NH₄OH)。

MS(ESI，m/z)：325.3[M+H⁺].

138.iv.6-{[(3R，6S)-6-(6-二氟甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体138.iii(0.100g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.063g)作为起始原料，制得白色泡沫状的标题化合物(0.048g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.72(d，1H)；8.35(br.s，1H)；8.04(d，J＝9.2Hz，1H)；7.86(d，J＝2.6Hz，1H)；7.59(d，J＝7.8Hz，1H)；7.48(dd，J＝2.6，9.2Hz，1H)；6.98(d，J＝7.8Hz，1H)；6.75(d，J＝5.2Hz，1H)；6.64(t，J＝73.7Hz，1H)；4.18(m，3H)；3.90(d，J＝2.7Hz，2H)；3.84(m，1H)；3.47(s，2H)；3.28(t，J＝10.6Hz，1H)；2.79(m，1H)；2.22(m，1H)；1.93(m，1H)；1.57(m，2H).

MS(ESI，m/z)：503.5[M+H⁺].

实施例139：6-{(3R，6S)-[6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.068g，0.38mmol)和中间体127.iii(0.1g，0.34mmol)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(0.038g)。

MS(ESI，m/z)：450.4[M+H⁺].

实施例140：6-{(3R，6S)-[6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体127.iii(0.100g，0.34mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.067g，0.38mmol)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(0.032g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：10.66(s，1H)；8.59(s，1H)；7.55(dt，J＝1.4，15.9Hz，1H，重叠)；7.54(dd，J＝1.4，15.9Hz，1H，重叠)；7.28(dd，J＝1.4，7.7Hz，1H)；6.89(d，J＝1.3Hz，1H)；6.87(s，2H)；4.53(s，2H)；4.15(AB，J＝5.9，15.0，37.0Hz，2H)；4.03(s，3H)；3.97(ddd，J＝1.9，4.2，10.8Hz，1H)；3.69(m，3H)；3.01(t，J＝10.6Hz，1H)；2.07(m，1H)；1.88(m，2H)；1.49(m，1H)；1.28(m，1H).

MS(ESI，m/z)：451.2[M+H⁺].

实施例141：6-{(3R，6S)-[6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体127.iii(0.100g，0.34mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.073g，0.38mmol)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(0.020g)。

MS(ESI，m/z)：467.3[M+H⁺].

实施例142：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-[6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-酰胺：

向中间体127.iii(0.1g，0.34mmol)的DMF(6mL)溶液中加入3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.074g，0.35mmol)、HATU(0.16g)和DIPEA(0.18mL)。在室温下搅拌反应混合物一整夜。在真空中除去溶剂。将残渣放入水中并滤出固体。固体通过色谱法纯化(DCM-MeOH：19-1，含1％NH₄OH水溶液)得到白色固体状的标题化合物(0.068g)。

MS(ESI，m/z)：482.2[M+H⁺].

实施例143：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-[6-(2-甲氧基-喹啉-8-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-酰胺：

根据实施例142描述的方法，以中间体133.ii(0.1g，0.34mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.080g，0.38mmol)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(0.068g，0.14mmol)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：10.98(s，1H)；8.20(d，J＝8.9Hz，1H)；7.97(d，J＝7.9Hz，1H)；7.97(重叠，m，1H)；7.60(d，J＝7.9Hz，1H)；7.46(dd，J＝1.2，7.8Hz，1H)；7.33(appt，J＝7.8Hz，1H)；7.22(dd，J＝1，2，7.8Hz，1H)；7.02(d，J＝8.9Hz，1H)；4.25(dd，J＝5.9，10.7Hz，1H)；4.16(dd，J＝4.4，10.7Hz，1H)；4.01(s，3H)；4.00-3.86(m，2H)；3.80(m，1H)；3.64(s，2H)；3.23(t，J＝10.1Hz，1H)；2.08(m，1H)；2.01(m，1H)；1.71-1.62(m，2H).

MS(ESI，m/z)：481.3[M+H⁺].

实施例144：4-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-6-腈：

144.i.4-((2R，5S)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基甲氧基)-喹啉-6-腈：

根据实施例135的135.i的方法，以4-羟基-喹啉-6-腈(1.5g，8.8mmol)和中间体78.i(2.04g，8.8mmol)作为起始原料，制得无色泡沫状的标题胺化合物(1.40g)。该化合物通过色谱法纯化(DCM-MeOH47-3，含1％浓缩的NH₄OH)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：8.88(d，J＝5.3Hz，1H)；8.62(m，1H)；8.11-8.02(m，2H)；7.19(d，J＝5.3Hz，1H)；4.26(m，2H)；3.78(ddd，J＝2.0，4.4，10.6Hz，1H)；3.76(m，1H)；2.97(t，J＝10.5Hz，1H)；2.64(m，1H)；1.95(m，1H)；1.85(m，1H)；1.51(m，1H)；1.40(brs，2H)；1.27(m，1H).

MS(ESI，m/z)：284.3[M+H⁺].

144.ii.4-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-6-腈；

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体144.i(0.114g，0.4mmol)和2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-甲醛(0.066g，0.4mmol)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(0.103g，59％产量)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.86(d，J＝5.3Hz，1H)；8.64(m，1H)；8.14(s，1H)；8.10(d，J＝8.7Hz，1H)；7.84(dd，J＝1.9，8.7Hz，1H)，6.89(s，1H)；6.84(d.J＝5.3Hz，1H)；4.37-4.17(m，7H)，3.94(dd，AB系统，J＝13.8Hz，＝0.058，2H)；3.88(m，1H)；3.41(t，J＝10.7Hz，1H)；3.01(brs，1H)；2.91(m，1H)；2.32(m，1H)；1.95(m，1H)；1.74-1.62(m，2H).

MS(ESI，m/z)：433.3[M+H⁺].

实施例145：4-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-6-腈：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体144.i(0.1g，0.35mmol)和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.063g，0.38mmol)作为起始原料，制得白色泡沫状的标题化合物(0.095g)。

MS(ESI，m/z)：432.4[M+H⁺].

实施例146：4-{(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-6-腈：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体144.i(0.1g，0.35mmol)(0.1g，0.35mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.075g，0.38mmol)作为起始原料，制得淡黄色泡沫状的标题化合物(0.035g)。

MS(ESI，m/z)：461.3[M+H⁺].

实施例147：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-[6-(6-氰基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-酰胺：

根据实施例142描述的方法，以中间体144.i(0.114g，0.4mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.092g，0.44mmol)作为起始原料，制得橙色固体状的标题化合物(0.027g，14％产量)。

MS(ESI，m/z)：476.2[M+H⁺].

实施例148：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(4R，7S)-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-顺式-(4RS，5RS)-2，2-二甲基-四氢-[1，3]二噁茂[4，5-c]吡喃-7-基]-酰胺：

148.i.(3R，6S)-(6-羟基甲基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸苯甲基酯：

在室温下，搅拌中间体78.i(5.45g，23.8mmol)的TFA(20mL)溶液30分钟。在降压下除去挥发物。将残渣放入水(100mL)中。小心加入NaHCO₃直到气体停止逸出。加入NaHCO₃(2g)，并将混合物冷却至0℃。加入Cbz-Cl(4.1ml，28.6mmol)。升温至室温并反应3小时。用水稀释生成的固体并过滤。再用水和Hex洗涤固体。在HV中干燥，得到白色固体状的标题化合物(5.4g，86％产量)。

MS(ESI，m/z)：264.3[M+H⁺].

148.ii.(3R，6S)-[6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-氨基甲酸苯甲基酯：

根据实施例77的77.ii的方法，以中间体148.i(5.4g，20.5mmol)和6-甲氧基-喹啉-4-醇(5.4g，30.7mmol)作为起始原料，制得淡黄色固体状的标题化合物(1.99g，23％产量)。

MS(ESI，m/z)：[M+H⁺].

148.iii.(3S，4RS，5RS，6R)-[4，5-二羟-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸苯甲基酯：

向中间体148.ii(1.99g，4.73mmol)的DCM(35mL)和水(3.5mL)的溶液中加入NMO(1.89g，14.2mmol)和高锇酸钾二水合物(0.086g，0.23mmol)，并搅拌稠混合物一整夜。在降压下除去溶剂。使用水和EA对残渣进行分配，加入亚硫酸氢钠(5g)。滤出固体，并在真空中干燥得到标题二醇(1.88g，87％产量)。

MS(ESI，m/z)：455.5[M+H⁺].

148.iv.(4R，7S)-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-顺式-(4RS，5RS)-2，2-二甲基-四氢-[1，3]二噁茂[4，5-c]吡喃-7-基]-氨基甲酸苯甲基酯：

向中间体148.iii(1.88g，4.14mmol)的DMF(20mL)溶液中加入PTSA(0.95mg，5mmol)和2，2-二甲氧基propane(3.2ml，26mmol)。搅拌溶液4天。加入水(10mL)和固体NaHCO₃(0.42g)。蒸干后，残渣在硅胶上经柱色谱法纯化(DCM-MeOH 97-3，然后DCM-MeOH：19-1)得到灰黄色油状的标题化合物(1.97g，3.98mmol)。所得化合物为3∶1的非对映异构体混合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ主要非对映异构体：8.57(d，J＝3.8Hz，1H)；7.92(d，J＝9.2Hz，1H)；7.45(d，J＝2.8Hz，1H)；7.37-7.31(s，5H)；7.35(m重叠，1H)；6.75(d，J＝5.3Hz，1H)；5.27(m，1H)；5.10(s，2H)；4.46(m，1H)；4.39(dd，J＝2.6，11.0Hz，1H)；4.28(m，1H)；4.10(m，1H)；3.92(s，3H)；3.60(m，1H)；3.35(t，J＝11.1Hz，1H)；1.52(s，3H)；1.36(s，3H).

148.v.(4R，7S)-4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-2，2-二甲基-四氢-[1，3]二噁茂[4，5-c]吡喃-7-胺：

向中间体148.iv(1.97g，3.98mmol)的EA(60mL)溶液中加入10％活性炭(1.7g)上的钯。反应在氢气压中搅拌5小时，过滤。滤液在真空中浓缩。残渣在硅胶上经柱色谱法纯化(DCM-MeOH：9-1，含1％浓缩的NH₄OH)得到白色泡沫状的标题胺化合物(0.885g，61％产量)。所得化合物为3∶1的非对映异构体混合物。

MS(ESI，m/z)：361.3[M+H⁺].

148.vi.3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(4R，7S)-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-顺式-(4RS，5RS)-2，2-二甲基-四氢-[1，3]二噁茂[4，5-c]吡喃-7-基]-酰胺：

向中间体148.v(0.34g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.218g)的DMF(9mL)和DCM(6mL)混合物中加入DIPEA(0.493mL)和HATU(0.430g)。在室温下搅拌反应混合物一整夜并蒸干。残渣在硅胶上经柱色谱法纯化(DCM-MeOH 97-3，含1％浓缩的NH₄OH，然后DCM-MeOH：19-1，含1％浓缩的NH₄OH)得到黄色固体(0.206g，0.37mmol)。所得化合物为3∶1的非对映异构体混合物。

MS(ESI，m/z)：553.4[M+H⁺].

实施例149：6-{(4R，7S)-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-(4S，5S)-2，2-二甲基-四氢-[1，3]二噁茂[4，5-c]吡喃-7-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体148.v(0.539g，1.5mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.319g，1.64mmol)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(0.425g，52％产量)(DCM-MeOH：19-1，含1％浓缩的NH₄OH作为色谱法洗脱液)。

MS(ESI，m/z)：539.0[M+H⁺].

实施例150：6-{(4R，7S)-([4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-(4R，5R)-2，2-二甲基-四氢-[1，3]二噁茂[4，5-c]吡喃-7-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体148.v(0.539g，1.5mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.319g，1.64mmol)作为起始原料，制得棕色固体状的标题化合物(0.105g，13％产量)(DCM-MeOH：19-1，含1％浓缩的NH₄OH作为色谱法洗脱液)。

MS(ESI，m/z)：539.3[M+H⁺].

实施例151：6-{(3S，4S，5S，6R)-[4，5-二羟基-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

实施例149的化合物(0.418g，0.77mmol)溶于TFA-水混合物(3-1，15mL)的溶液在室温下搅拌1.5小时。浓缩，并用1M NaOH水溶液碱化。过滤固体沉淀，用水洗涤并在HV中干燥，得到米色固体状的标题化合物(0.337g，0.67mmol)。

MS(ESI，m/z：499.1[M+H⁺].

实施例152：6-{(3S，4R，5R，6R)-[4，5-二羟基-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

实施例149的化合物(0.094g，0.17mmol)溶于TFA-水混合物(3-1，3.5mL)的溶液在室温下搅拌1.5小时。浓缩，并用1M NaOH水溶液碱化。蒸干混合物，残渣经柱色谱法纯化(DCM-MeOH：9-1，含1％浓缩的NH₄OH)得到米色的固体(0.056g，0.11mol)。

MS(ESI，m/z)：499.1[M+H⁺].

实施例153：8-{(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-2-腈：

根据实施例88的88.iv的方法，以(2S，5R)-8-(5-氨基-四氢-吡喃-2-基甲氧基)-喹啉-2-腈(0.179g，0.63mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.118g，0.66mmol)作为起始原料，制得淡黄色泡沫状的标题化合物(0.040g，14％产量；purity70％)。

MS(ESI，m/z)：446.0[M+H⁺].

实施例154：6-{[(3S，6R)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

154.i.(S)-(1-羟基甲基-戊-4-烯基)-氨基甲酸叔丁酯

在室温下，向LiBH₄(1.15g，53mmol)的THF(300mL)悬浮液中，加入(S)-2-叔丁氧氧代氨基-己-5-烯酸甲基酯(12.9g，53mmol，根据J.Org.Chem.(1995)，60，2210所述的方法制得)的THF(100mL)溶液。在室温下搅拌混合物4小时，倒入水中并用EA萃取。使用盐水洗涤有机层，并在MgSO₄上干燥，浓缩得到无色油状的标题醇(11.4g，99％产量)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：5.75-5.65(m，1H)，5.00-4.90(m，2H)，4.5(br，1H，OH)，3.70-3.45(m，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.60-1.35(m，2H)，1.38(s，9H).

154.ii.(1S，3RS，4RS)-(1-羟基甲基-3-环氧乙烷基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯

中间体154.i(11.4g，53mmol)溶于1，2-DCE(300mL)和水(250mL)中，并加入1M磷酸盐缓冲液pH 8(150mL)。加入MCPBA(14.3g，1.1eq，70％)并用力搅拌混合物-整夜。两相分离，并用DCM萃取水相1次。用饱和的NaHCO₃溶液洗涤结合的有机层，在MgSO₄上干燥、过滤并蒸干。残渣在硅胶上经色谱法纯化(Hex∶EA＝1∶1，然后EA)得到无色油状的标题环氧化物(7.74g，63％产量，非对映异构体的混合物)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：4.90-4.85(m，1H)，3.75-3.50(m，3H)，3.00-2.90(m，1H)，2.80-2.51(m，1H)，2.6(br，1H，OH)，2.55-2.50(m，1H)，1.80-1.40(m，4H)，1.42(s，9H).

154.iii.(3S，6R)-(6-羟基甲基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯

使用D，L-10-樟脑磺酸(0.1eq)处理中间体154.ii(2.3g，10mmol)的DCM(50mL)溶液。反应轻微放热。在室温下搅拌混合物3小时，浓缩并在SiO₂(EA)上经色谱法纯化，得到无色固体状的标题四氢吡喃(0.874g，37％产量)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：4.28(br，1H)，4.20-10(m，1H)，3.70-3.30(m，5H)，3.04(t，1H，J＝10.6Hz)，2.20-2.00(m，2H，1.75-1.20(m，11H).

154.iv.[(3S，6R)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

在室温下，向4-氯-8-甲氧基喹唑啉(0.160g，0.822mmol)和中间体154.iii(0.190g，0.822mmol)的DMF(3mL)溶液中加入NaH(0.036g，0.82mmol，55％分散在油中)。混合物在室温下搅拌2小时，并使用乙酸乙酯和水水进行分配。用水和盐水洗涤有机层，在MgSO₄上干燥、过滤并在真空中浓缩。残渣在硅胶上经色谱法纯化(Hex∶EA＝1∶1，然后EA)，然后进一步在乙醚中结晶纯化。得到无色固体状的标题醚(0.1g，31％产量)。

MS(ESI，m/z)：389.9[M⁺].

154.v.(3S，6R)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-胺：

用TFA(2mL)处理中间体154.iv(0.1g，0.25mmol)的DCM(10mL)溶液。混合物在室温下搅拌3小时，并在真空中浓缩，使用DCM和NH₄OH进行分配。有机层在MgSO₄上干燥，过滤并蒸干得到固体状的标题胺化合物(0.071g，96％产量)，其无需纯化即可用于下一步使用。

MS(ESI，m/z)：290.3[M+H⁺].

154.vi.6-{[(3S，6R)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

在室温下，搅拌中间体154.v(0.072g，0.24mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.048g)溶于1，2-DCE∶MeOH混合物(1∶1，4mL)的溶液一整夜。加入NaBH₄(过量)继续搅拌2小时。使用DCM和浓缩的NH₄OH对混合物进行分配，有机层在MgSO₄上干燥、蒸干。残渣在硅胶上经色谱法纯化(EA∶MeOH：9-1+1％浓缩的NH₄OH)得到浅黄色泡沫状的标题化合物(0.085g，73％产量)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：8.66(s，1H)，7.78(d，1H，J＝9.1Hz)，7.73(d，1H，J＝7.8Hz)，7.59(dd，1H，J＝9.1Hz，J＝2.9Hz)，7.37(d，1H，J＝2.9Hz)，7.10(d，1H，J＝7.8Hz)，4.52(d，1H，J＝5.5Hz)，4.05-3.90(m，1H)，3.92(s，3H)，3.80-3.60(m，3H)，3.53(s，2H)，3.02(t，1H，J＝10.4Hz)，2.20-2.00(m，2H)，1.85-1.75(m，1H)，1.60-1.20(m，2H).

MS(ESI，m/z)：468.2[M+H⁺].

实施例155：(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3S，6R)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺：

155.i.[(3S，6R)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例77的77.ii的方法，以中间体154.iii(0.845g，3.65mmol)和3-甲氧基-喹啉-5-醇(2.62g，15mmol)作为起始原料，制得浅黄色泡沫状的标题化合物(0.709g，50％产量)。

MS(ESI，m/z)：389.0[M+H⁺].

155.ii.(3S，6R)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-胺：

根据实施例77的77.iii的方法，以中间体155.i(0.709g，1.82mmol)作为起始原料，制得浅黄色油状的标题化合物(0.550g，quant)。

MS(ESI，m/z)：289.2[M+H⁺].

155.iii.(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3S，6R)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺：

中间体155.ii(0.173g，0.6mmol)和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.0985g，0.6mmol)溶于DCE∶MeOH混合物(2∶1，6mL)的溶液，在室温下搅拌一整夜。加入NaBH₄(1eq)并继续搅拌2小时。使用DCM和NH₄OH对混合物进行分配。有机层在MgSO₄上干燥并浓缩。在硅胶上进行色谱法(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)得到无色油状的标题化合物(167mg，63％)。

MS(ESI，m/z)：437.3[M+H⁺].

实施例156：6-{[(3S，6R)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

中间体155.ii(173mg，0.6mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(107mg，0.6mmol)溶于1，2-DCE/MeOH(2∶1，6mL)的溶液，在室温下搅拌一整夜。加入NaBH₄(1eq)并继续搅拌2小时。使用DCM和NH₄OH对混合物进行分配。有机层在MgSO₄上干燥并浓缩。在硅胶上进行色谱法(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)得到无色固体状的标题化合物(139mg，51％)。

MS(ESI，m/z)：451.2[M+H⁺].

实施例157：6-{[(3S，6R)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

中间体155.ii(0.173g，0.6mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.117g，0.6mmol)溶于1，2-DCE∶MeOH混合物(2∶1，6mL)的溶液，在室温下搅拌一整夜。加入NaBH₄(1eq)并继续搅拌2小时。使用DCM和NH₄OH对混合物进行分配。有机层在MgSO₄上干燥并浓缩。在硅胶上进行色谱法(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)得到无色油状的标题化合物(0.146g，52％产量)。

MS(ESI，m/z)：467.1[M+H⁺].

实施例158：6-({(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

158.i.(3R，6S)-(6-甲酰基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯

草酰氯(3.5mL)的DCM(25mL)溶液冷却至-78℃，向其中逐滴，加入DMSO(3.5mL)的DCM(25mL)溶液。搅拌15分钟后，逐滴加入(3R，6S)-(6-羟基甲基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(根据Eur.J.Org.Chem.(2003)，2418-2427所述的方法制得)的DCM(25mL)溶液。搅拌反应1小时，并逐滴加入TEA(15mL)的DCM(15mL)溶液。升温至0℃并反应1小时。加入饱和的NaHCO₃(50mL)溶液。有机层分离，并在Na₂SO₄上干燥、过滤并在真空中浓缩。残渣经色谱分离(Hex-EA，1-2)得到无色固体状的标题醛(2.5g)。

158.ii.(3R，6S)-(6-乙炔基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯

向对甲苯磺酰azide(3.08g)的MeCN(200mL)溶液中加入K₂CO₃(5.38g)和二甲基-2-氧膦酸酯(2.13mL)。混合物在室温下搅拌2小时，并加入中间体158.i(2.5g)的MeOH(30mL)溶液。混合物在室温下搅拌一整夜。蒸干后，使用水(50mL)和EA(100mL)对残渣进行分配。用EA萃取水层(2×100mL)。使用盐水洗涤结合的有机层，并在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸干。残渣通过硅胶过滤(EA-Hex，1-3)得到白色固体状的标题炔(1.9g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：4.78(m，1H)；4.39(m，1H)；4.14(dd，J＝3.0，11.4Hz，1H)；3.71(m，1H)；3.34(m，1H)；2.50(d，J＝2.2Hz，1H)；2.11-1.99(m，2H)；1.73(m，1H)；1.60(m，1H)；1.46(s，9H).

MS(ESI，m/z)：226.2[M+H⁺].

158.iii.[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基乙炔基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

向中间体158.ii(0.885g)和三氟甲基磺酸6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基酯(1.1g)的DMF(5mL)和TEA(3mL)溶液中连续加入碘化亚铜(0.065g)和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(0.125g)。室温下搅拌反应混合物在90分钟。在减压下除去溶剂，使用EA(100mL)和水(50mL)对残渣进行分配。再萃取水层2次(2×100mL)。使用盐水洗涤结合的有机层，并在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸干。残渣在硅胶上色谱分离(Hex-EA，1-2)得到米色固体状的标题炔(0.975g)。

MS(ESI，m/z)：384.5[M+H⁺].

158.iv.{(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

向中间体158.iii(0.975g)的MeOH(20mL)溶液中加入10％活性炭(0.5g)上的钯。反应混合物在氢气中搅拌90分钟。用乙酸乙酯(200mL)稀释后，过滤除去催化剂，并蒸干滤液得到米色固体状的标题化合物(0.97g)。

MS(ESI，m/z)：388.4[M+H⁺].

158.v.(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-胺：

根据实施例77的77.iii的方法，以中间体158.iv(0.97g)作为起始原料，制得白色固体状的标题胺化合物(0.6g)。该化合物通过色谱法纯化(DCM-MeOH：9-1，含1％浓缩的NH₄OH)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.66(d，J＝7.5Hz，1H)；8.20(d，J＝9.0Hz，1H)；7.40(d，J＝7.5Hz，1H)；7.11(d，J＝9.0Hz，1H)；4.09(s，3H)；4.00(ddd，J＝2.2，4.4，10.6Hz，1H)；3.34-3.17(m，3H)；3.02(t，J＝10.6Hz，1H)；2.86(m，1H)；2.08-1.92(m，3H)，1.74(m，1H)；1.62(brs，2H)；1.46(m，1H)；1.26(m，1H).

MS(ESI，m/z)：288.3[M+H⁺].

158.vi.6-({(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

向中间体158.v(0.1g)的1，2-DCE(6mL)和MeOH(2mL)溶液中加入粉末状3分子筛(2g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.074g)。反应混合物在50℃下搅拌一整夜。冷却至室温后加入NaBH₄(0.1g)。2小时后，通过Hydromatrix^塞子(使用NaHCO₃预处理)过滤反应混合物。在真空中浓缩，残渣在硅胶上色谱分离(DCM-MeOH：19-1，1％浓缩的NH₄OH水溶液)得到白色泡沫状的标题化合物(0.045g)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：10.87(s，1H)；8.66(d，J＝4.4Hz，1H)；8.23(d，J＝9.0Hz，1H)；7.73(d，J＝7.8Hz，1H)；7.52(d，J＝4.4Hz，1H)；7.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.08(d，J＝7.8Hz，1H)；4.06(s，3H)；3.95(ddd，J＝1.6，4.4，12.5Hz，1H)；3.72(brs，2H)；3.53(s，2H)；3.21-3.09(m，3H)；2.93(t，J＝10.4Hz，1H)；2.48(部分重叠，使用DMSO，m，1H)；2.09(brs，1H)；1.99(m，1H)；1.84(m，2H)；1.73(m，1H)；1.28-1.15(m，2H).

MS(ESI，m/z)：466.3[M+H⁺].

实施例159：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺：

向158.v(0.1g，0.348mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.081g，0.38mmol)的DMF(4mL)悬浮液中加入DIPEA(0.18ml，1.04mmol)和HATU(0.15g，0.39mmol)。反应混合物在室温下搅拌5小时，然后蒸干。残渣经色谱分离(DCM-MeOH：19-1)得到白色固体状的标题酰胺(0.081g，0.17mmol)。

MS(ESI，m/z)：480.2[M+H⁺].

