CN100497322C - 经取代的苯磺酰脲的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物(I)或其盐的制备方法(见图)，在式(I)中Q、X*、Y、Z、R、R1、R2和R3如专利权利要求1中的定义，在(Ia)中(II)：(R*＝Hal，R**＝Hal)，(III)：(R*＝-Q-R，R**＝Hal)，(V)：(R*＝-Q-R，R**＝-NCO)，本发明的方法特征在于，a)将化合物(II)(其中Hal＝卤素原子)单酯化，得到(III)，b)或者b1)将此化合物氨解或碳酰氯化以得到(V)，或者b2)此化合物以氰酸盐转化成(V)，c)所得化合物(V)以氨基杂环H2N-Het(Het＝(I)中的杂环)转化成化合物(I)或其盐。一些化合物(II)和化合物(V)的一些中间产物(VIII)(经N-杂芳族化合物稳定者)是新颖化合物。化合物(II)可通过与硫或磷的酸酰卤于非极性有机溶剂中的反应得自相关磺基苯甲酸。

Description

经取代的苯磺酰脲的制备方法
卤磺酰基苯甲酰卤化物，其制备方法以及其用于制造经取代的苯磺酰脲的用途。
发明领域
本发明涉及制备一系列除草用苯磺酰脲化合物及其中间产物的化学方法的技术领域。
技术背景
许多经取代的苯磺酰脲曾被描述为除草剂和植物生长调整剂。自苯磺酰脲中，特别希望合成得到其苯环上具羧基或羧酸衍生基团的。感兴趣的化合物是由EP-A-007687或WO-A-92/13845知道的式(I)所示化合物和其盐
Figure C03809233D00081
其中
Q是氧或硫，
X＊是氢、卤素、氰基、硝基、(C1-C3)-烷基或甲氧基，优选氢或碘，特别是碘，
Y、Z彼此分别是CH或N，在此Y和Z不同时为CH，
R是氢、(C1-C12)-烷基、(C2-C10)-链烯基、(C2-C10)-炔基、(C1-C6)-烷基(其经选自卤素、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、CN、[(C1-C4)-烷氧基]羰基和(C2-C6)-链烯基的基团单-至四-取代)，或(C3-C8)环烷基(其未经取代或经选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基和卤素的基团取代)、(C5-C8)-环烯基、苯基-(C1-C4)-烷基(其苯环未经取代或经选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-卤代烷基、(C1-C4)-烷硫基、[(C1-C4)-烷氧基]羰基、[(C1-C4)-烷基]羰氧基、氨基甲酰基、[(C1-C4)-烷基]-羰基氨基、[(C1-C4)-烷基]-氨基羰基、二-[(C1-C4)-烷基]-氨基羰基和硝基的一或多个基团取代)或式A-1至A-10所示基团
Figure C03809233D00091
其中式A-1至A-10中，
一或多个基团X彼此分别是O、S、S(O)或SO2，
R1是氢或(C1-C3)-烷基，
R2是氢、卤素、(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-烷氧基，在此最后提到的两个基团未经取代或经卤素或(C1-C3)-烷氧基单或多取代，
R3是氢、卤素、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基或(C1-C3)-烷硫基，在此最后提到的三个基团未经取代或经卤素单-或多取代或经(C1-C3)-烷氧基或(C1-C3)-烷硫基单或二取代，或者是NR4R5、(C3-C6)-环烷基、(C2-C4)-链烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C4)-链烯氧基或(C3-C4)-炔氧基，
R4和R5彼此分别是氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C4)-链烯基、(C1-C4)-卤代烷基或(C1-C4)-烷氧基。
化合物(I)的盐类优选磺酰脲的SO2NH-基团中的氢原子被阳离子所取代的化合物，此处的阳离子优选生理上可接受的并在保护作物中可使用的阳离子，特别是碱金属或碱土金属阳子或未经取代或经取代的铵离子，包括四级铵离子。阳离子的例子有钠离子、钾离子和铵离子。
式(I)化合物的盐类可以通过将一个适宜的无机或有机酸(例如HCl、Hbr、H2SO4或HNO3，还有草酸或磺酸)加成至一个碱性基团上(如氨基或烷氨基)而形成。适宜的取代基(其以非质子形式，如磺酸或碳酸存在)可以形成具有可质子化的基团(如氨基)的内盐。
以适用于农业的阳离子代替适当官能基(如：羧基)的氢亦能形成盐。此些盐如：金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐，或者是铵盐、具有机胺的盐或四级铵盐。
