ES2294280T3 - Procedimiento para la preparacion de fenilsulfonilureas sustituidas. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula (I) o de sus sales en la cual significan Q oxígeno o azufre, X* hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo(C1-C3) o metoxi, Y, Z independientemente entre sí, CH o N, en donde Y y Z no son al mismo tiempo CH, R hidrógeno, alquilo(C1-C12), alquenilo(C2-C10), alquinilo(C2-C10), alquilo(C1-C6), el cual puede estar sustituido una a cuatro veces con radicales del grupo halógeno, alcoxi(C1-C4), alquiltio(C1-C4), CN, [alcoxi(C1-C4)]-carbonilo y alquenilo(C2-C6); o cicloalquilo(C3-C8) que no está sustituido o está sustituido con radicales del grupo alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), alquiltio(C1-C4) y halógeno; cicloalquenilo(C5-C8), fenil-alquilo(C1-C4) que no está sustituido en el radical fenilo o que está sustituido con uno o varios radicales del grupo halógeno, alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), alquiltio(C1-C4), [alcoxi(C1-C4)]-carbonilo, [alquil(C1-C4)]-carboniloxi, carbamoílo, [alquil(C1-C4)]-carbonilamino, [alquil(C1-C4)]-aminocarbonilo, di-[alquil(C1-C4)]-aminocarbonilo y nitro; o un radical de las fórmulas A-1 a A-10.
Description
Procedimiento para la preparación de
fenilsulfonilureas sustituidas.
Halogenuros de ácidos halosulfonilbenzoicos,
procedimientos para su preparación y su utilización para la
preparación de fenilsulfonilureas sustituidas.
La invención se refiere al sector técnico de los
procedimientos químicos para la preparación de compuestos de la
serie de fenilsulfonilureas herbicidas y de sus productos
intermedios.
Se han descrito una serie de fenilsulfonilureas
sustituidas como herbicidas y reguladores del crecimiento de
plantas. Dentro del grupo de las fenilsulfonilureas, aquellas con un
grupo carboxi o un grupo derivado de ácido carboxílico en el anillo
del fenilo plantean cuestiones particularmente de síntesis.
Interesantes son los compuestos de la fórmula (I) y de sus sales,
conocidos a partir de los documentos
EP-A-007687 o
WO-A-92/13845
en la cual
significan
- Q
- oxígeno o azufre,
- X*
- hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo(C_{1}-C_{3}) o metoxi, preferentemente hidrógeno o yodo, especialmente yodo,
Y, Z independientemente entre sí,
CH o N, en donde Y y Z no son al mismo tiempo
CH,
- R
- hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{12}), alquenilo(C_{2}-C_{10}), alquinilo(C_{2}-C_{10}), alquilo(C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido una a cuatro veces con radicales del grupo halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{4}), alquiltio(C_{1}-C_{4}), CN, [alcoxi(C_{1}-C_{4})]-carbonilo y alquenilo(C_{2}-C_{6}); o cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) que no está sustituido o está sustituido con radicales del grupo alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), alquiltio(C_{1}-C_{4}) y halógeno; cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), fenil-alquilo(C_{1}-C_{4}) que no está sustituido en el radical fenilo o que está sustituido con uno o varios radicales del grupo halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), haloalquilo(C_{1}-C_{4}), alquiltio(C_{1}-C_{4}), [alcoxi(C_{1}-C_{4})]-carbonilo, [alquil(C_{1}-C_{4})]-carboniloxi, carbamoílo, [alquil(C_{1}-C_{4})]-carbonilamino, [alquil(C_{1}-C_{4})]-aminocarbonilo, di-[alquil(C_{1}-C_{4})]-aminocarbonilo y nitro; o un radical de las fórmulas A-1 a A-10
- \quad
- significando en las fórmulas A-1 a A-10
- \quad
- X o las X, independientemente entre sí, O, S, S(O) ó SO_{2},
- R^{1}
- hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{3}),
- R^{2}
- hidrógeno, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{3}) o alcoxi(C_{1}-C_{3}), en el cual no está sustituido cada uno de los dos radicales nombrados en último lugar o está sustituido una o varias veces con halógeno o alcoxi(C_{1}-C_{3}),
- R^{3}
- hidrógeno, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{3}), alcoxi(C_{1}-C_{3}) o alquiltio(C_{1}-C_{3}), en el cual cada uno de los tres radicales nombrados en último lugar no está sustituido o está sustituido una o varias veces con halógeno o una o dos veces con alcoxi(C_{1}-C_{3}) o alquiltio(C_{1}-C_{3}); o un radical de la fórmula NR^{4}R^{5}, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{4}), alquinilo(C_{2}-C_{4}), alqueniloxi(C_{3}-C_{4}) o alquiniloxi(C_{3}-C_{4}),
R^{4} y R^{5}
independientemente entre sí, hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquenilo(C_{3}-C_{4}),
haloalquilo(C_{1}-C_{4}) o
alcoxi(C_{1}-C_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales de los compuestos (I) son
preferentemente compuestos en los cuales el átomo de hidrógeno en el
grupo SO_{2}NH de la sulfonilurea está reemplazado por un catión,
preferentemente un catión fisiológicamente tolerable y utilizable
en la protección de las plantas, especialmente un catión de metal
alcalino o de metal alcalinotérreo o un ión amonio eventualmente
sustituido, inclusive iones de amonio cuaternario. Ejemplos de
cationes son los iones sodio, potasio y amonio.
Las sales de los compuestos de la fórmula (I) se
pueden formar por anexión de un adecuado ácido inorgánico u
orgánico, tales como, por ejemplo, HCl, HBr, H_{2}SO_{4} o
HNO_{3}, pero también ácido oxálico u ácidos sulfónicos, a un
grupo de carácter básico tal como, por ejemplo, amino o alquilamino.
Sustituyentes adecuados que se presentan en forma desprotonizada,
tales como, por ejemplo, ácidos sulfónicos o ácidos carboxílicos,
pueden formar sales internas con grupos por su parte protonizables,
tales como los grupos amino.
Las sales se pueden formar igualmente
reemplazando en un grupo funcional adecuado como, por ejemplo, en el
grupo carboxi, el hidrógeno por un catión adecuado para la
agricultura. Estas sales son, por ejemplo, sales metálicas,
especialmente sales de metales alcalinos o sales de metales
alcalinotérreos, especialmente sales de sodio y potasio, o también
sales de amonio, sales con aminas orgánicas o sales de amonio
cuaternario.
De particular interés son los compuestos de la
fórmula (I) o de sus sales o, respectivamente, su preparación, en
los cuales el grupo de la fórmula
-CO-Q-R se encuentra en posición
orto con respecto al grupo sulfonilo de la sulfonilurea (I).
Preferidos son compuestos (I) o sus sales, en los cuales significan
Q = átomo de oxígeno, X* = hidrógeno o halógeno, preferentemente
yodo, R = alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquenilo(C_{2}-C_{4}),
alquinilo(C_{2}-C_{4}),
haloalquilo(C_{1}-C_{4}) o
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}),
preferentemente metilo o etilo, especialmente metilo. Además son
preferidos los compuestos (I) y sus sales, en los cuales el grupo
de la fórmula -CO-Q-R se encuentra
en posición orto con respecto al grupo sulfonilo de la sulfonilurea
(I), X* = halógeno, preferentemente yodo, y X* se encuentra en
posición para con respecto al grupo de fórmula
-CO-Q-R. Además son preferidos en
este caso y en general los compuestos (I) y sus sales, en los
cuales Z significa un átomo de nitrógeno e Y un átomo de nitrógeno o
un grupo de la fórmula CH, Y significa preferentemente un átomo de
nitrógeno.