实施例160：6-({(3R，6R)-(6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体158.v(0.1g，0.348mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.068g，0.38mmol)作为起始原料，制得标题化合物。得到泡沫状的标题化合物(0.038g，0.084mmol)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：11.17(s，1H)；8.66(d，J＝4.4Hz，1H)；8.23(d，J＝9.1Hz，1H)；7.51(d，J＝4.4Hz，1H)；7.30(d，J＝8.0Hz，1H)；7.24(d，J＝9.1Hz，1H)；7.01(d，J＝8.0Hz，1H)；4.61(s，2H)；4.01(s，3H)；3.94(m，1H)；3.69(dd，AB系统，J＝15.0Hz，＝0.056，2H)；3.26-3.07(m，3H)；2.92(t，J＝10.4Hz，1H)；2.48(部分重叠，m，1H)；1.98(m，2H)；1-87-1.80(m，2H)；1.73(m，1H)；1.32-1.15(m，2H).

MS(ESI，m/z)：450.4[M+H⁺].

实施例161：6-((3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体158.v(0.100g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.074g)作为起始原料，制得黄色泡沫状的标题化合物(0.094g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.65(d，J＝4.5Hz，1H)；8.40(br.s，1H)；8.18(d，J＝9.0Hz，1H)；7.37(d，J＝4.5Hz，1H)；7.25(d，J＝7.9Hz，1H)；7.10(d，J＝9.0Hz，1H)；6.96(dd，J＝1.5，7.9Hz，1H)；6.85(d，J＝1.5Hz，1H)；4.10(m，1H)；4.06(s，3H)；3.77(AB，J＝3.77，3.0，30.1Hz，2H)；3.41(s，2H)；3.25(m，3H)；3.06(t，J＝10.6Hz，1H)；2.68(m，1H)；2.07(m，1H)；1.93(m，2H)；1.74(m，1H)；1.39(m，1H)，1.28(m，1H)

MS(ESI，m/z)：465.2[M+H⁺].

实施例162：6-({(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

162.i.[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基乙炔基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例158的158.iii的方法，以4-氯-6-甲氧基-喹唑啉(0.564g)和中间体158.ii(0.65g)作为起始原料，制得橙色固体状的标题炔(0.49g)。

MS(ESI，m/z)：384.4[M+H⁺].

162.ii.{(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例157的157.iv的方法，以中间体162.i(0.49g)作为起始原料，制得固体状的标题化合物(0.39g)。

MS(ESI，m/z)：388.4[M+H⁺]

162.iii.(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-胺：

根据实施例77的77.iii的方法，以中间体162.ii(0.39g)作为起始原料，制得白色固体状的标题胺化合物(0.175g)。该化合物在硅胶上通过色谱法纯化(DCM-MeOH：9-1，1％浓缩的NH₄OH)。

MS(ESI，m/z)：288.3[M+H⁺].

162.iv.6-({(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体162.iii(0.1g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.074g)作为起始原料，制得标题化合物。得到泡沫状标题化合物(0.054g)。

MS(ESI，m/z)：466.5[M+H⁺].

实施例163：6-((3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体162.iii(0.072g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.053g)开始标题化合物。得到泡沫状标题化合物(0.062g)。

实施例164：6-({(3R，6S)-6-E-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

164.i.(3R，6S)-[6-(1-苯基-1H-四唑-5-基sulfanyl甲基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

向冰冷的中间体78.i(5.12g)的THF(200mL)溶液中连续逐滴加入PPh₃(11.40g)、苯基四唑硫醇(5.52g)和DIAD(6.6mL)。所得溶液在室温下搅拌一整夜。蒸干反应混合物，残渣在硅胶上通过柱色谱法纯化(EA-Hex，1-9～1-1)得到白色固体状的标题化合物(8.16g)。

MS(ESI，m/z)：392.5[M+H⁺].

164.ii.(3R，6S)-[6-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰甲基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

在室温下，向搅拌的中间体164.i(8.1g，20.7mmol)的EtOH(180mL)溶液中加入钼酸铵(3.200g)的30％双氧水溶液(27mL)。反应化合物在室温下搅拌2小时。小心加入饱和的硫代硫酸钠(180mL)，并用冰浴冷却。在减压下除去溶剂，并用EA萃取残渣3次。使用盐水洗涤结合的有机层，并在Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩。残渣通过柱色谱法纯化(EA-Hex，1-2，然后1-1)得到白色泡沫(4.39g)。

MS(ESI，m/z)：424.5[M+H⁺].

164.iii.{(3R，6S)-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

中间体164.ii(4.39g，10.3mmol)的DMF-HMPA(3-1，60mL)溶液冷却至-35℃，向其中逐滴加入LiHMDS(1M溶于THF，12.44mL)，加入完成后，加入3-甲氧基-喹啉-5-甲醛(1.9g)的DMF-HMPA(3-1，120mL)溶液。该反应缓慢升温至室温并搅拌一整夜。加入水和乙醚。分离层，并用乙醚萃取水层3次。使用水和盐水洗有机层，并在MgSO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩。残渣在硅胶上通过柱色谱法纯化(EA-Hex，1-2，然后2-1)得到包含2∶1E∶Z混合物的黄色固体(2g)。

MS(ESI，m/z)：385.3[M+H⁺]

164.iv.(3R，6S)-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-胺：

搅拌中间体164.iii(0.536g)的TFA(5mL)溶液的5分钟。蒸干反应混合物。残渣使用3M NaOH溶液碱化，并用DCM-MeOH：9-1萃取混合物5次。使用盐水洗涤结合的有机层，并在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸发。残渣在硅胶上通过柱色谱法纯化(DCM-MeOH：19-1，1％NH₄OH水溶液)得到包含2∶1E∶Z混合物的黄色树胶(0.187g)。

MS(ESI，m/z)：285.3[M+H⁺].

164.v.6-({(3R，6S)-6-E-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体164.iv(0.100g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.072g)作为起始原料，制得白色泡沫状的标题化合物(0.059g)。获取E和Z异构体的等克分子混合物的化合物。

MS(ESI，m/z)：463.5[M+H⁺].

实施例165：6-({(3R，6R)-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

165.i.{(3R，6R)-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

在氮气下，向中间体164.iii(1g)的MeOH(40mL)溶液中加入10％活性炭(0.5g)上的钯。所得混合物在氢气中搅拌1小时。用EA稀释反应混合物，过滤，滤液在减压下浓缩。该产物无需进一步纯化即可用于下一步。

MS(ESI，m/z)：387.4[M+H⁺].

165.ii.(3R，6R)-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-胺：

粗制的中间体165.i(2.55mmol)的TFA(5mL)溶液搅拌5分钟并蒸干。残渣使用1M NaOH溶液碱化，并用DCM-MeOH混合物(9-1，3×50mL)萃取3次。使用盐水洗涤结合的有机层，并在Na₂SO₄上干燥，过滤并在真空中浓缩，残渣在硅胶上通过柱色谱法纯化(DCM-MeOH：19-1，含1％NH₄OH水溶液，然后DCM-MeOH：9-1，含1％NH₄OH水溶液)得到黄色油状的标题胺化合物(0.583g)。

MS(ESI，m/z)：287.2[M+H⁺].

165.iii.6-({(3R，6R)-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体165.ii(0.100g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.075g)作为起始原料，制得无色油状的标题化合物(0.075g)

MS(ESI，m/z)：465.4[M+H⁺].

实施例166：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6R)-{6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺：

根据实施例159描述的方法，以中间体165.ii(0.1g，0.35mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.074g，0.35mmol)作为起始原料，制得标题化合物。得到白色固体状的标题化合物(0.022g)。

MS(ESI，m/z)：479.3[M+H⁺].

实施例167：6-((3R，6R)-{6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体165.ii(0.1g，0.35mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.068g，0.38mmol)作为起始原料，制得白色泡沫状的标题化合物(0.072g)

MS(ESI，m/z)：449.4[M+H⁺].

实施例168：6-((3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

168.i.[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-基乙炔基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例158的158.iii的方法，以中间体158.ii(0.942g)和三氟甲基磺酸6-甲氧基-喹啉-4-基酯(1.194g，根据WO00/40554所述的方法制得)作为起始原料，制得标题化合物。得到黄色固体(1.35g)。

MS(ESI，m/z)：383.5[M+H⁺].

168.ii.{(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例158的158.iv的方法，以中间体168.i(1.35g)作为起始原料，制得标题化合物。得到白色泡沫状的标题产物(1.35g)。

MS(ESI，m/z)：387.4[M+H⁺].

168.iii.(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-胺：

根据实施例77的77.iii的方法，以中间体168.ii(1.35g)作为起始原料，制得黄色油状的标题胺化合物(0.898g)。该化合物通过色谱法纯化(DCM-MeOH：9-1，1％浓缩的NH₄OH)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.65(d，J＝4.4Hz，1H)；8.00(d，J＝9.0Hz，1H)；7.35(dd，J＝2.8，9.0Hz，1H)；7.32(d，J＝2.8Hz，1H)；7.19(d，J＝4.4Hz，1H)；3.99(m，1H)；3.95(s，3H)；3.22(m，2H)；3.09(t，J＝7.8Hz，1H)；3.0(t，J＝10.6Hz，1H)；2.83(m，1H)；2.02(m，1H)；1.88(m，2H)；1.64(m，1H)；1.48(br.s，2H)；1.40(m，1H)；1.23(m，1H).

MS(ESI，m/z)：287.3[M+H⁺].

168.iv.6-((3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体168.iii(0.100g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.066g，1.1eq.)作为起始原料，制得米色泡沫状的标题化合物(0.062g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.66(d，J＝4.4Hz，1H)；8.34(br.s，1H)；8.01(d，J＝9.1Hz，1H)；7.58(d，J＝7.8Hz，1H)；7.36(dd，J＝2.7，9.1Hz，1H)；7.31(d，J＝2.7Hz，1H)；7.19(d，J＝4.4Hz，1H)；6.96(d，J＝7.8Hz，1H)；4.13(ddd，J＝2.3，4.5，10.9Hz，1H)；3.94(s，3H)；3.87(AB，J＝5.6，42.8Hz，2H)；3.47(s，2H)；3.25(m，1H)；3.13(t，J＝10.7Hz，1H，重叠)；312(m，2H，重叠)；2.71(m，1H)；2.09(m，1H)；1.88(m，2H)，1.69(m，1H)，1.37(m，2H).

MS(ESI，m/z)：465.5[M+H⁺].

实施例169：(3R，6R)-6-({6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体168.iii(0.100g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.074g)作为起始原料，制得黄色泡沫状的标题化合物(0.085g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.67(d，J＝4.4Hz，1H)；8.44(br.s，1H)；8.01(d，J＝9.1Hz，1H)；7.36(dd，J＝2.7，9.1Hz，1H)；7.31(d，J＝2.7Hz，1H)；7.26(d，J＝7.9Hz，1H)；7.19(d，J＝4.4Hz，1H)；6.97(dd，J＝1.5，7.9Hz，1H)；6.86(d，J＝1.5Hz，1H)；4.10(ddd，J＝2.0，4.2，10.9Hz，1H)；3.94(s，3H)；3.78(AB，J＝4.6，31.6Hz，2H)；3.41(s，2H)；3.22(m，2H)；3.10(t，J＝10.3Hz，1H，重叠)；3.06(m，1H，重叠)；2.70(m，1H)；2.07(m，1H)；1.86(m，2H)，1.66(m，1H)，1.39(m，1H)，1.25(m，1H).

MS(ESI，m/z)：464.4[M+H⁺].

实施例170：6-((3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体168.iii(0.100g，0.345mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.068g，0.38mmol)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(0.034g)

MS(ESI，m/z)：449.6[M+H⁺].

实施例171：6-({3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

171.i.(2R，5S)-甲苯-4-磺酸5-叔丁氧氧代氨基-四氢-吡喃-2-基甲基酯：

向冰冷的中间体78.i(10.3g，44.53mmol)的DCM(250mL)溶液中加入TEA(12.4ml，89mmol)、DMAP(0.5g)和对甲苯磺酰氯化物(9.4g，49mmol)。该反应在室温下搅拌4小时。加入饱和的NaHCO₃(100mL)。在减压下除去挥发物，并将残渣放入EA(400mL)。用饱和的硫酸铜(2×150mL)、水(3×150mL)和盐水(100mL)洗涤有机层。有机层在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸干，干燥后得到白色固体状的标题甲苯磺酸盐(17.1g，100％)。

171.ii.(3R，6S)-(6-碘甲基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯

向中间体171.i(17.1g，44.5mmol)的丙酮(150mL)溶液中加入NaI(20g，133.8mmol)。混合物在65℃下加热20小时。冷却后，加入水(200mL)并在减压下除去挥发物。过滤残渣，用水、Hex和水彻底洗涤固体。收集固体并在真空中干燥，得到米色固体状的标题碘化物(13.72g，90.1％产量)。

MS(ESI，m/z)：342.2[M+H⁺].

171.iii.(3R，6S)-[6-(1-苯基-1H-四唑-5-基sulfanyl甲基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

向1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(7.9g)的EtOH(90mL)溶液中加入KOH(2.8g，49.9mmol)。反应混合物回流1小时，加入中间体171.ii(13.7g，40.2mmol)。混合物回流一整夜。加入水(150mL)并在减压下除去挥发物。滤出固体并用水彻底洗涤。干燥后得到白色固体状的标题硫化物(15.6g，39.8mmol)。

MS(ESI，m/z)：342.2[M+H⁺].

171.iv.(3R，6S)-[6-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰甲基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

向中间体171.iii(15.6g，39.8mmol)的EtOH(300mL)溶液中加入钼酸铵(11g，8.8mmol)，然后加入30％双氧水(50mL)。混合物在65℃下加热4小时。用水(11)稀释反应混合物，并在减压下除去EtOH。用乙酸乙酯(2×500mL)萃取水层2次。使用盐水洗涤结合的萃取液，并在Na₂SO₄上干燥，过滤并在真空中浓缩。标题化合物在EA(50mL)和Hex(11)结晶。固体进一步用水和Hex洗涤，并在真空中干燥，得到米色固体状的标题砜(15.2g，35.89mmol)。

MS(ESI，m/z)：424.4[M+H⁺].

171.v.{(3R，6S)-反式-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

3-甲氧基-喹啉-5-甲醛(0.64g，3.41mmol)和中间体171.iv(1.9g，4.48mmol)的1，2-DME(20mL)溶液冷却至-60℃，向其中逐滴加入钾双(三甲基甲硅烷基)酰胺(0.5M溶于甲苯，14mL)超过15分钟。混合物逐渐升温至室温超过2小时，并加入水(20mL)和EA(100mL)。倒出两层，用乙酸乙酯(100mL)萃取水层1次。结合的有机层在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸干。残渣在硅胶上通过色谱分离(EA)，所得物在己烷中研碎得到纯白色固体状的标题烯(0.55g，1.43mmol)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：8.64(d，J＝2.8Hz，1H)；7.87(d，J＝8.1Hz，1H)；7.81(d，J＝2.8Hz，1H)；7.72(d，J＝6.6Hz，1H)；7.53(dd，J＝6.6，8.1Hz，1H)；7.36(d，J＝15.7Hz，1H)；6.82(d，J＝8.1Hz，1H)；6.32(dd，J＝6.2，15.7Hz，1H)；4.00(m，1H)；3.97(s，3H)；3.88(m，1H)；3.38(brs，1H)；3.08(t，J＝10.7Hz，1H)；1.88(m，2H)；1.51(m，2H)；1.38(s，9H).

MS(ESI，m/z)：385.0[M+H⁺].

171.vi.{(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

向中间体171.v(0.55g，1.43mmol)的2-甲基-2-丙醇(7mL)、EA(2mL)和水(8mL)的混合物中加入AD mixβ^(2.5g)和甲烷磺酰胺(0.163g，1.71mmol)。反应混合物用力搅拌3天。小心加入亚硫酸氢钠(2.7g)并搅拌混合物30分钟。加入EA(50mL)并倒出两层。用EA萃取水层2次。使用盐水洗涤结合的萃取液，并在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸干。残渣经色谱分离(DCM-MeOH：19-1)得到白色泡沫状的标题二醇(0.52g，86％产量)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.69(d，J＝2.4Hz，1H)；8.04(d，J＝8.4Hz，1H)；7.82(d，J＝2.4Hz，1H)；7.72(d，J＝6.3Hz，1H)；7.58(dd，J＝6.3，8.1Hz，1H)；5.44(d，J＝6.9Hz，1H)；4.82(brs，2H)；4.13(m，2H)；3.96(s，3H)；3.67(d，J＝6Hz，1H)；3.59(brs，1H)；2.94(m，1H)；2.79(t，J＝10.8Hz，1H)；2.02(m，1H)；1.88(qd，J＝4.2，11.7Hz，1H)；1.50(部分重叠，m，1H)；1.43(s，9H)；1.15(qd，J＝5.1，12.6Hz，1H).

MS(ESI，m/z)：419.2[M+H⁺].

171.vii.(1R，2R)-1-((2S，5R)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烷-1，2-二醇：

在室温下，搅拌171.vi(0.52g，1.24mmol)的TFA(5mL)溶液15分钟。蒸干后，使用1N NaOH水溶液(20mL)和DCM-MeOH(9-1，60mL)对残渣进行分配。用相同的混合物萃取水层3次。使用盐水洗涤结合的有机层，并在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸干。残渣在硅胶上色谱分离(DCM-MeOH6-1，含1％NH₄OH水溶液)得到白色泡沫状的标题胺化合物(0.250g，0.78mmol)。

MS(ESI，m/z)：319.2[M+H⁺].

171.viii.6-({3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

向中间体171.vii(0.1g)的MeOH(1.5mL)和DCE(5mL)溶液中加入3分子筛(2g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.067g)。反应混合物在50℃下加热一整夜。加入NaBH₄(0.1g)反应2小时。通过Hydromatrix^过滤反应混合物，并蒸干滤液。残渣在硅胶上色谱分离(DCM-MeOH：9-1，含1％NH₄OH水溶液)得到米色泡沫状的标题化合物(0.015g)。

MS(ESI，m/z)：497.2[M+H⁺].

实施例172：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺：

向中间体171.vii(0.052g)的DMF(3mL)溶液中加入3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.04g)、HATU(0.081g)和DIPEA(0.09mL)。反应混合物在室温下搅拌一整夜。在真空中除去溶剂。将残渣放入水中并滤出固体。固体在硅胶上通过色谱法纯化(DCM-MeOH：19-1，1％NH₄OH水溶液)得到米色固体状的标题化合物(0.010g，12％)。

MS(ESI，m/z)：511.0[M+H⁺].

实施例173：6-({(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

173.i.cis，反式-[(3R，6S)-6-(2-三丁基锡烷基-乙烯基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

向中间体158.ii(1.95g，8.65mmol)的THF(26mL)溶液中加入双(三苯基膦)钯二氯化物(0.12g，0.17mmol)，然后加入三丁基氢化锡(2.75ml，10.38mmol)。该混合物在室温下搅拌20分钟。蒸干反应混合物，残渣经色谱分离(Hex，然后Hex-EA，9-1)得到顺反异构体的等克分子混合物的标题氢化锡(3.4g)。

173.ii.反式-{(3R，6S)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

向中间体173.i(3.4g，6.58mmol)和三氟甲基磺酸6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基酯(1.91g，6.2mmol)的1，4-二氧己环(30mL)溶液中连续加入LiCl(0.78g，18.6mmol)、2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(少量)和四(三苯基膦)钯(0.14g，0.12mmol)。反应混合物在100℃下加热一整夜。冷却后，滤出固体并蒸干滤液。残渣经色谱分离(Hex-EA，1-1)得到白色固体，继续在己烷中研碎得到白色固体状的标题(E)-烯(1.1g)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：8.72(d，J＝4.7Hz，1H)；8.25(d，J＝9.0Hz，1H)；7.84(d，J＝4.7Hz，1H)；7.55(d，J＝16.5Hz，1H)；7.28(d，J＝9.0Hz，1H)；6.93(dd，J＝5.3Hz，16.5Hz，1H)；6.85(d，J＝7.7Hz，1H)；4.04(s，3H)；4.01(部分重叠，m，1H)；3.90(m，1H)；3.39(brs，1H)；3.10(t，J＝10.6Hz，1H)；1.89(m，2H)；1.50(m，2H)；1.39(s，9H).

MS(ESI，m/z)：386.1[M+H⁺].

173.iii.(3R，6S)-{6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例171的171.vi的方法，以中间体173.ii(1.1g，2.85mmol)作为起始原料，制得白色泡沫状的标题化合物(1.1g，92％)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：8.76(d，J＝4.5Hz，1H)；8.25(d，J＝9.0Hz，1H)；7.74(d，J＝4.5Hz，1H)；7.25(d，J＝9.0Hz，1H)；6.81(brs，1H)；6.75(d，J＝7.8Hz，1H)；5.65(brd，J＝6.6Hz，1H)；5.28(d，J＝6.8Hz，1H)；4.41(d，J＝6.4Hz，1H)；4.00(s，3H)；3.79(m，2H)；3.33(m，1H)；2.92(t，J＝10.7Hz，1H)；1.96(m，2H)；1.47(m，2H)；1.38(s，9H).

MS(ESI，m/z)：420.2[M+H⁺].

173.iv.(1R，2R)-1-[(2S，5R)-(5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烷-1，2-二醇：

根据实施例171的171.vii的方法，以中间体173.iii(0.872g，2.08mmol)作为起始原料，制得淡黄色泡沫状的标题化合物(0.53g，80％产量)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.78(d，J＝4.5Hz，1H)；8.25(d，J＝9.3Hz，1H)；7.56(d，J＝4.5Hz，1H)；7.14(d，J＝9.0Hz，1H)；5.59(d，J＝3.3Hz，1H)；4.04(s，3H)；3.98(部分重叠，m，2H)；3.38(brd，J＝11.4Hz，1H)；3.01(t，J＝10.8Hz，1H)；2.86(m，1H)；2.08(m，1H)；1.85(m，1H)；1.63(m，1H)；1.28(brs，4H)；1.26(重叠，m，1H).

MS(ESI，m/z)：320.2[M+H⁺].

173.v.6-({(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

向中间体173.iv(0.1g，0.31mmol)的MeOH(1.5mL)和1，2-DCE(5mL)溶液中加入3分子筛(2g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.067g，0.35mmol)。混合物在50℃下加热一整夜。加入NaBH₄(0.1g)反应2小时。通过Hydromatrix^(使用饱和的NaHCO₃预处理)过滤反应混合物。蒸干滤液，残渣经色谱分离(DCM-MeOH：9-1，含1％NH₄OH水溶液)得到米色固体状的标题化合物(0.043g，27％产量)。

MS(ESI，m/z)：498.2[M+H⁺].

实施例174：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺：

根据实施例172描述的方法，以中间体173.iv(0.1g，0.314mmol)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(0.04g，25％)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：10.95(s，1H)；8.77(d，J＝4.5Hz，1H)；8.27(d，J＝9.1Hz，1H)；7.97(d，J＝7.9Hz，1H)；7.97(重叠，brs，1H)；7.76(d，J＝4.5Hz，1H)；7.60(d，J＝7.9Hz，1H)；7.26(d，J＝9.1Hz，1H)；5.70(dd，J＝1.6，6.7Hz，1H)；5.32(d，J＝6.7Hz，1H)；4.48(d，J＝6.3Hz，1H)；4.02(s，3H)；3.93(m，2H)；3.82(td，J＝2，7.0Hz，1H)；3.64(s，2H)；3.46(m，1H)；3.11(t，J＝10.4Hz，1H)；2.09(m，2H)；1.62(m，2H).

MS(ESI，m/z)：512.2[M+H⁺].

实施例175：(3R，6S)-6-({6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

175.i.反式-{(3R，6S)-6-[2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例173的173.ii的方法，以中间体173.i(3.0g，5.8mmol)和三氟甲基磺酸2-甲氧基-喹啉-8-基酯(1.69g，5.5mmol；根据WO2004/002490所述的方法制得)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(0.23g，11％产量)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：8.23(d，J＝8.9Hz，1H)；7.90(d，J＝6.5Hz，1H)；7.79(d，J＝8.0Hz，1H)；7.61(d，J＝16.0Hz，1H)；7.40(dd，J＝6.5，8.0Hz，1H)；7.03(d，J＝8.9Hz，1H)；6.83(d，J＝7.8Hz，1H)；6.58(dd，J＝5.9，16.0Hz，1H)；4.02(s，3H)；3.99(m，1H)；3.88(dd，J＝3.4，10.7Hz，1H)；3.40(brs，1H)；3.09(t，J＝10.5Hz，1H)；1.88(m，2H)；1.51(m，2H).

MS(ESI，m/z)：385.3[M+H⁺].

175.ii.{6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例173的173.iii的方法，以中间体175.i(0.23g，0.6mmol)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(0.23g，92％产量)。

MS(ESI，m/z)：419.2[M+H⁺].

175.iii.(1R，2R)-1-[(2S，5R)-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙烷-1，2-二醇：

根据实施例173的173.iv的方法，以中间体175.ii(0.23g，0.55mmol)作为起始原料，制得无色固体状的标题化合物(0.15g，85％产量)。

MS(ESI，m/z)：319.2[M+H⁺].

175.iv.(3R，6S)-6-({6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例173的173.v的方法，以中间体175.iii(0.1g，0.315mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.067g，0.35mmol)作为起始原料，制得米色固体状的标题化合物(0.055g，35％产量)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：10.87(s，1H)；8.21(d，J＝9.0Hz，1H)；7-79-7.72(m，3H)；7.41(appt，J＝7.6Hz，1H)；7.09(d，J＝7.6Hz，1H)；7.00(d，J＝8.8Hz，1H)；5.68(dd，J＝2.6，6.6Hz，1H)；5.02(d，J＝6.6Hz，1H)；4.19(d，J＝6.2Hz，1H)；3.96(s，3H)；3.95(重叠，m，1H)；3.74(dd，AB系统，J＝2.7，15.0Hz，2H)；3.67(td，J＝2.7，6.4Hz，1H)；3.53(s，2H)；3.28(m，1H)；2.87(t，J＝10.5Hz，1H)；2.07(m，2H)；1.89(brd，J＝12.2Hz，1H)；1.49(m，1H)；1.30-1.11(m，3H).