特别感兴趣的是式(I)所示化合物或其盐及它们的制备，在此式-CO-Q-R位于磺酰脲(I)的磺酰基邻位处。优选的式(I)化合物或其盐中，Q＝氧，X＊＝氢或卤素(优选碘)，R＝(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-链烯基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-卤代烷基或(C1-C4)-烷氧基(C1-C4)-烷基，优选甲基或乙基，特别是甲基。此外，优选的式(I)化合物和其盐中，式-CO-Q-R基团位于磺酰脲的磺酰基邻位处，X＊＝卤素(优选碘)，X＊位于式-CO-Q-R对位处。在此和一般情况中，进一步优选式(I)化合物和其盐中的Z是氮原子且Y是氮原子或CH，Y优选氮原子。
由WO-A-92/13845和WO 01/23368及其中所列文献，已经知道其苯环经羧酸衍生基团取代及另被其它基团(如：卤素)取代的苯磺酰基卤化物可通过氨解反应转化成磺酰胺，其于光气化反应之后转化成异氰酸酯，且与杂环氨基化合物进一步反应转化成式(I)所示的磺酰脲或其盐。
根据WO92/13845，起始物(苯磺酰氯)可由经取代的氨基苯甲酸在酯化反应、重氮化反应后通过与SO2反应(有Cu催化剂存在时，Meerwein反应)，并且所得二硫化物与气态氯于氢氯酸中的氧化性裂解反应制备。
但就产率和步骤数目而言，已知反应途径无法令人满意。特别是多官能性苯磺酰氯的制备是昂贵的且就产率而言并非理想。此外后续光气化反应需特别昂贵的技术用于实施和程序控制。据此，本发明的目的是要提出一种替代法，其对比已知方法的实施，在某一方面，优选在多个方面具有优点。
发明内容
本发明提出一种制备式(I)所示的苯磺酰脲和其盐的方法，其中，
a)式(II)所示化合物
Figure C03809233D00111
其中
Hal1是卤素原子，优选氯或溴，特别是氯，
Hal2是卤素原子，优选氯或溴，特别是氯，
X＊如式(I)中的定义，
与式R-Q-H所示化合物或其盐反应，转化成式(III)所示化合物
Figure C03809233D00112
其中，R、Q和X如式(I)中的定义，Hal1如式(II)中的定义，及
(b)无论中间体是否经分离，或者
(b1)所得化合物(III)经氨解反应得到式(IV)所示磺酰胺
Figure C03809233D00121
其中，R、Q和X＊如式(III)中的定义，
且化合物(IV)，不论中间体是否经分离，与光气转化成式(V)所示苯磺酰基异氰酸酯
Figure C03809233D00122
其中，R、Q和X＊如式(III)中的定义，
或者
(b2)所得化合物(III)与氰酸盐(如：碱金属氰酸盐)转化成式(V)所示异氰酸酯或其溶剂化(稳定化的)衍生物，
及
(c)式(V)所示异氰酸酯或其稳定的衍生物(经或优选不经中间体分离)用式(VI)所示杂环胺
Figure C03809233D00123
其中R1、R2、R3、Y和z如式(I)中的定义，
转化成式(I)所示磺酰脲或其盐。
一些式(II)所示化合物(某些二卤化物)是新颖化合物，也是本发明主题。式(II)所示化合物(二卤化物)的制备同样是本发明主题(请参考下文：)。
本发明的主题还有，在化合物(II)的使用下根据次步骤(a)(选择性酯化反应)的方法。
本发明进一步提出根据次步骤(b2)(使用氰酸盐的转化)的方法，在此优选与次步骤(c)合并。
式(I)至(VI)和下面所有式的定义中，烷基、烷氧基、卤代烷基、卤烷氧基、烷氨基和烷硫基及相关不饱合和/或经取代基团的碳链分别可以是直链或支链。
除非特别声明，否则在这些基团中优选低碳链，例如：具1至6个碳原子，特别是具1至4个碳原子，或者是具2至6个碳原子的不饱合基团，特别是具2至4个碳原子。烷基，包括复合意义如烷氧基、卤代烷基等，是指甲基、乙基、正或异丙基、正、异、第三或2-丁基、戊基、己基(如：正己基、异己基和1，3-二甲基丁基)、庚基(如正庚基、1-甲基己基和1，4-二甲基戊基)；链烯基和炔基具有相应于烷基的可能的不饱和基团的意义，并含有至少一个双键或三键，优选一个双键或三键。链烯基表示，如：烯丙基、1-甲基丙-2-链烯-1-基、2-甲基丙-2-链烯-1-基、丁-2-链烯-1-基、丁-3-链烯-1-基、1-甲基-丁-3-链烯-1-基和1-甲基丁-2-链烯-1-基；炔基表示，如：炔丙基、丁-2-炔-1-基、丁-3-炔-1-基、1-甲基-丁-3-炔-1-基。
环烷基表示碳环的、具3至8个碳原子(优选3至6个碳原子)的饱和环体系，如：环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
卤素表示如：氟、氯、溴或碘。基团定义中，“卤素”表示卤素基团，即，卤素原子。卤代烷基、-链烯基和-炔基分别表示经相同或不同的卤素原子(优选氟、氯和/或溴，特别是氟或氯)部分或完全取代的烷基、链烯基和炔基，如：一卤代烷基(＝一卤素烷基)、全卤代烷基、CF3、CHF2、CH2F、CF3CF2、CH2FCHCl、CCl3、CHCl2、CH2CH2Cl；卤烷氧基如：OCF3、OCHF2、OCH2F、CF3CF2O、OCH2CF3和OCH2CH2Cl；相应地适用于卤烯基和其它经卤素取代的基团。
芳基是碳环芳族体系，如：单-、二-或多环芳族体系，如：苯基、萘基、四氢萘基、茚基、2，3-氢化茚基、并环戊二烯基(Pentalenyl)、芴基之类，优选苯基。
