CN101022784A - 左旋多巴输液和注射液 - Google Patents
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Abstract
公开了一种左旋多巴输液或注射液,该输液或注射液含有至少10mg/mL左旋多巴、或至少5mg/mL左旋多巴以及至少0.5mg/L的至少一种左旋多巴代谢酶抑制剂。该溶液剂还包含缓冲剂、生理上可接受的糖例如葡萄糖、生理上可接受的酸例如盐酸和任选的稳定剂,并具有小于或等于6的pH。也描述了包含左旋多巴输液或注射液和任选左旋多巴代谢酶的一次性注射器,和包含左旋多巴输液或注射液任选还有左旋多巴代谢酶的输注泵盒。
Description
本发明涉及任选包含至少一种左旋多巴代谢酶抑制剂的左旋多巴输液或注射液。本发明也涉及包含治疗有效量的左旋多巴输液或注射液,还任选包含至少一种左旋多巴代谢酶抑制剂的一次性注射器和输注泵盒。
背景
在西方国家帕金森病(PD)很常见,10,000人中大约有15人患帕金森病。初次发病的年龄通常在55岁至60岁之间。该病特征为僵直和颤动,起因于黑质纹状体神经元的大量退化和随后的多巴胺[3,4-二羟基苯乙胺]缺乏(1)。帕金森病的症状表现为大约80%的多巴胺神经元退化。
酪氨酸羟化酶是将酪氨酸转化为左旋多巴[左旋多巴=3-(3,4-二羟基苯基)-L-丙氨酸](2)的酶,然后左旋多巴在脑部和外周循环中被多巴脱羧酶(DDC)代谢为多巴胺。通过两种酶单胺氧化酶(MAO)和儿荼酚-o-甲基转移酶(COMT),多巴胺代谢为3,4-二羟基苯乙酸(DOPAC)、3-甲氧基酪胺和高香草酸(HVA)(3)。
左旋多巴还是帕金森病的最重要疗法,在疾病的早期间歇口服左旋多巴治疗可以很好地减轻症状。虽然神经元大量退化,但还有足够的贮藏量使多巴胺在间隔给药期间平稳释放到突触间隙。然而,口服左旋多巴在到达脑部之前的第一途径内就代谢了90%。同时给予DDC抑制剂,例如卡比多巴[L-2-肼基-3-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基丙酸]或苄丝肼[2-氨基-3-羟基-N′-(2,3,4-三羟基苄基)丙酰肼],可以提高生物利用度,这两者与左旋多巴竞争以代谢DDC-,因此让更多给予的左旋多巴在代谢成多巴胺之前到达脑部。
左旋多巴是中性氨基酸,在到达中枢神经系统之前必须通过血脑屏障。该转运是耗能的。左旋多巴的半衰期很短,为30-60分钟。在多巴脱羧酶(DDC)的影响下,更大部分的左旋多巴代谢成多巴胺。发现该酶存在于许多器官中,但尤其是在肌肉、血红细胞和皮肤中,在皮肤中它是形成黑色素的重要成分(5)。单独摄取左旋多巴,超过90%在到达脑部之前就被代谢了(6)。
为了提高左旋多巴的生物利用度,减少对系统的次要的作用,因此左旋多巴与脱羧酶抑制剂(苄丝肼或卡比多巴)组合以同样的口服剂型给药。在肠和血脑屏障中,左旋多巴都不得不与来自例如富含蛋白质食物的其它氨基酸竞争酶的转运(7)。左旋多巴的吸收主要发生在小肠接近第三部分(8)。因此,同一个患者尽管摄取了等量的左旋多巴,但是室排空的差异可以导致左旋多巴血浆浓度的很大变化。然而,对多巴脱羧酶的抑制并不能很大地提高左旋多巴的半衰期,这表明左旋多巴的代谢被分流到较小的COMT途径。这导致了代谢产物3-O-甲基多巴(OMD)的形成,由于它半衰期长(9),所以在血浆中积聚并达到比左旋多巴明显更高的水平(10)。代谢产物OMD也是中性氨基酸,因此可以与左旋多巴竞争通过两个屏障的途径。
在大约治疗5年之后,与左旋多巴治疗有关的药物代谢动力学和药效学问题,以从运动障碍(不随意运动)到运动不能(完全抑制运动)的波动(fluctuations)形式出现了。当临床波动开始时,在血浆浓度的减少和左旋多巴给药剂量相对应的临床反应的降低之间可以看到明显的平行关系。然而,在疾病晚期可以看到快速的“开-关”波动和左旋多巴血浆浓度没有任何明显的关系。这可以通过在血浆浓度水平和中枢神经系统(CNS)浓度水平之间存在着大约90分钟的延迟来解释,其中CNS浓度直接与临床状态相关联。
然而,患病5-10年之后,由于神经元的持续退化和“损耗”问题的发生,患者的贮藏量有所减小。在这个时期,多巴胺的贮藏量不够直到下一剂量到达,因此左旋多巴必须按较短的间隔给药。
在疾病的更后期,尽管多巴胺给药渐频,但包含运动障碍和运动过缓(部分抑制运动)的波动频繁发生,而且有时表面上与药物摄取无关。这被假定为起因于突触后多巴胺受体的超敏反应,导致了治疗窗的变窄。这导致有效剂量和超剂量之间的差值变小很多。
左旋多巴属于中性氨基酸,通过口服给药仅在小肠第三部分近侧,通过竞争性主动转运吸收。已显示总剂量的大约10%进入血液循环。通过避免在白天摄入富含蛋白质食物和非常接近于个体的给药次数,可能促进左旋多巴从肠道吸收,在一定程度上减轻临床波动。左旋多巴的血浆浓度和临床波动之间并不总是直接相关。这很可能由于也通过主动转运通过血脑屏障这一事实,甚至在那里与其它中性氨基酸竞争。左旋多巴分析方法的综述已有报导(11)。