MS(ESI，m/z)：497.1[M+H⁺].

实施例176：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺：

根据实施例172描述的方法，以中间体175.iii(0.052g，0.164mmol)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(0.045g，54％产量)

¹HNMR(d₆-DMSO)：10.93(s，1H)；8.23(d，J＝9.0Hz，1H)；7.96(two重叠d，J＝7.9HzandJ＝8.2Hz，2×1H)；7.81-7.74(m，2H)；7.59(d，J＝7.9Hz，1H)；7.43(t，J＝7.5Hz，1H)；7.02(d，J＝8.8Hz，1H)；5.72(dd，J＝2.5，6.6Hz，1H)；5.08(d，J＝6.6Hz，1H)；4.31(d，J＝6.4Hz，1H)；4.00(s，3H)；3.98-3.86(m，2H)；3.75(td，J＝2.6，6.5Hz，1H)；3.64(s，2H)；3.78(m，1H)；3.10(t，J＝10.2Hz，1H)；2.04(m，2H)；1.70-1.54(m，2H).

MS(ESI，m/z)：511.2[M+H⁺].

实施例177：(3R，6S)-6-({6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

177.i.反式-{(3R，6S)-{6-[2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例171的171.v的方法，以中间体104.vii(1.5g，7.97mmol)和中间体164.ii(3.81g，9mmol)作为起始原料，制得米色固体状的标题(E)-烯(2.01g，57％产量)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：8.62(s，1H)；7.99(d，J＝7.4Hz，1H)；7.91(dd，J＝1.2，8.2Hz，1H)；7.60(dd，J＝7.4，8.2Hz，1H)；7.53(d，J＝15.8Hz，1H)；6.84(d，J＝8.0Hz，1H)；6.63(dd，J＝5.7，15.8Hz，1H)；4.08(s，3H)；3.99(m，1H)；3.89(brdd，J＝3.0，10.2Hz，1H)；3.38(brs，1H)；3.09(t，J＝10.5Hz，1H)；1.91-1.86(m，2H)；1.53-1.45(m，2H)；1.39(s，9H).

MS(ESI，m/z)：386.2[M+H⁺].

177.ii.(3R，6S)-{6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例171的171.vi的方法，以中间体177.i(2.01g，5.2mmol)作为起始原料，制得白色泡沫状的标题二醇(1.89g，86％)。

MS(ESI，m/z)：419.2[M+H⁺].

177.iii.(1R，2R)-1-[(2S，5R)-(5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙烷-1，2-二醇：

根据实施例173的173.iv的方法，以中间体177.ii(0.315g，0.79mmol)作为起始原料，制得淡黄色泡沫状的标题化合物(0.252g)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：8.60(s，1H)；7.90-7.85(m，2H)；7.62(dd，J＝7.7，7.8Hz，1H)；5.68(brs，1H)；5.11(brd，J＝4.3Hz，1H)；4.27(brs，1H)；4.03(s，3H)；3.77(ddd，J＝1.7，4.3，10.4Hz，1H)；3.62(dd，J＝2.3，6.1Hz，1H)；3.23(ddd，J＝1.7，6.4，11.0Hz，1H)；2.75(t，J＝10.4Hz，1H)；2.56(m，1H)；1.95-1.84(m，2H)；1.52(m，1H)；1.45(brs，2H)；1.13(m，1H).

MS(ESI，m/z)：320.2[M+H⁺].

177.iv.(3R，6S)-6-({6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体177.iii(0.100g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.067g)作为起始原料，制得黄色泡沫状的标题化合物(0.087g)。

MS(ESI，m/z)：498.2[M+H⁺].

实施例178：6-({(3R，6S)-6-[(1S，2S)-1，2-二羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

178.i.2-甲氧基-8-styr基-[1，5]萘啶：

三氟甲基磺酸6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基酯(1.5g，4.86mmol)、反式-苯基乙烯基硼酸(0.8g，5.35mmol)和K₂CO₃(0.9g，6.32mmol)装入二颈烧瓶中。用氮气排除气体。加入二氧己环(20mL)和水(5mL)。在室温下搅拌混合物5分钟，加入四(三苯基膦)钯(0.28g，0.24mmol)。混合物加热回流5小时。冷却后，用乙酸乙酯(10mL)和水(50mL)稀释反应混合物。用EA萃取水层(2×100mL)。蒸干结合的萃取液。残渣经色谱分离(Hex-EA，1-1)得到油状的标题烯(1.26g，4.8mmol)静置结晶。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：8.77(d，J＝4.7Hz，1H)；8.28(d，J＝9.0Hz，1H)；8.19(d，J＝16.7Hz，1H)；8.01(d，J＝4.7Hz，1H)；7.91(d，J＝16.7Hz，1H)；7.74(m，2H)；7.40-7.34(m，3H)；7.30(d，J＝9.0Hz，1H)；4.12(s，3H).

178.ii.1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2-苯基-乙烷-1，2-二醇：

向中间体178.i(1.26g，4.8mmol)的2-甲基-2-丙醇(24mL)和水(24mL)的混合物中加入甲烷磺酰胺(0.52g)和AD mixβ^(7g)。混合物在室温下搅拌12小时。小心加入亚硫酸氢钠(7.5g)并继续搅拌20分钟。倒出两层，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层。结合的有机层在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸干。残渣在Hex-EA，(1-3，30mL)中研碎，并滤出所得固体，在真空中干燥，得到白色固体状的标题二醇(1.3g)。

MS(ESI，m/z)：297.1[M+H⁺].

178.iii.6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-甲醛：

向中间体178.ii(1.3g，4.4mmol)的丙酮(15mL)溶液中加入高碘酸钠(2.35g，10.96mmol)的水(5mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物30分钟。用THF(100mL)稀释反应混合物并滤出固体。蒸干滤液，残渣悬浮于水(100mL)、乙醚(10mL)和Hex(100mL)中。在室温下搅拌浆液15分钟并过滤。用水和Hex洗涤固体。干燥后，得到白色固体状的标题醛(0.42g)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：11.25(s，1H)；9.02(d，J＝4.4Hz，1H)；8.42(d，J＝9.1Hz，1H)；7.92(d，J＝4.4Hz，1H)；7.40(d，J＝9.1Hz，1H)；4.11(s，3H).

178.iv.{(3R，6S)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例171的171.v的方法，以中间体178.iii(0.4g，2.12mmol)和中间体164.ii(0.9g，2.2mmol)作为起始原料，制得白色固体状的标题烯(0.44g，51％产量)。

MS(ESI，m/z)：386.0[M+H⁺].

178.v.(3R，6S)-{6-[(1S，2S)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例171的171.vi的方法，用AD mixα^代替AD mixβ^，从中间体178.iv(0.44g，1.14mmol)作为起始原料，制得白色泡沫状的标题二醇(0.47g，98％)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：8.75(d，J＝4.5Hz，1H)；8.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.74(d，J＝4.5Hz，1H)；7.23(d，J＝9.0Hz，1H)；6.81(brs，1H)；6.75(brd，J＝8.3Hz，1H)；5.83(d，J＝6.1Hz，1H)；5.25(d，J＝6.6Hz，1H)；4.49(d，J＝8.1Hz，1H)；4.00(s，3H)；3.76(m，1H)；3.67(appt，J＝6.6Hz，1H)；3.36(m，1H)；2.99(t，J＝10.9Hz，1H)；1.99-1.86(m，2H)；1.38(s，9H)；1.35-1.13(m，2H).

MS(ESI，m/z)：420.2[M+H⁺].

178.vi.(1S，2S)-1-[(2S，5R)-(5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烷-1，2-二醇：

根据实施例77的77.iii的方法，以中间体178.v(0.47g，2.08mmol)作为起始原料，制得淡黄色泡沫状的标题化合物(0.17g，47％产量)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：8.75(d，J＝4.5Hz，1H)；8.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.74(d，J＝4.5Hz，1H)；7.23(d，J＝9.0Hz，1H)；5.84(d，J＝5.3Hz，1H)；5.21(d，J＝6.5Hz，1H)；4.46(d，J＝8.3Hz，1H)；3.99(s，3H)；3.76(ddd，J＝2.5，4.6，8.8Hz，1H)；3.65(td，J＝1.5，8.0Hz，1H)；3.32(m，1H)；2.86(t，J＝10.4Hz，1H)；2.54(部分重叠，m，1H)；1.93(m，2H)；1.55，brs，2H)；1.2-1.09(m，2H).

MS(ESI，m/z)：320.2[M+H⁺].

178.vii.6-({(3R，6S)-6-[(1S，2S)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例173的173.v的方法，以中间体178.vi(0.17g，0.53mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.113g，0.58mmol)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(0.06g，22％产量)。

MS(ESI，m/z)：498.2[M+H⁺].

实施例179：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]四氢-吡喃-3-基}-酰胺：

根据实施例172描述的方法，以中间体177.iii(0.100g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.072g)作为起始原料，制得淡黄色固体状的标题化合物(0.051g)

MS(ESI，m/z)：512.2[M+H⁺].

实施例180：6-({(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)eth基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体177.iii(0.096g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.059g)作为起始原料，制得黄色固体状的标题化合物(0.038g)。

MS(ESI，m/z)：482.2[M+H⁺].

实施例181：8-((1R，2R)-1，2-二羟-2-{(2S，5R)-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-乙基)-喹啉-2-腈：

181.i.反式-(3R，6S)-{6-[2-(2-氰基-喹啉-8-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例173的173.ii的方法，以中间体173.i(5.0g，9.7mmol)和三氟甲基磺酸2-氰基-喹啉-8-基酯(2.0g，6.6mmol)作为起始原料，制得白色固体状的标题(E)-烯(1.80g，71％)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：8.89(d，J＝8.5Hz，1H)；8.16(d，J＝6.3Hz，1H)；8.06(d，J＝8.5Hz，1H)；8.03(dd，J＝1.2，7.1Hz，1H)；7.78(dd，J＝6.3，7.1Hz，1H)；7.67(d，J＝16.3Hz，1H)；6.85(d，J＝7.7Hz，1H)；6.61(dd，J＝5.3，16.3Hz，1H)；4.03(m，1H)；3.93(dd，J＝2.7，10.7Hz，1H)；3.41(brs，1H)；3.12(t，J＝10.5Hz，1H)；1.92-1.87(m，2H)；1.54-1.46(部分重叠，m，2H)；1.40(s，9H).

MS(ESI，m/z)：380.3[M+H⁺].

181.ii.(3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(氰基-喹啉-8-基)-1，2-二羟-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例173的173.iii的方法，以中间体181.i(1.80g，4.74mmol)作为起始原料，制得白色固体状的标题二醇(1.60g，81％)。

MS(ESI，m/z)：419.2[M+H⁺].

181.iii.8-[(1R，2R)-2-((2S，5R)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-1，2-二羟-乙基]-喹啉-2-腈：

根据实施例173的173.iv的方法，以中间体181.ii(1.1g，2.61mmol)作为起始原料，制得无色固体状的标题胺化合物(0.62g，74％产量)

MS(ESI，m/z)：314.2[M+H⁺].

181.iv.8-((1R，2R)-1，2-二羟-2-{(2S，5R)-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-乙基)-喹啉-2-腈：

根据实施例173的173.v的方法，以中间体181.iii(0.314g，1mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.214g，1.1mmol)作为起始原料，制得白色片状的标题化合物(0.142g，28％)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：10.87(s，1H)；8.65(d，J＝8.5Hz，1H)；8.04-7.99(m，3H)；7.81(dd，J＝7.0，8.3Hz，1H)；7.73(d，J＝7.8Hz，1H)；7.09(d，J＝7.9Hz，1H)；5.77(dd，J＝2.6，6.8Hz，1H)；5.19(d，J＝6.3Hz，1H)；4.35(d，J＝6.3Hz，1H)；3.92(dd，J＝2.4，10.8Hz，1H)；3.77(brs，2H)；3.60(td，J＝2.9，6.3Hz，1H)；3.53(s，2H)；3.24(dd，J＝6.3，9.6Hz，1H)；2.81(t，J＝10.5Hz，1H)；2.50(重叠，m，1H)；2.08(m，2H)；1.89(brd，J＝13.9Hz，1H)；1.50(m，1H)；1.19(m，1H).

MS(ESI，m/z)：492.1[M+H⁺].

实施例182：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1R，2R)-2-(2-氰基-喹啉-8-基)-1，2-二羟-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺：

根据实施例172描述的方法，以中间体181.iii(0.092g，0.29mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.068g，0.32mmol)作为起始原料，制得淡黄色固体状的标题化合物(0.045g)。

MS(ESI，m/z)：506.2[M+H⁺].

实施例183：8-((1R，2R)-1，2-二羟-2-{(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-乙基)-喹啉-2-腈：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体181.iii(0.2g，0.64mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.12g，0.67mmol)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(0.064g，21％产量)。

MS(ESI，m/z)：476.2[M+H⁺].

实施例184：6-((3R，6S)-{6-[反式-(1RS，2RS)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

184.i.(3R，6S)-{6-[((2S，3R)-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-环氧乙烷基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

中间体171.vi(0.504g，1.21mmol)和原乙酸三乙酯(0.264ml，1.45mmol)的DCM(3.6mL)溶液冷却至0℃，向其中加入三甲基甲硅烷基氯化物(0.185ml，1.45mmol)。搅拌溶液1小时，并蒸干反应混合物。将残渣溶于MeOH(2.4mL)。加入K₂CO₃(0.416g，3.01mmol)，并用力搅拌悬浮液3小时。蒸干悬浮液，使用乙酸乙酯和水水对残渣进行分配。分离相，用EA萃取水层1次。结合的有机层在Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下蒸发。残渣在硅胶上经柱色谱法纯化(DCM-MeOH：19-1)得到白色泡沫状的标题环氧化物(0.254g，52％产量)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.63(d，J＝2.8Hz，1H)；7.94(dd，J＝1.7，7.9Hz，1H)；7.61(d，J＝2.5Hz，1H)；7.47-7.39(m，2H)；4.28(brd，J＝1.3Hz，1H)；4.23(brs，1H)；4.12(ddd，J＝2.1，5.0，10.8Hz，1H)；3.90(s，3H)；3.63(brs，1H)；4.89(ddd，J＝2.3，5.0，11.2Hz，1H)；3.11(dd，J＝2.3，5.0Hz，1H)；3.05(t，J＝10.6Hz，1H)；2.15(m，1H)；1.83(m，1H)；1.67(m，1H)；1.38(s，9H)；1.35(重叠，m，1H).

MS(ESI，m/z)：401.0[M+H⁺].

184.ii.反式-(1RS，2RS)-1-((2S，5R)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烷-1，2-二醇：

在室温下，搅拌中间体184.i(0.253g，0.63mmol)的TFA(5mL)溶液5分钟。在真空中除去挥发物，加入1M NaOH水溶液直到pH达到9。用DCM-MeOH(9-1)混合物萃取混合物八次。结合的有机层在Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩。残渣在硅胶上通过柱色谱法纯化(DCM-MeOH：9-1，1％浓缩的NH₄OH～DCM-MeOH4-1，1％浓缩的NH₄OH)得到白色泡沫状的标题二醇(0.136g，67％产量，1.5∶1非对映体的混合物)。

MS(ESI，m/z)：319.2[M+H⁺].

184.iii.6-((3R，6S)-{6-[反式-(1RS，2RS)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹啉-5基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

从中间体184.ii(0.136g，0.43mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.092g，1.1eq.)作为起始原料，制得淡黄色泡沫状的标题化合物(0.113g，57％产量，1.5∶1非对映体的混合物)。

MS(ESI，m/z)：497.2[M+H⁺].

实施例185：6-((3R，6S)-{6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

185.i.反式-(3R，6S)-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例164的164.iii的方法，以中间体164.ii(8.47g，20mmol)和6-甲氧基-喹啉-4-甲醛(5.5g，22mmol)作为起始原料，制得淡黄色固体状的标题(E)-烯(3.16g，41％)

MS(ESI，m/z)：385.3[M+H⁺].

185.ii.(3R，6S)-{6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例173的173.iii的方法，以中间体185.i(1.96g，5.1mmol)作为起始原料，制得白色泡沫状的标题二醇(0.814g，38％)。

¹HNMR(CDCl₃)6：8.72(d，J＝4.5Hz，1H)；8.03(d，J＝9.2Hz，1H)；7.57(d，J＝4.5Hz，1H)；7.38(dd，J＝2.7，9.2Hz，1H)；7.32(d，J＝2.7Hz，1H)；5.51(d，J＝5.3Hz，1H)；4.21(brd，部分重叠，J＝6.2Hz，1H)；4.18(ddd，J＝1.8，4.6，10.5Hz，1H)；3.94(s，3H)；3.69(dd，J＝2.6，5.2Hz，1H)；3.63(brs，1H)；3.15(td，J＝2.2，11.4Hz，1H)；2.91(t，J＝10.6Hz，1H)；2.07(m，1H)；1.91(qd，J＝4.0，13.4Hz，1H)；1.90(brs，2H)；1.62(m，1H)；1.45(s，9H)；1.19(qd，J＝4.2，12.5Hz，1H).

MS(ESI，m/z)：419.4[M+H⁺].

185.iii.(1R，2R)-1-((2S，5R)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烷-1，2-二醇：

根据实施例173的173.iv的方法，以中间体185.ii(0.810g，1.94mmol)作为起始原料，制得白色泡沫状的标题胺化合物(0.605g)。

MS(ESI，m/z)：319.1[M+H⁺].

185.iv.6-((3R，6S)-{6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体185.iii(0.105g，0.33mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.07g，0.36mmol)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(0.064g，21％)。

¹HNMR(DMSO)δ：10.87(s，1H)；8.71(d，J＝4.5Hz，1H)；7.93(d，J＝9.1Hz，1H)；7.73(d，J＝7.9Hz，1H)；7.54(d，J＝4.5Hz，1H)；7.44(d，J＝2.6Hz，1H)；7.40(dd，J＝2.6，9.1Hz，1H)；7.07(d，J＝7.9Hz，1H)；5.41(d，J＝5.2Hz，1H)；5.35(t，J＝5.2Hz，1H)；4.79(d，J＝6.4Hz，1H)；3.94(m，1H)；3.88(s，3H)；3.72(br.d，J＝4.0Hz，1H)；3.53(s，2H)；2.92(m，1H)；2.71(t，J＝10.8Hz，1H)；2.01(m，1H)；1.63(m，2H)；1.23(m，1H)；1.06(m，1H).

MS(ESI，m/z)：497.2[M+H⁺].

实施例186：6-((3R，6S)-{6-[(1S，2R)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

186.i.(3R，6S)-{6-[(1S，2S)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

向中间体185.i(1.04g，2.71mmol)的DCM(20mL)和水(2mL)的溶液中加入NMO(1.08g，8.13mmol)和高锇酸钾(0.05g，0.14mmol，5mol％)。反应在室温下搅拌3.5小时。加入水(30mL)和亚硫酸氢钠(1.5g)。混合物在室温下搅拌15分钟，分离相。再用EA萃取水层1次。结合的有机层在Na₂SO₄上干燥，过滤并浓缩。残渣经柱色谱法纯化(DCM-MeOH：19-1，然后9-1)得到白色固体状的标题化合物(0.850g，75％产量)。

MS(ESI，m/z)：419.3[M+H⁺].

186.ii.(1S，2S)-1-((2S，5R)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烷-1，2-二醇：

根据实施例173的173.iv的方法，以中间体186.ii(0.810g，1.94mmol)作为起始原料，制得白色泡沫状的标题化合物(0.537g，83％产量)

186.iii.6-((3R，6S)-{6-[(1S，2R)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体186.ii(0.20g，0.63mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.134g，0.69mmol)作为起始原料，制得淡黄色固体状的标题化合物(0.047g，15％产量)。标题化合物是与实施例185的化合物1.5～1的混合物的主要异构体。

MS(ESI，m/z)：497.2[M+H⁺].

实施例187：(1RS)-1-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇：

187.i.(3R，6S)-6-[(1RS)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

N，N-二异丙胺(2mL)的THF(9.25mL)溶液冷却至-78℃，向其中加入n-BuLi(1.6M溶于Hex，8.75mL)。在该温度下搅拌混合物10分钟，然后在0℃下搅拌15分钟。6-甲氧基-4-甲基-喹啉(2.23g)的THF(24mL)溶液冷却至-78℃，向其中加入LDA(20mL)。在-78℃下搅拌混合物15分钟，然后在0℃下搅拌15分钟。然后冷却至-78℃，加入中间体158.i(1g)的THF(5ml+3ml冲洗)溶液。在-78℃下搅拌混合物10分钟，然后在0℃下搅拌30分钟。加入水(20mL)和EA(50mL)，倒出两层，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层。使用盐水洗涤结合的有机萃取物，并在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸干。残渣在硅胶上色谱分离(EA)得到白色泡沫状的标题醇(0.78g，1.93mmol)。得到1.2∶1非对映体的混合物的化合物。

MS(ESI，m/z)：403.1[M+H⁺]

187.ii.(1RS)-1-((2S，5R)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇：

根据实施例173的173.iv的方法，以中间体187.i(0.78g，1.93mmol)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(0.49g)。

MS(ESI，m/z)：303.2[M+H⁺].

187.iii.(1RS)-1-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体187.ii(0.1g，0.33mmol)和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.06g，0.36mmol)作为起始原料，制得白色泡沫状的标题化合物(0.085g)。

MS(ESI，m/z)：451.2[M+H⁺].

实施例188：6-({(3R，6S)-6-[(1RS)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体187.ii(0.1g，0.33mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.070g，0.36mmol)作为起始原料，制得白色泡沫状的标题化合物(0.087g，57％产量)。

MS(ESI，m/z)：481.5[M+H⁺].

实施例189：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1RS)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺：

根据实施例172描述的方法，以中间体187.ii(0.115g，0.38mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.095g，0.45mmol)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(0.030g)。得到85％纯度的化合物(根据¹HNMR判断)。

MS(ESI，m/z)：493.2[M-H⁺].

实施例190：6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

190.i.(3R，6S)-{6-[(4R，5R)-5-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-氧代-[1，3]二噁茂烷-4-基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

向中间体185.ii(3.06g)的DCM(40mL)溶液中加入TEA(2.04mL)。将溶液冷却至0℃，并加入一份三光气(2.17g)。在该温度下搅拌反应混合物30分钟，然后蒸干。残渣在硅胶上通过柱色谱法纯化(DCM-MeOH：19-1，含1％NH₄OH)得到灰黄色泡沫状的标题产物(2.75g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.82(d，J＝4.5Hz，1H)；8.10(d，J＝9.3Hz，1H)；7.49-7.43(m，2H)；7.21(br.s，1H)；6.27(d，J＝4.2Hz，1H)；4.61(m，1H)；4.28(ddd，J＝2.0，4.7，10.6Hz，2H)；3.95(s，3H)；3.70(m，2H)；3.18(t，J＝10.7Hz，1H)；2.27(m，1H)；1.84(m，2H)；1.46(s，9H)；1.45(m重叠，1H).

MS(ESI，m/z)：445.0[M+H⁺].

190.ii.(3R，6S)-{6-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

在氩气中，向中间体190.i(2.75g)的EA(250mL)溶液中加入Pd/C(1.32g)。所得悬浮液在氢气压中搅拌。2.5小时后，再次加入Pd/C(0.66g)并在氢气压中搅拌混合物一整夜。滤出催化剂并在真空中浓缩滤液。残渣在硅胶上通过柱色谱法纯化(DCM-MeOH：19-1，含1％浓缩的NH₄OH)得到白色泡沫状的标题化合物(1.23g)。

¹HNMR(DMSO)δ：8.62(d，J＝4.4Hz，1H)；7.92(d，J＝9.0Hz，1H)；7.42(d，J＝2.5Hz，1H)；7.40(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)；7.33(d，J＝4.4Hz，1H)；6.76(br.d，J＝8.0Hz，1H)；4.83(d，J＝6.4Hz，1H)；3.91(s，3H)；3.90(重叠，m，1H)；3.74(m，1H)；3.38(br.s，1H)；3.29(重叠，dd，visibleJ＝3.8Hz，1H)；3.12(d，J＝10.4Hz，1H)；2.98(t，J＝10.3Hz，1H)；2.97(m重叠，1H)；1.90(d，J＝9.2Hz，1H)；1.60(m，2H)；1.39(s，9H)；1.38(m重叠，1H).

MS(ESI，m/z)：403.0[M+H⁺].

190.iii.(1S)-1-((2S，5R)-(5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇：

搅拌中间体190.ii(1.23g)的TFA(15mL)溶液10分钟。蒸干溶液，使用2M NaOH溶液碱化，并用DCM-MeOH：9-1稀释，分离相。使用DCM-MeOH：9-1萃取水层6次。结合的有机层在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸干得到白色固体(0.768g)。

¹HNMR(DMSO)δ：8.62(d，J＝4.4Hz，1H)；7.92(d，J＝9.1Hz，1H)；7.44(d，J＝2.7Hz，1H)；7.39(dd，J＝2.8，9.1Hz，1H)；7.32(d，J＝4.4Hz，1H)；4.79(d，J＝6.3Hz，1H)；3.91(s，3H)；3.88(ddd，J＝1.8，4.4，10.5Hz，1H)；3.73(m，1H)；3.31(dd，J＝4.0，13.6Hz，1H)；3.10(dt，J＝3.4，10.4Hz，1H)；2.93(m重叠，1H)；2.87(重叠，t，，J＝10.5Hz，1H)；2.61(m，1H)；1.92(m，1H)；1.56(m，2H)；1.39(brs，2H)1.13(m，1H).