烃基仅含碳原子和氢原子，并可为直链支链或环状、饱和、不饱和或芳族或者可以含有前述相同或不同烃基。“烃基”例如包括烷基、链烯基炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基(如苯基或萘基、苄基、苯乙基等)。除非特别声明，否则烃基团优选含有1至30个碳原子，特别是1至24个碳原子。
若骨架经基团列表或广泛定义的基团中的“一或多个基团”取代，则包括经多个相同和/或结构不同的基团或广泛定义基团同时取代。
经取代的基团如经取代的烃基，例如经取代的烷基、链烯基、炔基、芳基、苯基或苄基，例如表示一个衍生自未经取代的骨架的经取代的基团，所述取代基团表示一或多(优选1、2或3)个选自卤素、烷氧基、烷硫基、羟基、氨基、硝基、羧基、氰基、重氮基、烷氧基羰基、烷基羰基、甲酰基、氨基甲酰基、一-和二烷基氨基羰基、经取代的氨基(如：酰氨基)、一-和二烷基氨基、烷基亚硫酰基和烷基磺酰基，在环状基团的情况下，也可以是烷基、卤代烷基、烷硫基烷基、烷氧基烷基、未经取代或经取代的一-和二烷基氨基烷基和羟基烷基。
优选取代基选自卤素、烷氧基、烷硫基、羟基、氨基、硝基、氰基、一-和二烷基氨基，在环状基团的情况下，也可以是烷基和卤代烷基；
所谓“经取代基团”如经取代的烃基(如经取代的烷基等)，除了前述饱合含烃基团以外，包括相对应的不饱合脂族和芳族基团，如：未经取代或经取代的链烯基、炔基、链烯氧基、炔氧基、苯基、苯氧基等。以环中具有脂族部分的经取代的环状基团为例，此亦包括取代基经由双键接于环的环状体系，如：经亚烷基(如：亚甲基或亚乙基)取代的。
所述例举的取代基(“第一级取代”)可以视情况(如果含有含烃原子团)被进一步取代(“第二级取代度”)，例如一个定义第一级取代基的取代基。相应地可能有进一步的取代级。所谓“经取代基团”优选仅包括一或两个取代级。
前述取代基中，在每种情况下，优选具用于更前面的烃原子团的优选碳原子个数。
已经知道一些式(II)所示化合物。如US-A-4，110,373描述未经取代或经取代的苯并三氯与发烟硫酸的反应。此文献中特别提及4-氯-3-氯磺酰基苯酰氯和3-氯-5-氯磺酰基苯酰氯的制备。
此外，NL-A-7603612提出自2-磺基苯甲酸通过与光气(作为卤化剂)于极性非质子溶剂(如：DMF)中的反应制备2-氯磺酰基苯甲酰氯。形成可观量的二氯甲苯基磺酰(3，3-二氯-1，1-二氧苯并-1-硫杂-2-氧杂环戊烷副产物。用于苯环另被卤化或硝酸化的磺基苯甲酸衍生物通常亦描述此方法。
所述化合物(I)和(III)至(VI)基本上和部分特定地在专利文献EP-A-007687、WO-A-92/13845和WO-A-01/23368及其中所引用的文献中有描述。特别是WO-A-92/13845和WO-A-01/23368鉴于方法步骤和其中所述的优选的式(I)化合物和它们的前体产物成分列为本描述和发明的组成部分。
特别适宜此制备方法是式(II)化合物，其中，Q＝氧，X＊＝氢或卤素，优选碘，R＝(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-链烯基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-卤代烷基或(C1-C4)-烷氧基(C1-C4)-烷基，优选甲基或乙基，特别是甲基。优选的Hal1＝氯原子且Hal2＝氯原子。同样适宜此制备方法的是式(II)化合物，其中碳酰卤代位于磺酰卤代团邻位处。还优选是制备式(II)化合物，其中，碳基卤代位于磺酰卤代邻位处。且X＊＝卤素原子，优选碘，位于碳酰卤代的对位处。
因此，优选方法中，式(IIa)化合物用于步骤a)中作为式(II)化合物：
Figure C03809233D00151
其中，Hal1是卤素原子，优选氯或溴原子，特别是氯原子，Hal2是卤素原子，优选氯或溴原子，特别是氯原子，X＊如式(I)的定义，优选卤素，特别是碘。
通常优选的中间产物和式(I)化合物的方法，其于苯环上具有相当于化合物(IIa)的取代形式。
特别优选地根据本发明的方法具有前述优选优点的组合。
式(II)化合物与式R-Q-H化合物或其盐的根据本发明而得到式(III)化合物的反应是二卤化物与亲核性R-Q-H的选择性反应。
此反应使用醇或硫醇(Q＝氧或硫)和/或其盐进行，在此直接使用盐或者可于其它碱存在时，在醇的反应混合物中产生。如此选择此反应条件，以尽可能避免磺酰卤基的副反应。可能的副反应是，如磺酰卤的酯化反应得到磺酸酯，和后续分子间转酯化反应(此形成磺酸基)及其它后续反应。
经取代的卤代磺酰苯甲酸的所欲单酯(III)产率相当良好，例如，反应于惰性有机溶剂和/或稀释剂(下文中简称为“溶剂”)中进行并控温。作为惰性有机溶剂例如考虑相对非极性非质子有机溶剂，如：
-脂族和芳族烃，如：矿物质油、石油醚、正戊烷、正己烷、环戊烷、环己烷或甲苯、二甲苯、
Figure C03809233D0016123725QIETU
、萘衍生物、
Figure C03809233D0016123732QIETU
Solvesso200(芳族化合物的高沸点混合物)；
-卤化脂族和芳族烃，如：二氯甲烷、二氯乙烷或氯苯、氯甲苯或二氯苯，或
-所述溶剂的混合物。
用于较大批料时，通常使用高沸点的有机溶剂，如：甲苯、二甲苯、
