CN100503614C - 噻吩并四氢吡啶衍生物光学异构体的消旋方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种噻吩并四氢吡啶衍生物光学异构体的消旋方法，包括如下步骤：光学异构体在10-50%的碱水溶液中、相转移催化剂作用下于1-11atm压力条件下、80-200℃碱解得噻吩并四氢吡啶乙酸盐消旋体。本发明通过消旋体拆分，非目标手性化合物或者中间体的消旋和转化利用，解决了非目标手性“废弃物”的非环保排(存)放问题，且操作方便，工艺简单，可用于工业及商业化生产并具有生产成本和环保优势。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种噻吩并四氢吡啶衍生物光学异构体的消旋方法，属于药物化学领域。
(二)背景技术
心脑血管血栓性疾病是一种常见的疾病，近年来以冠状血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势，严重危害人类的健康，因此，对这类疾病的防治研究十分重要。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，血小板的黏附、聚集、释放反应导致血栓形成。因此，抑制血小板聚集药物在治疗血栓病中发挥着重要作用，抗血小板凝聚药一直是人们研究的热点。
氯吡格雷是一种新型高效安全的抗血小板凝聚药物，它最先由法国SANOFI公司公开在Fr2215948，Fr2530247，Fr 2612929专利中，并于1986年研制开发成功，临床上应用于动脉粥状硬化疾病、急性冠状动脉综合症以及血栓性并发症等。1998年3月首先在美国上市，随后进入欧洲、加拿大、澳大利亚以及新加坡等多国市场，国内外需求量逐年上升。
氯吡格雷含有一个手性中心，具有两个手性异构体，其中只有(S)-氯吡格雷及其盐具有生理活性。
非目标手性化合物或者中间体的消旋和转化利用，可以经济、可靠和有效地获得目标手性化合物，同时解决了非目标手性“废弃物”的非环保排(存)放问题。
(三)发明内容
本发明目的在于提供一种经济并利于工业化生产的噻吩并四氢吡啶衍生物光学异构体的消旋方法。采用本方法可以使非目标光学异构体(R)—氯吡格雷及非目标手性前体(中间体)消旋，进而经过衍生得到氯吡格雷及其盐的消旋体，该消旋体再经拆分即可得到(S)-氯吡格雷，从而间接实现非目标手性化合物(R)—氯吡格雷及其盐的消旋及循环使用。本方法也可以使不同光学纯度的氯吡格雷(R)或(S)及其手性前体消旋。
本发明的技术方案、合成路线及构思示意如下方案一所示(以下反应路线仅为示意图，只代表反应特例和部分，不能被解释或理解为对本发明范围的限制)：
方案一 氯毗格雷及其手性中间体及衍生物的碱解消旋
M＝K，Na，Ca，Mg etc ROH C1---C8等脂肪(烷)醇
PTC(相转移催化剂)包括季铵(膦)盐，PEG 200--3000，冠毗等
本发明所述的噻吩并四氢吡啶衍生物如式(III)所示，所述衍生物光学异构体的消旋方法包括如下步骤：光学异构体在10—50％的碱水溶液中、相转移催化剂作用下于1—11atm压力条件下、80—200℃碱解得如式(V)的噻吩并四氢吡啶乙酸盐消旋体；
其中R为下列之一：-COOH、-CN、-CONH2，M为碱金属离子，如钾、钠、钙、镁等，优选为钠或钾离子。
所述的相转移催化剂如：季铵盐、季膦盐、分子量为200～3000的聚乙二醇、冠醚，优选为下列之一：三乙基苄基氯化铵、PEG400、PEG600、PEG800；催化剂用量一般为反应原料式(III)化合物质量的0.1—10％，优选为0.5—5％。
所述的碱解可以在水溶液中进行，也可以在有机溶剂存在下进行即在水溶液与有机溶剂的混合溶液中进行，所述产物溶解于有机溶剂更有利于碱解反应的进行。所述的有机溶剂可以为C1—C8的醇或它们的任意组合，更优选为下列之一或一种以上的任意组合：甲醇、乙醇、正丁醇，最优选为正丁醇；有机溶剂的用量按每1g式(III)化合物计算一般为1～5ml。
所述的碱水溶液优选为35—50％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液或它们的混合液；所述碱与式(III)化合物的当量比一般为1—20：1，优选为15—20：1。
所述碱解反应温度优选为90—120℃。
为彻底使所述化合物的任何(手性)光学异构体R或者S在碱解过程中同时彻底消旋化，应当提高反应温度和压力并延长(消旋化)反应时间或者提高碱的浓度，合适的压力是1—11atm，优先选择1-3atm，反应时间2—72小时。
特别地，本发明所述的消旋方法包括如下步骤：
所述式(III)化合物为光学异构体，化合物在35—50％的碱水溶液中、相转移催化剂作用下于1—3atm压力条件下、90—120℃碱解2—72小时，得所述式(V)消旋化合物。
式(V)化合物经过简单的酸化处理即得到化合物(VI)。
本发明还提供了化合物(I)的光学异构体在温和和低浓度碱性条件下碱解消旋得到消旋化合物(V)的方法。所述的消旋方法包括如下步骤：光学异构体在5—50％的碱水溶液中、相转移催化剂作用下于1—11atm压力条件下、80—200℃碱解得如式(V)的噻吩并四氢吡啶乙酸盐消旋体；
其中M为碱金属离子。
化合物(I)的碱解反应中采用的碱包括5—50％的碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或者氢氧化钾水溶液等或者它们的混合物。在温和条件下(5—15％的碱)，化合物可能是部分消旋的。
所述的碱解的其它条件与上述化合物(III)的碱解条件相同。
同样，化合物(V)经过简单的酸化处理即得到化合物(VI)。
本发明通过消旋体拆分，非目标手性化合物或者中间体的消旋和转化利用，解决了非目标手性“废弃物”的非环保排(存)放问题，且操作方便，工艺简单，可用于工业及商业化生产并具有生产成本和环保优势。
(四)具体实施方式
为了充分说明本发明专利的实质、制备思路及构思，在下述实施例中验证本发明所述的制备方法，这些实施例仅供举例说明和特例代表，不应被解释或理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5-基)乙酸钠盐的合成
将50％的氢氧化钠溶液360g和100ml的正丁醇，60g的(R)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸甲酯，相转移催化剂TEBA，1.0g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应12个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物60g，收率97.9％，ee＝0％。
实施例2(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5-基)乙酸钾盐的合成
将50％的氢氧化钾溶液360g和100ml的甲醇，60g的(R)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸甲酯，置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应12个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物62.5g，收率97.2％，ee＝0％。