MS(ESI，m/z)：303.2[M+H⁺].

190.iv.6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体190.iii(0.1g，0.33mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.071g，0.36mmol)作为起始原料，制得泡沫状的标题化合物(0.095g，60％产量)。

MS(ESI，m/z)：481.0[M+H⁺].

实施例191：6-((3R，6S)-{6-[1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体190.iii(0.102g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.066g)作为起始原料，制得白色泡沫状的标题化合物(0.034g)。

¹HNMR(DMSO)δ：11.19(s，1H)；8.62(d，J＝4.4Hz，1H)；7.92(d，J＝9.0Hz，1H)；7.42(d重叠，J＝2.4Hz，1H)；7.39(dd重叠，J＝2.7，8.9Hz，1H)；7.32(m，2H)；7.03(d，J＝8.1Hz，1H)；4.78(d，J＝6.3Hz，1H)；4.62(s，2H)；4.05(m，1H)；3.90(s，3H)；3.71(m，3H)；3.32(dd，J＝9.7，13.6Hz，1H)；3.14(m，1H)；2.97(重叠，t，，J＝10.4Hz，1H)；2.93(m重叠，1H)；2.51(重叠，m，1H)；2.07(m，1H)；1.65(m，1H)；1.50(m，1H)；1.24(brs，1H)；1.22(m，1H).

MS(ESI，m/z)：465.4[M+H⁺].

实施例192：7-((3R，6S)-{6-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-2-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体190.iii(0.07g，0.23mmol)和2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-7-甲醛(0.037g，0.21mmol；根据WO03/087098所述的方法制得)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(0.005g，4％产量)。

MS(ESI，m/z)：465.1[M+H⁺].

实施例193：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺：

根据实施例172描述的方法，以中间体190.iii(0.1g，0.33mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.076g，0.36mmol)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(0.060g，36％产量)。

MS(ESI，m/z)：495.0[M+H⁺].

实施例194：6-({(3R，6S)-6-[(1R)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体190.iii(0.1g，0.33mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.070g，0.36mmol)开始得到化合物的混合物。在硅胶上通过柱色谱法(DCM-MeOH：9-1，1％NH₄OH水溶液)分离两个非对映体。得到淡黄色泡沫的第一洗脱非对映体(0.017g，11％产量)。得到淡黄色泡沫的第二洗脱非对映体(0.007g，4％产量)。

第一非对映体：

数据分析(¹H-NMR，MS)与实施例191的化合物的记录相吻合。

第二非对映体：

¹HNMR(DMSO)δ：11.19(s，1H)；8.62(d，J＝4.4Hz，1H)；7.92(d，J＝9.0Hz，1H)；7.42-7.35(m，2H)；7.32(m，2H)；7.03(d，J＝8.1Hz，1H)；4.88(d，J＝6.3Hz，1H)；4.62(s，2H)；4.03(m，1H)；3.91(s，3H)；3.72(dd，AB系统，J＝14.8Hz，＝0.057，2H)；3.59(m，1H)；3.51(dd，J＝1.8，12.0Hz，1H)；3.14(m，1H)；2.97(t，J＝10.5Hz，1H)；2.84(m，1H)；2.51(重叠，m，1H)；1.95(m，2H)；1.69(m，1H)；1.08-0.97(m，2H).

MS(ESI，m/z)：465.5[M+H⁺].

实施例195：6-({(3R，6S)-6-[(1RS)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

195.i.(3R，6S)-[6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基乙炔基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸苯甲基酯：

在室温下，搅拌中间体158.iii(0.307g，0.8mmol)的TFA(5mL)溶液10分钟。蒸干后，使用NaOH水溶液(20mL)和DCM-MeOH混合物(9-1，50mL)对残渣进行分配。使用相同的混合物(2×50mL)萃取水层。使用盐水洗涤结合的萃取物，并在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸干。将残渣放入EA(4mL)和水(4mL)中。加入NaHCO₃(0.2g)和苯甲基三氯甲烷ate(0.14ml，0.9mmol)。反应30分钟。倒出两层，并用EA萃取水层1次。蒸干结合的有机层。残渣在硅胶上色谱分离(Hex-EA，1-2)得到白色固体状的标题炔(0.24g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.73(d，J＝4.6Hz，1H)；8.23(d，J＝9.0Hz，1H)；7.64(d，J＝4.6Hz，1H)；7.42-7.31(m，5H)；7.18(d，J＝9.0Hz，1H)；5.22(d，J＝8.2Hz，1H)；5.13(s，2H)；4.86(t，J＝4.1Hz，1H)；4.43(dd，J＝2.5，11.7Hz，1H)；4.13(s，3H)；3.83(m，1H)；3.55(dd，J＝4.5，12.1Hz，1H)；2.35-2.16(m，2H)；1.94-1.78(m，2H).

195.ii.(3R，6S)-{6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙酰基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸苯甲基酯：

向中间体195.i(0.24g，0.57mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液中加入汞氧化物溶液(5.1ml，0.075g汞氧化物溶于12ml的4％wt-wtH₂SO₄水溶液中制备)。反应混合物在55℃下加热4小时，然后冷却至室温。加入NaHCO₃直到pH达到8。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层。使用盐水洗涤结合的萃取物，并在Na₂SO₄上干燥，过滤并在真空中浓缩。残渣在硅胶上色谱分离(DCM-MeOH：19-1)得到半固体状的标题酮(0.17g，67％产量)。

MS(ESI，m/z)：436.4[M+H⁺].

195.iii.(3R，6S)-{6-[(1RS)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸苯甲基酯：

在室温下，向中间体195.ii(0.17g，0.39mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)溶液中加入NaBH₄(0.077g)。搅拌反应30分钟，加入水(5mL)。在减压下除去挥发物，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取残渣2次。蒸干结合的萃取液，残渣在硅胶上色谱分离(DCM-MeOH：19-1)得到灰黄色固体状的标题醇(0.045g，27％产量)。

MS(ESI，m/z)：438.4[M+H⁺].

195.iv.(1RS)-1-((2S，5R)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：

中间体195.iii(0.045g，0.10mmol)的TFA(3mL)溶液在室温下放置3天。在减压下除去挥发物，将残渣放入THF(2mL)和2M NaOH(2mL)中。在室温下搅拌混合物30分钟，并在减压下除去挥发物。残渣在硅胶上色谱分离(DCM-MeOH6-1，含1％NH₄OH水溶液)得到无色油状的标题胺化合物(0.029g，92％产量)。

MS(ESI，m/z)：304.4[M+H⁺].

195.v.6-({(3R，6S)-6-[(1RS)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体195.iv(0.029g，0.096mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.020g，0.106mmol)作为起始原料，制得纯白色固体状的标题化合物(0.030g，59％产量)。得到表异构体的等克分子混合物的化合物。

¹HNMR(DMSO)δ：10.87(s，1H)；8.66(d，J＝4.5Hz，1H)；8.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.73(d，J＝7.4Hz，1H)；7.53(two重叠d，J＝4.5Hz，2×0.5H)；7.23(d，J＝9.0Hz，1H)；7.09(d，J＝7.4Hz，1H)；4.70(d，J＝6.4Hz，0.5H)；4.57(d，J＝6.4Hz，0.5H)，4.00(s，3H)；3.99(重叠，m，1H)；3.88(m，1H)；3.74(brs，2H)；3.59(dd，J＝3.1，13.2Hz，0.5H)；3.53(s，2H)；3.44(dd，J＝3.5，10.8Hz，0.5H)；3.13(m，1H)；3.02-2.83(m，2H)；2.50(重叠，m，1H)；2.14-2.02(m，2H)；1.86(m，0.5H)；1.65(m，0.5H)；1.57-1.13(m，3H).

MS(ESI，m/z)：482.4[M+H⁺].

实施例196：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺：

196.i.{(3R，6S)-6-[(4R，5R)-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2-氧代-[1，3]二噁茂烷-4-基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例191的191.i的方法，以中间体173.iii(1.1g，2.62mmol)作为起始原料，制得泡沫状的标题环状碳酸酯(0.75g，64％)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.84(d，J＝4.5Hz，1H)；8.39(d，J＝9.1Hz，1H)；7.60(d，J＝4.5Hz，1H)；7.21(d，J＝9.0Hz，1H)；6.22(brd，J＝4.1Hz，1H)；4.70(dd，J＝1.8，4.2Hz，1H)；4.30(ddd，J＝2.0，4.6，10.5Hz，1H)；4.30(重叠，brs，1H)；4.08(s，3H)；3.80(td，J＝2.4，11.5Hz，1H)；3.69(brs，1H)；3.13(q，J＝8.2，10.4Hz，1H)；2.22(m，1H)；1.89(qd，J＝3.8，12.9Hz，1H)；1.71(m，1H)；1.47(s，9H)；1.32(部分重叠，m，1H).

MS(ESI，m/z)：445.7[M+H⁺].

196.ii.(3R，6S)-{6-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例191的191.ii的方法，以中间体196.i(0.75g，1.68mmol)作为起始原料，制得白色固体状的标题醇(0.22g，32％)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.70(d，J＝4.5Hz，1H)；8.25(d，J＝9.1Hz，1H)；7.49(d，J＝4.5Hz，1H)；7.14(d，J＝9.0Hz，1H)；4.26(brs，1H)；4.18(ddd，J＝2.0，4.7，10.5Hz，1H)；4.08(s，3H)；4.02(m，1H)；3.73(brs，1H)；3.68(重叠，brs，1H)；3.41(dd，J＝3.5，13.2Hz，1H)；1H)；3.31(dd，J＝8.5，13.2Hz，1H)；3.24(ddd，J＝2.3，5.0，11.2Hz，1H)；3.03(t，J＝10.6Hz，1H)；2.17(m，1H)；1.86(m，1H)；1.77-1.63(m，1H)；1.46(s，9H)；1.31(qd，J＝4.3，12.4Hz，1H).

MS(ESI，m/z)：403.9[M⁺].

196.iii.(1S)-1-((2S，5R)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：

根据实施例173的173.iv的方法，以中间体196.ii(0.22g，0.55mmol)作为起始原料，制得无色泡沫状的标题胺化合物(0.158g，95％)

MS(ESI，m/z)：304.1[M+H⁺].

196.iv.3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺：

根据实施例172描述的方法，以中间体196.iii(0.04g，0.13mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.033g，0.16mmol)作为起始原料，制得白色固体状的标题化合物(0.016g，24％)

MS(ESI，m/z)：496.2[M+H⁺].

实施例197：(3R，6S)-6-({6-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体196.iii(0.055g，0.182mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.039g，0.2mmol)作为起始原料，制得纯白色固体状的标题化合物(0.033g，37％)。

¹HNMR(DMSO)δ：10.93(s，1H)；8.67(d，J＝4.4Hz，1H)；8.25(d，J＝9.0Hz，1H)；7.97(d，J＝7.8Hz，1H)；7.93(d，J＝8.5Hz，1H)；7.60(d，J＝7.8Hz，1H)；7.55(d，J＝4.4Hz，1H)；7.25(d，J＝9.0Hz，1H)；4.69(d，J＝6.4Hz，1H)；4.10(s，3H)；4-10-3.84(部分重叠，m，3H)；3.64(s，2H)；3.50(dd，J＝3.7，12.6Hz，1H)；3.21(m，1H)；3.13(t，J＝10.4Hz，1H)；3.03(dd，J＝8.9，12.8Hz，1H)；2.03(m，1H)；1.79-1.50(m，3H).

MS(ESI，m/z)：482.2[M+H⁺].

实施例198：6-((3R，6S)-{6-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体196.iii(0.055g，0.18mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.036g，1.1eq)作为起始原料，制得灰黄色固体状的标题化合物(0.017g，20％产量)。

MS(ESI，m/z)：466.3[M+H⁺].

实施例199：(3S，6R)-(6-({6-[(1S，2S)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

199.i.(3S，6R)-[6-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰甲基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例171的171.i～171.iv的方法，以中间体154.iii(8.2g，35.5mmol)作为起始原料，制得无色固体状的标题化合物(5.9g)。

MS(ESI，m/z)：424.4[M+H⁺].

199.ii.(3S，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例171的171.v的方法，以中间体199.i(4.95g，11.7mmol)和6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-甲醛(1.9g，10.9mmol)开始，Julia偶联得到无色固体的产物3.4g(75.4％)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：8.70(d，1H，J＝4.65Hz)，8.23(d，1H，J＝9.06Hz)，7.82(d，1H，J＝4.65Hz)，7.54(d，1H，J＝16.3Hz)，7.26(d，1H，J＝9.06Hz)，6.91(dd，1H，J＝16.3，5.34Hz)，6.88(br，1H，NH)，4.03(s，3H)，4.05-3.95(m，1H)，3.90-3.80(m，1H)，3.45-3.35(m，1H)，3.08(t，1H，J＝10.6Hz)，2.00-1.80(m，2H)，1.60-1.40(m，2H)，1.36(s，9H).

199.iii.(3S，6R)-{6-[(1S，2S)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例171的171.vi的方法，用AD mixα处理中间体199.ii(1.6g，4.15mmol)得到无色固体状的标题二醇1.53g(88％)。

MS(ESI，m/z)：464.1[M+H⁺].

199.iv.(1S，2S)-1-((2R，5S)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烷-1，2-二醇：

用TFA(4mL)处理中间体199.iii(500mg，1.2mmol)的DCM(10mL)溶液。混合物在室温下搅拌3小时，在真空中浓缩，并使用DCM和NH₄OH进行分配。有机层在MgSO₄上干燥，并浓缩得到无色泡沫状的标题胺化合物(243mg，64％)。

MS(ESI，m/z)：320.2[M+H⁺].

199.v.(3S，6R)-(6-({6-[(1S，2S)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

中间体199.iv(120mg，0.37mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(73mg，1eq)的1，2-DCE/MeOH1∶1(5mL)混合物在室温下搅拌一整夜。加入NaBH₄(过量)并继续搅拌1小时。使用DCM和NH₄OH对混合物进行分配，有机层在MgSO₄上干燥，并在真空中浓缩。得到米色泡沫的产物(60mg，32％产量)。

MS(ESI，m/z)：498.1[M+H⁺].

实施例200：6-((3R，6S)-{6-[(1S)-1-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

200.i.(3R，6S)-{(4R，5R)-6-[5-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-2-氧代-[1，3]二噁茂烷-4-基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例191的191.i的方法，以中间体171.vi(3.0g，7.16mmol)作为起始原料，制得标题碳酸盐(0.96g，30％)。

MS(ESI，m/z)：445.0[M+H⁺].

200.ii.(3R，6S)-{6-[(1S)-1-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例191的191.ii的方法，以中间体200.i(0.96g，2.16mmol)作为起始原料，制得标题醇(0.52g，60％产量)

MS(ESI，m/z)：403.1[M+H⁺].

200.iii.(1S)-1-((2S，5R)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇：

根据实施例173的173.iv的方法，以中间体200.ii(0.52g，1.29mmol)作为起始原料，制得标题胺(0.39g，99％产量)。

¹HNMR(DMSO)δ：8.64(d，J＝2.8Hz，1H)；7.83-7.79(m，2H)；7.49(dd，J＝7.0，8.1Hz，1H)；7.42(dd，J＝1.3，7.0Hz，1H)；4.70(d，J＝6.2Hz，1H)；3.94(s，3H)；3.88(ddd，J＝2.0，4.5，10.5Hz，1H)；3.64(m，1H)；3.31(重叠，m，1H)；3.03(m，1H)；2.95(dd，J＝8.0，13.8Hz，1H)；2.84(t，J＝10.4Hz，1H)；2.60(m，1H)；1.90(m，1H)；1.60-1.46(m，2H)；1.42(brs，2H)；1.11(m，1H).

MS(ESI，m/z)：303.1[M+H⁺].

200.iv.6-((3R，6S)-{6-[(1S)-1-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体200.iii(0.042g，0.14mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.027g，1.1eq)作为起始原料，制得灰黄色固体状的标题化合物(0.015g，23％产量)。

MS(ESI，m/z)：465.1[M+H⁺].

实施例201：6-((3R，6S)-{6-[(1S)-1-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体200.iii(0.100g，0.33mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.070g，1.1eq)作为起始原料，制得灰黄色固体状的标题化合物(0.081g，50％产量)。化合物纯度为90％。

¹HNMR(DMSO)δ：10.87(s，1H)；8.64(d，J＝2.8Hz，1H)；7.83-7.75(m，2H)；7.74(d，J＝7.8Hz，1H)；7.49(dd，J＝7.0，8.2Hz，1H)；7.41(dd，J＝1.3，7.0Hz，1H)；7.09(d，J＝7.9Hz，1H)；4.70(d，J＝6.3Hz，1H)；4.04(m，1H)；3.93(s，3H)；3.75(d，AB系统，J＝14.9Hz，＝0.058，2H)；3.65(m，1H)；3.53(s，2H)；3.30(重叠，m，1H)；3.09(m，1H)；2.99-2.90(m，2H)；2.13(brs，1H)；2.04(m，1H)；1.63-1.47(m，2H)；1.23(brs，1H)；1.19(m，1H).

MS(ESI，m/z)：481.0[M+H⁺].

实施例202：(1S)-1-((2S，5R)-5-庚基氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇：

根据实施例88的88.iv的方法，以中间体190.iii(0.113g，0.375mmol)和正庚醛(0.057ml，0.412mmol)，thetitlecompound(0.065g，43％产量)作为起始原料，制得黄色胶状的标题化合物(0.065g，43％产量)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.66(d，J＝4.4Hz，1H)；8.00(d，J＝9.1Hz，1H)；7.36(dd，J＝2.7，9.1Hz，1H)；7.28(m，2H)；4.15(ddd，J＝2.2，4.7，11.0Hz，1H)；3.94(s，3H)；3.88(m，1H)；3.31(dd，J＝5.6，13.9Hz，1H)；3.17(m，2H)；3.06(t，J＝10.6Hz，1H)；2.64(m，3H)；2.09(m，1H)；1.66(m，2H)；1.45(m，2H)；1.23(m，10H)；0.88(t，J＝6.9Hz，3H).

MS(ESI，m/z)：401.2[M+H⁺].

实施例203：6-((3R，6S)-{6-[(2R)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮和6-((3R，6S)-{6-[(2S)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

203.i.(3R，6S)-(6-乙烯基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯

将溴化甲基三苯基膦(11.65g，32.71mmol)的THF(100mL)的混合物冷却至-78℃，向其中加入n-BuLi(2.35N溶于Hex，13.6mL)。在该温度下搅拌混合物15分钟，然后在0℃下搅拌45分钟。冷却至-78℃后，加入中间体158.i(3g，13.08mmol)的THF-HMPA(2-1，30mL)的溶液。在该温度下搅拌混合物30分钟，并升温至室温超过30分钟。加入水(50mL)和乙醚(100mL)结束反应。倒出两层，并用乙醚(2×150mL)萃取水层2次。使用盐水洗涤结合的有机层，并蒸干。残渣在硅胶上色谱分离(Hex-EA，4-1)得到白色固体状的标题烯(1.47g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：5.86(dddd，J＝5.5，10.7，17.3Hz，1H)；5.26(td，J＝1.5，17.3Hz，1H)；513(td，J＝1.5，10.7Hz，1H)；4.32(brs，1H)；4.13(ddd，J＝2.1，4.6，10.7Hz，1H)，3.76(m，1H)；3.63(brs，1H)；3.08(t，J＝10.5Hz，1H)；2.12(m，1H)；1.80(qd，J＝3.8，13.6Hz，1H)；1.55(部分重叠，m，1H)；1.46(s，9H)；1.33(m，1H).

203.ii.(3R，6S)-[6-(2-羟基-乙基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

向冰冷的中间体203.i(1.47g，6.46mmol)的THF(30mL)溶液中加入9-bora二环壬烷(2.37g，19.4mmol)。将混合物在室温下放置一整夜。冷却至0℃后，小心加入3N NaOH水溶液(25mL)和50％双氧水(12mL)。所得混合物在室温下搅拌2小时。倒出两层，并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取水层。用10％亚硫酸氢钠溶液(100mL)、水(50mL)洗涤结合的有机层，并在Na₂SO₄上干燥。过滤蒸干后，残渣在硅胶上色谱分离(Hex-EA，1-1then1-3)得到白色固体状的标题醇(1.15g，4.68mmol)

¹HNMR(CDCl₃)δ：4.16(brs，1H)；4.01(ddd，J＝2.2，4.7，10.7Hz，1H)；3.69(t，J＝5.2Hz，2H)；3.52(brs，1H)；3.39(m，1H)；2.93(t，J＝10.7Hz，1H)；2.02(brs，1H)；2.00(m，1H)；1.72-1.58(m，3H)；1.45(m，1H)；1.37(s，9H)；1.24(qd，J＝4.1，12.2Hz，1H).

MS(ESI，m/z)：246.4[M+H⁺].

203.iii.(3R，6S)-[6-(2-氧代-乙基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

向冰冷的中间体203.ii(1.15g，4.68mmol)的DCM(20mL)溶液中，加入Dess-Martin过碘烷溶液(15wt％溶于DCM，18mL)。混合物在0℃下搅拌15分钟，然后升温至室温。反应2小时。蒸干反应混合物，残渣经色谱分离(Hex-EA，1-1)得到白色固体状的标题醛(1.06g，4.35mmol)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：9.79(t，J＝2.3Hz，1H)；4.29(brs，1H)；4.07(ddd，J＝2.1，4.7，10.7Hz，1H)；3.77(m.，1H)；3.61(brs，1H)；3.04(t，J＝10.7Hz，1H)；2.65(ddd，J＝2.3，7.6，16.5Hz，1H)；2.49(ddd，J＝2.3，4.8，16.5Hz，1H)；2.12(m，1H)；1.79(m，1H)；1.50(重叠，m，1H)；1.49(s，9H)；1.33(qd，J＝4.1，12.2Hz，1H).

203.iv.{(3R，6S)-6-[(2RS)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

将5-溴-3-甲氧基-喹啉(3.08g，12.94mmol；根据DE10316081制备)的THF(75mL)溶液冷却至-78℃，向其中快速加入n-BuLi(2.35N溶于Hex，5.4mL)。在相同温度下搅拌混合物15分钟，加入(3R，6S)-[6-(2-氧代-乙基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.05g，4.35mmol)的THF(10mL)溶液。在相同温度下搅拌混合物5分钟。加入10％NaHSO₄水溶液(20mL)和EA(10mL)。倒出两层，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层。使用盐水洗涤结合的有机层，并在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸干。残渣在硅胶上色谱分离(Hex-EA，2-1，然后1-1，然后1-4)得到淡黄色泡沫状的标题化合物(0.45g，1.11mmol)。得到3.5∶1表异构体的混合物的化合物。

MS(ESI，m/z)：403.2[M+H⁺].

203.v.(2RS)-1-((2S，5R)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇：

根据实施例171的171.vii的方法，以中间体203.iv(0.45g，1.11mmol)作为起始原料，制得标题化合物。得到白色泡沫的3.5∶1表异构体的混合物(0.204g，0.67mmol)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.70(appd，J＝2.8Hz，1H)；7.99(appd，J＝8.3Hz，1H)；7.82(d，J＝2.8Hz，0.77H)；7.74-7.67(m，1.23H)；7.60-7.53(2重叠，dd，J＝7.5，8.0Hz，0.23H，J＝7.3，8.3Hz，0.77H)；5.69(m，0.23H)；5.57(dd，J＝3.3，9.2Hz，0.77H)；4.08-4.02(m，1H)；3.99(s，2.31H)；3.97(s，0.69H)；3.57(m，1H)；3.09(appt，J＝10.5Hz，1H)；2.87(m，1H)；2.19-1.99(m，2.77H)，1.95(t，J＝3.0Hz，0.23H)；1.75-1.38(m，5H)；1.26(appqd，J＝4.0，12.8Hz，1H).

MS(ESI，m/z)：303.0[M+H⁺]

203.vi.6-((3R，6S)-{6-[(2R)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮和6((3R，6S)-{6-[(2S)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

向中间体203.v(0.1g，0.33mmol)的1，2-DCE(6mL)和MeOH(2mL)溶液中3分子筛(2g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.07g，0.364mmol)。混合物在50℃下搅拌一整夜。冷却至室温后加入NaBH₄(0.1g)并反应2小时。通过Hydromatrix^塞子(使用NaHCO₃预处理)过滤反应混合物。蒸干滤液，残渣在硅胶上色谱分离(DCM-MeOH 93-7，0.5％NH₄OH水溶液)得到淡黄色泡沫的第一非对映体(0.062g，0.13mmol)。然后得到淡黄色泡沫的第二洗脱非对映体(0.020g，0.041mmol)。

第一非对映体：

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：10.85(s，1H)；8.65(d，J＝2.8Hz，1H)；7.86(m，2H)；7.72(d，J＝7.9Hz，1H)；7.65(d，J＝7.3Hz，1H)；7.56(dd，J＝7.3，8.2Hz，1H)；7.07(d，J＝7.9Hz，1H)；5.38(m，2H)；3.93(s，3H)；3.92(重叠，m，1H)；3.71(dd，AB系统，J＝15.0Hz，＝0.061，2H)；3.52(s，2H)；3.01(m，1H)；2.77(t，J＝10.5Hz，1H)；2.50(重叠，m，1H)；2.09-1.68(m，2H)；1.81-1.69(m，2H)；1.36-1.22(m，2H)；1.17-1.01(m，1H).

MS(ESI，m/z)：481.2[M+H⁺].

