CN111372573B - 多离子输注溶液 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药工业和医学，并且更具体地涉及由于抗缺氧性、抗氧化性和保肝性而具有解毒效果的复合多离子输注溶液。制剂可以用于治疗多种来源的中毒。本发明的多离子输注溶液包含钠、钾和镁的氯化物、作为生物活性成分的葡甲胺丁二酸钠和注射用水，以及药用羧酸或无机酸或其组合的稳定剂，其中溶液具有7.0至5.5的pH。
Description
技术领域
本发明涉及制药工业和医学，具体涉及由于其抗缺氧性、抗氧化性和肝保护性而具有解毒效果的复合物多离子输注溶液。产品可以用于治疗多种病原学的中毒。
背景技术
静脉内流体，如晶体(crystalloid)(盐溶液)和胶体(血浆扩容剂)广泛用于中毒的急诊治疗。上述溶液具有以下优势：直接的药理学效果；给予无意识患者或者当不可能口服时给予的能力；其组分的完全生物利用性。然而，在危急情况下，仅使水-电解质平衡恢复正常或者实现容量扩张是不够的。细胞内稳态的正常化是治疗的重要组成；因此，将代谢细胞保护疗法与针对线粒体呼吸链中的细胞内稳态和氧化还原过程的恢复的抗缺氧药物和抗氧化药物的给予一起使用。具体地，将含有天然人代谢产物，例如，琥珀酸盐的药物用于该目的。
存在大量用于肠胃外给予的含有琥珀酸和/或其盐(琥珀酸盐)且具有广谱细胞保护作用的组合产品。
因此，广泛用于缺氧、中毒、脱水、代谢紊乱及其它体内平衡紊乱治疗的含有琥珀酸的多功能输注溶液Succinasol(专利UZ 4106B)是已知的并且是基于其血液代用品产生的，另外含有1,4-萘醌(来自13.04.2000的专利申请UZ04659)。
给予琥珀酸钠的多离子输注溶液Reogemin(O.A.Kudelich Comparativeevaluation of the influence of energotropic and antioxidant preparations ofendogenous intoxication in acute experimental pancreatitis//Military medicine(Minsk),2014.–N 4.–P.45–50)是已知的，其在多种病原学的急性内源和外源中毒以及水-电解质紊乱的情况下用作抗缺氧和解毒剂。
平衡输注溶液“Unifuzol”(专利EA024426)是已知的，其含有0.540-0.600wt％的氯化钠、0.025-0.040wt％的氯化钾、0.015-0.030wt％的六水合氯化镁和1.400-1.700wt％的L-精氨酸琥珀酸钠，其用作控制器官和组织中微循环的药剂。
此外，通过向输注溶液添加蛋氨酸、肌苷和烟酰胺来增强琥珀酸盐的药理学性质的方法是已知的(专利EA007865)。由于其促胆汁分泌作用，该产品是非常有效的，并且可以有效治疗伴有严重肝损伤的疾病患者。还描述了用于脂肪性肝炎的治疗(RU2595815)、用于急性减压病的保护(RU2538655)和该产品用于提高人体在冷环境中的非特异性耐受力的使用(RU2560678)的方法。
输注药物Reaniman(RU2339371)是已知的，其含有葡萄糖、琥珀酸和抗坏血酸、氯化钠和氯化钾并且用于中毒的复合治疗。
还已知含有琥珀酸盐的组合物，其用于分离的供体肾(SU938873、UA2140152)、分离的小肠(SU1061782)和动脉(SU500231)的保存、患有急性或慢性肾功能不全的患者中的碳酸氢盐透析(专利RU2521361、WO2013058674)和无乙酸酯透析(JP 2010-042124)。
选择作为原型的以EA000879授权专利的输注药物在其治疗效果和组成上与本发明最接近。其含有钠、钾和镁离子，以及葡糖胺琥珀酸钠(葡甲胺丁二酸钠)形式的琥珀酸衍生物，其具有高生物利用度和显著的抗缺氧和抗氧化性质，具有以下组分比例，wt％：
该溶液用于严重多发损伤中代谢性酸中毒的治疗(RU2538655)、严重的失血并发症的预防(RU2475234)、血液动力学的稳定(RU2350347)、慢性阻塞性肺病的治疗(RU2386438)、管状骨骨折中组织缺氧的抑制(BY19900)、改善行为能力(performancecapability)(RU2335021)、精神状态的纠正(RU2504367)、帕金森氏症的支持疗法(RU2422161)、严重妊娠中毒妇女中产后期并发症的预防(RU2292880)。
然而，该药物具有显著的缺点。例如，已确定该溶液不可以在25±2℃的温度下长期储存。存在溶液颜色从无色向浅黄色，然后向褐色的逐渐变化，以及在紫外光谱范围内超出不大于0.25的可接受值的吸光度的显著升高((USP Monographs:Dextrose Injection)Murty B.S.,Kapoor J.N.,Smith F.X.,Levels of 5-hydroxymethylfurfural indextrose injection.American journal of hospital pharmacy 34:2 1977 Feb.P.205–6)。
进行了一系列实验以确定造成这种短保质期的原因。结果表明在获得该溶液期间，其活性成分，即葡甲胺丁二酸钠在热灭菌阶段，在高温条件下经历了部分分解，从而进一步形成了大量糠醛衍生物(有毒物质)以及它们与原始的葡甲胺的后续相互作用的产物。
由于已证明糠醛衍生物具有致癌和致突变作用，因此显然使用这种溶液是危险的，特别是在儿科护理和危急病况的治疗中。[Sachse B,Meinl W,Glatt H.Conversion ofSuspected Food Carcinogen 5-Hydroxymethylfurfural by Sulfotransferases andAldehyde Dehydrogenases in Postmitochondrial Tissue Preparations of Humans,Mice,and Rats.//Toxicol Sci.2016.V.149(1).P192–201.；Monien B,Engst W,Barknowitz G,Seidel A,Glatt H.Mutagenicity of 5-hydroxymethylfurfural in V79cells expressing human SULT1A1:identification and mass spectrometricquantification of DNA adducts formed.//Chem.Res.Toxicol.2012.V.16.N25(7).P.1484–92]。
此外，在原型灭菌期间形成的糠醛衍生物还可以抑制一些重要细胞间酶的活性[Ulbricht R,Northup S,Thomas J.A review of 5-hydroxymethylfurfural(HMF)inparenteral solutions.//Fundam.Appl.Toxicol.1984.N4(5).P.843–853.]，包括酪氨酸酶[Sharma V,Choi J,Sharma N,Choi M,Seo S.In vitro anti-tyrosinase activity of5-(hydroxymethyl)-2-furfural isolated from Dictyophora indusiata.//PhytotherRes.2004.V.18(10).P.841–844.]，并导致细胞生长和分裂速度降低(General and localtoxicity of 5-hydroxymethyl-2-furfural in rabbits.Rasmussen A,Hessov I,Bojsen-Moller M.Acta Pharmacol.Toxicol(Copenh).1982 Feb；50(2):81–4.)。
因此，先前从未描述影响溶液的物理化学性质及其在长期储存中的稳定性的，与葡甲胺分解、毒性杂质(糠醛衍生物)和大量多种具有未明确的结构的有色物质的积累有关的确定的含有葡甲胺丁二酸钠的溶液的安全性和稳定性的问题，并且迄今为止尚无已知的解决它的方法。
发明内容
本发明的目标是提供多离子输注溶液，其包含作为活性成分的葡甲胺丁二酸钠，其通过降低毒性杂质的含量而具有提高的安全性并且在长期储存中具有提高的稳定性。
通过多离子输注溶液实现了该问题的解决方案，其包含氯化钠、氯化钾和氯化镁、作为生物学活性成分的葡甲胺琥珀酸钠和注射用水，并且还包含药用羧酸或无机酸形式或两者的组合的稳定剂，溶液的pH在5.5至7.0的范围内，组分的比例如下，wt％：
根据本发明，稳定剂是药用羧酸或选自下列的这些酸的组合：乙二胺四乙酸、乙酸、2-羟基丁二酸、2-羟基-1,2,3-丙三酸、丁二酸、反丁烯二酸、2,3-二羟基丁二酸、2-羟基丙酸、碳酸。
此外，根据本发明，稳定剂是药用无机酸或选自下列的这些酸的组合：盐酸、磷酸、硫酸。
上述酸或它们的组合的最优浓度受限于它们确保溶液pH值保持在5.5至7.0的范围内的定量含量，因为pH水平高于7.0不显示出明显的稳定作用，而pH水平小于5.5认为对于大量静脉内给予是非常不适合的。
在一种具体情况下，通过具有不小于3年的储存稳定性的多离子输注溶液解决了该问题，其中选择的羧酸或酸的组合的含量在0.0023至0.0200wt％的范围内，且溶液的pH在6.5至7.0的范围内。
此外，在其它具体情况下，通过根据权利要求2的具有不小于5年的储存稳定性的多离子输注溶液解决了该问题，其中选择的羧酸或酸的组合的含量在0.0200-0.1827wt％的范围内，且溶液的pH在5.5至6.5的范围内。
在另一种具体情况下，通过具有不小于2年的储存稳定性的多离子输注溶液解决了该问题，其中选择的无机酸或酸的组合的含量在0.0014-0.0144wt％的范围内，且溶液的pH在6.5至7.0的范围内。
在另一种具体情况下，通过具有不小于3年的储存稳定性的多离子输注溶液解决了该问题，其中选择的无机酸或酸的组合的含量在0.0144-0.165wt％的范围内，且溶液的pH在5.5至6.5的范围内。
具体实施方式
在一系列实验1-4(实施例1-15)期间，通过实验发现了要求保护的溶液的组分的比例，因此将一些药用羧酸和无机酸选择作为稳定剂，从而提供了已知的含有葡甲胺丁二酸钠的组合物的稳定性和安全性两者。
实施例16-91提供了要求保护的多离子输注溶液的不同组合物。
因此，获得了由于在热灭菌阶段溶液中的糠醛衍生物及其它毒性杂质的浓度降低而具有提高的安全性的稳定的多离子输注溶液的组合物。另外，实现了长期储存中有色的不明杂质形成的显著减少，这显著提高了产品的保质期，并因此提高了其消费性能。
考虑到所显示的与含有葡甲胺丁二酸钠的溶液的安全性和稳定性有关的问题，在研究的第一步中使用了不同的稳定剂和稳定技术。
实验1.通过降低灭菌温度的溶液稳定化
已知对于来自糖的糠醛衍生物的形成，最重要的因素是高温的影响。然而，在糖溶液长期储存期间，该过程进行的相当剧烈。相同情况也适用于原型的一部分活性成分葡甲胺，因为其是葡萄糖的直链衍生物(A chromatographic quality control procedurebased on HPLC for 5-hydroxymethylfurfural in autoclaved D-glucose infusionfluids.Hung CT,Selkirk AB,Taylor R.B.,J Clin Hosp.Pharm.1982 Mar；7(1):17–23)。
为了降低原型的灭菌和后续储存期间形成的糠醛衍生物的水平，进行研究以评价(EA000879)中描述的实施例中的原型所制备的产品(表1)的不同灭菌方案的效果。
分析得到的样品在灭菌后立即以及在25±2℃得温度下的气候控制设备中长期储存期间的糠醛衍生物的存在。通过使用分光光度计在190-340nm的波长范围内测量溶液的吸光度并通过检测糠醛及其衍生物的特异性最大特征吸光度来分析样品。如果溶液在284nm的吸光度不超过0.25，则认为溶液对于使用是安全的((USP Monographs:DextroseInjection)Murty B.S.,Kapoor J.N.,Smith F.X.,Levels of 5-hydroxymethylfurfuralin dextrose injection.American journal of hospital pharmacy 34:2 1977Feb.P.205–6)。