动物实验已经显示,通过间隔刺激,突触后多巴胺受体可能发生超敏反应,而且用左旋多巴连续刺激这些受体有可能达到低敏感性。能引起增宽治疗窗和减少临床波动(12)的对人患者的这样一种治疗策略是不可能的,因为左旋多巴不溶于大约中性pH的水溶液。
自从20世纪60年代就已经采用左旋多巴口服剂型治疗帕金森病,该疾病的发展及治疗如上所述。为了改善患者的治疗,已经发展了新的治疗方法,例如多巴胺激动剂和酶抑制剂。然而,这些方法不能解决传统左旋多巴治疗所遇到的全部问题。
一种粘性凝胶形式的含卡比多巴的左旋多巴新制剂Duodopa,最近由瑞典NeoPharma AB,Uppsala公司上市,用于帕金森病的治疗。该疗法用经鼻十二指肠探针或经皮探针直接给药到十二指肠。用此系统可能实现左旋多巴连续给药,但依然存在胃转运屏障的限制。
由于左旋多巴在中性pH中的溶解性差,目前还没有用于静脉内、皮下或鞘内(intrathekal)给药的药物制剂上市。需要大量含左旋多巴液体在接近中性pH产生疗效,并且进一步地,左旋多巴迅速地自动氧化。然而,瑞典专利512655描述了含5mg/mL左旋多巴为唯一活性成分的左旋多巴输液的制备。左旋多巴溶于HCl并用葡萄糖稀释,但在浓度高于5mg/mL时左旋多巴沉淀。按照日剂量例如600mg左旋多巴,患者每天将需要120mL所述输液。期望有日体积较小、治疗有效的输液或注射液。
发明内容
本发明提供日体积较小、治疗有效的输液或注射液。这种输液或注射液可以通过以下方法获得:首先将左旋多巴溶解于生理上可接受的酸中,然后在一定时间加入有机缓冲剂和小份量生理上可接受的糖例如葡萄糖,以确保不发生左旋多巴沉淀。溶液中左旋多巴的浓度越高,糖溶液的加入应该越慢。
如背景所述,通过同时给予左旋多巴代谢酶抑制剂可以提高左旋多巴的生物利用度。因此,只要溶液剂也包含至少0.5mg/mL至少一种左旋多巴代谢酶抑制剂,本发明输液或注射液的左旋多巴浓度可以低到5mg/mL左旋多巴。
因此,本发明涉及左旋多巴输液或注射液,该输液或注射液包含:
a1)至少10mg/mL左旋多巴,或
a2)至少5mg/mL左旋多巴和至少0.5mg/mL至少一种左旋多巴代谢酶抑制剂,
b)缓冲剂,
c)生理上可接受的糖,和
d)生理上可接受的酸,
该溶液剂的pH低于或等于6。
因此,当给予每天需要600mg左旋多巴的患者根据本发明的含10mg/mL左旋多巴的溶液剂时,与先有技术5mg/mL左旋多巴溶液剂相比,总体积可以减小一半,导致日体积仅60mL。该体积减小将能够采用较小的输注泵盒-或者盒内采用较大的剂量。这同样适用于其它给药方法,例如注射器。
本发明溶液剂的缓冲剂实例是2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇(氨丁三醇)和三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)。
在本发明的实施方案中,溶液剂还包含稳定剂,例如焦亚硫酸钠。
在本发明的优选实施方案中,溶液剂的体积适于单次或者连续静脉内和/或皮下和/或鞘内给药。当前,除传统的针之外,使用输注泵将溶液剂给予患者,这些也可和本发明的左旋多巴输液或注射液一起使用。
在当前的研究中,用瑞典Smiths Medical Sverige AB,Sollentuna的PCA泵CADD系统给予根据本发明的左旋多巴输液。可用该系统输注盒(最大100ml)内的输液,和输注通过接合器连接到泵系统的瓶内的输液。对于皮下输注,可以使用瑞典Disetronic Medical Systems AB公司的Disetronic泵系统。该系统的优点是泵的尺寸小,在不同活动期间使用它可以无干扰。最大输液是20ml。对于鞘内输注,可以使用瑞典Medtronic AB,Jrflla的Medtronic泵系统。泵放置在皮下,医务人员定期再注满输液。
在本发明的另一个实施方案中,生理上可接受的糖选自右旋糖酐例如右旋糖酐70、60或40;甘露醇和葡萄糖,目前优选葡萄糖。
在还另一个实施方案中,本发明输液或注射液的pH在3-6范围内。
在本发明的再一个实施方案中,a2)中左旋多巴的量选自5mg/mL-25mg/mL的范围,左旋多巴代谢酶抑制剂的量选自0.5mg/mL-6.25mg/mL的范围。
在本发明的还另一个实施方案中,输液或注射液中的左旋多巴代谢酶抑制剂选自多巴脱羧酶(DDC)抑制剂、儿茶酚-o-甲基转移酶(COMT)抑制剂和单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂。
在优选的实施方案中,DDC抑制剂是L-2-肼基-3-(3,4-二羟基-苯基)-2-甲基丙酸(卡比多巴)或2-氨基-3-羟基-N′-(2,3,4-三羟基-苄基)丙酰肼(苄丝肼)。