第二非对映体：

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：10.86(s，1H)；8.65(d，J＝2.7Hz，1H)；7.86(d，J＝2.7Hz，1H)；7.82(d，J＝7.9Hz，1H)；7.74(d，J＝7.7Hz，1H)；7.65(d，J＝7.2Hz，1H)；7.54(dd，J＝7.2，7.7Hz，1H)；7.09(d，J＝7.9Hz，1H)；5.46-5.38(m，2H)；4.02(m，1H)；3.90(s，3H)；3.75(dd，AB系统，J＝14.9Hz，＝0.062，2H)；3.58(m，1H)；3.53(s，2H)；3.07(t，J＝10.7Hz，1H)；2.29(brs，1H)；1.98(m，1H)；1.78-1.47(m，3H)；1.40-1.09(m，3H).

MS(ESI，m/z)：481.4[M+H⁺].

实施例204：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(2RS)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺：

根据实施例159描述的方法，以中间体203.v(0.1g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.083g)作为起始原料，制得标题化合物。得到白色固体的3.5∶1非对映体的混合物的标题化合物(0.08g，49％产量)。

MS(ESI，m/z)：493.2[M+H⁺].

实施例205：外消旋-反式-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-哌啶-3-基]-胺：

205.i.外消旋-反式-哌啶-1，2，5-三羧酸1-苯甲基酯5-甲基酯：

向用力搅拌的外消旋-反式-哌啶-2，5-二羧酸5-甲基酯(3.74g，20mmol，根据J.Heterocycl.Chem.(1995)，32，857制备)、NaHCO₃(6.7g)、丙酮(80mL)和水(80mL)的混合物中逐滴加入Cbz-Cl(3.75g，22mmol)。搅拌混合物直到不再放出气体。混合物使用1N HCl水溶液(160mL)酸化，并用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。使用盐水洗涤结合的有机层，并在MgSO₄上干燥，过滤并在真空中浓缩得到无色油状的Cbz保护的化合物(602g，96％产量)，其无需纯化即可用于下一步。

MS(ESI，m/z)：322.3[M+H⁺].

205.ii.外消旋-反式-6-羟基甲基-哌啶-1，3-二羧酸1-苯甲基酯3-甲基酯：

在0℃下，向中间体205.i(6.4g，20mmol)的THF溶液中，逐滴加入甲硼烷的THF(1M，60ml，3eq)溶液。该混合物在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌3小时。小心加入MeOH消除过量试剂，并在减压下除去挥发物。加入MeOH并并在减压下再次除去。残渣在硅胶上通过色谱法纯化(EA)得到无色油状的所需醇(3.16g，51％产量)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.40-7.20(m，5H)，5.20(d，1H，J＝12.4Hz)，5.10(d，1H，J＝12.4Hz)，4.40-4.10(m，2H)，3.85-3.60(m，2H)，3.62(s，3H)，3.40-3.25(m，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.46(br，1H)，2.05-1.50(m，4H).

205.iii.外消旋-反式-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-哌啶-1，3-二羧酸1-苯甲基酯3-甲基酯：

在0℃下，向6-甲氧基-喹啉-4-醇(1.75g，10mmol)和中间体205.ii(3.07g，10mmol)的THF(50mL)悬浮液中加入三苯基膦(3.15g，12mmol)，并逐滴加入DIAD(2.43g，12mmol)。混合物逐渐升温至室温，并在室温下搅拌2天。在减压下除去挥发物，残渣在硅胶上色谱分离(Hex∶EA2∶1)得到1.26g(27％产量)产物，其仍然与一些三苯基膦混合，但就这样即可用于下一步。

205.iv.外消旋-反式-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-哌啶-1，3-二羧酸1-苯甲基酯：

中间体205.iii(1.26g，2.72mmol)溶于THF-water-MeOH3：1∶1(100mL)，并加入LiOHhydrate(0.23g，2eq)。混合物在室温下搅拌一整夜，并在50℃下搅拌2小时。混合物在真空中浓缩，用1N HCl水溶液中和并用EA萃取，使用水和盐水洗涤结合的萃取液，并在MgSO₄上干燥，过滤并在真空中浓缩。将残渣与乙醚一起研碎，过滤得到无色固体的所需酸(0.736g，60％产量)。

MS(ESI，m/z)：451.3[M-H⁺].

205.v.外消旋-反式-5-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-哌啶-1-羧酸苯甲基酯：

使用TEA(0.501ml，2.2eq)和DPPA(0.494g，1.1eq)处理中间体205.iv(0.736g，1.63mmol)的tert-butanol(10mL)溶液。混合物加热回流4小时、浓缩并在硅胶上过滤(EA，然后EA/MeOH 9∶1作为洗脱液)。滤液在真空中浓缩，放入DCM(10mL)中，并用TFA(2mL)处理。2小时后，在减压下除去挥发物。将残渣溶于DCM，并用NH₄OH和水洗涤。在MgSO₄上干燥、过滤并在真空中浓缩，残渣在硅胶上通过色谱法纯化(EA∶MeOH 9∶1+1％浓缩的NH₄OH，然后是MeOH)得到油状的标题胺化合物(0.410g，60％产量)。

MS(ESI，m/z)：422.5[M+H⁺].

205.vi.外消旋-反式-5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-2-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-哌啶-1-羧酸苯甲基酯：

中间体205.v(0.210g，0.5mmol)、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.082g，0.5mmol)和1，2-DCE-MeOH(1∶1，4mL)的混合物在室温下搅拌一整夜。加入NaBH₄(过量)并继续搅拌1小时。使用DCM和浓缩的NH₄OH对混合物进行分配。有机层在MgSO₄上干燥，过滤并蒸干。残渣在硅胶上通过色谱法纯化(EA∶MeOH 9∶1+1％NH₄OH)得到无色泡沫的产物(0.125g，43％产量)。

MS(ESI，m/z)：570.6[M+H⁺].

205.vii.外消旋-反式-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-哌啶-3-基]-胺：

将中间体205.vi(0.121g，0.21mmol)溶于EtOH(5mL)。加入10％活性炭(0.064g)上的钯和环己烯(2mL)，并在室温下搅拌混合物5小时。滤出催化剂并浓缩滤液。残渣在硅胶上通过色谱法纯化(EA∶MeOH 9∶1+1％NH₄OH)得到无色泡沫状的标题化合物(0.077g，83％产量)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：8.55(d，1H，J＝5.1Hz)，7.86(d，1H，J＝9.2Hz)，7.45(d，1H，J＝2.8Hz)，7.38(dd，1H，J＝9.2Hz，J＝2.8Hz)，6.98(d，1H，J＝5.1Hz)，6.83(s，1H)，6.76(s，2H)，4.24(s，4H)，4.20-4.00(m，3H)，3.90(s，3H)，3.20-3.05(m，3H)，3.00-2.90(m，1H)，2.45-2.15(m，3H)，2.00-1.90(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)

MS(ESI，m/z)：436.2[M+H⁺].

实施例206：外消旋-反式-6-{[6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

206.i.外消旋-反式-哌啶-1，2，5-三羧酸1-叔丁基酯5-甲基酯：

使用BOC₂O(16.3g，1.5eq)和1M NaOH水溶液(50mL)处理外消旋-反式-哌啶-2，5-二羧酸5-甲基酯(9.36g，50mmol，根据J.Heterocycl.Chem.(1995)，32，857制备)的THF(100mL)悬浮液。混合物在室温下搅拌一整夜，用1M HCl水溶液酸化并用EA萃取。使用水和盐水洗涤结合的萃取液，并在MgSO₄上干燥，过滤并浓缩。残渣在硅胶上通过色谱法纯化(Hex/EA1∶1)得到无色油状的标题化合物7.8g(54％产量)。

MS(ESI，m/z)：286.4[M-H^-].

206.ii.外消旋-反式-6-羟基甲基-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲基酯：

根据实施例205的205.ii的方法，用甲硼烷(1M溶于THF，82mL)还原中间体206.i(7.8g，27mmol)。然后在SiO₂上色谱分离(Hex/EA1∶1)得到无色油状的标题醇(5.4g，73％产量)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：4.69(t，1H，J＝5.5Hz)，4.25-4.15(m，1H)，4.05-3.90(m，1H)，3.60(s，3H)，3.55-3.35(m，2H)，3.05-2.95(m，1H)，2.65(br，1H)，1.90-1.50(m，4H)，1.38(s，9H).

206.iii.外消旋-反式-6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲基酯：

向中间体206.ii(5.4g，20mmol)和咪唑(1.63g，24mmol)的THF(50mL)溶液中加入TBDMSCl(3.3g，22mmol)。混合物在室温下搅拌一整夜，倒入NH₄Cl溶液中，并用乙醚萃取。使用水和盐水洗涤结合的有机萃取液，并在MgSO₄上干燥并浓缩得到8.38g无色油，其无需进一步纯化即可用于下一步。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：4.25-4.15(m，1H)，4.05-3.90(m，1H)，3.50(s，3H)，3.55-3.35(m，2H)，3.05-2.95(m，1H)，2.65(br，1H)，1.90-1.50(m，4H)，1.38(s，9H)，1.80(s，9H)，0.50(s，6H).

206.iv.外消旋-反式-6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯

使用LiOH.H₂O(1.7g，2eq)处理中间体206.iii(7.7g，19.9mmol)的MeOH/H₂O3∶1(150mL)和THF(10mL)溶液。混合物在室温下搅拌4小时，然后在真空中浓缩。加入乙醚和1M HCl(35mL)，分离两相。再用乙醚萃取水层1次，并用盐水洗涤结合的有机萃取液，在MgSO₄上干燥并浓缩。在硅胶上色谱分离(Hex/EA4∶1，2∶1)得到无色固体的酸(5.47g，73％产量)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：12.20(br，1OH)，4.25-4.15(m，1H)，4.05-3.90(m，1H)，3.70-3.45(m，2H)，3.05-2.95(m，1H)，2.65(br，1H)，1.90-1.50(m，4H)，1.38(s，9H)，1.80(s，9H)，0.50(s，6H).

206.v.外消旋-反式-5-氨基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

使用TEA(1.62g，1.1eq)和DPPA(4.4g，1.1eq)处理中间体206.iv(5.46g，14.6mmol)和苯(100mL)悬浮液。所得溶液加热回流60分钟，加入苯甲醇(4.5ml，3eq)并继续加热一整夜。混合物冷却至室温，并用EA稀释，用NaHCO₃和盐水洗涤，在MgSO₄上干燥并真空中浓缩。在硅胶上通过色谱法(Hex/EA9∶1，4∶1)分离无用的异氰酸盐(700mg)和Cbz保护的衍生物(3.65g，52％产量)。将异氰酸盐溶于THF(20mL)，并用NaOH(1M，6mL)处理。在室温下用力搅拌混合物1小时。分离有机层，再用EA萃取水层1次。用NaHCO₃洗涤结合的有机相，并在MgSO₄上干燥、浓缩得到270mg无色固体状的标题胺。

MS(ESI，m/z)：345.4[M+H⁺].

206.vi.外消旋-反式-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

中间体206.v(270mg，0.78mmol)、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(152mg，078mmol)和1，2-DCE/MeOH1∶1(10mL)的混合物在室温下搅拌一整夜。加入NaBH₄(过量)并继续搅拌1小时。使用DCM和NH₄OH对混合物进行分配，有机层在MgSO₄上干燥，并在真空中浓缩。得到400mg(97％产量)产物，其无需纯化即可用于下一步。

MS(ESI，m/z)：524.2[M+H⁺].

206.vii.外消旋-反式-5-[叔丁氧氧代-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-2-羟基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯

使用BOC₂O(2eq)处理中间体206.vi(400mg，0.76mmol)的THF(10mL)溶液，并在室温下搅拌一整夜。混合物在真空中浓缩，并在硅胶上通过色谱法纯化(Hex/EA4∶1，2∶1，1∶1)。将中间体(440mg)溶于THF，并用1M TBAF溶液处理(0.8mL)，反应4小时。混合物在真空中浓缩，并在硅胶上通过色谱法纯化(Hex/EA2∶1，1∶1，EA)得到290mg无色泡沫状的标题醇。

MS(ESI，m/z)：623.2[M+H⁺].

206.viii.外消旋-反式-5-[叔丁氧氧代-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

根据实施例154的154.iv的方法，以4-氯-8-甲氧基喹唑啉(50mg，0.25mmol)和中间体206.vii(130mg，0.25mmol)作为起始原料，制得标题化合物。在硅胶上通过色谱法纯化(Hex/EA1∶1，EA)得到淡黄色泡沫状的标题化合物(90mg，53％产量)。

MS(ESI，m/z)：667.1[M+H⁺].

206.ix.外消旋-反式-6-{[6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

用TFA(1mL)处理中间体206.viii(90mg，0.135mmol)的DCM(5mL)溶液。混合物在室温下搅拌2小时，在真空中浓缩，并使用DCM和NH₄OH对混合物进行分配。有机层在MgSO₄上干燥，残渣在硅胶上通过色谱法纯化(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)得到30mg无色泡沫状的标题化合物。

MS(ESI，m/z)：467.2[M+H⁺].

实施例207：外消旋-反式-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-3-基]-胺：

207.i.外消旋-反式-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲基酯：

根据实施例206的206.viii的方法，以4-氯-8-甲氧基喹唑啉(390mg，2mmol)和中间体206.ii(547mg，2mmol)作为起始原料，制得标题化合物。在硅胶上通过色谱法纯化(Hex/EA1∶1，EA)得到无色泡沫状的标题化合物(610mg，71％产量)。

MS(ESI，m/z)：432.5[M+H⁺].

207.ii.外消旋-反式-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯

根据实施例206的206.iv的方法水解中间体207.i(600mg，1.4mmol)。从乙醚中结晶得到标题酸(180mg，31％产量)。

MS(ESI，m/z)：418.1[M+H⁺].

207.iii.外消旋-反式-5-氨基-2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

向中间体207.ii(170mg，0.4mmol)的苯(10mL)悬浮液中加入TEA(1.2eq)和DPPA(1.1eq)。混合物加热回流2小时。冷却混合物至室温，并使用乙酸乙酯和水水进行分配。有机相在MgSO₄上干燥并浓缩。将残渣溶于THF(6mL)，并用NaOH1M(2mL)处理，并在室温下用力搅拌混合物1小时，然后在50℃下搅拌1小时。用水稀释混合物，并用EA萃取。将结合的有机相在MgSO₄上干燥，浓缩得到100mg(63％产量)无色油状的胺。

MS(ESI，m/z)：389.1[M+H⁺].

207.iv.外消旋-反式-5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

中间体207.iii(100mg，0.26mmol)和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(42mg，0.26mmol)的DCE∶MeOH1∶1(3mL)混合物在室温下搅拌一整夜。加入NaBH₄(过量)并继续搅拌1小时。使用DCM和NH₄OH对混合物进行分配。有机层在MgSO₄上干燥，并在真空中浓缩。在硅胶上通过色谱法纯化(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)得到80mg(58％产量)无色油状的产物。

MS(ESI，m/z)：537.3[M+H⁺].

207.v.外消旋-反式-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-3-基]-胺：

用TFA(1mL)处理中间体207.iv(80m g，0.15mmol)的DCM(4mL)溶液。混合物在室温下搅拌2小时，在真空中浓缩，并使用DCM和NH₄OH进行分配。有机层在MgSO₄上干燥，在真空中浓缩，残渣在硅胶上通过色谱法纯化(FA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)得到60mg无色油状的标题化合物。

MS(ESI，m/z)：437.4[M+H⁺].

实施例208：外消旋-反式-{2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酸叔丁酯

208.i.外消旋-反式-5-苯甲基氧基氧代氨基-2-羟基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯

5-苯甲基氧基氧代氨基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.65g，7.625mmol；实施例206的206.v步骤中的次生产物)溶于THF(50mL)，并加入TBAF(1M溶于THF，1.1eq)。混合物在室温下搅拌1小时，在真空中浓缩，并使用乙酸乙酯和水水进行分配。用水和盐水洗涤有机萃取液，并在MgSO₄上干燥，并在真空中浓缩。残渣在硅胶上通过色谱法纯化(Hex/EA2∶1，1∶1thenEA)得到无色油状的标题醇(2.37g，85％)。

MS(ESI，m/z)：365.2[M+H⁺].

208.ii.5-苯甲基氧基氧代氨基-2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

在0℃下，向4-氯-8-甲氧基喹唑啉(290mg，1.49mmol)和中间体208.i(544mg，1eq)的DMF(5mL)溶液中加入NaH(60％悬浮于油中，143mg，2eq)。混合物在0℃下搅拌3小时，用水结束反应并用乙醚萃取。用水和盐水洗涤有机萃取液，并在MgSO₄上干燥，并在真空中浓缩。残渣在硅胶上通过色谱法纯化(Hex/EA1∶1，EA)得到422mg(54％产量)无色油状的偶联产物。

MS(ESI，m/z)：523.2[M+H⁺].

208.iii.外消旋-反式-[6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸苯甲基酯：

向中间体208.ii(422mg，0.808mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(2mL)。混合物在室温下搅拌2小时，在真空中浓缩，并使用DCM和NH₄OH进行分配。有机萃取液在MgSO₄上干燥并浓缩，得到标题哌啶(340mg，99％产量)，其无需纯化直接用于下一步。

MS(ESI，m/z)：423.5[M+H⁺].

208.iv.外消旋-反式-[5-苯甲基氧基氧代氨基-2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-1-基]-乙酸叔丁酯

向中间体208.iii(340mg，0.8mmol)的THF(5mL)溶液中加入DIPEA(0.16ml，1.2eq)和叔丁基溴乙酸酯(0.141ml，1.2eq)，在室温下搅拌混合物2天。所得悬浮液倒入饱和的NH₄Cl溶液中，并用EA萃取。有机萃取液在MgSO₄上干燥并在真空中浓缩。残渣在硅胶上通过色谱法纯化(Hex/EA1∶1，EA)得到260mg(60％产量)无色油状的所需化合物。

MS(ESI，m/z)：537.2[M+H⁺].

208.v.外消旋-反式-[5-氨基-2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-1-基]-乙酸叔丁酯

中间体208.iv(260mg，0.48mmol)溶于EA(50mL)，排气几次，并用10％Pd/C(170mg)处理。反应在氢气压(1bar)下搅拌5小时，在硅藻土上过滤，并在真空中浓缩得到170mg(87％产量)无色油。

MS(ESI，m/z)：403.2[M+H⁺].

208.vi.外消旋-反式-{2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-5-[(3-氧代-3，4二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酸叔丁酯

根据实施例206的206.vi的方法进行还原胺化，从中间体208.v(170mg，0.4mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(82mg，1eq)作为起始原料，制得标题化合物。得到米色泡沫的产物(146mg，59％产量)。

MS(ESI，m/z)：581.2[M+H⁺].

实施例209：外消旋-反式-{2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酸：

实施例208(100mg，0.17mmol)的化合物溶于TFA(2mL)的溶液在室温下搅拌3小时。混合物在真空中浓缩，从乙醚中结晶得到标题化合物的三氟醋酸盐(130mg)。

MS(ESI，m/z)：525.2[M+H⁺].

实施例210：外消旋-反式-6-({6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-哌啶-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

210.i.外消旋-反式-6-甲酰基-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲基酯：

将草酰氯(4.5ml，52.9mmol)的DCM(33mL)溶液冷却至-78℃。逐滴加入DMSO(4.7ml，64.85mmol)的DCM(33mL)溶液，并在-78℃下搅拌溶液15分钟。逐滴加入中间体206.ii(4.66g，17.1mmol)溶于DCM(33mL)的溶液，在-78℃下搅拌溶液1小时，然后逐滴加入TEA(33ml溶于20mlDCM)。将溶液室温至室温并搅拌3小时。加入饱和的NaHCO₃(75mL)溶液。分离相，并用DCM萃取水相1次。使用盐水洗涤结合的有机相，并在MgSO₄上干燥，在真空中浓缩。在硅胶上色谱法纯化(Hex/EA2∶1)得到淡黄色油状的3∶1顺/反异构体混合物的标题醛(1.14g，25％产量)。

MS(ESI，m/z)：272.3[M+H⁺].

210.ii.外消旋-反式-6-乙炔基-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲基酯：

向对甲苯磺酰azide(1.8g，9.08mmol)的MeCN(115mL)溶液中加入K₂CO₃(3.1g，22.1mmol)和二甲基乙酰基甲基膦酸酯(1.2ml，8.87mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，并加入中间体210.i(1.14g，4.2mmol)的MeOH(17mL)溶液。混合物在室温下搅拌一整夜。在减压下除去挥发物，将残渣溶于水(50mL)和EA(100mL)中。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层。使用盐水洗涤结合的有机层，并在MgSO₄上干燥，过滤并在真空中浓缩。残渣通过SiO₂(Hex/EA4∶1)过滤得到淡黄色油状的标题炔(顺/反式的混合物，450mg，40％)。

MS(ESI，m/z)：268.5[M+H⁺].

210.iii.外消旋-反式-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基乙炔基)-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲基酯：

向中间体210.ii(450mg，1.68mmol)和三氟甲基磺酸6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基酯(517mg，1eq)的DMF(5mL)和TEA(1.4mL)溶液中连续加入碘化亚铜(35mg)和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(59mg)。反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物倒入水上并用EA萃取。水层萃取2次(2×100mL)。使用水和盐水洗涤结合的有机层，并在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸干。残渣在硅胶上通过色谱法纯化(Hex/EA1∶2)得到米色固体状的标题炔(300mg，42％产量)。

MS(ESI，m/z)：426.1[M+H⁺].

210.iv.外消旋-反式-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲基酯：

在EtOH(20mL)中，中间体210.iii(300mg，0.706mmol)在PtO₂(70mg)上氢化5小时(1barofH₂)。混合物通过硅藻土过滤。浓缩得到225mg(74％产量)无色油。

MS(ESI，m/z)：430.3[M+H⁺]

210.v.外消旋-反式-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯

根据实施例206的206.ii的方法，以中间体210.iv(225mg，0.52mmol)作为起始原料，制得无色固体状的标题化合物(216mg；99％产量)。

MS(ESI，m/z)：416.3[M+H⁺].

210.vi.外消旋-反式-5-氨基-2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

根据实施例207的207.iii的方法进行Curtius降解，从中间体210.v(216mg，0.52mmol)作为起始原料，制得无色固体状的标题胺化合物(137mg，68％产量)。

MS(ESI，m/z)：387.2[M+H⁺].

210.vii.外消旋-反式-2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

根据实施例206的206.iv的方法还原胺化，从中间体210.vii(135mg，0.35mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(68mg，1eq)作为起始原料，制得。得到淡黄色泡沫的产物(133mg，67％产量)。

MS(ESI，m/z)：565.3[M+H⁺].

210.viii.外消旋-反式-6-({6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-哌啶-3基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

根据实施例206的206.ix的方法进行脱保护，从中间体210.vii(113mg，0.23mmol)作为起始原料，制得纯白色泡沫状的标题化合物(100mg，91％产量)。

MS(ESI，m/z)：465.4[M+H⁺].

实施例211：外消旋-反式-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

211.i.外消旋-反式-6-氨甲酰基-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲基酯：

向DCC(1.28g，1.05eq)的EA(25mL)溶液中加入中间体206.i(1.7g，5.9mmol)和NHS(715mg，1.05eq)。形成沉淀并在室温下搅拌一整夜。滤出沉淀，滤液在真空中浓缩。将残渣溶于THF(100mL)并用NH₃(气体)通过起泡15分钟。形成白色的沉淀并滤出。滤液在真空中浓缩，通过色谱法(SiO₂/EA)得到标题酰胺(800mg，47％产量；无色固体)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：7.31(br，1H)，7.04(br，1H)，4.4-4.30(m，1H)，4.20-4.10(m，1H)，3.61(s，3H)，3.40-3.20(m，1H)，2.70(br，1H)，2.00-1.40(m，4H)，1.37(s，9H).

211.ii.外消旋-反式-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨甲酰基)-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲基酯：

根据实施例28的28.ii的方法，以中间体211.i(800mg，2.8mmol)和三氟甲基磺酸6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基酯(861mg，1eq)作为起始原料，制得无色固体状的标题化合物(880mg，70％产量)

MS(ESI，m/z)：444.8[M+H⁺].

211.iii.外消旋-反式-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨甲酰基)-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯

根据实施例206的206.ii的方法，以中间体211.ii(680mg，1.53mmol)作为起始原料，制得无色固体状的标题化合物(650mg；98％产量)

MS(ESI，m/z)：432.0[M+H⁺].

211.iv.外消旋-反式-5-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

根据实施例207的207.iii的方法进行Curtius降解，从中间体211.iii(178mg，0.41mmol)作为起始原料，制得无色固体状的标题胺化合物(136mg，82％产量)。

MS(ESI，m/z)：402.1[M+H⁺].

211.v.外消旋-反式-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨甲酰基)-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

根据实施例206的206.vi的方法进行还原胺化，从中间体211.iv(136mg，0.34mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(66mg，1eq)作为起始原料，制得。得到淡黄色泡沫的产物(110mg，56％产量)。

MS(ESI，m/z)：580.2[M+H⁺].

211.vi.外消旋-反式-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6基甲基)-氨基]-哌啶-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

根据实施例206的206.ix的方法进行脱保护，从中间体211.v(110mg，0.19mmol)开始，从乙醚/MeOH中结晶得到纯白色固体状的标题化合物(52mg，57％产量)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：8.70(d，1H，J＝5.04Hz)，8.43(d，1H，J＝5.04Hz)，8.27(d，1H，J＝9.03Hz)，7.70(d，1H，J＝7.89Hz)，7.32(d，1H，J＝9.03Hz)，7.07(d，1H，J＝7.89Hz)，4.04(s，3H)，3.70(s，2H)，3.65-3.60(m，1H)，3.51(s，2H)，3.25-3.10(m，1H)，3.05-2.95(m，1H)，2.60-2.40(m，2H)，2.30-2.05(m，2H)，1.90-1.80(m，1H)，1.70-1.50(m，1H)，1.30-1.10(m，1H).