表1
灭菌方案对原型在25±2℃的温度下长期储存的稳定性的影响
c/l–无色溶液
l/y–浅黄色溶液
l/b–浅棕色溶液
d/b–深棕色溶液
+–吸光度不大于0.25
-–吸光度大于0.25
当分析根据原型制备的溶液在121℃下热灭菌20分钟后所得的光谱时，发现了不期望的杂质：糠醛和脱氧葡萄糖苷的衍生物，它们是低碳糖(己糖和戊糖)热分解的特征并且是它们与原始葡甲胺相互作用的产物[Chen K,Prabel J.Trans-3,4-dideoxyglucone-3-ene(trans-3,4-DGE),a most reactive glucose degradation product in freshlyheat sterilized glucose solutions//Carbohydr Res.2015.V.418.P.57–64]。
此外，发现即使显著减少灭菌时间和温度(表1)也不能获得将长期储存稳定的溶液，尽管在原液中实现了较低的糠醛水平(在正常限制内)。在这些溶液的长期储存期间，吸光度升高并且颜色从无色明显变为浅黄色，然后变为棕色。
在原型溶液的灭菌期间，副产物的形成经历了几个阶段：形成直链己糖的葡甲胺的热分解，糠醛和二脱氧葡萄糖苷衍生物的后续形成。溶液长期储存期间，颜色的进一步变化是二脱氧葡萄糖苷的高反应性衍生物与葡甲胺的氨基之间相互作用的结果。这释放了游离的甲胺，并进一步形成了潜在过敏原性的有色直链高分子聚氨基醇。
如表1推断，当无菌制备溶液(无热灭菌)时，糠醛衍生物及其它不明杂质的水平仅在约12个月内保持在正常限制范围内，这不足以实现足够的消费性能，因为其不具有长期储存能力。此外，当应用无菌填充技术时，在产品的生产过程期间，由于使用标准0.22μm过滤器进行灭菌过滤，因此存在相当高的微生物污染概率。这种过滤器对大部分细菌产生了可靠的阻挡，但是通常不能保护免受孢子、病毒和支原体。此外，原型含有琥珀酸盐离子，其是微生物生长的生长因子和底物，这另外提高了微生物污染的可能性，并因此提高了副作用风险。
实验2.通过脱氧(氮气鼓泡)的溶液稳定化
原型中形成杂质的机制之一是由氧化过程导致，这是将通过惰性气体鼓泡脱氧用于获得稳定溶液的原因。
为了评价这种方法的有效性，根据原型描述制备溶液，通过氮气鼓泡，然后在连续氮气流下装瓶至初级包装中。如实施例1中，重复实验三次。
为了获得基于干燥的氯化镁的固定量，在本发明的该实施例以及以下实施例中使用了药物级六水合氯化镁。如对原型描述的对所得溶液灭菌。
实施例1.向1,000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁和0.300kg氯化钾，将它们混合直至其组分完全溶解，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。用氮气对所得溶液鼓泡30分钟，通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并在氮气流下用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.528wt％)、8,725mg葡甲胺(0.872wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、15,000mg葡甲胺丁二酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为7.32。
为了评价所得产品样品的稳定性，将它们在加速稳定条件下，在40±2℃的温度下，在空调设备中保持6个月并且在常规条件下，在25±2℃的温度下保持3年。制备和灭菌后立即并且还在存储期间评价溶液。分析了它们的颜色和杂质含量。如果在存储期间溶液的吸光度不大于0.25，则认为产品样品的质量对于安全的静脉内给予是可接受的。表2-3中提供了样品稳定性测试的结果。
表2
在加速稳定性条件下，在40±2℃的温度下，在使用和不使用氮气鼓泡的情况下原型溶液的颜色和吸光度
d/b–深棕色溶液
l/b–浅棕色溶液
l/y–浅黄色溶液
c/l–无色溶液
+–吸光度不大于0.25
-–吸光度大于0.25。
表3
在常规储存条件下，在25±2℃的温度下，在使用和不使用氮气鼓泡的情况下原型溶液的颜色和吸光度
d/b–深棕色溶液
l/b–浅棕色溶液
l/y–浅黄色溶液
c/l–无色溶液
+–吸光度不大于0.25
-–吸光度大于0.25。
所得数据表明除储存温度外，原液中的氧浓度也起主要作用。经历氮气鼓泡的样品在与糠醛存在有关的区域中显示吸光度显著降低。
然而，在25±2℃的温度下长期储存36个月期间以及在40±2℃的温度下长期储存6个月期间，溶液颜色发生变化(褐化)，同时吸收光谱向更长波的区域迁移。这表明了产物更大的分解过程以及潜在形成有毒物质的分解产物(糠醛)与活性成分之间可能的相互作用。
另外，平行实验中所获得的结果未获得可重复的结果(表3)。因此，惰性气体的使用不能获得具有更长保质期和较低毒性杂质浓度的产品。
实验3.通过使用抗氧化剂的溶液的稳定化
考虑以下事实，氧化是溶液组分破坏的可能机制之一，作者尝试在其组成中包含了抗氧化剂。选择亚硫酸钠、次硫酸钠、焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠用于水基溶液。考虑以下情况，以最大允许量0.2％(NPh(National Pharmacopeia)XIII,OFS(chapter).1.4.1.0007.15,Handbook of pharmaceutical excipients,6thedition)及其十分之一的量0.02％(实施例2-9)添加抗氧化剂。
将根据实施例2-9获得的样品在常规储存条件下，在25±2℃的温度下在气候控制设备中储存3年。制备和灭菌后立即并且还在存储期间评价溶液。分析了它们的颜色和杂质含量。如果在存储期间溶液的吸光度不大于0.25并且无颜色变化且无沉淀，则认为样品的质量对于安全的静脉内给予是可接受的。
实施例2.向1,000升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和2.0kg硫代硫酸钠，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.528wt％)、8,725mg葡甲胺(0.872wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、2,000mg硫代硫酸钠(0.2wt％)、15,000mg葡甲胺丁二酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为7.27。
实施例3.向1,000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和0.2kg硫代硫酸钠，将它们混合直至其组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.528wt％)、8,725mg葡甲胺(0.872wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、200mg硫代硫酸钠(0.02wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为7.32。
实施例4.向1,000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和2.0kg亚硫酸钠，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.528wt％)、8,725mg葡甲胺(0.872wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、2,000mg亚硫酸钠(0.2wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为7.84。
实施例5.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和0.2kg亚硫酸钠，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.528wt％)、8,725mg葡甲胺(0.872wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、200mg亚硫酸钠(0.02wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为7.41。
实施例6.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和2.0kg次硫酸钠，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.528wt％)、8,725mg葡甲胺(0.872wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、2,000mg次硫酸钠(0.2wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.12。
实施例7.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和0.2kg次硫酸钠，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.528wt％)、8,725mg葡甲胺(0.872wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、200mg次硫酸钠(0.02wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为7.02。
实施例8.向1,000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和2.0kg焦亚硫酸钠，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.528wt％)、8,725mg葡甲胺(0.872wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、2,000mg焦亚硫酸钠(0.2wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为7.29。
实施例9.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和0.2kg焦亚硫酸钠，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.528wt％)、8,725mg葡甲胺(0.872wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、200mg焦亚硫酸钠(0.02wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为7.26。
研究显示使用硫代硫酸钠作为抗氧化剂未提供成功的结果。当通过以0.02-0.2％的浓度添加该组分来制备原型样品(实施例2和3)时，在储存6个月时检测到了沉淀。
以0.02-0.2％的浓度添加抗氧化剂如亚硫酸钠和焦亚硫酸钠(实施例4、5和8、9)不能提高溶液的保质期而没有在吸光度和颜色的显著变化。当溶液储存超过6个月时，观察到黄化(以及后续的褐化)，同时吸光度显著超出可接受的标准0.25。
次硫酸钠的添加(实施例6和7)显示溶液稳定性提高，其在25±2℃的温度下保持12个月无色，但之后还是发生了黄化。该结果是由于以下事实：当溶液与添加的抗氧化剂一起储存时，在储存晚期，抗氧化剂与葡甲胺及其分解产物反应。
通过以下事实解释了发现的次硫酸钠的不显著的稳定作用：次硫酸钠的添加将pH改变至更酸性的值，这导致溶液组分分解速率降低。
这是决定研究不同的酸将如何影响溶液在长期储存中的稳定性的原因。