在另一个优选的实施方案中,COMT抑制剂是(E)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-N,N-二乙基-2-丙酰胺(恩他卡朋)。
在还另一个优选的实施方案中,MAO-B抑制剂是(R)-N,α-二甲基-N-(2-丙炔基)苯乙胺(司来吉兰)。
本发明的优选左旋多巴输液或注射液包含的生理上可接受的酸是盐酸或乙酸。
常用酸性溶液剂静脉内输注。已知pH小于3会产生血管刺激和血栓性静脉炎(trombophlebitis)。然而,葡萄糖溶液可以具有低pH(3.5)而没有任何副作用。对于pH大于3的静脉内输注,弱酸如盐酸和乙酸是耐受的。左旋多巴在低pH下容易溶解。然而它在较高pH下会结晶,尽管结晶并不立即出现。
本发明的另一方面涉及一次性注射器,该注射器包含溶于生理上可接受酸的治疗有效量的左旋多巴输液或注射液,该输液或注射液包含缓冲剂和生理上可接受的糖,具有低于或等于6的pH。根据患者的状况凭经验确定治疗有效量,或由制造商推荐标准剂量,它优选由具有至少10mg/mL左旋多巴浓度的溶液组成,生理上可接受的糖优选选自右旋糖酐例如右旋糖酐70、60或40;甘露醇或葡萄糖,优选葡萄糖,溶液剂具有低于或等于6的pH,优选溶液剂的pH在3-6的范围。
在本发明这一方面的替代实施方案中,一次性注射器中的输液或注射液还包含至少一种左旋多巴代谢酶抑制剂,其用量和左旋多巴的量一起给出该溶液剂的治疗有效量。在这种情况下,治疗有效量优选由具有至少5mg/mL左旋多巴和至少0.5mg/mL至少一种左旋多巴代谢酶抑制剂的溶液组成,例如左旋多巴在5mg/mL-25mg/mL的范围内,左旋多巴代谢酶抑制剂的量在0.5mg/mL-6.25mg/mL的范围内。
本发明的注射器一般容纳1-10mL根据本发明的输液或注射液。
本发明的还另一方面涉及输注泵盒,其包含溶于生理上可接受酸的治疗有效量的左旋多巴输液或注射液,该输液或注射液包含缓冲剂、生理上可接受的糖,具有低于或等于6的pH。根据患者的状况凭经验确定治疗有效量,或由制造商推荐标准剂量,它优选由具有至少10mg/mL左旋多巴浓度的溶液组成,生理上可接受的糖优选选自右旋糖酐例如右旋糖酐70、60或40;甘露醇或葡萄糖,优选葡萄糖,溶液剂具有低于或等于6的pH,优选溶液剂的pH在3-6的范围内。
在本发明这一方面的替代实施方案中,输注泵盒还包含至少一种左旋多巴代谢酶抑制剂,其用量和左旋多巴的量一起给出该溶液剂的治疗有效量。在这种情况下,治疗有效量优选由具有至少5mg/mL左旋多巴和至少0.5mg/mL至少一种左旋多巴代谢酶抑制剂的溶液组成,例如左旋多巴在5mg/mL-25mg/mL的范围内,左旋多巴代谢酶抑制剂的量在0.5mg/mL-6.25mg/mL的范围内。
盒的尺寸和形状将依据用于本发明输液或注射液给药的实际输注泵系统而变化。
现在,通过对输液或注射液制备实施例及其使用的描述来举例说明本发明,但应当理解本公开无意限定本发明的范围。
任选包含卡比多巴的高浓度左旋多巴溶液剂
用于制备输液的Addex-Tham是瑞典Fresenius Kabi AB,Uppsala销售的浓缩输液。活性成分是氨丁三醇即2-氨基-2-羟甲基丙-1,3-二醇(三-羟甲基-氨基-甲烷),也称为TRIS或THAM,它是一种有机缓冲剂。THAM起质子受体,即弱碱的作用。
左旋多巴100mg/mL的储备液1
左旋多巴 10g
1mol/L的HCl 31g
焦亚硫酸钠 1g
注射用水加至 100mL。
在100mL烧瓶中,将左旋多巴溶解于HCl溶液。称量焦亚硫酸钠,放入10mL注射小瓶,加入2mL无菌水将其溶解。先将50mL水加入到含有左旋多巴的烧瓶中,然后加入焦亚硫酸钠溶液。将混合物倾入100mL容量瓶中,加入注射用水到100mL刻度。将所得的溶液无菌过滤到100mL注射烧瓶内。使用0.22μm Sterivex GV过滤器。
左旋多巴10mg/mL溶液剂
左旋多巴, 40mL的100mg/mL储备液1
Addex-Tham 5.5-6mL
葡萄糖50mg/mL 加至200mL。
将Addex-Tham加到左旋多巴溶液中。搅拌下慢慢分次加入大约10mL的50mg/mL葡萄糖,直到总体积为200mL。溶液剂的pH是3.5-4,有效期大于3天。
左旋多巴50mg/mL+卡比多巴的储备液2
左旋多巴 5g
卡比多巴 0.5g
1mol/L的HCl 36g
焦亚硫酸钠 0.5g
注射用水 加至100mL。
将左旋多巴溶入100ml烧瓶中的HCl溶液中。称量焦亚硫酸钠,放入10mL注射小瓶内,加入2mL无菌水将其溶解。先将50mL水加入到含有左旋多巴的烧瓶中,然后加入焦亚硫酸钠溶液。将混合物倾入100mL容量瓶中,加入注射用水到100mL刻度。将所得的溶液无菌过滤到100mL注射烧瓶中。使用0.22μm Sterivex GV过滤器。