实施例212：外消旋-反式-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

212.i.外消旋-反式-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨甲酰基)-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

从中间体211.iv(110mg，0.27mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(55mg，1eq)开始，根据实施例206的206.vi的方法进行还原胺化。得到淡黄色泡沫的产物(90mg，57％产量)。

MS(ESI，m/z)：579.2[M+H⁺].

212.ii.外消旋-反式-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

从中间体212.i(90mg，0.19mmol)开始，根据实施例206的206.ix的方法进行脱保护，色谱纯化(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)后得到纯白色固体状的标题化合物(42mg，56％产量)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：8.70(d，1H，J＝5.04Hz)，8.43(d，1H，J＝5.04Hz)，8.27(d，1H，J＝9.03Hz)，7.34(d，1H，J＝9.03Hz)，7.20(d，1H，J＝7.89Hz)，7.00-6.85(m，2H)，4.04(s，3H)，3.65-3.50(m，3H)，3.41(s，2H)，3.25-3.10(m，1H)，3.05-2.95(m，1H)，2.60-2.40(m，2H)，2.30-2.05(m，2H)，1.90-1.80(m，1H)，1.70-1.50(m，1H)，1.30-1.10(m，1H).

MS(ESI，m/z)：479.3[M+H⁺].

实施例213：外消旋-反式-5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-哌啶-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

213.i.外消旋-反式-5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

从中间体211.iv(110mg，0.27mmol)和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(45mg，1eq)开始，根据实施例206的206.vi描述的方法还原胺化。得到无色泡沫的产物(100mg，66％产量)。

MS(ESI，m/z)：550.3[M+H⁺].

213.ii.外消旋-反式-5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-哌啶-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

从中间体213.i(100mg，0.18mmol)开始，根据实施例206的206.ix描述的方法脱保护，色谱纯化后得到纯白色固体状的标题化合物(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：8.70(d，1H，J＝5.04Hz)，8.43(d，1H，J＝5.04Hz)，8.27(d，1H，J＝9.03Hz)，7.34(d，1H，J＝9.03Hz)，6.80(s，1H)，6.74(s，2H)，4.18(s，4H)，4.04(s，3H)，3.65-3.50(m，3H)，3.41(s，2H)，3.25-3.10(m，1H)，3.05-2.95(m，1H)，2.60-2.40(m，2H)，2.30-2.05(m，2H)，1.90-1.80(m，1H)，1.70-1.50(m，1H)，1.30-1.10(m，1H).

MS(ESI，m/z)：450.2[M+H⁺].

实施例214：顺式-3-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

214.i.顺式-[(3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨甲酰基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯

从中间体72.i(1.1g，4.3mmol)和三氟-甲基磺酸6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基酯(1.32g，4.3mmol)开始，根据实施例59的59.ii的方法得到白色固体状的标题化合物(1.08g，60％产量)。

MS(ESI，m/z)：415.5[M+H⁺].

214.ii.顺式-3-氨基甲基-环己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

从中间体214.i(1.08g，2.6mmol)开始，根据实施例67的67.iii描述的方法制备标题化合物(0.8g，97％产量)。得到无色油状的标题胺。

MS(ESI，m/z)：315.3[M+H⁺].

214.iii.顺式-3-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

从中间体214.ii(0.1g，0.32mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.072g，0.37mmol)开始，根据实施例63的63.vii的描述的方法，得到白色固体状的标题化合物(0.055g，30％产量)。

MS(ESI，m/z)：493.2[M+H⁺].

实施例215：3-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

从中间体69.ii(0.100g，0.32mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.062g，0.35mmol)开始，根据实施例63的63.vii描述的方法，得到白色固体状的标题化合物(0.059g，39％产量)。

MS(ESI，m/z)：477.4[M+H⁺].

实施例216：6-((3R，6S)-{6-反式-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

216.i.反式-7-氟-2-甲氧基-8-styr基-[1，5]萘啶：

从8-溴-7-氟-2-甲氧基-[1，5]萘啶(2.57g，10mmol；根据WO2004/058144制备)和反式-苯基乙烯基硼酸(1.62g，11mmol)开始，根据实施例178的178.i描述的方法，得到淡黄色固体状的标题化合物(2.5g，89％产量)。

MS(ESI，m/z)：281.0[M+H⁺].

216.ii.1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2-苯基-乙烷-1，2-二醇：

从中间体216.i(2.5g，8.9mmol)开始，根据实施例178的178.ii描述的方法，得到白色泡沫状的标题二醇(2.3g，81％产量)

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.42(d，J＝0.7Hz，1H)；8.28(d，J＝9.1Hz，1H)；7.24-7.15(m，4H)；7.08(m，2H)；6.70(brs，1H)；5.28(brs，1H)；5.10(d，J＝7.9Hz，1H)；4.11(s，3H)；3.85(brs，1H).

216.iii.3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-甲醛：

从中间体216.ii(2.3g，7.25mmol)开始，根据实施例178的178.iii描述的方法，得到白色固体状的标题化合物(1.34g，89％产量)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：11.08(s，1H)；9.01(d，J＝1.3Hz，1H)；8.41(d，J＝9.1Hz，1H)；7.37(d，J9.1Hz，1H)；4.09(s，3H).

MS(ESI，m/z)：206.9[M+H⁺].

216.iv.(3R，6S)-{6-反式-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

从中间体164.ii(2.66g，6.3mmol)和中间体216.iii(1.3g，6.3mmol)开始，根据实施例171的171.v描述的方法，得到淡黄色固体状的标题化合物(1.5g，59％产量)。

MS(ESI，m/z)：404.0[M+H⁺].

216.v.(3R，6S)-6-反式-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-胺：

从中间体216.iv(0.2g)开始，根据实施例164的164.iv描述的方法，得到淡黄色泡沫状的标题化合物(0.090g)。

MS(ESI，m/z)：304.1[M+H⁺].

216.vi.6-((3R，6S)-{6-反式-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

从中间体216.v(0.09g，0.3mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.063g，1.1eq)开始，根据实施例88的88.iv描述的方法，得到白色固体状的标题化合物(0.045g，31％产量)

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：10.83(s，1H)；8.85(s，1H)；8.31(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70(d，J＝7.8Hz，1H)；7.26(d，J＝9.0Hz，1H)；7.05(d，J＝7.8Hz，1H)；6.72(d，J＝11.9Hz，1H)，6.04(dd，J＝8.1，11.9Hz，1H)；4.01(s，3H)；3.84-3.75(m，2H)；3.68(brs，2H)；3.42(s，2H)；2.83(t，J＝10.8Hz，1H)；2.50(重叠，m，1H)；2.03-1.94(m，2H)；1.58(m，1H)；1.38(m，1H)；1.12(m，1H).

MS(ESI，m/z)：482.2[M+H⁺]

实施例217：6-(3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羟-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

217.i.(3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羟-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

从中间体216.iv(1.13g，2.8mmol)开始，根据实施例171的171.vi描述的方法，得到棕色油状的标题化合物(0.525g，42％产量)。得到6∶1非对映异构体的混合物的二醇。

MS(ESI，m/z)：437.9[M+H⁺].

217.ii.(1R，2R)-1-((2S，5R)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烷-1，2-二醇：

从中间体217.i(0.525g，1.2mmol)开始，根据实施例171的171.vii描述的方法，得到淡黄色泡沫状的标题化合物(0.4g，98％产量)。得到6∶1非对映异构体的混合物的二醇。

MS(ESI，m/z)：338.2[M+H⁺].

217.iii.6-(3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2二羟-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H吡啶并[3，2b][1，4]噻嗪-3-酮：

从中间体217.ii(0.2g，0.59mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.126g，1.1eq)开始，根据实施例171的171.viii描述的方法，得到白色固体状的标题化合物(0.098g，32％产量)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：10.83(s，1H)；8.75(d，J＝1.5Hz，1H)；8.29(d，J＝9.1Hz，1H)；7.68(d，J＝7.8Hz，1H)；7.22(d，J＝9.1Hz，1H)；7.02(d，J＝7.8Hz，1H)；5.70(brt，J＝7.1Hz，1H)；5.45(d，J＝7.1Hz，1H)；4.83(d，J＝6Hz，1H)；4.00(s，3H)；3.88(m，1H)；3.73(m，1H)；3.65(brs，2H)；3.53(s，2H)；2.90(m，1H)；2.58(重叠，m，1H)；2.32(m，1H)；2.09-1.90(m，2H)；1.67-1.53(m，2H)；1.09(m，1H).

MS(ESI，m/z)：516.1[M+H⁺].

实施例218：6-({6-[2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

218.i.4-溴-8-氟-6-甲氧基-喹啉：

将8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-醇(13.2g，68.3mmol；根据WO2004/041210所述的方法制得)的DMF(70mL)溶液在水浴中加热至40℃，向其中加入PBr₃(7ml，75mmol)。在该温度下搅拌混合物1小时。用水(0.51)稀释反应混合物，并加入饱和的NaHCO₃直到pH到达8。滤出固体，放入EA中并用硅胶(40g)蒸发。洗脱原料(Hex-EA，3-1)得到黄色固体状的标题溴化物(7.0g，40％产量)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：8.60(d，J＝4.6Hz，1H)；8.00(d，J＝4.6Hz，1H)；7.48(dd，J＝2.6，11.9Hz，1H)；7.24(dd，J＝1.1，2.6Hz，1H)；3.96(s，3H).

218.ii.反式-8-氟-6-甲氧基-4-styr基-喹啉：

从中间体218.i(5g，19.52mmol)和反式-苯基乙烯基硼酸(3.17g，1.1eq)开始，根据实施例178的178.i描述的方法，得到淡黄色固体状的标题化合物(5.4g，99％产量)。

MS(ESI，m/z)：279.9[M+H⁺].

218.iii.1-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-苯基-乙烷-1，2-二醇：

从中间体218.ii(5.4g，19.4mmol)开始，根据实施例178的178.ii描述的方法，得到米色固体状的标题化合物(5.4g，89％产量)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.67(d，J＝4.5Hz，1H)；7.56(d，J＝4.5Hz，1H)；7.23-7.14(m，5H)；6.96(d，J＝2.5，11.5Hz，1H)；6.68(d，J＝2.5Hz，1H)；5.34(d，J＝6.3Hz，1H)；4.97(d，J＝6.3Hz，1H)；4.83(brs，1H)；3.78(s，3H)；3.51(brs，1H).

218.iv.8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛：

从中间体218.iii(5.3g，17mmol)开始，根据实施例178的178.iii描述的方法，得到白色固体状的标题化合物(2.67g，76％产量)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：10.51(s，1H)；9.09(d，J＝4.2Hz，1H)；8.21(dd，J＝1.1，2.6Hz，1H)；8.10(d，J＝4.2Hz，1H)；7.47(dd，J＝2.6，12.0Hz，1H)；3.96(s，3H).

218.v.{(3R，6S)-反式-6-[2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

从中间体164.ii(5.82g，13.7mmol)和中间体218.iv(2.67g，13.5mmol)开始，根据实施例171的171.v描述的方法，得到淡黄色固体状的标题化合物(4.08g，74％产量)。

MS(ESI，m/z)：403.0[M+H⁺].

218.vi.(3R，6S)-反式-6-[2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-胺：

从中间体218.v(0.425g，1.05mmol)开始，根据实施例164的164.iv描述的方法，得到淡黄色泡沫状的标题化合物(0.220g，69％产量)。

MS(ESI，m/z)：303.0[M+H⁺].

218.vii.6-({6-[2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

从中间体218.vi(0.220g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.155g)开始，根据实施例88的88.iv描述的方法，得到白色固体状的标题化合物(0.178g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：10.88(s，1H)；8.70(d，J＝4.5Hz，1H)；7.75(d，J＝7.8Hz，1H)；7.67(d，J＝4.5Hz，1H)；7.36(重叠，m，2H)；7.31(重叠，m，1H)；7.12(d，J＝7.9Hz，1H)；6.59(dd，J＝5.6，15.8Hz，1H)；4.08(m，2H)；3.95(s，3H)；3.77(s，2H)：3.54(s，2H)：3.11(t，J＝10.6Hz，1H)；2.56(重叠，m，1H)；2.18(br.s，1H)；2.09(m，1H)；1.90(m，1H)；1.40(m，2H).

MS(ESI，m/z)：481.3[M+H⁺].

实施例219：6-((3R，6S)-{6-[2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

219.i.(3R，6S)-{6-[2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

在氮气下，向中间体218.v(0.899g，2.23mmol)的EA(35mL)溶液中加入10％活性炭(0.54g)上的钯。所得混合物在氢气下搅拌90分钟。过滤除去催化剂并蒸干滤液。残渣在硅胶上经柱色谱法纯化(EA-Hex，1-1)得到白色固体状的标题化合物(0.553g，61％产量)。

MS(ESI，m/z)：404.9[M+].

219.ii.6-[2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-胺：

从中间体219.i(0.545g，1.35mmol)开始，根据实施例164的164.iv描述的方法，得到灰黄色固体状的标题胺化合物(0.374g，91％产量)。

MS(ESI，m/z)：305.0[M+H⁺].

219.iii.6-((3R，6S)-{6-[2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

从中间体219.ii(0.150g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.105g)开始，根据实施例88的88.iv描述的方法，得到白色泡沫状的标题化合物(0.143g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：10.85(s，1H)；8.66(d，J＝4.4Hz，1H)；7.73(d，J＝7.8Hz，1H)；7.40(d，J＝4.4Hz，1H)；7.32(dd，J＝2.6，12.1Hz，1H)；7.23(d，J＝2.0Hz，1H)；7.09(d，J＝7.9Hz，1H)；3.98(m，1H)；3.93(s，3H)；3.73(d，J＝2.1Hz，2H)；3.53(s，2H)；3.23(m，1H)；3.10(m，2H)；2.96(t，J＝10.5Hz，1H)；2.51(重叠，m，1H)；2.09(br.s，1H)；1.99(m，1H)；1.76(m，2H)；1.69(m，1H)；1.22(m，2H).

MS(ESI，m/z)：483.2[M+H⁺].

实施例220：6-((3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1，2-二羟-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

220.i.{(3R，6S)-6-[(1R，2R)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1，2-二羟-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

从中间体218.v(2.73g，6.8mmol)开始，根据实施例171的171.vi描述的方法，得到棕色油状的标题二醇(2.35g，79％产量)。

MS(ESI，m/z)：437.3[M+H⁺].

220.ii.(1R，2R)-1-((2S，5R)-(5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烷-1，2-二醇：

从中间体220.i(0.432g，1mmol)开始，根据实施例164的164.iv描述的方法，得到灰黄色固体状的标题胺化合物(0.241g，72％产量)。

MS(ESI，m/z)：337.2[M+H⁺].

220.iii.6-((3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1，2二羟-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H吡啶并[3，2b][1，4]噻嗪-3-酮：

从中间体220.ii(0.105g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.067g)开始，根据实施例88的88.iv描述的方法，得到灰黄色固体状的标题化合物(0.063g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：10.85(s，1H)；8.76(d，J＝4.4Hz，1H)；7.73(d，J＝7.8Hz，1H)；7.64(d，J＝4.5Hz，1H)；7.32(dd，J＝2.4，11.9Hz，1H)；7.28(d，J＝2.6Hz，1H)；7.07(d，J＝7.9Hz，1H)；5.46(d，J＝5.5Hz，1H)；5.33(t，J＝4.9Hz，1H)；5.17(d，J＝5.8Hz，1H)；3.92(重叠，m，1H)；3.89(s，3H)；3.72(d，J＝3.9Hz，2H)；3.53(重叠，m，1H)；3.52(s，2H)；2.96(m，1H)；2.74(t，J＝10.4Hz，1H)；2.52(重叠，m，2H)；2.03(m，1H)；1.59(m，2H)；1.05(m，1H).

MS(ESI，m/z)：515.0[M+H⁺].

实施例221：6-((3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1，2-二羟-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

从中间体220.ii(0.119g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.069g)开始，根据实施例88的88.iv描述的方法，得到灰黄色固体状的标题化合物(0.025g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：11.16(s，1H)；8.76(d，J＝4.4Hz，1H)；7.63(d，J＝4.4Hz，1H)；7.32(dd，J＝2.4，9.4Hz，1H)；7.29(m，2H)；7.00(d，J＝8.1Hz，1H)；5.46(d，J＝5.5Hz，1H)；5.33(t，J＝4.8Hz，1H)；4.80(d，J＝6.4Hz，1H)；4.62(s，2H)；3.92(重叠，m，1H)；3.89(s，3H)；3.69(d，J＝4.2Hz，2H)；3.54(m，1H)；2.96(m，1H)；2.73(t，J＝10.5Hz，1H)；2.51(重叠，m，2H)；2.00(m，1H)；1.64(m，2H)；1.17(m，1H).

MS(ESI，m/z)：499.2[M+H⁺].

实施例222：6-(3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羟-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

从中间体217.ii(0.21g，0.62mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.123g，1.1eq)开始，根据实施例171的171.viii描述的方法，得到白色固体状的标题化合物(0.07g，22％产量)

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：11.14(s，1H)；8.75(d，J＝1.5Hz，1H)；8.29(d，J＝9.1Hz，1H)；7.27(d，J＝8.1Hz，1H)；7.23(d，J＝9.1Hz，1H)；6.96(d，J＝8.1Hz，1H)；5.64(brt，J＝6.3Hz，1H)；5.45(d，J＝7.1Hz，1H)；4.83(d，J＝6Hz，1H)；4.61(s，2H)；4.00(s，3H)；3.88(m，1H)；3.73(m，1H)；3.65(brs，2H)；2.95(m，1H)；2.58(重叠，m，1H)；2.32(m，1H)；2.04-1.88(m，2H)；1.58-1.50(m，2H)；1.09(m，1H).

MS(ESI，m/z)：500.1[M+H⁺].

实施例223：(3S，6R)-6-({6-[(1S，2S)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

从中间体199.iv(120mg，0.37mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(67mg，1eq)开始，根据实施例206的206.vi描述的方法，得到米色泡沫状的标题化合物(38mg，21％产量)。

MS(ESI，m/z)：482.2[M+H⁺].

实施例224：(3S，6R)-(6-({6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

224.i.(3S，6R)-{6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例171的171.vi描述的方法，使用AD mixβ^处理中间体199.ii(1.6g，4.15mmol)，得到943mg(54％产量)无色固体状的标题二醇。

MS(ESI，m/z)：464.1[M+H⁺].

224.ii.(1R，2R)-1-((2R，5S)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烷-1，2-二醇：

用TFA(2mL)处理中间体224.i(283mg，0.675mmol)的DCM(5mL)溶液。混合物在室温下搅拌3小时，在真空中浓缩，并使用DCM和NH₄OH进行分配。有机层在MgSO₄上干燥，并浓缩得到无色泡沫状的标题胺化合物(200mg，92％产量)。

MS(ESI，m/z)：320.2[M+H⁺].

224.iii.(3S，6R)-(6-({6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

从中间体224.ii(100mg，0.31mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(61mg，1eq)开始，根据实施例206的206.vi描述的方法，得到米色泡沫状的标题化合物(93mg，60％产量)。

MS(ESI，m/z)：498.1[M+H⁺].

实施例225：(3S，6R)-6-({6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

从中间体224.ii(100mg，0.31mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(56mg，1eq)开始，根据实施例206的206.vi描述的方法，得到米色泡沫状的标题化合物(67mg，44％产量)。

MS(ESI，m/z)：482.2[M+H⁺].

实施例226：(3S，6R)-6-({(6-[(1R)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

226.i.{(3S，6R)-6-[(4S，5S)-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2-氧代-[1，3]二噁茂烷-4-基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

从中间体199.iii(1g，2.38mmol)开始，根据实施例191的191.i描述的方法，得到橙色泡沫状的标题化合物(970mg，91％产量)。

MS(ESI，m/z)：446.3[M+H⁺].

226.ii.(3S，6R)-{6-[(1R)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

从中间体226.i(970mg，2.18mmol)开始，根据实施例191的191.ii描述的方法，得到淡黄色泡沫状的标题化合物(400mg，45％产量)。

MS(ESI，m/z)：403.9[M+H⁺].

226.iii.(1R)-1-((2R，5S)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：

用TFA(2mL)处理中间体226.ii(400mg，0.992mmol)的DCM(6mL)溶液。混合物在室温下搅拌3小时，并在真空中浓缩，使用DCM和NH₄OH进行分配。有机层在MgSO₄上干燥，过滤并蒸干得到无色泡沫状的标题胺化合物(270mg，90％)。

MS(ESI，m/z)：403.4[M+H⁺]

226.iv.(3S，6R)-6-({(6-[(1R)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

中间体226.iii(145mg，0.48mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(93mg，1eq)的DCE/MeOH1∶1(4mL)混合物在室温下搅拌一整夜。加入过量的NaCNBH₃并继续搅拌3小时。混合物用DCM稀释并用氨水溶液洗涤。结合的有机相在MgSO₄上干燥并浓缩。残渣在硅胶上经色谱法纯化(EA/MeOH 9∶1，4∶1+1％NH₄OH)，并在乙醚中结晶得到82mg无色固体状的标题化合物(36％产量)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：8.66(d，1H，J＝4.44Hz)，8.23(d，1H，J＝9.03Hz)，7.73(d，1H，J＝7.83Hz)，7.53(d，1H，J＝4.44Hz)，7.24(d，1H，J＝9.03Hz)，7.09(d，1H，J＝7.83Hz)，4.55(d，1H，J＝6.39Hz)，4.00(s，3H)，4.05-3.95(m，1H)，3.90-3.80(m，1H)，3.73(br，2H)，3.53(s，2H)，3.50-3.35(m，1H)，3.15-2.90(m，3H)，2.10-1.80(m，2H)，1.80-1.40(m，2H)，1.30-1.10(m，3H).

MS(ESI，m/z)：482.1[M+H⁺].

实施例227：(3S，6R)-6-({6-[(1R)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

从中间体226.iii(145mg，0.48mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(85mg，1eq)开始，根据实施例226的226.iv描述的方法，得到无色固体状的标题化合物(78mg，35％产量)。

MS(ESI，m/z)：466.2[M+H⁺].

实施例228：(3S，6R)-6-({(6-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

228.i.{(3S，6R)-6-[(4R，5R)-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2-氧代-[1，3]二噁茂烷-4-基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

从中间体224.i(1g，2.38mmol)开始，根据实施例191的191.i描述的方法，得到橙色油状的标题化合物(540mg，771％产量)。

MS(ESI，m/z)：446.3[M+H⁺].

228.ii.(3S，6R)-{6-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

从中间体228.i(540mg，1.21mmol)开始，根据实施例191的191.ii描述的方法，得到淡黄色泡沫状的标题化合物(190mg，39％产量)。

MS(ESI，m/z)：403.9[M+H⁺].

228.iii.(1S)-1-((2R，5S)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：

用TFA(2mL)处理中间体228.ii(190mg，0.47mmol)的DCM(6mL)溶液。混合物在室温下搅拌3小时，并在真空中浓缩，使用DCM和NH₄OH进行分配。有机层在MgSO₄上干燥，过滤并蒸干得到无色泡沫状的标题胺化合物(130mg，90％)。

MS(ESI，m/z)：403.4[M+H⁺].

228.iv.(3S，6R)-6-({(6-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

中间体228.iii(120mg，0.4mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(77mg，1eq)的DCE/MeOH1∶1(4mL)混合物在室温下搅拌一整夜。加入过量的NaCNBH₃并继续搅拌3小时。混合物用DCM稀释并用氨水溶液洗涤。结合的有机相在MgSO₄上干燥并浓缩。残渣在硅胶上经色谱法纯化(EA/MeOH 9∶1，4∶1+1％NH₄OH)，并在乙醚中结晶得到30mg淡黄色固体状的标题化合物(16％产量)。

MS(ESI，m/z)：482.1[M+H⁺].

实施例229：6-({(3R，6S)-6-[(1S，2S)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

229.i.(3R，6S)-{6-[(1S，2S)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

从中间体177.i(0.401g，1.04mmol)开始，根据实施例171的171.vi描述的方法，使用AD mixα^试剂，得到无色泡沫状的标题化合物(0.304g，69％)

MS(ESI，m/z)：420.2[M+H⁺].

229.ii.(1S，2S)-1-[(2S，5R)-(5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙烷-1，2-二醇：

从中间体229.i(0.3g，0.71mmol)开始，根据实施例77的77.iii描述的方法，得到无色固体状的标题化合物(0.171g，75％产量)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：8.59(s，1H)；7.87(appd，J＝7.8Hz，2H)；7.62(t，J＝7.8Hz，1H)；5.80(brs，1H)；5.09(brd，J＝5.5Hz，1H)；4.42(brd，J＝7.5Hz，1H)；4.03(s，3H)；3.74(ddd，J＝2.8，4.5，8.9Hz，1H)；3.54(m，1H)；3.24(m，1H)；2.81(t，J＝10.4Hz，1H)；2.53(重叠，m，1H)；1.92(m，2H)；1.43(brs，2H)；1.26(m，1H)；1.07(m，1H).

MS(ESI，m/z)：320.0[M+H⁺].

229.iii.6-({(3R，6S)-6-[(1S，2S)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

从中间体229.ii(0.167g，0.52mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.111g，0.57mmol)开始，根据实施例171的171.v描述的方法制备标题化合物。得到米色泡沫状的标题化合物(0.178g，68％产量)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：10.86(s，1H)；8.59(s，1H)；7.87(appd，J＝7.8Hz，2H)；7.73(d，J＝7.8Hz，1H)；7.62(t，J＝7.8Hz，1H)；7.08(d，J＝7.8Hz，1H)；5.79(dd，J＝2.7，6.3Hz，1H)；5.10(d，J＝6.3Hz，1H)；4.43(d，J＝7.8Hz，1H)；4.04(s，3H)；3.89(dd，J＝2.2，10.4Hz，1H)；3.75(dd，AB系统，J＝11.9Hz，＝0.055，2H)；3.54(重叠，m，1H)；3.53(s，2H)；3.28(m，1H)；2.90(t，J＝10.5Hz，1H)；2.46(m，1H)；2.05-1.91(m，3H)；1.31-1.11(m，2H).