实施例3(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5-基)乙酸钠盐的合成
将40％的氢氧化钠溶液360g，60g的(R)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸甲酯，相转移催化剂PEG400，1.5g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应15个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物59g，收率96.2％，ee＝0％。
实施例4(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5-基)乙酸钠盐的合成
将40％的氢氧化钠溶液360g和100ml的正丁醇，60g的(R)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸甲酯，置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应16个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物59g，收率96.2％，ee＝0％。
实施例5(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5-基)乙酸钾盐的合成
将35％的氢氧化钾溶液360g和100ml的乙醇，60g的(R)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸甲酯，置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应18个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物60.5g，收率94.1％，ee＝0％。
实施例6(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5-基)乙酸钠盐的合成
将35％的氢氧化钠溶液360g，60g的(R)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸甲酯，相转移催化剂18冠6，0.2g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应18个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物58g，收率94.6％，ee＝0％。
实施例7(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5-基)乙酸钠盐的合成
将20％的氢氧化钠溶液360g和100ml的甲醇，60g的(R)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸甲酯，相转移催化剂PEG400，1.5g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应20个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物56g，收率91.4％，ee＝0％。
实施例8(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5-基)乙酸钠盐的合成
将6％的氢氧化钠溶液360g和100ml的乙醇，60g的(R)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸甲酯，相转移催化剂TEBA，1.0g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应20个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物55g，收率89.7％，ee＝5％。
实施例9(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5-基)乙酸钠盐的合成
将15％的氢氧化钠溶液360g，60g的(R)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸甲酯，置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应15个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物58g，收率94.6％，ee＝0％。
实施例10(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5-基)乙酸钠盐的合成
将80gNa2CO3、200ml水和100ml的乙醇，60g的(R)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸甲酯，相转移催化剂TEBA，1.0g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应15个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物56g，收率91.4％，ee＝0％。
实施例11(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5-基)乙酸钾盐的合成
将100gK2CO3，300ml水，60g的(R)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸甲酯，置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应15个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物60g，收率93％，ee＝0％。
实施例12(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5-基)乙酸钠盐的合成
将80gNaHCO3，200ml水和100ml乙醇，60g的(R)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸甲酯，相转移催化剂PEG400，1.5g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应18个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物55g，收率89.7％，ee＝5％。
实施例13(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5-基)乙酸钠盐的合成
将10％的氢氧化钠溶液360g和100ml的乙醇，60g的(R)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸甲酯，相转移催化剂TEBA，1.0g置于反应釜中，然后体系加热至130℃，热压2atm，8个小时后停止反应。冷却过滤，得到目标产物57.5g，收率93.8％，ee＝0％。
实施例14(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5-基)乙酸钠盐的合成