含0.5mg/mL卡比多巴的左旋多巴5mg/mL溶液剂
左旋多巴, 20mL的50mg/mL储备液2
Addex-Tham 3mL
葡萄糖50mg/mL 加至200mL。
将Addex-Tham加入到左旋多巴溶液中。加入50mg/mL的葡萄糖直到总体积为200mL。
溶液剂的pH是3.5-4,有效期大于3天。
含1mg/mL卡比多巴的左旋多巴10mg/mL溶液剂
左旋多巴, 40mL的50mg/mL储备液2
Addex-Tham 5.5-6mL
葡萄糖50mg/mL 加至200mL。
将Addex-Tham加入到左旋多巴储备液2中。搅拌下分次慢慢加入大约10mL的50mg/mL葡萄糖,直到总体积为200mL。溶液剂的pH是3.5-4,有效期大于3天。
用本发明左旋多巴溶液剂的实验
溶解性
左旋多巴可溶于HCl,最高达100mg/mL而没有任何沉淀。根据本发明为了用葡萄糖按一定方式提高pH,并得到稳定的溶液,可得到10mg/mL左旋多巴,并具有2mg/mL卡比多巴加20mg/mL左旋多巴。在3mg/mL卡比多巴存在时,左旋多巴溶液在30mg/mL时出现沉淀。
左旋多巴溶液剂的制备
本发明溶液剂的制备步骤进行的相当快,直至葡萄糖的加入。开始加入大约一半体积的葡萄糖溶液,然后在大约10分钟间隔一滴一滴地加入其余的体积,持续搅拌直到pH达到要求(例如pH3-6)。
稳定性
将5mg/mL左旋多巴和0.5mg卡比多巴的溶液加热到60℃,并保持36小时,然后在室温下保持1星期,没有任何变色或沉淀的迹象。
甘露醇与葡萄糖比较
在本发明的左旋多巴溶液剂中,可以使用甘露醇代替葡萄糖,但溶液剂会非常不稳定,在几小时后形成沉淀。
本发明输液的不同应用
以前,个别研究表明,通过口服和静脉内左旋多巴给药,正在治疗期间,运动障碍和运动徐缓交替的波动下降甚至可以消失(12)。至今,还没有关于采用先有技术的左旋多巴溶液剂,连续静脉内治疗的长期效应的研究。后来也没有研究需用左旋多巴的传统口服治疗。
在初步的研究中,我们现在能够表明,在用左旋多巴静脉内治疗期间,运动徐缓和尤其是运动障碍都减少,该效果甚至保持到五个月之后。当用较低剂量和单一疗法的减少口服左旋多巴治疗时,患者也能够治疗。
治疗选项
持续10天在12小时内连续或间断静脉内输注或注射左旋多巴是临床波动的有效治疗。疗效是由于左旋多巴治疗间隔的加宽。该治疗也具有至少5个月的持久疗效。
皮下组织输注可以避免出现临床波动,这既由于较低的左旋多巴日剂量,也由于连续给药。
该方法非常适用于左旋多巴静脉内诊断试验。尚没有具有相同优点的其它诊断方法。
左旋多巴治疗的新方法
根据本发明的左旋多巴溶液剂可以输注或注射给药,进入不同组织或血液中。可以发现几个优点:
1).由于10mg/mL的较高浓度,或当溶液剂也包含0.5mg/mL或更多量的至少一种左旋多巴代谢酶抑制剂时的较高浓度5mg/mL,与前述左旋多巴溶液剂相比体积减小。
2).作用持续时间延长至少5个月。
3).将0.5mg/mL或更大浓度的左旋多巴代谢酶抑制剂,例如多巴脱羧酶抑制剂加入到左旋多巴溶液剂中,使两种活性成分能够同时给予甚至无意识的患者。
4).没有胃转运屏障的干扰。
5).通过直接输注或注射到血液或组织中,可快速和简单地调节左旋多巴浓度。
6).减少治疗后的左旋多巴每日口服剂量,并因此减少副作用的风险。
7).通过输注或注射到组织中,具有相似于″正常″情形的信号物质多巴胺的生理学动态释放。
这些优点将本发明左旋多巴溶液剂的使用和先有技术口服左旋多巴制剂区分开来。
另一个优点是本发明左旋多巴溶液剂的使用无需任何外科手术干预,因为它可以通过标准针(Venflon)输注给药,该针用于各种类型的静脉内输注。
通过可以由患者放置的注射器针头进行腹部皮下组织的输注或注射。用于多巴胺激动剂Apomorfin治疗和用于胰岛素治疗的相同的输注或注射方法,可以与本发明的输液或注射液一起使用。
患者可以携带注射器作为一次性″紧急注射器″,万一患者感觉到将要发生运动徐缓或运动不能的病症时,患者通过该注射器进行的本发明左旋多巴溶液剂的自我给药的方便,将帮助一些患者过上可更加活动的生活。在这种情况下,输液或注射液可能不需含左旋多巴代谢酶抑制剂。因此,本发明包含一次性注射器,该一次性注射器含有溶于生理上可接受酸的治疗有效量的左旋多巴输液或注射液,该输液或注射液含缓冲剂、葡萄糖,并具有3-6范围内的pH,还任选包含左旋多巴代谢酶抑制剂。
通过将至少一种左旋多巴代谢酶抑制剂,例如多巴脱羧酶抑制剂加入到溶液剂中,可以显著地改善本发明的左旋多巴溶液剂。这简化了治疗,不再需要多巴脱羧酶抑制剂的口服治疗。左旋多巴浓度的提高减少了左旋多巴每日剂量输注或注射所必需的体积,从而能够使用较小的输注泵,进而提高了患者的活动性。既可以病房又可以门诊部治疗给予该治疗。
因此,本发明的左旋多巴溶液剂可以用预备使用的盒释放,该盒适用于由患者使用的输注泵。