实验4.通过使用不同的酸的溶液的稳定化
软灭菌方案、溶液脱氧和添加抗氧化剂的使用未帮助实现显著更长的保质期。考虑到实验3中所获得的结果，出乎意料地发现改变pH的物质(例如，次硫酸钠)对溶液具有潜在的稳定作用。
因此，为了获得在热灭菌以及进一步的长期储存期间将稳定的溶液，尝试通过向混合物添加药用质子化试剂来经验性地提高原型的稳定性。
另外，作者假设将组合物溶液的pH改变至更酸性的水平将降低存储期间细菌生长的风险，这可以进一步提高产品的安全性。
基于自身对灭菌和长期储存期间原型溶液稳定性的评价结果(表1)并且考虑热灭菌期间葡甲胺琥珀酸钠溶液(pH水平～7.3-7.4)中可能的加速的糠醛形成，作者建议使用药用羧酸和无机酸作为稳定剂。
根据背景技术，已知为了稳定3-氧吡啶(环状多氮化合物)的衍生物，使用了有机酸，具体地琥珀酸，以防止吡啶环的分解(水解)(RU2205640)。
然而，与该专利有关的所实施的研究显示在该具体化合物组的长期储存期间，不可能实现成功的结果，并且需要添加抗氧化剂和络合剂。
在公开来源中，尚无描述稳定剂的pH和化学结构对葡甲胺琥珀酸钠的稳定性的影响的可用数据。
鉴于此，作者决定使用对于已批准在输注溶液中使用的盐酸(无机酸)和乙二胺四乙酸(有机酸)作为稳定剂(NPh(National Pharmacopeia)XIII,OFS(chapter).1.4.1.0007.15,Handbook of pharmaceutical excipients,6th edition)。根据原型，通过添加这些酸以达到5.0至7.0的pH值，制备了溶液。
将所得样品(实施例22-24和25-27)置于气候控制设备中以评价在加速稳定条件下，在40±2℃的温度下的稳定性。
实施例10.向1,000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和0.017kg盐酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.528wt％)、8,725mg葡甲胺(0.872wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、17mg盐酸(0.0017wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为7.05。
实施例11.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和0.207kg盐酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.528wt％)、8,725mg葡甲胺(0.872wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、207mg盐酸(0.0207wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.05。
实施例12.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和0.537kg盐酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.528wt％)、8,725mg葡甲胺(0.872wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、537mg盐酸(0.0537wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为5.15。
实施例13.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和0.047kg乙二胺四乙酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.528wt％)、8,725mg葡甲胺(0.872wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、47mg乙二胺四乙酸(0.0047wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.95。
实施例14.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和0.596kg乙二胺四乙酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.528wt％)、8,725mg葡甲胺(0.872wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、596mg乙二胺四乙酸(0.0596wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.15。
实施例15.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和3.849kg乙二胺四乙酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.528wt％)、8,725mg葡甲胺(0.872wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、3849mg乙二胺四乙酸(0.3849wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为5.10。
表4
在加速稳定条件下在40±2℃的温度下，原型以及具有盐酸和乙二胺四乙酸的溶液中的杂质水平
d/b–深棕色溶液
l/b–浅棕色溶液
l/y–浅黄色溶液
c/l–无色溶液
+–吸光度不大于0.25
-–吸光度大于0.25。
表4提供了在加速稳定条件下，在40±2℃的温度下保存的溶液的评价结果。它们显示在存储期间，原型的pH降低并且颜色逐渐改变，这表明活性组分的分解过程的存在。
乙二胺四乙酸和盐酸对溶液稳定性的影响是积极的。然而，与使用乙二胺四乙酸的情况相比，使用盐酸时，pH在～7.0的水平降低的模式更显著。此外，在5.0至6.0的pH水平，酸的使用显示无pH降低，这是出乎意料的模式。
鉴于此，进行了其它研究以确定不同的有机和无机酸对溶液在25±2℃的温度下的长期储存期间的稳定性的影响(表5)。
建议将以下药用羧酸用作稳定剂：乙二胺四乙酸、乙酸、2-羟基丁二酸、2-羟基-1,2,3-丙三酸、丁二酸、反丁烯二酸、2,3-二羟基丁二酸、2-羟基丙酸、碳酸；和以下无机酸：盐酸、磷酸和硫酸。
将所有的酸和它们的组合加入混合物直至溶液的pH水平在5.5至7.0的范围内，因为认为小于5.5的pH值对于静脉内给予是非生理性的。
在要求保护的输注溶液的生产过程中，在通过在注射用水中溶解计算量的琥珀酸、氢氧化钠和葡甲胺制备溶液的过程中直接获得了其活性成分葡甲胺琥珀酸钠。
通过实施例16-91说明本发明。
实施例16.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、4.752kg琥珀酸、7.853kg葡甲胺、1.609kg氢氧化钠、5.400kg氯化钠、0.230kg六水合氯化镁、0.270kg氯化钾和0.026kg乙酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有4,752mg琥珀酸(0.4752wt％)、7,853mg葡甲胺(0.7853wt％)、1,609mg氢氧化钠(0.1609wt％)、5,400mg氯化钠(0.540wt％)、230mg六水合氯化镁(0.0230wt％)、270mg氯化钾(0.027wt％)、26mg乙酸(0.0026wt％)–稳定剂、13,500mg葡甲胺琥珀酸钠(1.350wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.99。
实施例17.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和0.117kg乙酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、117mg乙酸(0.0117wt％)–稳定剂、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.49。
实施例18.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.808kg琥珀酸、9.598kg葡甲胺、1.967kg氢氧化钠、6.600kg氯化钠、0.282kg六水合氯化镁、0.330kg氯化钾和0.375kg乙酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,808mg琥珀酸(0.5808wt％)、9,598mg葡甲胺(0.9598wt％)、1,967mg氢氧化钠(0.1967wt％)、6,600mg氯化钠(0.660wt％)、282mg六水合氯化镁(0.0282wt％)、330mg氯化钾(0.033wt％)、375mg乙酸(0.0375wt％)(稳定剂)、16,500mg葡甲胺琥珀酸钠(1.650wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.00。
实施例19.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.808kg琥珀酸、9.598kg葡甲胺、1.967kg氢氧化钠、6.600kg氯化钠、0.282kg六水合氯化镁、0.330kg氯化钾和1.032kg乙酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,808mg琥珀酸(0.5808wt％)、9,598mg葡甲胺(0.9598wt％)、1,967mg氢氧化钠(0.1967wt％)、6,600mg氯化钠(0.660wt％)、282mg六水合氯化镁(0.0282wt％)、330mg氯化钾(0.033wt％)、1,032mg乙酸(0.1032wt％)(稳定剂)、16,500mg葡甲胺琥珀酸钠(1.650wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为5.51。
实施例20.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、4.752kg琥珀酸、7.853kg葡甲胺、1.609kg氢氧化钠、5.400kg氯化钠、0.230kg六水合氯化镁、0.270kg氯化钾和0.029kg的2-羟基丁二酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到2升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有4,752mg琥珀酸(0.4752wt％)、7,853mg葡甲胺(0.7853wt％)、1,609mg氢氧化钠(0.1609wt％)、5,400mg氯化钠(0.540wt％)、230mg六水合氯化镁(0.0230wt％)、270mg氯化钾(0.027wt％)、29mg的2-羟基丁二酸(0.0029wt％)(稳定剂)、13,500mg葡甲胺琥珀酸钠(1.350wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.99。
实施例21.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和0.124kg的2-羟基丁二酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、124mg的2-羟基丁二酸(0.0124wt％)(稳定剂)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.50。