同实施例1，但以(S)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸甲酯代替(R)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸甲酯得到化合物59g，收率96.2％，ee＝0％。
实施例15(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5-基)乙酸钠盐的合成
同实施例3，但以(S)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸甲酯代替(R)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸甲酯得到化合物58g，收率94.6％，ee＝0％。
实施例16(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5-基)乙酸钠盐的合成
同实施例1，但以ee＝64％的(S)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸甲酯代替(R)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸甲酯得到化合物59g，收率96.2％，ee＝0％。
实施例17(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5-基)乙酸钠盐的合成
同实施例1，但以ee＝43％的(S)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸甲酯代替(R)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸甲酯得到化合物55g，收率89.7％，ee＝0％。
实施例18(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸钠盐
将40％的氢氧化钠溶液360g和100ml的甲醇，60g的(R)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙腈，相转移催化剂TEBA，1.0g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应12个小时以上，停止反应。不经过分离纯化，可直接用于后步反应，也可以冷却过滤，得到化合物61g，收率89.1％，ee＝0％。
实施例19(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸钠盐
同实施例1，但以乙醇为溶剂，以PEG4001.5g为相转移催化剂；得到化合物63g，收率92％，ee＝0％。
实施例20(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸钠盐
将50％的氢氧化钠溶液360g和100ml的乙醇，60g的(R)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙腈，相转移催化剂PEG600，1.5g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应12个小时以上，停止反应。不经过分离纯化，可直接用于后步反应，也可以冷却过滤，得到化合物63.5g，收率92.7％，ee＝0％。
实施例21(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸钾盐
将50％的氢氧化钾溶液360g和100ml的乙醇，60g的(R)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙腈，相转移催化剂TEBA，1.0g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应12个小时以上，停止反应。不经过分离纯化，可直接用于后步反应，也可以冷却过滤，得到化合物69g，收率96.4％，ee＝0％。
实施例22(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸钠盐
将50％的氢氧化钠溶液360g和100ml的甲醇，60g的(S)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙腈，相转移催化剂18冠6，0.2g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应12个小时以上，停止反应。不经过分离纯化，可直接用于后步反应，也可以冷却过滤，得到化合物64g，收率93.4％，ee＝0％。
实施例23(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸钾盐
将40％的氢氧化钾溶液360g和100ml的正丁醇，60g的(S)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙腈，相转移催化剂TEBA，1.0g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应12个小时以上，停止反应。不经过分离纯化，可直接用于后步反应，也可以冷却过滤，得到化合物68g，收率94.6％，ee＝0％。
实施例24(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸钠盐
将40％的氢氧化钠溶液360g和100ml的甲醇，60g的(S)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙腈，相转移催化剂三丁基苄基氯化磷盐，0.5g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应15个小时以上，停止反应。不经过分离纯化，可直接用于后步反应，也可以冷却过滤，得到化合物63g，收率92％，ee＝0％。
实施例25(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5-基)乙酸钾盐的合成
将35％的氢氧化钾溶液360g和100ml的正丁醇，64g的(S)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5-基)乙腈，相转移催化剂TEBA，1.0g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应10个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物64g，收率83.5％。
实施例26(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸钠盐的合成
将50％的氢氧化钠溶液360g和100ml的甲醇，60g的(R)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酰胺，相转移催化剂TEBA，1.0g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应15个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物61g，收率94.6％，ee＝0％。