A partir de los documentos
WO-A-92/13845 y WO 01/23368 y de la
bibliografía allí citada se conoce el transformar por amonolisis
fenilsulfohalogenuros, los cuales en el anillo del fenilo están
sustituidos con radicales de derivados de ácido carboxílico y,
además, con otros radicales tales como halógeno, en sulfonamidas,
las cuales después de la fosgenación para dar isocianatos y
posterior reacción con aminocompuestos heterocíclicos se transforman
en sulfonilureas de la fórmula (I) o en sus sales.
El material de partida (el respectivo
fenilsulfocloruro), conforme al documento WO 92/13845 se puede
preparar a partir de ácidos aminobenzoicos sustituidos después de
la esterificación, diazotación, reacción con SO_{2} en presencia
de catalizadores de Cu (reacción de Meerwein) y ruptura oxidativa
del disulfuro obtenido con gas cloro en ácido clorhídrico.
Sin embargo, la vía de reacción conocida no es
satisfactoria en cuanto al rendimiento y número de etapas.
Especialmente la preparación del fenilsulfocloruro multifuncional es
compleja y no es óptima en cuanto al rendimiento. Además, la
subsiguiente fosgenación requiere especiales técnicas complejas para
llevar a cabo y para el control del procedimiento. Existe por ello
el problema de poner a disposición un procedimiento alternativo
que, en comparación con el procedimiento conocido, sea ventajoso de
llevar a cabo en lo que se refiere a un aspecto, preferentemente a
varios aspectos.
\newpage
Objeto de la invención es un procedimiento para
la preparación de las citadas fenilsulfonilureas de la fórmula (I) y
de sus sales, caracterizado porque
a) un compuesto de la fórmula (II)
en la
cual
- Hal^{1}
- significa un átomo de halógeno, preferentemente cloro o bromo, especialmente cloro,
- Hal^{2}
- significa un átomo de halógeno, preferentemente cloro o bromo, especialmente cloro, y
- X*
- se define como en la fórmula (I),
por reacción con un compuesto de la fórmula
R-Q-H o con una sal suya se
transforma en el compuesto de la fórmula (III),
en la cual R, Q y X se definen como
en la fórmula (I) y Hal^{1} como en la fórmula (II),
y
\vskip1.000000\baselineskip
(b) con o sin aislamiento intermedio, o bien
- (b1)
- el compuesto (III) obtenido se amonoliza para dar la sulfonamida de la fórmula (IV),
- \quad
- en la cual R, Q y X* se definen como en la fórmula (III),
- \quad
- y el compuesto (IV), con o sin aislamiento intermedio, se hace reaccionar con fosgeno para dar fenilsulfonilisocianato de la fórmula (V),
- \quad
- en la cual R, Q y X* se definen como en la fórmula (III),
- \quad
- o bien
- (b2)
- el compuesto (III) obtenido se hace reaccionar con un cianato, por ejemplo un cianato de metal alcalino, para dar el isocianato de la fórmula (V), o un derivado suyo solvatizado (estabilizado), y
\newpage
(c) con o, preferentemente, sin aislamiento
intermedio, el isocianato de la fórmula (V) o su derivado
estabilizado se hace reaccionar con una amina heterocíclica de la
fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, Y y Z se definen como en la fórmula (I)
- \quad
- para dar la sulfonilurea de la fórmula (I) o una sal suya.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunos compuestos de la fórmula (II)
(determinados dihalogenuros) son nuevos y son igualmente objeto de
la invención. La preparación de los compuestos de la fórmula II
(dihalogenuros) son igualmente objeto de la invención (véase más
adelante).
Además de esto, también es parcialmente objeto
de la invención el procedimiento conforme a la etapa parcial (a)
(esterificación selectiva) empleando los compuestos (II). Algunas
esterificaciones selectivas de compuestos (II) ya son conocidas;
véase, por ejemplo, la reacción de fluoruro de
2,3,5,6-tetraflúor-4-fluorosulfonil-benzoílo
con metanol de J. Fluorine Chem. 59, 1 1992, págs.