MS(ESI，m/z)：498.2[M+H⁺]

实施例230：6-({(3S，6R)-6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

230.i.反式-{(3S，6R)-{6-[2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

从3-甲氧基-喹喔啉-5-甲醛(0.92g，4.88mmol)和中间体171.iv(2.27g，3.4mmol)开始，根据实施例171的171.v描述的方法，得到白色固体状的标题(E)-烯(1.90g，99％产量)。化合物纯度约80％。

MS(ESI，m/z)：498.2[M+H⁺].

230.ii.(3S，6R)-{6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

从中间体230.i(1.5g，3.89mmol)开始，根据实施例171的171.vi描述的方法，得到无色固体状的标题二醇(0.29g，17％产量)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.52(s，1H)；7.99(dd，J＝1.3，8.2Hz，1H)；7.85(d，J＝7.1Hz，1H)；7.62(dd，J＝7.1，8.2Hz，1H)；5.84(brs，1H)；4.75(brs，1H)；4.28(m，1H)；4.20-4.07(m，1H)；4.07(s，3H)；3.93(brs，1H)；3.65(brs，1H)；3.43-3.34(m，2H)；3.00(t，J＝10.6Hz，1H)；2.16(m，1H)；1.96(m，1H)；1.75(m，1H)；1.46(s，9H)；1.28(m，1H).

MS(ESI，m/z)：420.1[M+H⁺].

230.iii.(1R，2R)-1-[(2R，5S)-(5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙烷-1，2-二醇：

从中间体230.ii(0.29g，0.68mmol)开始，根据实施例77的77.iii描述的方法，得到无色固体状的标题化合物(0.14g，75％产量)。

MS(ESI，m/z)：320.1[M+H⁺].

230.iv.6-({(3S，6R)-6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

从中间体230.iii(0.140g，0.44mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.093g，0.48mmol)开始，根据实施例173的173.v描述的方法，得到米色泡沫状的标题化合物(0.62g，28％产量)。

MS(ESI，m/z)：498.2[M+H⁺].

实施例231：6-({(3R，6S)-6-[(1S)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1-羟基-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

231.i.{(3R，6S)-6-[(4R，5R)-5-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-氧代-[1，3]二噁茂烷-4-基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

从中间体220.i(1.92g，4.41mmol)开始，根据实施例190的190.i描述的方法，得到无色泡沫状的标题化合物(0.762g，37％产量)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：8.84(d，J＝4.5Hz，1H)；7.64(d，J＝4.5Hz，1H)；7.44(dd，J＝2.4，12.0Hz，1H)；7.13(d，J＝1.5Hz，1H)；6.82(brd，J＝8.1Hz，1H)；6.57(d，J＝4.8Hz，1H)；4.86(dd，J＝2.5，4.8Hz，1H)；3.97(重叠，m，1H)；3.96(s，3H)；3.67(d，J＝11.2Hz，1H)；3.57(brs，1H)；3.19(t，J＝10.7Hz，1H)；1.92(m，1H)：1.69(m，1H)，1.57(m，1H)；1.40(重叠，m，1H)；1.38(s，9H).

MS(ESI，m/z)：463.3[M+H⁺].

231.ii.{(3R，6S)-6-[(1S)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1-羟基-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

从中间体231.i(0.751g，1.62mmol)开始，根据实施例190的190.ii描述的方法，得到无色泡沫状的标题化合物(0.347g，50％产量)。

MS(ESI，m/z)：421.2[M+H⁺].

231.iii.(1S)-1-((2S，5R)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇：

从中间体231.ii(0.344g，0.819mmol)开始，根据实施例173的173.iv描述的方法，得到无色固体状的标题化合物(0.21g，95％产量)。

MS(ESI，m/z)：321.2[M+H⁺].

231.iv.6-({(3R，6S)-6-[(1S)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1-羟基-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

从中间体231.iii(0.109g，0.34mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.072g，0.37mmol)开始，根据实施例172描述的方法，得到无色泡沫状的标题化合物(0.109g，64％产量)。

MS(ESI，m/z)：496.2[M+H⁺].

实施例232：6-{[6-(6-氟-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

232.i.6-氟-喹啉-4-醇：

从4-fluoro苯胺(1.55g，14mmol)开始，根据实施例138的138.i描述的方法，得到黄色固体状的标题化合物(1.90g，83％产量)。

MS(ESI，m/z)：164.1[M+H⁺]

232.ii.(3R，6S)-6-(6-氟-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-胺：

从中间体78.i(2.55g，11mmol)和中间体232.i(1.89g，11.6mmol)开始，根据实施例135的135.i描述的方法，得到无色固体状的标题化合物(1.08g，3.9mmol)。

MS(ESI，m/z)：277.1[M+H⁺].

232.iii.6-{[6-(6-氟-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

从中间体232.ii.(0.135g，0.49mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.105g，1.1eq.)开始，根据实施例88的88.iv描述的方法，得到灰黄色泡沫状的标题化合物(0.133g，59％产量)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：10.87(s，1H)；8.71(d，J＝5.2Hz，1H)；8.03(dd，J＝5.4，9.3Hz，1H)；7.75(m，2H)；7.66(m，1H)；7.09(m，2H)；4.22(d，J＝4.9Hz，2H)；4.02(m，1H)；3.76(重叠d，J＝2.4Hz，2H)；3.74(重叠，m，1H)；3.53(s，2H)；3.07(t，J＝10.5Hz，1H)；2.56(重叠，m，1H)；2.12(m，2H)；1.84(m，1H)；1.48(m，1H)；1.32(m，1H).

MS(ESI，m/z)：455.5[M+H⁺].

实施例233：6-{[(3R，6S)-6-(6，8-二氟-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

233.i.6，8-二氟-喹啉-4-醇：

从2，4-二氟苯胺(10g，14mmol)开始，根据实施例138的138.i描述的方法，得到棕褐色固体状的标题化合物(4.2g，29％产量)。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：7.87(d，J＝7.4Hz，1H)；7.74(ddd，J＝2.8，8.6，11.3Hz，1H)；7.58(ddd，J＝1.5，2.8，9.1Hz，1H)；6.19(d，J＝7.4Hz，1H).

MS(ESI，m/z)：164.1[M+H⁺].

233.ii.(3R，6S)-6-(6，8-二氟-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-胺：

从中间体78.i(2.31g，10mmol)和中间体233.i(1.90g，10.5mmol)开始，根据实施例135的135.i描述的方法，得到无色泡沫状的标题化合物(1.8g，61％产量)。产物纯度为70～80％。

MS(ESI，m/z)：295.3[M+H⁺].

233.iii.6-{[(3R，6S)-6-(6，8-二氟-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

从中间体233.ii.(0.3g，1.02mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.188g，0.97mmol)开始，根据实施例88的88.vi描述的方法，得到无色固体状的标题化合物(0.230g，47％产量)。

MS(ESI，m/z)：473.3[M+H⁺].

实施例234：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(1S)-1-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺：

从中间体203.iii.(0.155g，0.51mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧酸(0.118g，1.1eq)开始，根据实施例172描述的方法，得到无色固体状的标题化合物(0.070g，27％产量)。使用含1％NH₄OH水溶液的DCM-MeOH：9-1混合物，在硅胶上纯化。

MS(ESI，m/z)：495.2[M+H⁺].

实施例235：(1S)-1-{(2S，5R)-5-反式-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇：

235.i.反式-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯酸乙酯：

向冰冷的NaH(1.13g，60％油分散液，28.2mmol)的THF(32mL)悬浮液中加入三乙基二氧磷基乙酸酯(5.6ml，28.2mmol)。反应混合物在室温下搅拌20分钟。逐滴加入2，5-二氟-苯甲醛(3.34g，23.5mmol)。30分钟后，加入10％NaHSO₄(100mL)溶液，并用乙酸乙酯(150mL)稀释混合物。分离相，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层2次。使用盐水(100mL)洗涤结合的有机层，并在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸干。残渣在硅胶上色谱分离(Hex-EA，19-1)得到无色油状的标题不饱和酯(5.0g，100％)。

¹HNMR(CDCl₃)：7.76(dd，J＝1，16.1Hz，1H)；7.26-7.21(m，1H)；7.13-7.03(m，2H)；6.52(d，J＝16.1Hz，1H)；4.29(q，J＝7.1Hz，2H)；1.36(t，J＝7.1Hz，3H).

235.ii.反式-3-(2，5-二氟-苯基)-丙-2-烯-1-醇：

中间体235.i(5.0g，23.5mmol)的醚(100mL)溶液冷却至0℃，向其中加入DIBAH(1M溶于己烷，60ml，60mmol)。在该温度下搅拌混合物40分钟。加入水(6mL)并搅拌混合物30分钟。滤出固体并用乙醚彻底洗涤。蒸干滤液得到无色油状的标题醇(4.0g，98％产量)。

¹HNMR(CDCl₃)：7.15(ddd，J＝3.1，5.9，9.0Hz，1H)；7.00(td，J＝4.6，9.0Hz，1H)；6.95-6.87(m，1H)；6.75(dd，J＝1.3，16.1Hz，1H)；6.45(td，J＝5.3，16.1Hz，1H)；4.38(brd，J＝5.3Hz，2H)；1.63(s，1H).

235.iii.反式-3-(2，5-二氟-苯基)-丙醛：

在室温下，向中间体235.ii(1.70g，10mmol)的DCM(20mL)溶液中加入Dess-Martin过碘烷(15wt％溶于DCM，20mL)溶液。在室温下搅拌混合物3小时。蒸干后，残渣在硅胶上色谱纯化(Hex-EA，9-1)得到白色固体状的标题醛(1.06g，63％产量)。

¹HNMR(d₆-DMSO)：9.74(d，J＝7.6Hz，1H)；7.88-7.81(m，1H)；7.79(重叠，dd，J＝1.4，16.0Hz，1H)；7.46-7.37(m，2H)；6.67(dd，J＝7.6，16.0Hz，1H).

235.iv.(1S)-1-{(2S，5R)-5-反式-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇：

从中间体190.iii(0.105g，0.34mmol)和中间体235.iii(0.064g，1.1eq.)开始，根据实施例88的88.iv描述的方法，得到无色泡沫状的标题化合物(0.126g，80％产量)。

¹HNMR(d₆-DMSO)：8.62(d，J＝4.4Hz，1H)；7.92(d，J＝9.1Hz，1H)；7.48(ddd，J＝3.2，6.1，9.5Hz，1H)；7.43(m，1H)；7.39(dd，J＝2.8，9.1Hz，1H)；7.32(d，J＝4.4Hz，1H)；7.27(m，1H)；7.11(m，1H)；6.62(d，J＝16.2Hz，1H)；6.49(td，J＝5.3，16.2Hz，1H)；4.78(d，J＝6.3Hz，1H)；4.08(m，1H)；3.90(s，3H)；3.74(m，1H)；3.40(m，2H)；3.30(m，1H)；3.15(m，1H)；2.94(m，2H)；2.57(m，1H)；2.07(m，1H)；1.84(brs，1H)；1.58(m，2H)；1.18(m，1H).

MS(ESI，m/z)：455.5[M+H⁺].

实施例236：6-({(3R，6S)-6-[(2RS)-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

236.i.{(3R，6S)-6-[(2RS)-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

从8-溴-2-甲氧基-[1，5]萘啶(5.88g，24.6mmol)和中间体203.iii(2.0g，8.22mmol)开始，根据实施例203的203.iv描述的方法，得到淡黄色泡沫状的标题苄醇(1.6g，3.96mmol)。该化合物为1∶1的表异构体混合物，纯度为90％。

MS(ESI，m/z)：404.1[M+H⁺].

236.ii.(2RS)-2-((2S，5R)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：

从中间体236.i(1.6g，3.96mmol)开始，根据实施例171的171.vii描述的方法制备标题胺(0.45g，74％产量)。得到无色泡沫的1∶1表异构体混合物。

MS(ESI，m/z)：304.2[M+H⁺].

236.iii.6-({(3R，6S)-6-[(2RS)-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

从中间体236.ii(0.11g，0.36mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.077g，1.1eq)开始，根据实施例88的88.iv描述的方法，得到淡黄色泡沫状的标题化合物(0.125g，71％产量)。

¹HNMR(d₆-DMSO)混合物ofepimers：10.86(s，1H)；8.77(d，J＝4.6Hz，0.5H)；8.75(d，J＝4.6Hz，0.5H)；8.25(d，J＝9.1Hz，0.5H)；8.24(d，J＝9.1Hz，0.5H)；7.75-7.71(m，2H)；7.25(d，J＝9.1Hz，0.5H)；7.23(d，J＝9.1Hz，0.5H)；7.08(d，J＝7.8Hz，0.5H)；7.06(d，J＝7.8Hz，0.5H)；5.74(m，0.5H)；5.63(m，0.5H)；5.39(d，J＝4.9Hz，0.5H)；5.35(d，J＝5.2Hz，0.5H)；4.01(s，1.5H)，4.00(s，1.5H)；4.00-3.79(m，1H)；3.71(brs，2H)；3.52(s，2H)，3.52(重叠，m，0.5H)；3.43(m，0.5H)；2.96(t，J＝10.3Hz，0.5H)；2.90(t，J＝10.5Hz，0.5H)；2.46(m，1H)；2.08-1.74(m，4H)；1.64-1.55(m，1H)；1.31-1.14(m，2H).

MS(ESI，m/z)：482.1[M+H⁺].

实施例237：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(2RS)-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺：

从中间体236.ii(0.45g，1.48mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧酸(0.343g，1.1eq)开始，根据实施例172描述的方法，得到无色固体状的标题化合物(0.4g，54％产量)。使用含1％NH₄OH水溶液的DCM-MeOH 93-7混合物，在硅胶上纯化。

MS(ESI，m/z)：496.0[M+H⁺].

实施例238：2-{(2S，5R)-5-[反式-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氢-吡喃-2-基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：

从中间体236.ii(0.15g，0.49mmol)和中间体235.iii(0.091g，1.1eq)开始，根据实施例88的88.iv描述的方法，得到无色半固体状的标题化合物(0.160g，71％产量)。在硅胶上进行色谱法纯化(DCM-MeOH：19-1，含0.5％NH₄OH)。得到1∶1表异构体混合物的化合物。

MS(ESI，m/z)：456.2[M+H⁺].

实施例239：反式-3-(2，5-二氟-苯基)-N-{(3R，6S)-6-[(2RS)-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-丙烯酰胺基：

从中间体236.ii(0.1g，0.33mmol)和反式-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯酸(0.067g，1.1eq)开始，根据实施例172描述的方法，得到米色固体状的标题化合物(0.116g，75％产量)。在硅胶上进行色谱法纯化(DCM-MeOH：19-1，含0.5％NH₄OH溶液)。得到1∶1表异构体混合物的化合物。

¹HNMR(d₆-DMSO)混合物ofepimers：8.78(d，J＝4.7Hz，0.5H)；8.76(d，J＝4.7Hz，0.5H)；8.26(d，J＝9.1Hz，0.5H)；8.25(d，J＝9.1Hz，0.5H)；8.14-8.10(m，1H)；7.77-7.75(m，1H)；7.53-7.23(m，5H)；6.73(d，J＝16.0Hz，0.5H)；6.72(d，J＝16.0Hz，0.5H)；5.78(m，0.5H)；5.66(m，0.5H)；5.43(d，J＝5.0Hz，0.5H)；5.40(d，J＝5.2Hz，0.5H)；4.02(s，1.5H)；4.01(s，1.5H)；3.91-3.76(m，2H)；3.61(m，0.5H)；3.48(m，0.5H)；3.06(t，J＝10.5Hz，0.5H)；2.98(t，J＝10Hz，0.5H)；2.06-1.35(m，6H).

MS(ESI，m/z)：470.1[M+H⁺].

实施例240：反式-3-(2，5-二氟-苯基)-N-{(3R，6S)-6-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-丙烯酰胺基：

从中间体190.iii(0.055g，0.182mmol)和反式-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯酸(0.064g，1.1eq.)开始，根据实施例172描述的方法，得到无色固体状的标题化合物(0.070g，82％产量)。

¹HNMR(d₆-DMSO)混合物ofepimers：8.63(d，J＝4.4Hz，1H)；6.16(d，J＝7.8Hz，1H)；7.92(d，J＝9.1Hz，1H)；7.54-7.26(m，7H)；6.72(d，J＝16.0Hz，1H)；4.86(d，J＝6.4Hz，1H)；4.00(m，1H)；3.91(s，3H)；3.90-3.75(m，2H)；3.33(m，1H)；3.20(m，1H)；3.05(t，J＝10.5Hz，1H)；2.97(dd，J＝5.1，13.7Hz，1H)；2.00(m1H)；1.72-1.62(m，2H)；1.44(m，1H).

MS(ESI，m/z)：469.3[M+H⁺].

实施例241：(1R，2S)-1-{(2S，5R)-5-[反式-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烷-1，2-二醇：

从中间体173.iv(0.054g，0.17mmol)和中间体235.iii(0.031g，1.1eq)开始，根据实施例88的88.iv描述的方法，得到无色泡沫状的标题化合物(0.044g，56％产量)。在硅胶上进行色谱法纯化(DCM-MeOH：19-1，含0.5％NH₄OH溶液)。

Rf(TLCoverSiO₂)：0.18(DCM-MeOH：19-1，含1％NH₄OH水溶液)。

MS(ESI，m/z)：472.2[M+H⁺].

实施例242：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1S，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羟-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺：

从中间体217.ii(0.3g，0.89mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧酸(0.205g，1.1eq)开始，根据实施例172描述的方法，得到微米色固体状的标题化合物(0.3g，63％产量)。原料在乙醚中研磨纯化。

MS(ESI，m/z)：530.3[M+H⁺].

实施例243：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1S，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羟-乙基]-四氢-吡喃-3-基}酰胺：

243.i.3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧酸：

向3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(1g，5.61mmol)的丙酮(30mL)和水(5mL)混合物中加入高锰酸钾(1.77g，2eq.)。在室温下反应1小时，并加入THF(50mL)和水(50mL)。过滤反应混合物，滤液并在真空中浓缩。加入1N HCl调节残渣pH 1。滤出固体，用水洗涤并在真空中干燥。得到橙色固体状的标题酸(0.560g，52％产量)。

MS(ESI，m/z)：195.1[M+H⁺].

243.ii.3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1S，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羟-乙基]-四氢-吡喃-3-基}酰胺：

从中间体217.ii(0.32g，0.89mmol)和中间体243.i(0.202g，1.1eq)开始，根据实施例172描述的方法，得到无色固体状的标题化合物(0.007g，1.4％产量)。使用DCM-MeOH：9-11％NH₄OH水溶液，在硅胶上进行纯化。

MS(ESI，m/z)：514.1[M+H⁺].

实施例244：(3，4-二氯-苯甲基)-{6-[2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-胺：

从中间体219.ii(0.106g，0.34mmol)和3，4-二氯苯甲醛(0.067g，1.1eq.)开始，根据实施例88的88.iv描述的方法，得到无色固体状的标题化合物(0.100g，62％产量)。产物在硅胶上经色谱法纯化(DCM-MeOH 93-7，1％NH₄OH水溶液)。

¹HNMR(d₆-DMSO)：8.65(d，J＝4.4Hz，1H)；7.60(d，J＝1.9Hz，1H)；7.56(d，J＝8.2Hz，1H)；7.39(d，J＝4.4Hz，1H)；7.34-7.23(m，3H)；3.97(m，1H)；3.92(s，3H)；3.73(d，J＝4.1Hz，2H)；3.21(m，1H)；3.08(m，2H)；2.94(t，J＝10.6Hz，1H)；2.44(m，1H)；2.23(br.s，1H)；1.97(m1H)；1.77(m，2H)；1.68(m，1H)；1.31-1.16(m，2H).

MS(ESI，m/z)：463.0[M+H⁺].

实施例245：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸[(2R，3R，6S)-6-[(1S，2R)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-(2-羟基-乙基)-四氢-吡喃-3-基]-酰胺：

245.i.(2R，3R，6S)-(2-烯丙基-6-羟基甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯

(2R，3R，6S)-[2-烯丙基-6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(根据Eur.J.Org.Chem.(2003)，2418-2427描述制备；26g，67.7mmol)的AcOH(180mL)、水(60mL)和THF(60mL)的溶液在70℃加热7小时。在真空中除去挥发物，使用饱和的NaHCO₃(200mL)和EA(500mL)对残渣进行分配。使用饱和的NaHCO₃(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤有机层，在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸干。残渣在硅胶上纯化(Hex-EA，1-3)得到无色油状的标题醇(13.6g，74％产量)。

¹HNMR(CDCl₃)：6.07-5.76(m，3H)；5.22-5.12(m，2H)；4.72(brd，J＝10Hz，1H)；4.28(qd，J＝2.7，6.6Hz，1H)；4.04(m，1H)；3.84(m，1H)；3.73(dd，J＝9.6，11.7Hz，1H)；3.49(m，1H)；2.34(m，2H)；2.07(brs，1H)；1.47(s，9H).

245.ii.(2R，3R，6S)-[2-((2RS)-2，3-二羟-丙基)-6-羟基甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例171的171.vi描述的方法，将中间体245.i(13.6g，50mmol)变成标题三醇(13.8g，90％产量，无色油状)。

MS(ESI，m/z)：304.5[M+H⁺].

245.iii.(2R，3R，6S)-[2-((4RS)-2，2-二甲基-[1，3]二噁茂烷-4-基甲基)-6-羟基甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例148的148.iv描述的方法，将中间体245.ii(13.8g，45.4mmol)变成标题丙酮化合物(13.2g，38.4mmol，无色油状)。使用Hex-EA，1-2混合物作为洗脱液，在硅胶上纯化。

MS(ESI，m/z)：[M+H⁺].

245.iv.(2R，3R，6S)-[2-((4RS)-2，2-二甲基-[1，3]二噁茂烷-4-基甲基)-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

向中间体245.iii(13.2g，38mmol)的EA(190mL)溶液中加入氧化铂(1.5g)。在氢气压下搅拌反应2小时，过滤并蒸干滤液，得到无色泡沫状的标题吡喃衍生物(12.57g，94％产量)。

MS(ESI，m/z)：[M+H⁺].

245.v.(2R，3R，6S)-[2-((4RS)-2，2-二甲基-[1，3]二噁茂烷-4-基甲基)-6-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰甲基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

根据实施例164的164.i和164.ii描述的方法，将中间体245.iv(12.57g，36.2mmol)变成标题砜(4.07g，7.57mmol，无色泡沫)。

MS(ESI，m/z)：538.1[M+H⁺].

245.vi.(2R，3R，6S)-{2-(2，2-二甲基-[1，3]二噁茂烷-4-基甲基)-6-反式-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

从中间体245.v(4.0g，7.45mmol)和6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-甲醛(1.7g，9mmol)开始，得到无色泡沫状的标题烯(2.8g，62％产量)。

MS(ESI，m/z)：500.4[M+H⁺].

245.vii.(2R，3R，6S)-{2-(2-羟基-乙基)-6-反式-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯和(2R，3R，6R)-{2-(2-羟基-乙基)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

中间体245.vi(2.8g)的THF-AcOH-水混合物(1-3-1，50mL)的溶液在60℃下加热6小时。蒸干反应混合物，使用乙酸乙酯和NaHCO₃饱和水溶液对残渣进行分配。如果需要，加入固体NaHCO₃调节pH为7。用EA萃取水层1次，使用盐水洗涤结合的萃取液，在Na₂gO₄上干燥，过滤并蒸干。将残渣放入丙酮(100mL)，加入温热的高碘酸钠(3g)水(100mL)溶液。搅拌混合物1小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并在真空中除去溶剂。残渣用EA萃取2次。结合的有机层在Na₂SO₄上干燥，过滤并在真空中浓缩。将残渣放入MeOH(30mL)，并加入NaBH₄(0.7g)。反应15分钟。加入10％NaHSO₄水溶液(100mL)。在真空中除去挥发物，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取残渣3次。使用盐水洗涤结合的萃取液，在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸干。残渣经色谱分离(DCM-MeOH：19-1)得到无色泡沫(1.76g)，其表现为烷和烯衍生物不分离的混合物。该混合物直接使用无需进一步纯化。

MS(EI)：430.1[M+H⁺](烯).

245.viii.(2R，3R，6S)-[6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-(2-羟基-乙基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

向中间体245.vii(1.76g，化合物的混合物)的溶液中加入赤血盐(4.04g)、K₂CO₃(1.7g)、甲烷磺酰胺(0.47g)、(DHQD)₂PHAL(0.035g)和高锇酸钾二水合物(0.005g)。混合物在室温下搅拌40分钟。加入亚硫酸氢钠(6g)。倒出两层，用乙酸乙酯(2×150mL)萃取水层2次。使用盐水洗涤结合的萃取液，在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸干。残渣在硅胶上色谱纯化(DCM-MeOH：19-1)得到无色泡沫的第一未反应的烷(2R，3R，6R)-{2-(2-羟基-乙基)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(1.34g，3.10mmol)

MS(EI)：432.0[M+H⁺]

继续用DCM-MeOH6-1洗脱得到无色泡沫的所需的三醇(0.4g，0.86mmol)。

¹HNMR(CDCl₃)：8.80(d，J＝4.5Hz，1H)；8.26(d，J＝9.1Hz，1H)；7.64(d，J＝4.5Hz，1H)；7.16(d，J＝9.1Hz，1H)；5.60(brs，1H)；4.96(brd，J＝8.9Hz，1H)；4.46(brs，1H)；4.23(m，1H)；4.03(s，3H)；4.06-4.03(m，2H)；；3.88-3.75(m，4H)；2.06-1.83(m，4H)；1.68-1.62(m，3H)，1.47(s，9H).