实施例27(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸钠盐的合成
将35％的氢氧化钠溶液360g和100ml的正丁醇，60g的(R)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酰胺，相转移催化剂PEG400 1.5g置于合适的反应瓶中，体系压力4atm。然后体系回流反应12个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物60g，收率93％，ee＝0％。
实施例28(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸钾盐的合成
将40％的氢氧化钾溶液360g和100ml的乙醇，60g的(R)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酰胺，相转移催化剂18冠6，0.20g置于合适的反应瓶中，体系压力2atm，然后体系回流反应18个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物64g，收率94.5％，ee＝0％。
实施例29(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸钾盐的合成
将50％的氢氧化钾溶液360g和100ml的正丁醇，60g的(R)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酰胺，相转移催化剂PEG600，1.5g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应15个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物65g，收率96％，ee＝0％。
实施例30(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸钠盐的合成
同实施例8，以(S)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酰胺代替(R)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酰胺，得到目标产物61g，收率94.6％，ee＝0％。
实施例31(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸钠盐的合成
同实施例9，以(S)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酰胺代替(R)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酰胺，得到目标产物62g，收率94.6％，ee＝0％。
实施例32(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸钾盐的合成
同实施例10，以(S)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酰胺代替(R)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酰胺，得到目标产物65g，收率96％，ee＝0％。
实施例33(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸的合成
将40％的氢氧化钠溶液360g，61g的(R)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸，置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应18个小时，停止反应。用醋酸将体系调节到pH＝4～5。充分搅拌冷却，过滤，干燥，得白色固体粉末化合物即为(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸60g，收率98.4％，ee＝0％。
所得产物用IR光谱、质谱和1H—NMR鉴别如下：
IR光谱(cm—1)：1650(s，—C＝O)，3400(—OH)
质谱(m/z)：308.1(M+H)+
1H—NMR(CDCl3)：δ7.2—7.9(4H，m)，7.1(1H，d)，6.6(1H，d)，3.57，3.67(2H，d)，4.1(2H，s)，3.3—3.4(2H，s)
Claims (12)
1、一种如式(III)的噻吩并四氢吡啶衍生物的光学异构体的消旋方法，包括如下步骤：如式(III)的噻吩并四氢吡啶衍生物的光学异构体在10—50％的碱水溶液中、相转移催化剂作用下于1—11atm压力条件下、80—200℃碱解得如式(V)的噻吩并四氢吡啶乙酸盐消旋体；所述的相转移催化剂为下列之一：季铵盐、分子量为200～3000的聚乙二醇、冠醚，催化剂用量为反应原料式(III)化合物质量的0.1—10％；
其中R为-CONH2或-CN，M为碱金属离子。
2、如权利要求1所述的消旋方法，其特征在于所述的M为钠离子或钾离子。
3、如权利要求1所述的消旋方法，其特征在于所述的相转移催化剂为下列之一：三乙基苄基氯化铵、PEG400、PEG600、PEG800，催化剂用量为反应原料式(III)化合物质量的0.5—5％。
4、如权利要求1所述的消旋方法，其特征在于所述的碱解在有机溶剂存在下进行，所述的有机溶剂为C1—C8的醇，有机溶剂的用量按每1g式(III)化合物计算为1～5ml。
5、如权利要求4所述的消旋方法，其特征在于所述的有机溶剂为下列之一：
甲醇、乙醇、正丁醇。
6、如权利要求5所述的消旋方法，其特征在于所述的有机溶剂为正丁醇。
7、如权利要求1—6之一所述的消旋方法，其特征在于所述的碱水溶液为35—50％的氢氧化钠水溶液或35—50％的氢氧化钾水溶液，所述碱与式(III)化合物的当量比为1—20：1。
8、如权利要求7所述的消旋方法，其特征在于所述碱与式(III)化合物的当量比为15—20：1。
9、如权利要求1所述的消旋方法，其特征在于所述碱解反应的压力为1—3atm，反应温度为90—120℃。
10、如权利要求7所述的消旋方法，其特征在于所述式(III)化合物的光学异构体在35—50％的碱水溶液中、相转移催化剂作用下于1—3atm压力条件下、90—120℃碱解2—72小时，得式(V)消旋化合物。
12、一种如式(I)的噻吩并四氢吡啶衍生物的光学异构体的消旋方法，包括如下步骤：如式(I)的噻吩并四氢吡啶衍生物的光学异构体在5—50％的碱水溶液中、相转移催化剂作用下于1—11atm压力条件下、80—200℃碱解得如式(V)的噻吩并四氢吡啶乙酸盐消旋体；所述的相转移催化剂为下列之一：季铵盐、分子量为200～3000的聚乙二醇、冠醚，催化剂用量为反应原料式(I)化合物质量的0.1—10％；
其中M为碱金属离子。
12、如权利要求11所述的消旋方法，其特征在于所述的碱水溶液为下列之一：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或者氢氧化钾水溶液。
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