患者对左旋多巴治疗的治疗反应试验
帕金森病(PD)是由临床症状结合左旋多巴治疗的治疗反应来诊断。直到现在,只有口服治疗可以提供给患者。这意味着经过2-3个月的治疗期之后,才可以看到患者的治疗反应。治疗反应经常不连续,很难评估某个阳性结果,尤其是当每天的差异很小时。
含或不含左旋多巴代谢酶抑制剂的本发明左旋多巴溶液剂均能静脉内给予左旋多巴,可能在一到两天之内记录到阳性反应!
可以使用下列试验方法:
a.通过静脉内给予患者预定剂量的左旋多巴。
b.连续增加剂量,例如从每小时6mL含5mg/mL左旋多巴的溶液剂开始,每30分钟增加1mL,或者含10mg/mL左旋多巴的溶液剂使用半量。
c.把阳性反应看作是临床症状的效应。
d.进行测定左旋多巴血浆浓度的试验(见例如参考文献11、13、14或15),该数值可用于确定治疗阈值。
e.输注速度进一步加快,直到出现副作用。
f.取新的血浆浓度值,治疗阈值和副作用数值之间的间隔称为治疗间隔(therapeutic interval)。
治疗间隔的大小可用于诊断目的,和评估任何先前进行的左旋多巴疗法。
因此,左旋多巴静脉内试验适用于
1)重新评估(de novo)疑似PD的患者,
2)评估已确诊患者的剂量方案,
3)对PD诊断有争议的患者的诊断试验,
4)评估深部脑刺激(DBS)手术患者的试验。
初步结果
左旋多巴连续输注
每天12小时,持续10天给予PD患者连续输注左旋多巴。左旋多巴的日剂量是608mg,输注速度是51mg/h。50%的患者接受传统的口服卡比多巴,50%接受苄丝肼。
初步整理17名患者的结果表明,显著减少了运动障碍和运动徐缓交替患者的临床波动。这明显地改善了患者的生活质量,并且在治疗期后的几个月增强了自力生活能力。可以用下列病例来说明该初步结果:
一位65岁的老年妇女被确认患有帕金森病20年,伴有严重的运动障碍,使她每天有5个小时完全失去能力。在运动障碍间期,她也每天总计7小时被严重的运动徐缓所困扰。在这两种病症期间,在卫生、穿衣和饮食方面患者完全依赖于帮助。除早晨1小时她可以借助于齐默式助行架(Zimmerframe)走来走去之外,在白天的大部分时间内她都呆在轮椅上。在输注治疗期间,运动障碍几乎完全消失了,当尝试加快输注速度时,仅在很少的场合看到运动障碍。在整个输注期间,依然存在一些僵直,但没有完全失去能力。在卫生和穿衣方面患者需要部分帮助,但可以自己吃饭和借助齐默式助行架步行。在接下来的六个月之后,患者可以无需任何辅助手段在户内步行,但出于自信的原因在户外使用轮椅。她能够自己穿衣和卫生,甚至可以操持轻微的家务。在检查时,该患者依然存在一些僵直,但因为没有失去能力而可以接受。自从输液后她没有遭受过运动障碍的痛苦。
在采用连续静脉内左旋多巴治疗期间和之后,如上述患者那样,其它患者均显示出帕金森病症状的明显改善。个体差异确实存在,该初步研究不够广泛,以致于不能可靠地评价疗效的持续时间。然而,在大约六个月内,初步结果的确表明了明显改善的临床症状。然而,在得出可靠的结论之前,更多的患者必须治疗。血浆中左旋多巴的分析结果显示了治疗间隔的加宽,但即使这里物质也没有均匀分布。研究显示在后来的疗程中,左旋多巴静脉内输注治疗降低了必需的口服剂量。试验组17名患者的计算平均值给出了1003m/g天的预治疗剂量,和773mg/天的后治疗剂量。在输注治疗之前,几个患者甚至试用了口服左旋多巴标准制剂和缓释制剂的组合,但没有效果。输注也消除了从严重运动障碍到完全运动不能的快速转变。在结束输注之后接下来的6-10个月,该长期效应是稳定的。最后,但相当重要地是治疗导致了生活质量的巨大改善。
重症监护室和外科的静脉内左旋多巴治疗
做过外科手术的PD患者或在重症监护室内治疗的严重疾病患者经常不适合口服药物。左旋多巴静脉内治疗使确定这些患者的正常运动功能成为可能,并可更有效和更快的活动。因为术后康复困难,有时考虑PD患者不适于手术。在这些病例中,围手术期静脉内左旋多巴治疗增加了治疗的可能性。
皮下输注
已经采用皮下输注进行了试验。它们显示了左旋多巴以可测浓度快速地分布到血液中,和患者的阳性临床结果。
一患者已经持续3天连续输注左旋多巴,经皮下进行治疗。这导致了良好的临床结果,和左旋多巴在每小时采取一次的血样中具有可测的血液浓度。
在另一天,该患者采用连续左旋多巴输注,经静脉内进行进一步地治疗。
患者以剂量依赖性方式响应皮下输注,但在静脉内输注当天内,左旋多巴血液浓度出现了一些波动。
参考文献
1.Ehringer H,Hornykiewics O.Verteilung von Noradrenalin undDopamin(4 hydroxytyramin)im Gehirn des Menchen und ihr Verhalten beiErkrankungen des extrapyramidalen Systems.Klin Wschr1960;38;1236-39.