15-32.
Por otra parte también es objeto de la invención
el procedimiento conforme a la etapa parcial (b2) (reacción
utilizando cianato), preferentemente en combinación con la etapa
parcial (c).
En las definiciones de las fórmulas (I) a (VI) y
en todas las fórmulas siguientes cada uno de los radicales alquilo,
alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino y alquiltio, así como
los correspondientes radicales insaturados y/o sustituidos pueden
estar en el esqueleto de carbono en forma de cadena lineal o
ramificada.
Cuando no se indique especialmente, en el caso
de estos radicales son preferibles los de esqueletos de carbono
inferiores, por ejemplo con 1 a 6 átomos de C, en particular 1 a 4
átomos de C o, respectivamente, en el caso de grupos insaturados,
con 2 a 6 átomos de C, en particular 2 a 4 átomos de C. Los
radicales alquilo, también en los significados compuestos tales
como alcoxi, haloalcoxi, etc., significan, por ejemplo, metilo,
etilo, n- o i-propilo, n-, i-, t- o
2-butilo, pentilo, hexilo, tal como
n-hexilo, i-hexilo y
1,3-dimetilbutilo, heptilo tal como
n-heptilo, 1-metilhexilo y
1,4-dimetilpentilo, radicales alquenilo- y
alquinilo- tienen el significado de los radicales insaturados
correspondientes a los posibles radicales alquilo, conteniendo al
menos un enlace doble o, respectivamente, un enlace triple,
preferentemente un enlace doble o, respectivamente, triple.
Alquenilo significa, por ejemplo, alilo,
1-metilprop-2-en-1-ilo,
2-metil-prop-2-en-1-ilo,
but-2-en-1-ilo,
but-3-en-1-ilo,
1-metil-but-3-en-1-ilo
y
1-metil-but-2-en-1-ilo;
alquinilo significa, por ejemplo propargilo,
but-2-in-1-ilo,
but-3-in-1-ilo,
1-metil-but-3-in-1-ilo.
Cicloalquilo significa un sistema anular
carbocíclico, saturado, con preferentemente 3-8
átomos de C, preferentemente 3 a 6 átomos de C, por ejemplo
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Halógeno significa por ejemplo flúor, cloro,
bromo o yodo. En definiciones de radicales se designa por
"halógeno" un radical halógeno, es decir, un átomo de
halógeno. Haloalquilo, haloalquenilo y haloalquinilo significan
alquilo, alquenilo o, respectivamente, alquinilo parcial o
totalmente sustituidos con halógeno (por átomos del mismo o de
distinto halógeno) preferentemente por flúor, cloro y/o bromo, en
particular por flúor o cloro, por ejemplo monoalquilo
(=monohalogenoalquilo), perhaloalquilo, CF_{3}, CHF_{2},
CH_{2}F, CF_{3}CF_{2}, CH_{2}FCHCl, CCl_{3}, CHCl_{2},
CH_{2}CH_{2}Cl; haloalcoxi es, por ejemplo, OCF_{3},
OCHF_{2}, OCH_{2}F, CF_{3}CF_{2}O, OCH_{2}CF_{3}, y
OCH_{2}CH_{2}Cl; esto vale correspondientemente para los
haloalquenilos y para otros radicales sustituidos con halógenos.
Arilo significa un sistema carbocíclico
aromático, por ejemplo un sistema aromático mono-, bi-, o
poli-cíclico, por ejemplo fenilo, naftilo,
tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pentalenilo, fluorenilo y
similares, de modo preferente fenilo.