实施例22.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.808kg琥珀酸、9.598kg葡甲胺、1.967kg氢氧化钠、6.600kg氯化钠、0.282kg六水合氯化镁、0.330kg氯化钾和0.419kg 2-羟基丁二酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,808mg琥珀酸(0.5808wt％)、9,598mg葡甲胺(0.9598wt％)、1,967mg氢氧化钠(0.1967wt％)、6,600mg氯化钠(0.660wt％)、282mg六水合氯化镁(0.0282wt％)、330mg氯化钾(0.033wt％)、419mg 2-羟基丁二酸(0.0419wt％)(稳定剂)、16,500mg葡甲胺琥珀酸钠(1.650wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.00。
实施例23.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和1.048kg的2-羟基丁二酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、1,048mg的2-羟基丁二酸(0.1048wt％)(稳定剂)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为5.50。
实施例24.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、4.752kg琥珀酸、7.853kg葡甲胺、1.609kg氢氧化钠、5.400kg氯化钠、0.230kg六水合氯化镁、0.270kg氯化钾和0.028kg的2-羟基-1,2,3-丙三酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有4,752mg琥珀酸(0.4752wt％)、7,853mg葡甲胺(0.7853wt％)、1,609mg氢氧化钠(0.1609wt％)、5,400mg氯化钠(0.540wt％)、230mg六水合氯化镁(0.0230wt％)、270mg氯化钾(0.027wt％)、28mg的2-羟基-1,2,3-丙三酸(0.0028wt％)(稳定剂)、13,500mg葡甲胺琥珀酸钠(1.350wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.99。
实施例25.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和0.122kg的2-羟基-1,2,3-丙三酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、122mg的2-羟基-1,2,3-丙三酸(0.0122wt％)(稳定剂)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.51。
实施例26.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.808kg琥珀酸、9.598kg葡甲胺、1.967kg氢氧化钠、6.600kg氯化钠、0.282kg六水合氯化镁、0.330kg氯化钾和0.450kg的2-羟基-1,2,3-丙三酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,808mg琥珀酸(0.5808wt％)、9,598mg葡甲胺(0.9598wt％)、1,967mg氢氧化钠(0.1967wt％)、6,600mg氯化钠(0.660wt％)、282mg六水合氯化镁(0.0282wt％)、330mg氯化钾(0.033wt％)、450mg的2-羟基-1,2,3-丙三酸(0.0450wt％)(稳定剂)、16,500mg葡甲胺琥珀酸钠(1.650wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为5.99。
实施例27.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和1.201kg的2-羟基-1,2,3-丙三酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、1201mg的2-羟基-1,2,3-丙三酸(0.1201wt％)(稳定剂)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为5.50。
实施例28.向1,000-升混合器罐中装入900升注射用水、4.752kg琥珀酸、7.853kg葡甲胺、1.609kg氢氧化钠、5.400kg氯化钠、0.230kg六水合氯化镁、0.270kg氯化钾和0.026kg丁二酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有4,752mg琥珀酸(0.4752wt％)、7,853mg葡甲胺(0.7853wt％)、1,609mg氢氧化钠(0.1609wt％)、5,400mg氯化钠(0.540wt％)、230mg六水合氯化镁(0.0230wt％)、270mg氯化钾(0.027wt％)、26mg丁二酸(0.0026wt％)(稳定剂)、13,500mg葡甲胺琥珀酸钠(1.350wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.99。
实施例29.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和0.115kg丁二酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、115mg丁二酸(0.0115wt％)(稳定剂)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.49。
实施例30.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.808kg琥珀酸、9.598kg葡甲胺、1.967kg氢氧化钠、6.600kg氯化钠、0.282kg六水合氯化镁、0.330kg氯化钾和0.392kg丁二酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,808mg琥珀酸(0.5808wt％)、9,598mg葡甲胺(0.9598wt％)、1,967mg氢氧化钠(0.1967wt％)、6,600mg氯化钠(0.660wt％)、282mg六水合氯化镁(0.0282wt％)、330mg氯化钾(0.033wt％)、392mg丁二酸(0.0392wt％)(稳定剂)、16,500mg葡甲胺琥珀酸钠(1.650wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为5.99。
实施例31.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和1.015kg丁二酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、1,015mg丁二酸(0.1015wt％)(稳定剂)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为5.51。
实施例32.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、4.752kg琥珀酸、7.853kg葡甲胺、1.609kg氢氧化钠、5.400kg氯化钠、0.230kg六水合氯化镁、0.270kg氯化钾和0.023kg反丁烯二酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有4,752mg琥珀酸(0.4752wt％)、7,853mg葡甲胺(0.7853wt％)、1,609mg氢氧化钠(0.1609wt％)、5,400mg氯化钠(0.540wt％)、230mg六水合氯化镁(0.0230wt％)、270mg氯化钾(0.027wt％)、23mg反丁烯二酸(0.0023wt％)(稳定剂)、13,500mg葡甲胺琥珀酸钠(1.350wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为7.01。
实施例33.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和0.108kg反丁烯二酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、108mg反丁烯二酸(0.0108wt％)(稳定剂)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.50。
实施例34.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.808kg琥珀酸、9.598kg葡甲胺、1.967kg氢氧化钠、6.600kg氯化钠、0.282kg六水合氯化镁、0.330kg氯化钾和0.363kg反丁烯二酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,808mg琥珀酸(0.5808wt％)、9,598mg葡甲胺(0.9598wt％)、1,967mg氢氧化钠(0.1967wt％)、6,600mg氯化钠(0.660wt％)、282mg六水合氯化镁(0.0282wt％)、330mg氯化钾(0.033wt％)、363mg反丁烯二酸(0.0363wt％)(稳定剂)、16,500mg葡甲胺琥珀酸钠(1.650wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为5.99。
实施例35.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和0.861kg反丁烯二酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、861mg反丁烯二酸(0.0861wt％)(稳定剂)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为5.50。
实施例36.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、4.752kg琥珀酸、7.853kg葡甲胺、1.609kg氢氧化钠、5.400kg氯化钠、0.230kg六水合氯化镁、0.270kg氯化钾和0.043kg乙二胺四乙酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有4,752mg琥珀酸(0.4752wt％)、7,853mg葡甲胺(0.7853wt％)、1,609mg氢氧化钠(0.1609wt％)、5,400mg氯化钠(0.540wt％)、230mg六水合氯化镁(0.0230wt％)、270mg氯化钾(0.027wt％)、43mg乙二胺四乙酸(0.0043wt％)(稳定剂)、13,500mg葡甲胺琥珀酸钠(1.350wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.99。
实施例37.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和0.186kg乙二胺四乙酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、186mg乙二胺四乙酸(0.0186wt％)(稳定剂)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.50。