Figure C03809233D0016123743QIETU
、氯甲苯或二氯苯或它们的混合物。
所用醇或硫醇是相应于式(I)中的R-Q基团的R-Q-H化合物。此处优选(C1-C4)-链烷醇，如：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇，特别是甲醇和乙醇。通常，使用1摩尔当量或过量(如1至20摩尔当量，优选1至8摩尔当量，特别是1至6摩尔当量)R-Q-H化合物/摩尔式(II)化合物(二卤化物，如：二氯化物)。以甲醇为例，优选使用1至8摩尔当量，特别是1至6摩尔当量，特别优选是3至6摩尔当量。
作为醇或硫醇的盐例如考虑碱金属盐，优选钠或钾盐，或碱土金属盐。通常，使用1摩尔当量或过量(如：1至10摩尔当量，优选1至3摩尔当量，特别是1至2摩尔当量)R-Q-H化合物盐/摩尔当量式(II)化合物(二卤化物)。以甲醇盐(如甲醇化钠)为例，优选使用1至10摩尔当量(特别是1至3摩尔当量，更特别是1至2摩尔当量时)甲醇金属化物。
视反应混合物中的组份和它们的比例而定，酯化反应的反应温度应以预先实验而最适化，通常在-20℃至100℃范围内。如果醇或硫醇(优选(C1-C4)-链烷醇，特别是甲醇)用于酯化反应，适当反应温度通常在-10℃至70℃范围内，优选20℃至40℃。如果使用化合物R-Q-H的盐，最适反应温度大多较低。适用于盐(优选(C1-C4)-醇或硫醇的碱金属盐或碱土金属盐，特别是甲醇钠或甲醇钾)的酯化反应温度范围通常由-20℃至50℃，优选-10℃至35℃，特别是由0℃至25℃。
此反应混合物可以常用方法处理。与过量醇的反应终了之后，在低压下蒸除过量醇，反应混合物之后可倒入水中以移除形成的盐，随后用有机溶剂萃取产物。或者，混合物可直接加至水中及以溶剂萃取。
所得卤代磺酰苯甲酸酯(III)(如，氯代磺酰苯甲酸酯)的进一步反应可根据或类似于已知方法(如：WO-A-92/13845和WO01/23368及其所列文献)进行。已知方法包含式(III)化合物的氨解反应得到式(IV)所示磺酰胺，化合物(IV)的光气化反应得到式(V)所示苯基磺酰基异氰酸酯，及与式(VI)所示杂环状胺随后加成反应(偶合)得到式(I)所示磺酰脲或其盐。进行氨解反应、光气化反应和偶合的方法可特别参考WO01/23368。
前述方法的替代方案中，式(III)化合物可以与氰酸盐(如：氰酸金属盐，特别是碱金属氰酸盐)反应得到式(V)所示异氰酸酯或其溶剂化(稳定)衍生物。
适当氰酸盐是具有阳离子(选自金属阳离子或有机阳离子，如：立体位阻有机铵离子)的氰酸盐。优选碱金属氰酸盐，更优选氰酸钠和氰酸钾，或碱土金属氰酸盐。所使用的氰酸盐或氰酸盐混合物的适当用量足以转化成化合物(V)。通常，以化合物(III)为基础，等摩尔量或略为过量(优选1至2摩尔当量，特别是1至1.5摩尔当量)的氰酸盐足够用于此目的。
与氰酸盐的反应通常于非质子极性溶剂中进行。适当溶剂和/或稀释剂是非质子有机溶剂，其于反应条件下呈惰性，如：
-醚，如：二乙醚、二正丙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃(THF)、二噁烷、烷撑二醇单烷基醚和烷撑二醇二烷基醚(如丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚和四甘醇二甲醚。
-酰胺，如：二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯啉酮；
-酮，如：丙酮、环己酮、甲基异丁基酮(MIBK)；
-腈，如：乙腈、丙腈、丁腈和苯甲腈；
-亚砜和砜，如：二甲亚砜(DMSO)和环砜烷
以及前述溶剂或稀释剂中的二或多者的混合物。
特别感兴趣方法技术通常是易通过蒸馏自产物移除的溶剂。
氰酸盐于反应混合物中为固体时，视其颗粒尺寸而改变反应时间。
优选非质子溶剂，选自醚(如：二异丙醚和甲基叔丁基醚)、酮(如：甲基异丁基醚酮(MIBK))和腈(如乙腈)。
大部分的情况中，进行反应以得到式(V)所示异氰酸酯的较有利方式是添加N-杂芳族化合物(氮杂环物)作为反应混合物中的催化剂或稳定剂，例如，使用式(VII)所示吡啶和吡啶衍生物
Figure C03809233D00181
其中，
Ra、Rb、Rc、Rd和Re彼此分别是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)烷氧基或两个相邻基团与第一个环的链结碳原子拼成具4至8个碳原子的稠合碳环或具4至8个碳原子和1、2和3个杂环原子(选自N、O和S)的杂环。优选Ra、Rb、Rc、Rd和Re彼此分别是氢，或者一、二或三个基团是(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，特别是甲基或乙基，而其它基团是氢。