Un radical hidrocarburo contiene exclusivamente
átomos de C y átomos de H y puede ser de cadena lineal, ramificado
o cíclico, saturado, insaturado o aromático o puede contener una
combinación de los mismos o de distintos radicales de los
hidrocarburos mencionados anteriormente. Por ejemplo con
"radicales hidrocarburo" se abarcan los radicales alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,
cicloalquil-alquilo,
cicloalquenil-alquilo, arilo tal como fenilo o
naftilo, bencilo, fenetilo, etc. Un radical hidrocarburo contiene
preferentemente 1 a 30 átomos de C, en particular 1 a 24 átomos de
C, siempre que no se defina de ningún otro modo.
Cuando un cuerpo de base esté sustituido "con
uno o varios radicales" de una relación de radicales (=grupos) o
de un grupo de radicales definidos genéricamente, esto incluye en
cada caso la sustitución simultánea con varios radicales iguales
y/o de diferente estructura del grupo o, respectivamente, de los
grupos definidos genéricamente.
Radicales sustituidos tales como un radical
hidrocarburo sustituido, por ejemplo radicales alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, fenilo o bencilo, sustituidos, significan, por
ejemplo, un radical sustituido derivado del cuerpo de base no
sustituido, en donde los sustituyentes significan, por ejemplo, uno
o varios, preferentemente 1, 2 o 3 radicales de los grupos
halógeno, alcoxi, alquiltio, hidroxi, amino, nitro, carboxi, ciano,
azido, alcoxicarbonilo alquilcarbonilo, formilo, carbamoílo, mono-
y di-alquilaminocarbonilo, amino sustituido tal
como acilamino, mono- y di-alquilamino,
alquilsulfinilo y alquilsulfonilo y, en el caso de radicales
cíclicos, también alquilo, haloalquilo,
alquiltio-alquilo, alcoxi-alquilo,
eventualmente mono- y dialquil-aminoalquilo e
hidroxi-alquilo sustituidos.
Son preferibles los sustituyentes de los grupos
halógeno, alcoxi, alquiltio, hidroxi, amino, nitro, ciano, mono- y
di-alquilamino y, en el caso de radicales cíclicos,
también alquilo y haloalquilo;
En el concepto "radicales sustituidos"
tales como radicales hidrocarburo sustituidos, como alquilo
sustituido etc. están incluidos como sustituyentes, además de los
radicales mencionados que contienen hidrocarburos saturados, los
correspondientes radicales alifáticos y aromáticos insaturados, como
eventualmente alquenilo, alquinilo, alqueniloxi, alquiniloxi,
fenilo, fenoxi, etc., sustituidos. En el caso de radicales cíclicos
sustituidos con partes alifáticas en el anillo están comprendidos
también los sistemas cíclicos con aquellos sustituyentes que estén
unidos al anillo con un enlace doble, por ejemplo con un grupo
alquilideno tal como metilideno o etilideno.
Los sustituyentes mencionados a modo de ejemplo
("primer nivel de sustituyentes"), siempre que contengan
porciones que contengan hidrocarburos, pueden estar allí
eventualmente más sustituidos ("segundo nivel de
sustituyentes"), por ejemplo con uno de los sustituyentes
definidos para el primer nivel de sustituyentes. Son posibles otros
correspondientes niveles de sustituyentes. Preferentemente, el
concepto "radical sustituido" únicamente abarca uno o dos
niveles de sustituyentes. En el caso de los sustituyentes
mencionados, se da preferencia en cada caso al número de átomos de
C, tal como se ha mencionado anteriormente como preferible para los
radicales con porciones de hidrocarburos.
Los compuestos de la fórmula (II) son en parte
conocidos. Así, el documento
US-A-4,110,373 describe la reacción
de benzotricloruros eventualmente sustituidos con "oleum".
Entre otras cosas, se menciona allí la preparación de cloruro de
4-cloro-3-clorosulfonil-benzoílo
y de cloruro de
3-cloro-5-clorosulfonil-benzoílo.