实施例38.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.808kg琥珀酸、9.598kg葡甲胺、1.967kg氢氧化钠、6.600kg氯化钠、0.282kg六水合氯化镁、0.330kg氯化钾和0.628kg乙二胺四乙酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,808mg琥珀酸(0.5808wt％)、9,598mg葡甲胺(0.9598wt％)、1,967mg氢氧化钠(0.1967wt％)、6,600mg氯化钠(0.660wt％)、282mg六水合氯化镁(0.0282wt％)、330mg氯化钾(0.033wt％)、628mg乙二胺四乙酸(0.0628wt％)(稳定剂)、16,500mg葡甲胺琥珀酸钠(1.650wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.01。
实施例39.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和1.712kg乙二胺四乙酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、1,712mg乙二胺四乙酸(0.1712wt％)(稳定剂)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为5.49。
实施例40.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、4.752kg琥珀酸、7.853kg葡甲胺、1.609kg氢氧化钠、5.400kg氯化钠、0.230kg六水合氯化镁、0.270kg氯化钾和0.029kg的2,3-二羟基丁二酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有4,752mg琥珀酸(0.4752wt％)、7,853mg葡甲胺(0.7853wt％)、1,609mg氢氧化钠(0.1609wt％)、5,400mg氯化钠(0.540wt％)、230mg六水合氯化镁(0.0230wt％)、270mg氯化钾(0.027wt％)、29mg的2,3-二羟基丁二酸(0.0029wt％)(稳定剂)、13,500mg葡甲胺琥珀酸钠(1.350wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为7.01。
实施例41.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和0.139kg的2,3-二羟基丁二酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、139mg的2,3-二羟基丁二酸(0.0139wt％)(稳定剂)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.50。
实施例42.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.808kg琥珀酸、9.598kg葡甲胺、1.967kg氢氧化钠、6.600kg氯化钠、0.282kg六水合氯化镁、0.330kg氯化钾和0.469kg的2,3-二羟基丁二酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,808mg琥珀酸(0.5808wt％)、9,598mg葡甲胺(0.9598wt％)、1,967mg氢氧化钠(0.1967wt％)、6,600mg氯化钠(0.660wt％)、282mg六水合氯化镁(0.0282wt％)、330mg氯化钾(0.033wt％)、469mg的2,3-二羟基丁二酸(0.0469wt％)(稳定剂)、16,500mg葡甲胺琥珀酸钠(1.650wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为5.99。
实施例43.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和1.114kg的2,3-二羟基丁二酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、1,114mg的2,3-二羟基丁二酸(0.1114wt％)(稳定剂)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为5.50。
实施例44.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、4.752kg琥珀酸、7.853kg葡甲胺、1.609kg氢氧化钠、5.400kg氯化钠、0.230kg六水合氯化镁、0.270kg氯化钾和0.035kg的2-羟基丙酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有4,752mg琥珀酸(0.4752wt％)、7,853mg葡甲胺(0.7853wt％)、1,609mg氢氧化钠(0.1609wt％)、5,400mg氯化钠(0.540wt％)、230mg六水合氯化镁(0.0230wt％)、270mg氯化钾(0.027wt％)、35mg的2-羟基丙酸(0.0035wt％)(稳定剂)、13,500mg葡甲胺琥珀酸钠(1.350wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为7.01。
实施例45.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和0.167kg的2-羟基丙酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、167mg的2-羟基丙酸(0.0167wt％)(稳定剂)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.50。
实施例46.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.808kg琥珀酸、9.598kg葡甲胺、1.967kg氢氧化钠、6.600kg氯化钠、0.282kg六水合氯化镁、0.330kg氯化钾和0.563kg的2-羟基丙酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,808mg琥珀酸(0.5808wt％)、9,598mg葡甲胺(0.9598wt％)、1,967mg氢氧化钠(0.1967wt％)、6,600mg氯化钠(0.660wt％)、282mg六水合氯化镁(0.0282wt％)、330mg氯化钾(0.033wt％)、563mg的2-羟基丙酸(0.0563wt％)(稳定剂)、16,500mg葡甲胺琥珀酸钠(1.650wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为5.99。
实施例47.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和1.337kg的2-羟基丙酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、1,337mg的2-羟基丙酸(0.1337wt％)(稳定剂)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为5.50。
实施例48.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、4.752kg琥珀酸、7.853kg葡甲胺、1.609kg氢氧化钠、5.400kg氯化钠、0.230kg六水合氯化镁、0.270kg氯化钾，将它们混合直至其组分完全溶解并二氧化碳鼓泡直至将pH水平设置为处于指定值的固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有4,752mg琥珀酸(0.4752wt％)、7,853mg葡甲胺(0.7853wt％)、1,609mg氢氧化钠(0.1609wt％)、5,400mg氯化钠(0.540wt％)、230mg六水合氯化镁(0.0230wt％)、270mg氯化钾(0.027wt％)、21mg碳酸(0.0021wt％)(稳定剂)、13,500mg葡甲胺琥珀酸钠(1.350wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.99。
实施例49.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾，将它们混合直至组分完全溶解并二氧化碳鼓泡直至将pH水平设置为处于指定值的固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、112mg碳酸(0.0112wt％)(稳定剂)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.51。
实施例50.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.808kg琥珀酸、9.598kg葡甲胺、1.967kg氢氧化钠、6.600kg氯化钠、0.282kg六水合氯化镁、0.330kg氯化钾，将它们混合直至组分完全溶解并二氧化碳鼓泡直至将pH水平设置为处于指定值的固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,808mg琥珀酸(0.5808wt％)、9,598mg葡甲胺(0.9598wt％)、1,967mg氢氧化钠(0.1967wt％)、6,600mg氯化钠(0.660wt％)、282mg六水合氯化镁(0.0282wt％)、330mg氯化钾(0.033wt％)、619mg碳酸(0.0619wt％)(稳定剂)、16,500mg葡甲胺琥珀酸钠(1.650wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为5.99。
实施例51.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾，将它们混合直至组分完全溶解并二氧化碳鼓泡直至将pH水平设置为处于指定值的固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、1,650mg碳酸(0.1650wt％)(稳定剂)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为5.69。
实施例52.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、4.752kg琥珀酸、7.853kg葡甲胺、1.609kg氢氧化钠、5.400kg氯化钠、0.230kg六水合氯化镁、0.270kg氯化钾和0.014kg盐酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有4,752mg琥珀酸(0.4752wt％)、7,853mg葡甲胺(0.7853wt％)、1,609mg氢氧化钠(0.1609wt％)、5,400mg氯化钠(0.540wt％)、230mg六水合氯化镁(0.0230wt％)、270mg氯化钾(0.027wt％)、14mg盐酸(0.0014wt％)(稳定剂)、13,500mg葡甲胺琥珀酸钠(1.350wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为7.01。
实施例53.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和0.068kg盐酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、68mg盐酸(0.0068wt％)(稳定剂)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.50。