2.McGeer P L,McGeer E G,Wads J A.在人和动物脑中酪氨酸羟化酶的分布.J Neurochem 1971;18:1647.
3.The Scientific Basis for the Treatment of Parkinson′s Disease1992.Chapt 7;114.Ed.OlanOW C W and Lieberman A N.
4.Sweet R D and McDowell F H.帕金森病长期治疗后的多巴血浆浓度和“开关”效应.Neurology1974;24:953-6.
5.Calne D,Karoum F,Ruthven C and Sandler M.帕金森氏综合征的口服左旋多巴代谢.Br J Pharmacol 1969;37:57-68.
6.Andersson I,Granerus A-K,Jagenburg R and Svanborg A.口服左旋多巴的肠脱羧基化.Acta Med Scand 1975;198:415-20.
7.Wade D.N,Mearrick B.T and Morris J.左旋多巴在肠内的主动转运.Nature 1973;242;463-5.
8.Sasahara K,Nitani T,Habara T,Kojima T,Kawahara Y,MoriokaT and Hakajima E.提高左旋多巴生物利用度的剂型设计与左旋多巴在狗肠道内的吸收和代谢.J Pharm Sci 1981;70:1157-60.
9.Kuruma I,Bartholini G,Tissot R and Pletcher A.人体内多巴前体-L-3-O-甲基多巴的代谢.Clin Pharmacol Therap 1971;12:678-82.
10.Messiha F,Hsu T and Bianchine J.帕金森氏综合征中外周芳族L-氨基酸脱羧酶抑制剂对1-2-14C-多巴的O-甲基化代谢产物的影响.JClin Invest1972;51:452-5.
12.Shoulson I,Glaubiger G A and Chase T N.“开关”响应:在帕金森病患者左旋多巴口服和静脉内给药期间临床与生物化学的相关性.Neurology 1975;25:1144-8.
13.Dizdar N,Kullman A,Norlander B,Olsson J-E,and
B.采用微量渗析法研究L-多巴的人体药物代谢动力学.Clin Chem 1999;45(10):1813-1820.
14.Dizdar N,Kullman A,Norlander B,Olsson J-E,and
B.采用微量渗析法研究帕金森病伴有恶性黑素瘤史患者的L-多巴药物代谢动力学.Acta Neurol Scand 1999;100(4):231-237.
Claims (16)
1.一种左旋多巴输液或注射液,所述输液或注射液含有:
a1)至少10mg/mL左旋多巴,或
a2)至少5mg/mL左旋多巴和至少0.5mg/mL的至少一种左旋多巴代谢酶抑制剂,
b)缓冲剂,
c)生理上可接受的糖,和
d)生理上可接受的酸,
该溶液剂的pH低于或等于6。
2.权利要求1的输液或注射液,其中所述生理上可接受的糖是葡萄糖。
3.权利要求1或2的输液或注射液,所述溶液剂的pH在3-6范围内。
4.权利要求1-3中任一项的输液或注射液,所述溶液剂还包含稳定剂。
5.权利要求1-4中任一项的输液或注射液,所述溶液剂的体积适用于单次或连续静脉内和/或皮下和/或鞘内给药。
6.权利要求1-5中任一项的输液或注射液,其中所述左旋多巴代谢酶抑制剂选自多巴脱羧酶(DDC)抑制剂、儿茶酚-o-甲基转移酶(COMT)抑制剂和单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂。
7.权利要求6的输液或注射液,其中所述DDC-抑制剂是L-2-肼基-3-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基丙酸(卡比多巴)。
8.权利要求6的输液或注射液,其中所述DDC-抑制剂是2-氨基-3-羟基-N′-(2,3,4-三羟基苄基)丙酰肼(苄丝肼)。
9.权利要求6的输液或注射液,其中所述COMT抑制剂是(E)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-N,N-二乙基-2-丙酰胺(恩他卡朋)。
10.权利要求6的输液或注射液,其中所述MAO-B抑制剂是(R)-N,α-二甲基-N-(2-丙炔基)苯乙胺(司来吉兰)。
11.权利要求1-10中任一项的输液或注射液,其中所述生理上可接受的酸是盐酸。
12.权利要求1-10中任一项的输液或注射液,其中所述生理上可接受的酸是乙酸。
13.一次性注射器,所述注射器含有溶于生理上可接受酸的治疗有效量的左旋多巴输液或注射液,该输液或注射液含有缓冲剂、生理上可接受的糖,并具有低于或等于6的pH。
14.权利要求13的一次性注射器,所述注射器还包含至少一种左旋多巴代谢酶抑制剂,所述左旋多巴代谢酶抑制剂的用量和左旋多巴的量一起给出所述溶液剂的治疗有效量。
15.一种输注泵盒,所述输注泵盒含有溶于生理上可接受酸的治疗有效量的左旋多巴输液或注射液,该输液或注射液含有缓冲剂、生理上可接受的糖,并具有低于或等于6的pH。
16.权利要求15的输注泵盒,所述输注泵盒还包含至少一种左旋多巴代谢酶抑制剂,所述左旋多巴代谢酶抑制剂的用量和左旋多巴的量一起给出所述溶液剂的治疗有效量。
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Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102438587A (zh) * | 2009-05-19 | 2012-05-02 | 神经层有限公司 | 用于多巴脱羧酶抑制剂连续施用的组合物 |
CN103442693A (zh) * | 2010-11-15 | 2013-12-11 | 纽罗德姆有限公司 | L-多巴、多巴脱羧酶抑制剂、儿茶酚-o-甲基转移酶抑制剂及其组合物的连续施用 |
CN107982246A (zh) * | 2012-10-22 | 2018-05-04 | 丝维塔斯治疗有限公司 | 降低左旋多巴血浆浓度的患者间可变性的方法相关申请 |
US10022320B2 (en) | 2014-03-13 | 2018-07-17 | Neuroderm, Ltd. | Dopa decarboxylase inhibitor compositions |
CN109310658A (zh) * | 2016-04-11 | 2019-02-05 | 堪培拉大学 | 包含左旋多巴、抗氧化剂和水性载体的眼科组合物 |
US10258585B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-04-16 | Neuroderm, Ltd. | DOPA decarboxylase inhibitor compositions |
CN110753538A (zh) * | 2017-06-05 | 2020-02-04 | 迪兹林制药公司 | 左旋多巴输注溶液 |
CN111372573A (zh) * | 2017-10-09 | 2020-07-03 | 玻利萨恩科技制药有限责任公司 | 多离子输注溶液 |
US11213502B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-01-04 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of parkinson's disease |
US11331293B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-05-17 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of Parkinson's disease |