Además, del documento
NL-A-7603612 se conoce la
preparación del cloruro de
2-clorosulfonil-benzoílo a partir
de ácido 2-sulfo-benzoico por
reacción con fosgeno como agente de halogenación en disolventes
polares apróticos tales como DMF. Como producto secundario se
presenta en este caso en cantidades notables diclorotolilsulfona
(3,3-dicloro-1,1-dioxo-benzo-1-tia-2-oxolano.
El procedimiento se describe en general también para derivados de
ácidos sulfobenzoicos halogenados o nitrogenados adicionalmente en
el anillo de benceno.
Los compuestos (I) y (III) a (VI) se describen
en principio y en parte específicamente en los documentos
EP-A-007687,
WO-A-92/13845 y
WO-A-01/23368 y en la bibliografía
allí citada. En particular, el contenido de los documentos
WO-A-92/13845 y
WO-A-01/23368 en lo que respecta a
las prescripciones del procedimiento y a los compuestos de la
fórmula (I) nombrados allí de modo preferente y de sus productos
previos debe ser, además, parte de la presente descripción e
invención.
Para el procedimiento de preparación son
especialmente preferibles los compuestos de la fórmula (II), en la
cual significan Q = átomo de oxígeno, X* = hidrógeno o halógeno,
preferentemente yodo, R =
alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquenilo(C_{2}-C_{4}),
alquinilo(C_{2}-C_{4}),
haloalquilo(C_{1}-C_{4}) o
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}),
preferentemente metilo o etilo, en especial metilo. Preferentemente
significan Hal^{1} = un átomo de cloro y Hal^{2} = un átomo de
cloro. Igualmente son preferibles los procedimientos de preparación
con compuestos de la fórmula (II), en la cual el grupo halogenuro
de ácido carboxílico se encuentra en posición orto con respecto al
grupo sulfohalogenuro. Además, son preferibles los procedimientos
de preparación con compuestos de la fórmula (II), en la cual el
grupo halogenuro de ácido carboxílico se encuentra en posición orto
con respecto al grupo sulfohalogenuro y X* = un átomo de halógeno,
preferentemente yodo, en posición para respecto al grupo halogenuro
de ácido carboxílico.
Por consiguiente, son preferibles también
procedimientos en los cuales en la etapa a) se emplean compuestos de
la fórmula (IIa) en lugar de compuestos de la fórmula (II):
en la cual Hal^{1} significa un
átomo de halógeno, preferentemente un átomo de cloro o de bromo,
especialmente un átomo de cloro, Hal^{2} significa un átomo de
halógeno, preferentemente un átomo de cloro o de bromo,
especialmente un átomo de cloro, y X* se define como en la fórmula
(I) y significa preferentemente halógeno y, especialmente
yodo.
En general son preferibles los procedimientos
con productos intermedios y compuestos de la fórmula (I), que
presenten en el anillo fenilo el modelo de sustitución
correspondiente a los compuestos (IIa).
También son especialmente preferibles los
procedimientos conforme a la invención, que presentan una
combinación de las características mencionadas como preferentes.
La reacción conforme a la invención del
compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula
R-Q-H o de una sal suya para dar un
compuesto de la fórmula (III) representa una reacción selectiva del
dihalogenuro con el nucleófilo
R-Q-H.
La reacción se lleva a cabo con un alcohol o
tioalcohol (Q = átomo de oxígeno o, respectivamente, átomo de
azufre) y/o una sal de él, pudiéndose añadir la sal, por ejemplo
directamente o se puede formar en la mezcla de reacción a partir
del alcohol en presencia de otra base. Las condiciones de la
reacción se eligen convenientemente de modo que se eviten en lo
posible reacciones secundarias en el grupo sulfohalogenuro. Como
reacciones secundarias se consideran, por ejemplo, la
esterificación del sulfohalogenuro para dar éster de ácido sulfónico
con la subsiguiente transesterificación intermolecular bajo la
formación de un grupo ácido sulfónico, y otras reacciones
consecutivas.