实施例54.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.808kg琥珀酸、9.598kg葡甲胺、1.967kg氢氧化钠、6.600kg氯化钠、0.282kg六水合氯化镁、0.330kg氯化钾和0.228kg盐酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,808mg琥珀酸(0.5808wt％)、9,598mg葡甲胺(0.9598wt％)、1,967mg氢氧化钠(0.1967wt％)、6,600mg氯化钠(0.660wt％)、282mg六水合氯化镁(0.0282wt％)、330mg氯化钾(0.033wt％)、228mg盐酸(0.0228wt％)(稳定剂)、16,500mg葡甲胺琥珀酸钠(1.650wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为5.99。
实施例55.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和0.541kg盐酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、541mg盐酸(0.0541wt％)(稳定剂)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为5.50。
实施例56.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、4.752kg琥珀酸、7.853kg葡甲胺、1.609kg氢氧化钠、5.400kg氯化钠、0.230kg六水合氯化镁、0.270kg氯化钾和0.024kg磷酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有4,752mg琥珀酸(0.4752wt％)、7,853mg葡甲胺(0.7853wt％)、1,609mg氢氧化钠(0.1609wt％)、5,400mg氯化钠(0.540wt％)、230mg六水合氯化镁(0.0230wt％)、270mg氯化钾(0.027wt％)、24mg磷酸(0.0024wt％)(稳定剂)、13,500mg葡甲胺琥珀酸钠(1.350wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为7.01。
实施例57.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和0.134kg磷酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、134mg磷酸(0.0134wt％)(稳定剂)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.50。
实施例58.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.808kg琥珀酸、9.598kg葡甲胺、1.967kg氢氧化钠、6.600kg氯化钠、0.282kg六水合氯化镁、0.330kg氯化钾和0.517kg磷酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,808mg琥珀酸(0.5808wt％)、9,598mg葡甲胺(0.9598wt％)、1,967mg氢氧化钠(0.1967wt％)、6,600mg氯化钠(0.660wt％)、282mg六水合氯化镁(0.0282wt％)、330mg氯化钾(0.033wt％)、517mg磷酸(0.0517wt％)(稳定剂)、16,500mg葡甲胺琥珀酸钠(1.650wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.00。
实施例59.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和1.378kg磷酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、1,378mg磷酸(0.1378wt％)(稳定剂)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为5.50。
实施例60.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、4.752kg琥珀酸、7.853kg葡甲胺、1.609kg氢氧化钠、5.400kg氯化钠、0.230kg六水合氯化镁、0.270kg氯化钾和0.019kg硫酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有4,752mg琥珀酸(0.4752wt％)、7,853mg葡甲胺(0.7853wt％)、1,609mg氢氧化钠(0.1609wt％)、5,400mg氯化钠(0.540wt％)、230mg六水合氯化镁(0.0230wt％)、270mg氯化钾(0.027wt％)、19mg硫酸(0.0019wt％)(稳定剂)、13,500mg葡甲胺琥珀酸钠(1.350wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为7.01。
实施例61.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和0.091kg硫酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、91mg硫酸(0.0091wt％)(稳定剂)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.50。
实施例62.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.808kg琥珀酸、9.598kg葡甲胺、1.967kg氢氧化钠、6.600kg氯化钠、0.282kg六水合氯化镁、0.330kg氯化钾和0.307kg硫酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,808mg琥珀酸(0.5808wt％)、9,598mg葡甲胺(0.9598wt％)、1,967mg氢氧化钠(0.1967wt％)、6,600mg氯化钠(0.660wt％)、282mg六水合氯化镁(0.0282wt％)、330mg氯化钾(0.033wt％)、307mg硫酸(0.0307wt％)(稳定剂)、16,500mg葡甲胺琥珀酸钠(1.650wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为5.99。
实施例63.向1,000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾和0.728kg硫酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、728mg硫酸(0.0728wt％)(稳定剂)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为5.49。
实施例64.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、4.752kg琥珀酸、7.853kg葡甲胺、1.609kg氢氧化钠、5.400kg氯化钠、0.230kg六水合氯化镁、0.270kg氯化钾、0.134kg乙酸和0.298kg的2-羟基丁二酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有4,752mg琥珀酸(0.4752wt％)、7,853mg葡甲胺(0.7853wt％)、1,609mg氢氧化钠(0.1609wt％)、5,400mg氯化钠(0.540wt％)、230mg六水合氯化镁(0.0230wt％)、270mg氯化钾(0.027wt％)、134mg乙酸(0.0134wt％)和298mg的2-羟基丁二酸(0.0298wt％)的组合(稳定剂)(总计0.0432wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为5.90。
实施例65.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾、0.007kg乙酸和0.022kg的2-羟基-1,2,3-丙三酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、7mg乙酸(0.0007wt％)和22mg的2-羟基-1,2,3-丙三酸(0.0022wt％)的组合(稳定剂)(总计0.0029wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为7.00。
实施例66.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.808kg琥珀酸、9.598kg葡甲胺、1.967kg氢氧化钠、6.600kg氯化钠、0.282kg六水合氯化镁、0.330kg氯化钾、0.104kg乙酸和0.205kg丁二酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,808mg琥珀酸(0.5808wt％)、9,598mg葡甲胺(0.9598wt％)、1,967mg氢氧化钠(0.1967wt％)、6,600mg氯化钠(0.660wt％)、282mg六水合氯化镁(0.0282wt％)、330mg氯化钾(0.033wt％)、104mg乙酸(0.0104wt％)和205mg丁二酸(0.0205wt％)的组合(稳定剂)(总计0.0309wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.09。
实施例67.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、4.752kg琥珀酸、7.853kg葡甲胺、1.609kg氢氧化钠、5.400kg氯化钠、0.230kg六水合氯化镁、0.270kg氯化钾、0.284kg乙酸和0.549kg反丁烯二酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有4,752mg琥珀酸(0.4752wt％)、7,853mg葡甲胺(0.7853wt％)、1,609mg氢氧化钠(0.1609wt％)、5,400mg氯化钠(0.540wt％)、230mg六水合氯化镁(0.0230wt％)、270mg氯化钾(0.027wt％)、284mg乙酸(0.0284wt％)和549mg反丁烯二酸(0.0549wt％)的组合(稳定剂)(总计0.0833wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为5.50。
实施例68.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾、0.073kg乙酸和0.356kg乙二胺四乙酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、73mg乙酸(0.0073wt％)和356mg乙二胺四乙酸(0.0356wt％)的组合(稳定剂)(总计0.0429wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.10。
实施例69.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.808kg琥珀酸、9.598kg葡甲胺、1.967kg氢氧化钠、6.600kg氯化钠、0.282kg六水合氯化镁、0.330kg氯化钾、0.014kg乙酸和0.034kg的2,3-二羟基丁二酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,808mg琥珀酸(0.5808wt％)、9,598mg葡甲胺(0.9598wt％)、1,967mg氢氧化钠(0.1967wt％)、6,600mg氯化钠(0.660wt％)、282mg六水合氯化镁(0.0282wt％)、330mg氯化钾(0.033wt％)、14mg乙酸(0.0014wt％)和34mg的2,3-二羟基丁二酸(0.0034wt％)的组合(稳定剂)(总计0.0048wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.90。