MS(EI)：464.3[M+H⁺].

245.ix.(1R，2R)-1-[(2R，5R)-5-氨基-6-(2-羟基-乙基)-四氢-吡喃-2-基]-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烷-1，2-二醇：

根据实施例171的171.vii描述的方法，中间体245.viii(0.4g，0.86mmol)变成标题胺(0.13g，41％产量，无色泡沫)

MS(EI)：364.2[M+H⁺].

245.x.3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸[(2R，3R，6S)-6-[(1S，2R)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-(2-羟基-乙基)-四氢-吡喃-3-基]-酰胺：

从中间体245.ix(0.13g，0.35mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.082g，1.1eq)开始，根据实施例172描述的方法，得到微米色固体状的标题化合物(0.090g，45％产量)。使用DCM-MeOH：9-1，含1％NH₄OH水溶液作为洗脱液在硅胶上纯化。

¹HNMR(d₆-DMSO)：11.24(s，1H)；8.78(d，J＝4.5Hz，1H)；8.28d，J＝9.1Hz，1H)；8.27(d，J＝8.8Hz，1H)；7.97(d，J＝7.9Hz，1H)；7.79(d，J＝4.5Hz，1H)；7.62(d，J＝7.8Hz，1H)；7.27(d，J＝9.0Hz，1H)；5.67(d，J＝6.9Hz，1H)；5.40(d，J＝6.9Hz，1H)；4.41(t，J＝5.2Hz，1H)；4.32(d，J＝5.8Hz，1H)；4.05-3.95(m，4H)；3.99(s，3H)；3.65(d，AB系统，J＝15.0Hz，＝0.0577，2H)；3.48(m，2H)；2.10-1.99(m，2H)；1.83-1.66(m，3H)；1.47(m，1H).

MS(ESI，m/z)：556.1[M+H⁺].

实施例246：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(2R，3R，6R)-{2-(2-羟基-乙基)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺：

246.i.2-{(2R，3R，6R)-3-氨基-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-2-基}-乙醇：

根据实施例171的171.vii描述的方法，(2R，3R，6R)-{2-(2-羟基-乙基)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯酯(根据245.viii得到；1.34g，3.1mmol)变成标题胺(0.65g，63％产量，无色泡沫)。

MS(EI)：332.3[M+H⁺].

246.ii.3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(2R，3R，6R)-{2-(2-羟基-乙基)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺：

从中间体246.i(0.2g，0.6mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.082g，1.1eq)开始，根据实施例172描述的方法，得到微米色固体状的标题化合物(0.115g，36％产量)。使用DCM-MeOH：9-1，含1％NH₄OH水溶液作为洗脱液在硅胶上纯化。

¹HNMR(d₆-DMSO)：11.23(s，1H)；8.69(d，J＝4.5Hz，1H)；8.26(d，J＝9.0Hz，2H)；7.97(d，J＝7.9Hz，1H)；7.61(d，J＝7.9Hz，1H)；7.58(d，J＝4.5Hz，1H)；7.26(d，J＝9.0Hz，1H)；4.44(t，J＝5.1Hz，1H)；4.05(s，3H)；4.06-3.99(m，2H)；3.87(m，1H)；3.65(d，AB系统，J＝15.0Hz，＝0.059，2H)；3.49(m，2H)；3.24(m，1H)；3.09(m，1H)；2.27(m，1H)；1.99-1.83(m，3H)；1.73-1.66(m，2H)；1.52-1.43(m，2H).

MS(ESI，m/z)：524.2[M+H⁺].

实施例247：6-((2R，3R，6R)-{2-(2-羟基-乙基)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

从中间体246.i(0.15g，0.45mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.097g，1.1eq)开始，根据实施例88的88.iv描述的方法，得到无色固体状的标题化合物(0.08g，34％产量)。产物在硅胶上经色谱法纯化(DCM-MeOH：9-1，含1％NH₄OH水溶液)。

MS(ESI，m/z)：510.2[M+H⁺].

实施例248：反式-3-(2，5-二氟-苯基)-N-{(2R，3R，6R)-2-(2-羟基-乙基)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-丙烯酰胺基：

从中间体246.i(0.180g，0.54mmol)和反式-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯酸(0.110g，1.1eq.)开始，根据实施例172描述的方法，得到无色固体状的标题化合物(0.09g，33％产量)。产物在硅胶上经色谱法纯化(DCM-MeOH：9-1，含1％NH₄OH水溶液)。

MS(ESI，m/z)：498.1[M+H⁺].

实施例249：反式-3-(2，5-二氟-苯基)-N-{(2R，3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-丙烯酰胺基：

从中间体168.iii(0.098g，0.34mmol)和反式-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯酸(0.071g，1.1eq.)开始，根据实施例172描述的方法，得到无色固体状的标题化合物(0.02g，12％产量)。产物在硅胶上经色谱法纯化(DCM-MeOH：9-1，含1％NH₄OH水溶液)。

MS(ESI，m/z)：453.3[M+H⁺].

实施例250：6-({(3R，6S)-6-[(2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-羟基-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮和6-({(3R，6S)-6-[(2S)-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-羟基-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

250.i.{(3R，6S)-6-[(2RS)-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-羟基-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

将二异丙胺(0.492ml，3.5mmol)的THF(20mL)溶液冷却至-78℃，向其中加入n-BuLi(1.4ml，2.5N溶于己烷，1eq.)。在该温度下搅拌20分钟后，加入3-氟-6-甲氧基-喹啉(根据WO2005/049575所述的方法进行制备，0.626g，3.55mmol)的THF(6mL)溶液。反应混合物在该温度下放置4小时，并加入中间体203.iii(0.43g，1.76mmol)的THF(3mL)溶液。在低温下搅拌反应混合物15分钟，并升温至室温超过1小时。加入水(15mL)。倒出两层。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层2次。使用盐水洗涤结合的萃取液，在Na₂SO₄上干燥，过滤，并蒸干。残渣在硅胶上经色谱法纯化(EA-Hex，3-1，然后1-0)得到淡黄色泡沫状的标题苄醇(0.103g，13％产量)。得到表异构物的等克分子混合物的化合物。

MS(ESI，m/z)：421.0[M+H⁺].

250.ii.(2RS)-2-((2S，5R)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-1-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇：

从中间体250.i(0.103g，0.25mmol)开始，根据实施例171的171.vii描述的方法制备标题胺(0.078g，100％产量)。得到无色泡沫的1∶1表异构体的混合物。

MS(ESI，m/z)：321.0[M+H⁺].

250.iii.6-({(3R，6S)-6-[(2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-羟基-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮和6-({(3R，6S)-6-[(2S)-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-羟基-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

从中间体250.ii(0.078g，0.25mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.050g，1.1eq)开始，根据实施例88的88.iv描述的方法，得到两个标题。使用DCM-MeOH：9-1，含1％NH₄OH溶液在硅胶上纯化以分离两种表异构物。

第一洗脱表异构物：

得到无色泡沫的表异构物(0.035g，30％产量)

Rf(TLCoverSiO₂)：0.47(DCM-MeOH：9-1，含1％NH₄OH溶液).

MS(ESI，m/z)：499.0[M+H⁺].

第二洗脱表异构物：

得到微橙色泡沫的表异构物(0.047g，39％产量)

Rf(TLCoverSiO₂)：0.43(DCM-MeOH：9-1，含1％NH₄OH溶液)

MS(ESI，m/z)：499.1[M+H⁺].

实施例251：N-(2，5-二氟-苯基)-2-{(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-乙酰胺基：

251.i.2-溴-N-(2，5-二氟-苯基)-乙酰胺基：

将2.5-二氟苯胺(2.01g，15.6mmol)和TEA(1.56ml，15.6mmol)的DCM(50mL)混合物冷却至10℃，向其中逐滴加入乙酰溴(3.13g，15.6mmol)和DCM(30mL)的混合物。在室温下搅拌2小时后加入水(100mL)。用饱和的NaHCO₃(100mL)和水(100mL)洗涤有机层。有机层在Na₂SO₄上干燥、过滤并蒸干，得到微红固体状的标题溴化物(2.74g，70％产量)。

¹HNMR(CDCl₃)：8.41(brs，1H)；8.12(ddd，J＝3.1，6.2，9.3Hz，1H)；7.08(m，1H)；6.80(m，1H)；4.04(s，2H).

251.ii.N-(2，5-二氟-苯基)-2-{(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-乙酰胺基：

从中间体251.i(0.49g，1.96mmol)和中间体168.iii(0.48g，1.67mmol)开始，根据实施例103描述的方法，得到淡黄色固体状的标题化合物(0.12g，13％产量)。

MS(ESI，m/z)：456.3[M+H⁺].

生物鉴定

体外试验

实验法

这些试验是根据“Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests forBacteria that Grow Aerobically，第4版，Approved standard：NCCLS Document M7-A4；National Committee for Clinical Laboratory Standards，Villanova，PA，USA，1997”所述方法实施的。根据NCCLS(National Committee for ClinicalLaboratory Standards.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility)指南，通过微量稀释法方法在阳离子调节Mueller-HintonBroth(BBL)中测定最小抑菌浓度(MICs；mg/l)。试验介质pH为7.2～7.3。

全部实施例都进行了抗若干革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的试验。

典型的抗菌剂试验结果如下表所示(MIC，单位：mg/l)

实施例序号	金黄色葡萄球菌S.aureus A798	S Pneunoniae 49619	M catarrhalisA894
实施例序号	金黄色葡萄球菌S.aureus A798	S Pneunoniae 49619	M catarrhalisA894	5	0.5	1	≤0.063
8	0.125	0.25	≤0.031	5	0.5	1	≤0.063
8	0.125	0.25	≤0.031	28	≤0.063	0.5	0.125
35	≤0.031	0.25	≤0.031	28	≤0.063	0.5	0.125
35	≤0.031	0.25	≤0.031	53	≤0.063	0.5	1
70	≤0.031	0.25	≤0.031	53	≤0.063	0.5	1
70	≤0.031	0.25	≤0.031	83	≤0.063	1	≤0.063
89	≤0.031	0.063	≤0.031	83	≤0.063	1	≤0.063
89	≤0.031	0.063	≤0.031	95	0.125	0.5	≤0.063
100	0.5	0.25	0.063	95	0.125	0.5	≤0.063
100	0.5	0.25	0.063	101	≤0.031	1	≤0.031
108	≤0.031	0.25	≤0.031	101	≤0.031	1	≤0.031
108	≤0.031	0.25	≤0.031	116	0.125	1	0.25
131	0.25	1	≤0.031	116	0.125	1	0.25
131	0.25	1	≤0.031	139	≤0.031	0.5	≤0.031
153	≤0.031	0.125	≤0.031	139	≤0.031	0.5	≤0.031
153	≤0.031	0.125	≤0.031	174	≤0.031	0.063	≤0.031

实施例序号	金黄色葡萄球菌S.aureus A798	S Pneunoniae 49619	M catarrhalisA894
实施例序号	金黄色葡萄球菌S.aureus A798	S Pneunoniae 49619	M catarrhalisA894	187	0.125	0.125	≤0.031
203	≤0.031	0.125	≤0.031	187	0.125	0.125	≤0.031
203	≤0.031	0.125	≤0.031	206	0.125	0.5	0.25
214	≤0.031	1	≤0.031	206	0.125	0.5	0.25

Claims

1、一种选自包含式I化合物的组的化合物：

其中R¹表示烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素或氰基；

U、V、W和X中的1～2个表示N，其它的表示CH，或者U、V和/或W也可以表示CR^a，且X也可以表示CR^b；

R^a表示卤素；

R^b表示卤素或烷氧基；

D表示烷基、芳基或杂芳基；

M选自M¹、M²、M³和M⁴所组成的组：

其中

A¹表示NHCO、OCH₂、CH₂CH₂、CH＝CH或CH(OH)CH₂；

B¹和B²分别独立地表示N或CH；

当A¹表示OCH₂时，B¹表示CH；

n是1；或当B¹是CH时n是0；且

p是1；或当B²是CH时p是0；

其中

A⁴表示CH₂、CO、CH₂CH＝CH、COCH＝CH或CH₂CONH；

R⁵表示氢、烷基或羟烷基；且

虚线表示单键，或当R³和R⁴表示氢时也表示双键；

其中

m是0、1或2；

q是1、2或3且

B⁶表示N且A⁶表示CH₂、CH₂CH₂、CH₂CH＝CH或CH₂CH₂S；或

其中

A⁷表示NHCO、CH₂CH₂或OCH₂；

A⁸表示CH₂；且

R⁶表示氢或烷基；

以及该化合物的前药、互变异构体、光学纯的对映体、对映体的混合物、外消旋物、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构的外消旋物、非对映异构的外消旋物的混合物、内消旋形式、盐或溶剂配合物形式。

2、一种根据权利要求1的化合物，其中D是式

的杂芳基，其中P是选自

的环，

Q是O或S；

K、Y和Z各自独立为N或CR³；且

R³是氢或卤素。

3、一种根据权利要求1的化合物，其中R¹是烷基、烷氧基、卤代烷氧基或氰基。

4、一种根据权利要求1的化合物，其中M是M¹。

5、一种根据权利要求1的化合物，其中M¹选自M¹¹¹、M¹¹²和M¹¹³：

其中

A¹¹表示NHCO、OCH₂、CH(OH)CH₂或CH₂CH₂；

A²¹表示CH₂、CO、CH(OH)或CH(OCONH₂)。

6、一种根据权利要求4的化合物，其选自包含下列的组：

·(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二环[3.1.0]己-3-基]-胺；

·(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二环[3.1.0]己-3-基]-胺；

·7-氟-6-{(1α，5α，6α)-[6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二环[3.1.0]己-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

·6-{[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二环[3.1.0]己-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

·6-{[(1α，5α，6α).-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二环[3.1.0]己-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

·(1α，3β，5α，6α)-{3-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

·(1α，3β，5α，6α)-3-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

·(1α，3β，5α，6α)-3-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

·(1α，3β，5α，6α)-3-[(7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

·1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙酮；

·外消旋-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙醇；

·外消旋-氨基甲酸1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙酯；

·4-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基}-6-甲氧基-喹啉；

·4-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基}-6-甲氧基-喹唑啉；

·8-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基}-2-甲氧基-[1，5]萘啶；

·1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙酮；

·外消旋-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙醇；

·外消旋-氨基甲酸1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]-乙酯；

·外消旋-(1α，5α，6α)-4-{3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基}-喹啉-6-腈；

·3-氯-4-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基}-6-甲氧基-喹啉；

·外消旋-4-{(1α，5α，6α)-3-[2-羟基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基}-喹啉-6-腈；

·外消旋-2-[(1α，5α，6α)-6-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙醇；

·外消旋-氨基甲酸2-[(1α，5α，6α)-6-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙酯；

·6-{2-[(1α，5α，6α)-6-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

·5-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲氧基}-3-甲氧基-喹啉；

·6-{(1α，5α，6α)-2-[6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙酰基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

·6-{1-羟基-2-[(1α，5α，6α)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

·(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；

·(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

·(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-基)-酰胺；

·(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-酰胺；

·3-[(1α，5α，6α)-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

·外消旋-3-[(1α，5α，6α)-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-羟基-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

·外消旋-4-{(1α，5α，6α)-3-[2-羟基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

·外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

·外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；

·外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；

·外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；

·外消旋-6-({(1α，5α，6α)-3-[2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

·外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；

·外消旋-6-({(1α，5α，6α)-3-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

·外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇；

·外消旋-6-({(1α，5α，6α)-3-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·外消旋-6-({(1α，5α，6α)-3-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

·外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇；

·6-({(1α，5α，6α)-3-[(2R)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

·(2R)-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇；

·3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(1α，5α，6α)-3-[(2R)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-酰胺；

·6-({(1α，5α，6α)-3-[(2R)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

·外消旋-2-{(1α，5α，6α)-3-[2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-N-噻唑-2-基-乙酰胺基；

·外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；

·外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

·外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

·外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；

·外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；

·外消旋-(1α，5α，6α)-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-2-[6-(3-苯基-烯丙基氨基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙醇；

·外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(2，2-二甲基-色满-7-基甲基)-氨基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；

·6-{2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙酰基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

·6-{1-羟基-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮，

以及这些化合物的盐。

7、一种根据权利要求1的化合物，其中M是M²。

8、一种根据权利要求7的化合物，其中M²的立体化学是：

9、一种根据权利要求7的化合物，其中M²选自下列组：

10、一种根据权利要求7的化合物，其选自包含下列的组：

·(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-胺；

·(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺；

·(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺；

·6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

·(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺；

·6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

·6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

·6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

·6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-(3-苯基-烯丙基)-胺；

·苯并呋喃-2-基甲基-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺；

·(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(2-甲基-喹啉-8-基)-酰胺；

·8-{5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-2-腈；

·(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

·(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

·(2S，5R)5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

·(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；

·(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；

·(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；

·(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

·(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

·2-[(2R，3R，6S)-3-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-2-基]-乙醇；

·6-{[(2R，3R，6S)-2-(2-羟基-乙基)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

·6-{[(2R，3R，6S)-2-(2-羟基-乙基)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

·苯并[1，3]二噁茂-5-基甲基-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺；

·(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺；

·6-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

·(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺；

·(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺；

·7-氟-6-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

·苯并呋喃-2-基甲基-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺；

·[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-(3-苯基-烯丙基)-胺；

·苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺；

·(3R，6S)-庚基-[6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺；

·2-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

·(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺；

·6-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-三氟甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺；

·6-{[(3R，6S)-6-(6-三氟甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·8-{(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-2-腈；

·6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-{[(3R，6S)-6-(2-甲氧基-喹啉-8-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-{[(3R，6S)-6-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-{[(3R，6S)-6-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

·6-{(3R，6S)-[6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3，6-二氢-2H-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-{[(3R，6S)-6-(6-二氟甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-{(3R，6S)-[6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

·6-{(3R，6S)-[6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

·6-{(3R，6S)-[6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

·3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-[6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-酰胺；

·3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-[6-(2-甲氧基-喹啉-8-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-酰胺；

·4-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-6-腈；

·4-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-6-腈；

·4-{(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-6-腈；

·3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-[6-(6-氰基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-酰胺；

·3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(4R，7S)-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-顺式-(4RS，5RS)-2，2-二甲基-四氢-[1，3]二噁茂[4，5-c]吡喃-7-基]-酰胺；

·6-{(4R，7S)-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-(4S，5S)-2，2-二甲基-四氢-[1，3]二噁茂[4，5-c]吡喃-7-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-{(4R，7S)-([4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-(4R，5R)-2，2-二甲基-四氢-[1，3]二噁茂[4，5-c]吡喃-7-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-{(3S，4S，5S，6R)-[4，5-二羟-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-{(3S，4R，5R，6R)-[4，5-二羟-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·8-{(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-2-腈；

·6-{[(3S，6R)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3S，6R)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基]-胺；

·6-{[(3S，6R)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

·6-{[(3S，6R)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-({(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺；

·6-({(3R，6R)-(6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

·6-((3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

·6-({(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-((3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

·6-({(3R，6S)-6-E-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-({(3R，6R)-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6R)-{6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺；

·6-((3R，6R)-{6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

·6-((3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·(3R，6R)-6-({6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

·6-((3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

·6-({3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺；

·6-({(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺；

·(3R，6S)-6-({6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺；

·(3R，6S)-6-({6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-({(3R，6S)-6-[(1S，2S)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]四氢-吡喃-3-基}-酰胺；

·6-({(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)eth基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

·8-((1R，2R)-1，2-二羟-2-{(2S，5R)-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-乙基)-喹啉-2-腈；

·3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1R，2R)-2-(2-氰基-喹啉-8-基)-1，2-二羟-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺；

·8-((1R，2R)-1，2-二羟-2-{(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-乙基)-喹啉-2-腈；

·6-((3R，6S)-{6-[反式-(1RS，2RS)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-((3R，6S)-{6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-((3R，6S)-{6-[(1S，2R)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·(1RS)-1-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；

·6-({(3R，6S)-6-[(1RS)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[1，4]噻嗪-3-酮；

·3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1RS)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺；

·6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-((3R，6S)-{6-[1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

·7-((3R，6S)-{6-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-2-酮；

·3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺；

·6-({(3R，6S)-6-[(1R)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[1，4]噻嗪-3-酮；

·6-({(3R，6S)-6-[(1RS)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺；

·(3R，6S)-6-({6-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-((3R，6S)-{6-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

·(3S，6R)-(6-({6-[(1S，2S)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-((3R，6S)-{6-[(1S)-1-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

·6-((3R，6S)-{6-[(1S)-1-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·(1S)-1-((2S，5R)-5-庚基氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；

·6-((3R，6S)-{6-[(2R)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-((3R，6S)-{6-[(2S)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(2RS)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺；

·6-((3R，6S)-{6-反式-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-(3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羟-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-({6-[2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-((3R，6S)-{6-[2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-((3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1，2-二羟-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-((3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1，2-二羟-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

·6-(3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羟-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

·(3S，6R)-6-({6-[(1S，2S)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

·(3S，6R)-(6-({6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·(3S，6R)-6-({6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

·(3S，6R)-6-({(6-[(1R)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·(3S，6R)-6-({6-[(1R)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

·(3S，6R)-6-({(6-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-({(3R，6S)-6-[(1S，2S)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-({(3S，6R)-6-[(1R，2R)-1，2-二羟-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-({(3R，6S)-6-[(1S)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1-羟基-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-{[6-(6-氟-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-{[(3R，6S)-6-(6，8-二氟-喹啉-4-氧甲基)-四氢-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(1S)-1-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺；

·(1S)-1-{(2S，5R)-5-反式-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；

·6-({(3R，6S)-6-[(2RS)-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(2RS)-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺；

·2-{(2S，5R)-5-[反式-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氢-吡喃-2-基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；

·反式-3-(2，5-二氟-苯基)-N-{(3R，6S)-6-[(2RS)-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-丙烯酰胺基；

·反式-3-(2，5-二氟-苯基)-N-{(3R，6S)-6-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-丙烯酰胺基；

·(1R，2S)-1-{(2S，5R)-5-[反式-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烷-1，2-二醇；

·3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1S，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羟-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺；

·3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1S，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羟-乙基]-四氢-吡喃-3-基}酰胺；

·(3，4-二氯-苯甲基)-{6-[2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-胺；

·3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸[(2R，3R，6S)-6-[(1S，2R)-1，2-二羟-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-(2-羟基-乙基)-四氢-吡喃-3-基]-酰胺；

·3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(2R，3R，6R)-{2-(2-羟基-乙基)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-酰胺；

·6-((2R，3R，6R)-{2-(2-羟基-乙基)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·反式-3-(2，5-二氟-苯基)-N-{(2R，3R，6R)-2-(2-羟基-乙基)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-丙烯酰胺基；

·反式-3-(2，5-二氟-苯基)-N-{(2R，3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-丙烯酰胺基；

·6-({(3R，6S)-6-[(2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-羟基-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·6-({(3R，6S)-6-[(2S)-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-羟基-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·N-(2，5-二氟-苯基)-2-{(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-乙酰胺基，以及这些化合物的盐。

11、一种根据权利要求1的化合物，其中M是M³。

12、-种根据权利要求11的化合物，其中M³选自下列组：

13、一种根据权利要求11的化合物，其选自包含下列的组：

·外消旋-4-{3-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙氧基}-6-甲氧基-喹啉；

·6-甲氧基-4-{3-[1-(反式-3-苯基-烯丙基)-哌啶-3-基]-丙氧基}-喹啉；

·4-[3-(1-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-3-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉；

·外消旋-3-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基]-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺基；

·外消旋-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-[1-(3-苯基-烯丙基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基；

·外消旋-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-{1-[2-(噻吩-2-基烷基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酰胺基；

·外消旋-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-[1-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基；

·外消旋-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-[1-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基；

·外消旋-3-[1-(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-哌啶-3-基]-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺基；

·外消旋-3-{1-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-哌啶-3-基}-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺基；

·外消旋-N-(2-氰基-喹啉-8-基)-3-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基；

·外消旋-N-(2-氰基-喹啉-8-基)-3-[反式-1-(3-苯基-烯丙基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基；

·外消旋-N-(2-氰基-喹啉-8-基)-3-[1-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基；

·外消旋-2-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基氧基]-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙酰胺基；

·(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-环己基甲基]-胺；

·(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(1R，3S)-3-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-环己基甲基]-胺；

·外消旋-3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(2-甲基-喹啉-8-基)-酰胺；

·外消旋-3-[反式-(3-苯基-烯丙基氨基)-甲基]-环己烷羧酸(2-甲基-喹啉-8-基)-酰胺；

·外消旋-3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

·外消旋-3-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

·顺式-3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

·顺式-3-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

·顺式-3-{[(2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

·顺式-3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；

·顺式-3-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；

·顺式-3-{[(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；

·顺式-3-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；

·顺式-3-[(反式-3-苯基-烯丙基氨基)-甲基]-环己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；

·顺式-3-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

·3-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺

以及这些化合物的盐。

14、一种根据权利要求1的化合物，其中M是M⁴。

15、一种根据权利要求14的化合物，其中M⁴选自下列组：

16、一种根据权利要求14的化合物，其选自包含下列的组：

·外消旋-反式-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-哌啶-3-基]-胺；

·外消旋-反式-6-{[6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·外消旋-反式-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-3-基]-胺；

·外消旋-反式-{2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酸叔丁酯；

·外消旋-反式-{2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酸；

·外消旋-反式-6-({6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-哌啶-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

·外消旋-反式-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

·外消旋-反式-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

·外消旋-反式-5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-哌啶-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺，以及这些化合物的盐。

17、用作药物的根据权利要求1的式I化合物、或其药学上可接受的盐。

18、药物组合物，其包含根据权利要求1的式I化合物、或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及至少一种治疗惰性赋形剂。

19、根据权利要求1的式I化合物在用于制造预防或治疗感染的药物中的用途。