US11844754B2 (en) | 2020-11-17 | 2023-12-19 | Neuroderm, Ltd. | Methods for treatment of Parkinson's disease |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8815950B2 (en) | 2003-08-29 | 2014-08-26 | Janssen Biotech, Inc. | Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa |
WO2012079072A2 (en) * | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Synagile Corporation | Subcutaneously infusible levodopa prodrug compositions and methods of infusion |
PT3533447T (pt) * | 2012-03-20 | 2023-05-17 | Eagle Pharmaceuticals Inc | Composições líquidas de bendamustina para utilização num método de tratamento de condições com resposta a bendamustina em pacientes que requerem volumes reduzidos para administração |
UA115333C2 (uk) * | 2012-05-10 | 2017-10-25 | ЕйОуПі ОРФАН ФАРМАСЬЮТІКАЛС АГ | Склад есмололу для парентерального введення |
DK2854764T3 (en) | 2012-06-05 | 2019-04-08 | Neuroderm Ltd | COMPOSITIONS CONTAINING APOMORPHINE AND ORGANIC ACIDS, AND APPLICATIONS THEREOF |
BR112015010601B1 (pt) * | 2012-11-09 | 2022-07-19 | Civitas Therapeutics, Inc. | Composição farmacêutica e uso da composição |
US20150182697A1 (en) * | 2013-12-31 | 2015-07-02 | Abbvie Inc. | Pump, motor and assembly for beneficial agent delivery |
US10130755B2 (en) * | 2013-12-31 | 2018-11-20 | Abbvie Inc. | Devices and methods for delivering a beneficial agent to a user |
BE1022042B1 (nl) | 2014-09-29 | 2016-02-08 | Puratos Nv | Verbeterde cakebeslagsoorten |
AU2016258179B2 (en) | 2015-05-06 | 2021-07-01 | Synagile Corporation | Pharmaceutical suspensions containing drug particles, devices for their administration, and methods of their use |
MX2020013319A (es) | 2018-06-12 | 2021-02-22 | Novozymes As | Menos azúcar añadido en productos horneados. |
EP4236693A1 (en) | 2020-11-02 | 2023-09-06 | Novozymes A/S | Baked and par-baked products with thermostable amg variants from penicillium |
WO2023213424A1 (en) | 2022-05-04 | 2023-11-09 | Novozymes A/S | Brewing with thermostable amg variants |
WO2024046594A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | Novozymes A/S | Baking with thermostable amg glucosidase variants (ec 3.2.1.3) and low or no added emulsifier |
WO2024046595A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | Novozymes A/S | Baking with thermostable amyloglucosidase (amg) variants (ec 3.2.1.3) and low added sugar |
WO2024088549A1 (en) | 2022-10-24 | 2024-05-02 | Novozymes A/S | Baking method with thermostable amg variant and alpha-amylase |
WO2024088550A1 (en) | 2022-10-24 | 2024-05-02 | Novozymes A/S | Baking method for pulse protein fortified bread employing thermostable amyloglucosidase variante (ec 3.2.1.3) |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5518688B2 (zh) * | 1972-12-02 | 1980-05-21 | ||
JPS5537528B2 (zh) * | 1972-12-11 | 1980-09-29 | ||
JPS54105221A (en) * | 1978-02-02 | 1979-08-18 | Sankyo Co Ltd | Preparation of stable concentrated dopa injection |
JPS6021570B2 (ja) * | 1978-07-04 | 1985-05-28 | 三共株式会社 | ド−パ類の高濃度製剤の製法 |
ATE76747T1 (de) * | 1986-06-10 | 1992-06-15 | Chiesi Farma Spa | Levodopa-methyl-ester enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, ihre herstellung und therapeutische verwendungen. |
US4850980A (en) * | 1987-12-04 | 1989-07-25 | Fisher Scientific Company | I.V. pump cassette |
CA2037178A1 (en) * | 1990-02-28 | 1991-08-29 | Albert Walter Brzeczko | Deprenyl/l-dopa/carbidopa pharmaceutical composition |