Relativamente buenos rendimientos en el deseado
monoéster (III) de ácido halogensulfonilbenzoico se obtienen, por
ejemplo, cuando la reacción se lleva a cabo en un disolvente
orgánico inerte y/o en un diluyente (designado en lo sucesivo
abreviadamente como "disolvente") controlando la temperatura.
Como disolventes orgánicos inertes entran en consideración, por
ejemplo, disolventes orgánicos relativamente apolares, apróticos
tales como
- -
- hidrocarburos alifáticos y aromáticos tales como, por ejemplo, aceites minerales, éter de petróleo, n-pentano, n-hexano, ciclopentano, ciclohexano o, respectivamente, tolueno, xiloles, mesitileno, derivados de naftaleno, ®Solvesso 200 (mezcla de aromáticos de alto punto de ebullición);
- -
- hidrocarburos alifáticos y aromáticos halogenados tales como cloruro de metileno, dicloroetano o, respectivamente, clorobenceno, clorotolueno o diclorobenzeno o
- -
- mezclas de los disolventes mencionados.
En cantidades mayores por regla general se
emplean los disolventes orgánicos de elevada temperatura de
ebullición tales como tolueno, xileno, mesitileno, clorobenceno,
clorotolueno o diclorobenceno o mezclas de ellos.
Como alcoholes o tioalcoholes se emplean los
compuestos R-Q-H correspondientes al
radical R-Q- en la fórmula (I). En este caso son
preferibles los alcanoles(C_{1}-C_{4}),
como metanol, etanol, n-propanol,
i-propanol, n-butanol,
i-butanol, en particular metanol y etanol. Por regla
general se emplean 1 equivalente molar o un exceso, por ejemplo 1 a
20 equivalentes molares, preferentemente 1 a 8 equivalentes molares
y, en particular, 1 a 6 equivalentes molares del compuesto
R-Q-H por mol de compuesto de la
fórmula (II) (dihalogenuro, por ejemplo, dicloruro). En el caso del
metanol se emplean preferentemente 1 a 8 equivalentes molares,
especialmente 1 a 6 equivalentes molares y, de modo muy preferido,
3 a 6 equivalentes molares.
Como sales de los alcoholes o de los
tioalcoholes entran en consideración las sales de metales alcalinos,
preferentemente sales de sodio o de potasio o sales de metales
alcalinotérreos. Por regla general se emplea 1 equivalente molar o
un exceso, por ejemplo 1 a 10 equivalentes molares, preferentemente
1 a 3 equivalentes molares, especialmente 1 a 2 equivalentes
molares de sal del compuesto R-Q-H
por mol de compuesto de la fórmula (II) (dihalogenuro). En el caso
de una sal de metanol, por ejemplo metilato de sodio, se emplean
preferentemente 1 a 10 equivalentes molares, especialmente 1 a 3
equivalentes molares y, de modo muy especial, 1 a 2 equivalentes
molares de metilato.
La temperatura de reacción para la
esterificación se puede optimizar según los componentes y sus
proporciones en la mezcla reactiva, convenientemente con ayuda de
ensayos previos y en la mayoría de los casos se encuentra en un
intervalo de -20ºC a 100ºC. En el caso de emplear para la
esterificación un alcohol o tioalcohol, preferentemente un
alcanol(C_{1}-C_{4}), especialmente
metanol, una temperatura de reacción adecuada se encuentra en
general en el intervalo de -10ºC a 70ºC, preferentemente de 20 a
40ºC. En el caso del empleo de sales de los compuestos
R-Q-H la temperatura de reacción
óptima se encuentra en general comparativamente más baja. Por regla
general, una temperatura de reacción adecuada en la esterificación
con una sal, preferentemente una sal de metal alcalino o una sal de
metal alcalinotérreo de un
alcanol(C_{1}-C_{4}) o también de un
tioalcohol, especialmente metilato de sodio o metilato de potasio,
está en el intervalo de -20ºC a 50ºC, preferentemente -10ºC a 35ºC
y, especialmente 0 a 25ºC.