实施例70.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、4.752kg琥珀酸、7.853kg葡甲胺、1.609kg氢氧化钠、5.400kg氯化钠、0.230kg六水合氯化镁、0.270kg氯化钾、0.032kg乙酸和0.048kg的2-羟基丙酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有4,752mg琥珀酸(0.4752wt％)、7,853mg葡甲胺(0.7853wt％)、1,609mg氢氧化钠(0.1609wt％)、5,400mg氯化钠(0.540wt％)、230mg六水合氯化镁(0.0230wt％)、270mg氯化钾(0.027wt％)、32mg乙酸(0.0032wt％)和48mg的2-羟基丙酸(0.0048wt％)的组合(稳定剂)(总计0.008wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.70。
实施例71.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾、0.012kg的2-羟基丁二酸和0.017kg的2-羟基-1,2,3-丙三酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、12mg的2-羟基丁二酸(0.0012wt％)和17mg的2-羟基-1,2,3-丙三酸(0.0017wt％)的组合(稳定剂)(总计0.0029wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为7.00。
实施例72.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.808kg琥珀酸、9.598kg葡甲胺、1.967kg氢氧化钠、6.600kg氯化钠、0.282kg六水合氯化镁、0.330kg氯化钾、0.601kg的2-羟基丁二酸和0.529kg丁二酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,808mg琥珀酸(0.5808wt％)、9,598mg葡甲胺(0.9598wt％)、1,967mg氢氧化钠(0.1967wt％)、6,600mg氯化钠(0.660wt％)、282mg六水合氯化镁(0.0282wt％)、330mg氯化钾(0.033wt％)、601mg的2-羟基丁二酸(0.0601wt％)和529mg丁二酸(0.0529wt％)的组合(稳定剂)(总计0.113wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为5.50。
实施例73.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、4.752kg琥珀酸、7.853kg葡甲胺、1.609kg氢氧化钠、5.400kg氯化钠、0.230kg六水合氯化镁、0.270kg氯化钾、0.027kg的2-羟基丁二酸和0.024kg反丁烯二酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有4,752mg琥珀酸(0.4752wt％)、7,853mg葡甲胺(0.7853wt％)、1,609mg氢氧化钠(0.1609wt％)、5,400mg氯化钠(0.540wt％)、230mg六水合氯化镁(0.0230wt％)、270mg氯化钾(0.027wt％)、27mg的2-羟基丁二酸(0.0027wt％)和24mg反丁烯二酸(0.0024wt％)的组合(稳定剂)(总计0.0051wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.79。
实施例74.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾、0.018kg的2-羟基丁二酸和0.038kg乙二胺四乙酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、18mg的2-羟基丁二酸(0.0018wt％)和38mg乙二胺四乙酸(0.0038wt％)的组合(稳定剂)(总计0.0056wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.89。
实施例75.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.808kg琥珀酸、9.598kg葡甲胺、1.967kg氢氧化钠、6.600kg氯化钠、0.282kg六水合氯化镁、0.330kg氯化钾、0.054kg的2-羟基丁二酸和0.060kg的2,3-二羟基丁二酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,808mg琥珀酸(0.5808wt％)、9,598mg葡甲胺(0.9598wt％)、1,967mg氢氧化钠(0.1967wt％)、6,600mg氯化钠(0.660wt％)、282mg六水合氯化镁(0.0282wt％)、330mg氯化钾(0.033wt％)、54mg的2-羟基丁二酸(0.0054wt％)和60mg的2,3-二羟基丁二酸(0.0060wt％)的组合(稳定剂)(总计0.0114wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.59。
实施例76.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、4.752kg琥珀酸、7.853kg葡甲胺、1.609kg氢氧化钠、5.400kg氯化钠、0.230kg六水合氯化镁、0.270kg氯化钾、0.019kg的2-羟基丁二酸和0.013kg的2-羟基丙酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有4,752mg琥珀酸(0.4752wt％)、7,853mg葡甲胺(0.7853wt％)、1,609mg氢氧化钠(0.1609wt％)、5,400mg氯化钠(0.540wt％)、230mg六水合氯化镁(0.0230wt％)、270mg氯化钾(0.027wt％)、19mg的2-羟基丁二酸(0.0019wt％)和13mg的2-羟基丙酸(0.0013wt％)的组合(稳定剂)(总计0.0032wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.99。
实施例77.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾、0.045kg的2-羟基-1,2,3-丙三酸和0.028kg丁二酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、45mg的2-羟基-1,2,3-丙三酸(0.0045wt％)和28mg丁二酸(0.0028wt％)的组合(稳定剂)(总计0.0073wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.70。
实施例78.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.808kg琥珀酸、9.598kg葡甲胺、1.967kg氢氧化钠、6.600kg氯化钠、0.282kg六水合氯化镁、0.330kg氯化钾、0.202kg的2-羟基-1,2,3-丙三酸和0.122kg反丁烯二酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,808mg琥珀酸(0.5808wt％)、9,598mg葡甲胺(0.9598wt％)、1,967mg氢氧化钠(0.1967wt％)、6,600mg氯化钠(0.660wt％)、282mg六水合氯化镁(0.0282wt％)、330mg氯化钾(0.033wt％)、202mg的2-羟基-1,2,3-丙三酸(0.0202wt％)和122mg反丁烯二酸(0.0122wt％)的组合(稳定剂)(总计0.0324wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.10。
实施例79.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、4.752kg琥珀酸、7.853kg葡甲胺、1.609kg氢氧化钠、5.400kg氯化钠、0.230kg六水合氯化镁、0.270kg氯化钾、0.073kg的2-羟基-1,2,3-丙三酸和0.111kg乙二胺四乙酸，将它们混合直至其组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有4,752mg琥珀酸(0.4752wt％)、7,853mg葡甲胺(0.7853wt％)、1,609mg氢氧化钠(0.1609wt％)、5,400mg氯化钠(0.540wt％)、230mg六水合氯化镁(0.0230wt％)、270mg氯化钾(0.027wt％)、73mg的2-羟基-1,2,3-丙三酸(0.0073wt％)和111mg乙二胺四乙酸(0.0111wt％)的组合(稳定剂)(总计0.0184wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.40。
实施例80.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾、0.017kg的2-羟基-1,2,3-丙三酸和0.013kg的2,3-二羟基丁二酸，将它们混合直至其组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、17mg的2-羟基-1,2,3-丙三酸(0.0017wt％)和13mg的2,3-二羟基丁二酸(0.0013wt％)的组合(稳定剂)(总计0.003wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为7.00。
实施例81.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.808kg琥珀酸、9.598kg葡甲胺、1.967kg氢氧化钠、6.600kg氯化钠、0.282kg六水合氯化镁、0.330kg氯化钾、0.918kg的2-羟基-1,2,3-丙三酸和0.430kg的2-羟基丙酸，将它们混合直至其组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,808mg琥珀酸(0.5808wt％)、9,598mg葡甲胺(0.9598wt％)、1,967mg氢氧化钠(0.1967wt％)、6,600mg氯化钠(0.660wt％)、282mg六水合氯化镁(0.0282wt％)、330mg氯化钾(0.033wt％)、918mg的2-羟基-1,2,3-丙三酸(0.0918wt％)和430mg的2-羟基丙酸(0.0430wt％)的组合(稳定剂)(总计0.1348wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为5.50。
实施例82.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、4.752kg琥珀酸、7.853kg葡甲胺、1.609kg氢氧化钠、5.400kg氯化钠、0.230kg六水合氯化镁、0.270kg氯化钾、0.104kg丁二酸和0.102kg反丁烯二酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有4,752mg琥珀酸(0.4752wt％)、7,853mg葡甲胺(0.7853wt％)、1,609mg氢氧化钠(0.1609wt％)、5,400mg氯化钠(0.540wt％)、230mg六水合氯化镁(0.0230wt％)、270mg氯化钾(0.027wt％)、104mg丁二酸(0.0104wt％)和102mg反丁烯二酸(0.0102wt％)的组合(稳定剂)(总计0.0206wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.20。