适当N-杂芳族化合物是吡啶和经取代的吡啶，如烷基吡啶，如：甲基吡啶(如：2-甲基吡啶、3-甲基吡啶或4-甲基吡啶)或二甲基吡啶(如：2，4-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，3-二甲基吡啶、2，5-二甲基吡啶、3，4-二甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶)或它们的混合物。N-杂芳族化合物的量的可变化范围大。适当情况中，欲生成一摩尔当量氰酸酯(V)时，使用0.8至2摩尔当量，优选0.9至1.5摩尔当量，特别是1至1.3摩尔当量N-杂芳族化合物/摩尔卤代磺酰基苯甲酸酯(III)，优选氯磺酰基苯甲酸酯。
于氰酸盐存在下制备异氰酸酯时，Y＝CH(嘧啶-2-基)时，添加催化量的吡啶或吡啶衍生物便已足够。
如果稳定剂选自N-杂芳族化合物，所有或部分产物并非以异氰酸酯形式存在，而是以在溶液中稳定的中间产物形式存在，使用前述优选的式(VII)所示吡啶(衍生物)时，此中间产物是式(VIII)所示化合物
Figure C03809233D00191
其中R、Ra、Rb、Rc、Rd和Re、Q和X＊如式(III)或(VII)中的定义。据此，如果所用稳定剂是吡啶，则形成式(VIIIa)所示中间产物
Figure C03809233D00201
其中，R、Q和X＊如式(III)中的定义。
式(VIII)和(VIIIa)所示中间产物是新颖化合物，因此亦构成本发明主题的一部分。特别优选是式(VIIIb)所示中间产物
Figure C03809233D00202
其中，
其中，R、Q和X＊如式(III)中的定义。
式(VIII)、(VIIIa)和(VIIIb)所示化合物可通过，如光谱检测。相较于式(V)的相应异氰酸酯的羰基带，它们的特征在于红外光谱中的羰基振动带的特征性位移。
化合物(III)与氰酸盐的反应的反应温度变化范围宽，可由预先实验使其最适化。优选适中的值在-30℃至70℃范围内，特别是-10℃至30℃。
类似于变通方式(b1)的异氰酸酯，异氰酸酯(V)随后可以与杂环状胺(VI)反应得到磺酰脲(I)。对此适宜添加催化剂或稳定剂，然后使用酸(优选无水酸，如氯化氢或有机酸)中和。
该方法的一个变通方式中，通过氰酸盐法制备异氰酸酯得到的反应混合物直接用于使异氰酸酯或稳定化的异氰酸酯偶合，得到式(I)所示磺酰脲。在此添加酸(如前述)视情况中和所获得的N-杂芳族化合物，并将杂环状胺(VI)加至混合物中。或者可以添加杂环状胺(VI)，之后添加酸以中和催化剂/稳定剂。
化合物(V)和(VI)的反应通常于有机溶剂中进行。适用于此目的的溶剂是极性或相对非极性的非质子溶剂。优选使用与制备异氰酸酯(V)所用相同溶剂。
反应的进行温度范围优选0℃至溶剂沸点，优选0℃至100℃，特别是20℃至80℃，更特别是20℃至40℃。
以1摩尔式(V)所示磺酰基异氰酸酯为基础，式(VI)所示胺用量优选1至1.2摩尔，特别是1至1.1摩尔，更特别是1至1.05摩尔。
源自偶合反应的反应混合物可通过常用方法处理，可将式(I)所示磺酰脲(如以非盐或者与碱反应或视情况与酸反应之后)以盐类形式分离。
使用根据本发明的方法，能够通过简单方法制备磺酰脲(I)或其盐，于三或四个方法步骤得到相当良好至极佳的产率，此处以式(II)所示二氯化物为起始物。根据本发明的变通法有三个方法步骤，避免光气化反应。
式(II)化合物可如此制备，即式(IX)化合物或其盐
Figure C03809233D00211
其中，X＊如式(II)中的定义，
与一或多种卤化剂(选自硫或磷的酸酰卤)于一或多个反应步骤转化成式(II)化合物，优选二氯化物。
前面定义的方法是新方法并亦构成本发明主题的一部分。例如由WO95/26952已知式(IX)化合物，或者可以通过类似已知方法者制得。
已知部分式(II)化合物。US-A-4,110,373描述未经取代或经取代的苯并三氯化物与发烟硫酸的反应。文献中还特别提及4-氯-3-氯磺酰基苯甲酰氯和3-氯-5-氯磺酰基苯甲酰氯的制备。
此外，NL-A-7603612提出自2-磺基苯甲酸通过与光气(作为卤化剂)于极性非质子溶剂(如：DMF)中反应制备2-氯磺酰基苯甲酰氯。在此形成大量二氯甲苯基磺酰(3，3-二氯-1，1-二氧基-苯并-1-硫杂-2-氧杂环戊烷副产物。也常描述此方法用于其苯环经进一步卤化或硝化磺基苯甲酸衍生物。
其卤代磺酰基位于碳酰卤化物基团的邻位和位于碳酰卤化物基团的对位的式(II)或式(IIa)化合物另被卤化(优选被碘化)，同时是新颖化合物，也是本发明主题的一部分(IIa)化合物)。
因为已知卤化法与光气所导致的副反应，本发明的任务在于提出替代法，其得以制备化合物(II)或(IIa)。
适当卤化剂是硫和磷的无机酸酰卤，如：亚硫酰卤(如：亚硫酰氟或亚硫酰氯)或硫酰卤(如：硫酰氯)或磷卤化物(如：三氯化磷、磷酰氯、五氯化磷、三溴化磷)。优选制备二氯化物(式(II)或(IIa)，其中Hal1＝Cl，Hal2＝Cl)，优选亚硫酰氯、三氯化磷、磷酰氯或五氯化磷，特别是亚硫酰氯。
通常，卤化剂用量是1反应当量/反应基或过量使用。在此须将已知反应当量列入考虑，以氯化剂为例，亚硫酰氯是1反应当量，PCl3和POCl3是三反应当量，PCl5视反应条件而定为1或4反应当量。
化学计量须要至少2当量卤化剂/摩尔式(IX)化合物。视卤化而定，2至10当量卤化剂/摩尔二酸通常已足够。以亚硫酰氯为例，优选使用4至8摩尔/摩尔式(IX)化合物。在反应之时或之后，优选自反应产物连续移除或化学结合过量卤化剂和形成的任何卤化氢。以亚硫酰氯为例，大部分情况中，能够通过蒸馏自产物移除过量物。