US5877176A (en) * | 1991-12-26 | 1999-03-02 | Cornell Research Foundation, Inc. | Blocking induction of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis |
US5354885A (en) * | 1992-12-24 | 1994-10-11 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Process for preparing ethyl ester of L-DOPA |
SE512655C2 (sv) * | 1993-11-17 | 2000-04-17 | Medmera Sweden Hb C O Nil Dizd | Infusionslösning för medicinskt bruk innehållande L-dopa |
JP3865450B2 (ja) | 1997-02-14 | 2007-01-10 | 田辺製薬株式会社 | パーキンソニズム治療剤 |
FR2777781B1 (fr) * | 1998-04-24 | 2004-04-09 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Associations riluzole et l-dopa pour le traitement de la maladie de parkinson |
FI109453B (fi) | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
DE10261808A1 (de) * | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Turicum Drug Development Ag | Verwendung von L-DOPA, seiner Derivate und diese Verbindungen enthaltender Arzneimittel zur Prophylaxe psychotischer Erkrankungen |
US20050070608A1 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-31 | Julius Remenar | Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa |
-
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Cited By (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104546700B (zh) * | 2009-05-19 | 2017-06-06 | 神经层有限公司 | 用于多巴脱羧酶抑制剂连续施用的组合物 |
CN102438587A (zh) * | 2009-05-19 | 2012-05-02 | 神经层有限公司 | 用于多巴脱羧酶抑制剂连续施用的组合物 |
CN104546700A (zh) * | 2009-05-19 | 2015-04-29 | 神经层有限公司 | 用于多巴脱羧酶抑制剂连续施用的组合物 |
CN102438587B (zh) * | 2009-05-19 | 2015-08-19 | 神经层有限公司 | 用于多巴脱羧酶抑制剂连续施用的组合物 |
CN110123743A (zh) * | 2010-11-15 | 2019-08-16 | 纽罗德姆有限公司 | L-多巴、多巴脱羧酶抑制剂、儿茶酚-o-甲基转移酶抑制剂及其组合物的连续施用 |
CN103442693A (zh) * | 2010-11-15 | 2013-12-11 | 纽罗德姆有限公司 | L-多巴、多巴脱羧酶抑制剂、儿茶酚-o-甲基转移酶抑制剂及其组合物的连续施用 |
CN107982246A (zh) * | 2012-10-22 | 2018-05-04 | 丝维塔斯治疗有限公司 | 降低左旋多巴血浆浓度的患者间可变性的方法相关申请 |
US10022320B2 (en) | 2014-03-13 | 2018-07-17 | Neuroderm, Ltd. | Dopa decarboxylase inhibitor compositions |
US10258585B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-04-16 | Neuroderm, Ltd. | DOPA decarboxylase inhibitor compositions |
US10813902B2 (en) | 2014-03-13 | 2020-10-27 | Neuroderm, Ltd. | DOPA decarboxylase inhibitor compositions |
US10624839B2 (en) | 2014-03-13 | 2020-04-21 | Neuroderm, Ltd. | Dopa decarboxylase inhibitor compositions |
CN109310658A (zh) * | 2016-04-11 | 2019-02-05 | 堪培拉大学 | 包含左旋多巴、抗氧化剂和水性载体的眼科组合物 |
US11890266B2 (en) | 2016-04-11 | 2024-02-06 | University Of Canberra | Ophthalmic compositions including levodopa, an antioxidant and an aqueous carrier |
CN110753538A (zh) * | 2017-06-05 | 2020-02-04 | 迪兹林制药公司 | 左旋多巴输注溶液 |
US11633353B2 (en) | 2017-06-05 | 2023-04-25 | Dizlin Pharmaceuticals Ab | Levodopa infusion solution |
CN111372573B (zh) * | 2017-10-09 | 2022-04-29 | 玻利萨恩科技制药有限责任公司 | 多离子输注溶液 |
CN111372573A (zh) * | 2017-10-09 | 2020-07-03 | 玻利萨恩科技制药有限责任公司 | 多离子输注溶液 |
US11213502B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-01-04 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of parkinson's disease |
US11331293B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-05-17 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of Parkinson's disease |
US11458115B2 (en) | 2020-11-17 | 2022-10-04 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of Parkinson's disease |
US11844754B2 (en) | 2020-11-17 | 2023-12-19 | Neuroderm, Ltd. | Methods for treatment of Parkinson's disease |
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