实施例83.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾、0.015kg丁二酸和0.038kg乙二胺四乙酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、15mg琥珀酸(0.0015wt％)和38mg乙二胺四乙酸(0.0038wt％)的组合(稳定剂)(总计0.0053wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.89。
实施例84.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.808kg琥珀酸、9.598kg葡甲胺、1.967kg氢氧化钠、6.600kg氯化钠、0.282kg六水合氯化镁、0.330kg氯化钾、0.428kg丁二酸和0.545kg的2,3-二羟基丁二酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5.808mg琥珀酸(0.5808wt％)、9,598mg葡甲胺(0.9598wt％)、1,967mg氢氧化钠(0.1967wt％)、6,600mg氯化钠(0.660wt％)、282mg六水合氯化镁(0.0282wt％)、330mg氯化钾(0.033wt％)、428mg丁二酸(0.0428wt％)和545mg的2,3-二羟基丁二酸(0.0545wt％)的组合(稳定剂)(总计0.0973wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为5.60。
实施例85.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、4.752kg琥珀酸、7.853kg葡甲胺、1.609kg氢氧化钠、5.400kg氯化钠、0.230kg六水合氯化镁、0.270kg氯化钾、0.017kg丁二酸和0.013kg的2-羟基丙酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有4,752mg琥珀酸(0.4752wt％)、7,853mg葡甲胺(0.7853wt％)、1,609mg氢氧化钠(0.1609wt％)、5,400mg氯化钠(0.540wt％)、230mg六水合氯化镁(0.0230wt％)、270mg氯化钾(0.027wt％)、17mg丁二酸(0.0017wt％)和13mg的2-羟基丙酸(0.0013wt％)的组合(稳定剂)(总计0.003wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.99。
实施例86.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾、0.020kg反丁烯二酸和0.051kg乙二胺四乙酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、20mg反丁烯二酸(0.0020wt％)和51mg乙二胺四乙酸(0.0051wt％)的组合(稳定剂)(总计0.0071wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.80。
实施例87.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.808kg琥珀酸、9.598kg葡甲胺、1.967kg氢氧化钠、6.600kg氯化钠、0.282kg六水合氯化镁、0.330kg氯化钾、0.471kg反丁烯二酸和0.609kg的2,3-二羟基丁二酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,808mg琥珀酸(0.5808wt％)、9,598mg葡甲胺(0.9598wt％)、1,967mg氢氧化钠(0.1967wt％)、6,600mg氯化钠(0.660wt％)、282mg六水合氯化镁(0.0282wt％)、330mg氯化钾(0.033wt％)、471mg反丁烯二酸(0.0471wt％)和609mg的2,3-二羟基丁二酸(0.0609wt％)的组合(稳定剂)(总计0.108wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为5.50。
实施例88.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、4.752kg琥珀酸、7.853kg葡甲胺、1.609kg氢氧化钠、5.400kg氯化钠、0.230kg六水合氯化镁、0.270kg氯化钾、0.032kg反丁烯二酸和0.024kg的2-羟基丙酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有4,752mg琥珀酸(0.4752wt％)、7,853mg葡甲胺(0.7853wt％)、1,609mg氢氧化钠(0.1609wt％)、5,400mg氯化钠(0.540wt％)、230mg六水合氯化镁(0.0230wt％)、270mg氯化钾(0.027wt％)、32mg反丁烯二酸(0.0032wt％)和24mg的2-羟基丙酸(0.0024wt％)的组合(稳定剂)(总计0.0056wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.79。
实施例89.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.280kg琥珀酸、8.725kg葡甲胺、1.788kg氢氧化钠、6.000kg氯化钠、0.256kg六水合氯化镁、0.300kg氯化钾、0.281kg乙二胺四乙酸和0.144kg的2,3-二羟基丁二酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,280mg琥珀酸(0.5280wt％)、8,725mg葡甲胺(0.8725wt％)、1,788mg氢氧化钠(0.1788wt％)、6,000mg氯化钠(0.600wt％)、256mg六水合氯化镁(0.0256wt％)、300mg氯化钾(0.030wt％)、281mg乙二胺四乙酸(0.0281wt％)和144mg的2,3-二羟基丁二酸(0.0144wt％)的组合(稳定剂)(总计0.0425wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.10。
实施例90.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、5.808kg琥珀酸、9.598kg葡甲胺、1.967kg氢氧化钠、6.600kg氯化钠、0.282kg六水合氯化镁、0.330kg氯化钾、0.092kg乙二胺四乙酸和0.028kg的2-羟基丙酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有5,808mg琥珀酸(0.5808wt％)、9,598mg葡甲胺(0.9598wt％)、1,967mg氢氧化钠(0.1967wt％)、6,600mg氯化钠(0.660wt％)、282mg六水合氯化镁(0.0282wt％)、330mg氯化钾(0.033wt％)、92mg乙二胺四乙酸(0.0092wt％)和28mg的2-羟基丙酸(0.0028wt％)的组合(稳定剂)(总计0.012wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.69。
实施例91.向1.000-升混合器罐中装入900升注射用水、4.752kg琥珀酸、7.853kg葡甲胺、1.609kg氢氧化钠、5.400kg氯化钠、0.230kg六水合氯化镁、0.270kg氯化钾、0.041kg的2,3-二羟基丁二酸和0.024kg的2-羟基丙酸，将它们混合直至组分完全溶解并且将pH水平设置为固定值，然后用注射用水使其达到1,000升的体积。将所得溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，装瓶至500ml玻璃小瓶中并用塞子密封。然后，在121±1℃的温度下在压力下，经历20分钟的湿热灭菌。1升所得溶液含有4,752mg琥珀酸(0.4752wt％)、7,853mg葡甲胺(0.7853wt％)、1,609mg氢氧化钠(0.1609wt％)、5,400mg氯化钠(0.540wt％)、230mg六水合氯化镁(0.0230wt％)、270mg氯化钾(0.027wt％)、41mg的2,3-二羟基丁二酸(0.0041wt％)和24mg的2-羟基丙酸(0.0024wt％)的组合(稳定剂)(总计0.0065wt％)、15,000mg葡甲胺琥珀酸钠(1.500wt％)以及至多达100.0wt％的注射用水。灭菌后溶液的实际pH为6.79。
具有在其各自实施例中获得的要求保护的溶液的各小瓶经历20分钟的以标准药典方案，在121±1℃的温度下的热灭菌。
为了评价所得产品样品的稳定性，将它们在气候控制设备中在25±2℃的温度下保持5年。制备和灭菌后立即并且还在它们的5年存储期间中以1年的间隔评价溶液。(表5)。
表5
在25±2℃的温度下储存5年中实施例16-91中获得的产品样品的稳定性评价
+溶液吸光度不超过0.25，颜色无变化
-溶液吸光度超过0.25，颜色变化
所分析的酸显示在长期储存期间，对要求保护的含有葡甲胺琥珀酸钠的溶液的稳定性的显著影响。确认在6.5至7.0的pH范围，羧酸确保了溶液不小于3年的稳定性，而无机酸确保不小于2年。同时，当使用无机酸时，保证5.5至6.5的pH范围的酸的量实现了不小于3年的稳定性，当使用羧酸时，不小于5年(表5)。另外，不存在从无色向浅黄色的颜色变化，并且紫外光谱范围中的吸光度不超过0.25的可接受值(USP Monographs:DextroseInjection)Murty B.S.,Kapoor J.N.,Smith F.X.,Levelsof 5-hydroxymethylfurfuralin dextrose injection.American journal of hospital pharmacy 34:2 1977Feb.P.205–6)，这确认与原型相比，要求保护的溶液中毒性杂质浓度的显著降低。
因此，要求保护的含有葡甲胺琥珀酸钠的多离子输注溶液组合物在长期储存期间具有提高的安全性和稳定性。
Claims (7)
1.一种多离子输注溶液，包含氯化钠、氯化钾和氯化镁、作为生物活性成分的葡甲胺琥珀酸钠和注射用水，其特征在于，还包含在5.5至7.0的范围内的溶液pH下的药用羧酸或无机酸或它们的组合的形式的稳定剂，具有以下的组分比例，wt％：
2.根据权利要求1所述的多离子输注溶液，其特征在于，所述稳定剂是来自以下组的药用羧酸或这些酸的组合：乙二胺四乙酸、乙酸、2-羟基丁二酸、2-羟基-1,2,3-丙三酸、丁二酸、反丁烯二酸、2,3-二羟基丁二酸、2-羟基丙酸、碳酸。
3.根据权利要求1所述的多离子输注溶液，其特征在于，所述稳定剂是来自以下组的药用无机酸或这些酸的组合：盐酸、磷酸、硫酸。
4.根据权利要求2所述的多离子输注溶液，在储存不小于3年时是稳定的，其中在6.5至7.0的范围内的溶液pH下，所述稳定剂的浓度在0.0023-0.0200wt％的范围内。
5.根据权利要求2所述的多离子输注溶液，在储存不小于5年时是稳定的，其中在5.5至6.5的范围内的溶液pH下，所述稳定剂的浓度在0.0200-0.1827wt％的范围内。
6.根据权利要求3所述的多离子输注溶液，在储存不小于2年时是稳定的，其中在6.5至7.0的范围内的溶液pH下，所述稳定剂的浓度在0.0014-0.0144wt％的范围内。
7.根据权利要求3所述的多离子输注溶液，在储存不小于3年时是稳定的，其中在5.5至6.5的范围内的溶液pH下，所述稳定剂的浓度在0.0144-0.165wt％的范围内。
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