化合物(IX)的卤化反应通常于惰性(相对)非极性有机溶剂存在时进行；但个别情况中，也可以无溶剂时进行。适当溶剂是多种惰性溶剂，优选实质上非极性溶剂，其于卤化条件下，不会或实质上不会与卤化剂或反应产物反应。适当溶剂例有：
-脂族和芳族烃，如：矿物质油、石油醚、正戊烷、正己烷、环戊烷、环己烷或甲苯、二甲苯、
Figure C03809233D0016123743QIETU
、萘衍生物、Solvesso200(芳族化合物的高沸点混合物)；
-卤化脂族和芳族烃，如：二氯甲烷、二氯乙烷或氯苯、氯甲苯或二氯苯，
及前述溶剂或稀释剂中的二或多种的混合物。优选惰性溶剂，其可用于整个方法的先前步骤或之后步骤。适用于此目的的如未卤化或经卤化的芳族烃，优选高沸点有机溶剂如二甲苯、甲苯、
Figure C03809233D0016123743QIETU
、氯苯或二氯苯或它们的混合物。
卤化反应可通过添加亲核性低的极性碱性化合物而催化。适用于此目的的有，如立体位阻胺碱，如三取代的胺或氮杂环形式。基本上适宜的例如三乙胺、吡啶、烷基吡啶(如：甲基吡啶、二甲基吡啶)、DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯)、DABCO(1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)或酰胺(如：二烷基甲酰胺DMF(二甲基甲酰胺)、二乙基甲酰胺、二正丙基甲酰胺、二异丙基甲酰胺、二正丁基甲酰胺或二正戊基甲酰胺或二甲基乙酰胺)。就实用理由(如：易操作、纯化或效率)，应尽量降低催化剂选用比例。通常，相对于式(IX)化合物，0.01至2摩尔当量(优选0.02至1摩尔当量)催化剂足以促进反应。视卤化剂和催化剂而定，适当反应温度会改变且易通过事前实验决定。通常，它们的范围由-10℃至溶剂沸点，优选20℃至150℃，特别是40℃至120℃，反应温度下限由可检测的转化决定。
基本上，反应进行可于提高的温度下(高于反应温度)先引入式(IX)所示起始物(大多以无水形式或溶解或悬浮于溶剂中)和催化剂，之后添加卤化剂。即使于提高的温度，反应会延迟并以相当缓慢和/或不完全地进行。
或者，可以先将卤化剂(优选氯化剂)和催化剂于提高的温度(优选60℃至80℃)预置，之后添加起始物(或为无溶剂的固体或悬浮于溶剂中)。此方法能够防止反应器中有大量过量起始物。
反应完全之后，优选蒸除过量卤化剂，此可适当地于低压进行，因为式(II)所示二卤化物的反应性，优选情况中，于制备之后直接(无中间体分离)进行进一步处理(如：以前述单酯化反应为例，转化成式(HI)化合物或其盐)。
实施方式
下面的实施例中，除非特别声明，否则其量皆以重量计。
实施例1：二卤化物的制备
通过添加3-碘-6-羧基苯磺酸钾固体而制备2-氯磺酰基-4-磺苯甲酰氯
通氮气条件下，650克(5.3摩尔)亚硫酰氯(工业级，纯度>97％)受热至70℃，并缓慢添加8克(0.11摩尔)二甲基甲酰胺。添加之后，混合物于所述温度搅拌15分钟，之前以固体用螺旋进料机迅速添加242克(0.661摩尔)3-碘-6-羧基苯磺酸一钾，以产生易控制的废气流。添加终了之后，内部温度缓慢提高至85℃并维持于此温度2小时。之后于90-100℃蒸除过量亚硫酰氯。蒸馏期间内，压力降至不低于180毫巴。此得到含有悬浮氯化钾细微晶的产物熔融物。
欲移除残留的亚硫酰氯，添加100毫升二甲苯并于低压蒸除。添加二甲苯之后，所得悬浮液可以未经处理地用于后续酯化反应，或者，混合物通过添加400毫升二甲苯之后冷却至30℃，于保护气体下过滤处理。沉淀物用二甲苯清洗两次，合并的滤液于低压去除溶剂。此得到238克(0.652摩尔＝理论值的98.6％)淡黄色固体(纯度>99％，HPLC)。
实施例2：二卤化物的制备
通过添加3-碘-6-羧基苯磺酸钾于二甲苯中的悬浮液而制备2-氯磺酰基-4-碘苯甲酰氯
于氮气条件下，650克(5.3摩尔)亚硫酰氯(工业级，纯度>97％)受热至70℃，并缓慢添加8克(52摩尔)二正丁基甲酰胺。添加终了之后，混合物于所述温度搅拌15分钟。温度提高至85℃，之后迅速添加242克(0.74摩尔)经细磨的3-碘-6-羧基苯磺酸一钾于400毫升二甲苯中的悬浮液，以产生易控制的废气流。添加终了之后，用少量二甲苯清洗，混合物维持于此温度2小时。之后通过分馏柱于90-100℃蒸出过量硫酰氯。此蒸馏期间内，压力降至不低于180毫巴，持续蒸馏直到于相关压力下，塔顶的二甲苯沸点稳定为止。适当时，蒸馏移除二甲苯通过添加新的二甲苯补充。所得反应混合物可与实施例1相同方法处理或者直接用于后续酯化反应。
实施例3：二卤化物的制备
通过4-碘-2-磺基苯甲酸的反应而制备2-氯磺酰基-4-碘苯甲酰氯
20.9克4-碘-2-磺基苯甲酸悬浮于80毫升磷酰氯(POCl3)中。26.7克五氯化磷(PCI5)于搅拌时添加。温度缓慢提高至100-110℃，其中，于内部温度约40℃时制得大量气体。反应1小时之后，反应混合物冷却至室温，用旋转式蒸发器移除溶剂。得到28.3克粗制2-氯磺酰基-4-碘苯甲酰氯。
实施例4：化合物(III)的制备
2-氯磺酰基-4-碘苯甲酸甲酯的制备
如实施例1或2中得到的反应混合物冷却欲至20-25℃，140毫升(110.6克)甲醇逐滴添加，使得内部温度不超过28℃。添加终了此后，混合物搅拌直到反应完全，并以变通方式A或B处理。
变通方式A：于低压下，通过蒸馏低于30℃完全移除过量甲醇和少量二甲苯。此混合物以二甲苯稀释至总体积为1320毫升，分三部分以水清洗。分离有机相并以共沸蒸蒸镏于低压干燥。后续反应中，所述产物可以于二甲苯中的溶液形式使用。
或者，于低压蒸除溶剂，得到237克(＝99.5％粗产率＊)标题化合物，其为固化熔融物，纯度98％(HPLC)(理论值＊的97.4％)
＊＝以所用3-碘-6-羧基苯磺酸一钾为基础
变通方式B：此混合物用二甲苯稀释至总体积为1320毫升，分三部用水清洗。分离有机相杂以共沸蒸镏于低压干燥。后续反应中，产物可以于二甲苯中的溶液形式使用。
或者，于低压蒸除溶剂，到235克(＝98.6％粗产率＊)标题化合物，其为固化熔融物，纯度97％(HPLC)(理论值＊的95.6％)
＊＝以所用3-碘-6-羧基苯磺酸一钾为基础
实施例5：自酸二氯制备化合物(III)
2-氯磺酰基-4-碘-苯甲酸丙-2-炔酯的制备
实施例4得到的28.3克粗制酰二氯溶解于150毫升氯仿中并添加7.7毫升炔丙醇。此混合物于沸腾温度加热3小时，冷却至室温并倒于200毫升冰水上。含水相以NaHCO3中和，分离各相，含水相以二氯甲烷萃取两次。收集的有机相以NaSO4干燥，于旋转式蒸发器中移除有机溶剂。得到23.5克粗制2-氯磺酰基-4-碘-苯甲酸丙-2-炔酯。
实施例6：自卤磺基苯甲酸制备化合物(III)
2-氯磺酰基-4-碘-苯甲酸丙-2-炔酯的制备
98.4克4-碘-2-磺基-苯甲酸溶解于33.7克氢氧化钾(片粒)于150毫升水和500毫升甲醇的溶液中。之后于旋转式蒸发器移除溶剂，残留物于高真空干燥。得到133.9克起始物的粗制二钾盐。150毫升亚硫酰氯加至66克所得二钾盐中，另添加4.7毫升二甲基甲酰胺(DMF)。此混合物于沸腾温度加热直到气体不再逸出，之后于旋转式蒸发器移除溶剂。之后于冷却下逐滴添加150毫升丙炔醇，此混合物于室温搅拌6小时。蒸发之后，添加150毫升水并抽滤，滤饼以水彻底清洗。所述滤饼悬浮于二氯甲烷并过滤，浓缩有机相。获得含有35.2克2-氯磺酰基-4-碘-苯甲酸丙-2-炔酯，其熔点是69-73℃。此外，有机相含有14.3克4-碘-2-磺基苯甲酸，其为水解产物。
实施例7：4-碘-[3-(4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)-脲基磺酰基]苯甲酸甲酯的制备
106克2-氯磺酰基-4-碘苯甲酸甲酯(纯度97％)溶解于500克乙腈中，添加23克工业级氰酸钠(95％)。混合物冷却至6-10℃，于100毫升乙腈中的25克吡啶以2-4小时添加，混合物搅拌直到反应完全(稳定的异氰酸酯的制备)。
之后添加43克工业级2-氨基-4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪，冷却至0℃。然后12g干燥的氯化氢气体在表面下导入并在终了导入后于40℃搅拌直到反应完全。于低压馏出乙腈，之后滤除沉淀物并以乙腈清洗。沉淀物悬浮于丙酮和稀氢氯酸混合物中并再过滤一次，以水和丙酮清洗，并于低压下干燥。此得到114克(理论值的77.3％)标题化合物，其为白色粉末(纯度98％，HPLC)。

Claims (11)

1.一种制备式(I)所示化合物或其盐的方法
其中
Q是氧或硫，
X＊是氢、卤素、氰基、硝基、(C1-C3)-烷基或甲氧基，
Y，Z彼此独立地为CH或N，其中Y和Z不同时为CH，
R是氢、(C1-C12)-烷基、(C2-C10)-链烯基、(C2-C10)-炔基、经选自卤素、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、CN、[(C1-C4)-烷氧基]羰基和(C2-C6)-链烯基所组成的组的基团所单-至四-取代的(C1-C6)-烷基、或是未经取代或经选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基和卤素所组成的组的基团取代的(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-环烯基、苯环未经取代或经选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-卤代烷基、(C1-C4)-烷硫基、[(C1-C4)-烷氧基]羰基、[(C1-C4)-烷基]-羰氧基、氨基甲酰基、[(C1-C4)-烷基]-羰基氨基、[(C1-C4)-烷基]-氨基羰基、二-[(C1-C4)-烷基]-氨基羰基和硝基所组成的组的一或多个基团所取代的苯基-(C1-C4)-烷基、或式A-1至A-10所示基团
Figure C03809233C00031
其中式A-1至A-10中，
该一或多个基团X彼此独立地为O、S、S(O)或SO2，
R1是氢或(C1-C3)-烷基，
R2是氢、卤素、(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-烷氧基，其中，最后提到的两个基团分别是未经取代或经卤素或(C1-C3)-烷氧基所单或多取代的，
R3是氢、卤素、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基或(C1-C3)-烷硫基，其中，最后提到的三个基团分别是未经取代或经卤素所单-或多取代或经(C1-C3)-烷氧基或(C1-C3)-烷硫基所单或二取代，或者是NR4R5、(C3-C6)-环烷基、(C2-C4)-链烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C4)-链烯氧基或(C3-C4)-炔氧基，
R4和R5彼此独立地为氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C4)-链烯基、(C1-C4)-卤代烷基或(C1-C4)-烷氧基，
其中，
a)将式(II)所示化合物
Figure C03809233C00041
其中
Hal1是卤素原子，
Hal2是卤素原子，以及
X＊如式(I)中的定义
与式R-Q-H所示化合物或其盐反应，而转变成式(III)所示的化合物
Figure C03809233C00042
其中，R、Q和X＊如式(I)中的定义，Hal1如式(II)中的定义，以及
(b)不论中间体是否经分离，或
(b1)使所得化合物(III)经氨解反应而得到式(IV)所示磺酰胺
Figure C03809233C00043
其中，R、Q和X＊如式(III)中的定义，
且化合物(IV)，不论中间体是否分离，与光气反应转变成式(V)所示苯磺酰基异氰酸酯
Figure C03809233C00051
其中，R、Q和X＊如式(III)中的定义，
或者，
(b2)所得化合物(III)与氰酸盐反应转变成式(V)所示异氰酸酯或其溶剂化或稳定化的衍生物，
及
(c)式(V)所示异氰酸酯或其稳定化的衍生物，经或不经中间体分离，用式(VI)所示杂环胺
Figure C03809233C00052
其中R1、R2、R3、Y和Z如式(I)中的定义，
转变成式(I)所示磺酰脲或其盐。
2.如权利要求1的方法，其中，式(I)所示化合物或其盐中，
Q是氧原子，
X＊是氢原子或卤素原子，
R是(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-链烯基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-卤代烷基或(C1-C4)-烷氧基(C1-C4)-烷基，
R1是氢原子，
R2是(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-烷氧基，
R3是(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-烷氧基，
Y是氮原子或CH基团，而
Z是氮原子。
3.如权利要求1的方法，其中，步骤a)中所用的式(II)所示化合物是式(IIa)所示化合物
Figure C03809233C00061
其中
Hal1是卤素，
Hal2是卤素，而
X＊如式(I)的定义。
4.如权利要求1的方法，其中式(I)所示化合物或其盐中，
X＊是碘原子，
R是甲基或乙基，
R2是甲氧基，
R3是甲基，而
Y是氮原子。
5.如权利要求1的方法，其中，转变成单酯(III)的酯化反应是于选自非极性非质子有机溶剂的惰性有机溶剂中于-20℃至100℃进行的。
6.如权利要求1的方法，其中，转变成单酯(III)的酯化反应利用(C1-C4)-链烷醇于-10℃至70℃或利用碱金属-(C1-C4)-醇盐于-20℃至50℃进行。
7.如权利要求1的方法，其中，异氰酸酯(V)的制备于非质子极性溶剂存在下于-30℃至70℃进行。
8.如权利要求7的方法，其中异氰酸酯(V)的制备是于N-杂芳族化合物存在下进行的。
9.如权利要求1-4之一的方法，其中，转变成单酯(III)的酯化反应是在选自非极性非质子有机溶剂的惰性有机溶剂中于-20℃至100℃进行的，且异氰酸酯(V)的制备是于非质子极性溶剂存在下于-30℃至70℃进行的。
10.如权利要求1-4之一的方法，其中转变成单酯(III)的酯化反应利用(C1-C4)-链烷醇于-10℃至70℃或利用碱金属-(C1-C4)-醇盐于-20℃至50℃进行，且异氰酸酯(V)的制备于非质子极性溶剂存在下于-30℃至70℃进行。
11.一种制备权利要求1中定义的式(I)所示化合物或其盐的方法，其中，式(III)所示化合物
Figure C03809233C00071
其中R和Q如式(I)中的定义，且X＊如式(I)中的定义，Hal1是卤素原子，是通过氰酸盐转变成式(V)所示异氰酸酯
Figure C03809233C00072
其中R、Q和X＊如式(III)中的定义，
或其溶剂化或经稳定化的衍生物，
及
所得式(V)所示化合物或其稳定化衍生物是用式(VI)所示杂环胺
Figure C03809233C00073
其中R1、R2、R3、Y和Z如式(I)中的定义，
转变成式(I)所示磺酰脲或其盐。
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