Para la elaboración de la carga de reacción se
puede proceder según los métodos habituales. Después de completar
la reacción con un exceso de alcohol, se puede separar el alcohol
excedente, por ejemplo por destilación a vacío y verter luego la
mezcla de reacción en agua para separar la sal formada y extraer a
continuación el producto con un disolvente orgánico.
Alternativamente, se puede verter la carga directamente en agua y
extraer con un disolvente.
La posterior reacción del éster del ácido
halogensulfonilbenzoico (III) obtenido (por ejemplo éster del ácido
clorosulfonilbenzoico) se puede llevar a cabo conforme o de forma
análoga a las formas de proceder conocidas, como se describen, por
ejemplo, en los documentos
WO-A-92/13845 y WO 01/23368 y en la
bibliografía allí citada. La forma de proceder conocida comprende
la amonolisis del compuesto de la fórmula (III) a sulfonamida de la
fórmula (IV), la fosgenación del compuesto (IV) a
fenilsulfonilisocianato de la fórmula (V) y,la reacción
subsiguiente de adición (acoplamiento) con una amina heterocíclica
de la fórmula (VI) para dar la sulfonilurea de la fórmula (I) o de
su sal. Sobre la forma de proceder para la realización de la
amonolisis, fosgenación y acoplamiento se hace referencia
específicamente en lo que a ello se refiere al documento WO
01/23368.
Alternativamente a la forma de proceder
precedente se puede hacer reaccionar el compuesto de la fórmula
(III) con un cianato, por ejemplo una sal metálica de cianato,
especialmente con un cianato de metal alcalino, para dar el
isocianato de la fórmula (V) o un derivado solvatado (estabilizado)
de éste.
Como cianatos son adecuados los cianatos con
cationes del grupo de cationes de metales o de cationes orgánicos
tales como los iones amonio orgánicos impedidos estéricamente. Se
prefieren, por ejemplo, cianatos de metal alcalino, preferentemente
cianato de sodio y cianato de potasio o también cianatos de metal
alcalinotérreo. El cianato o la mezcla de cianatos utilizado se
emplea convenientemente en una cantidad que sea suficiente para la
transformación al compuesto (V). Por regla general, es suficiente
para ello una cantidad equimolar en cianato o un ligero exceso,
preferentemente 1 a 2 equivalentes molares, especialmente 1 a 1,5
equivalentes molares de cianato referido al compuesto (III).
La reacción con el cianato por lo regular se
lleva a cabo en un disolvente polar aprótico. Disolventes y/o
diluyentes adecuados son disolventes orgánicos apróticos que son
inertes en las condiciones de la reacción, como por ejemplo
- -
- éteres tales como dietiléter, di-n-propiléter, diisopropiléter, metil-terc-butiléter, tetrahidrofurano (THF), dioxano, monoalquiléter de alquilenglicol y dialquiléter de alquilenglicol tales como, por ejemplo, monometiléter de propilenglicol, monoetiléter de propilenglicol, monometiléter de etilenglicol o monoetiléter de etilenglicol, dimetoxietano, diglimas, triglimas y tetraglimas;
- -
- amidas tales como dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida y N-metilpirrolidona;
- -
- cetonas tales como acetona, ciclohexanona, metilisobutilcetona (MIBC);
- -
- nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo y benzonitrilo;
- -
- sulfóxidos y sulfonas tales como dimetilsulfóxido (DMSO) y sulfolano
así como mezclas de dos o varios de los
disolventes o diluyentes mencionados anteriormente.
Desde el aspecto técnico del procedimiento por
regla general son de especial interés los disolventes que se pueden
separar bien del producto por destilación.
El tiempo de reacción puede variar según el
tamaño de grano del cianato, siempre que se encuentre presente en la
mezcla de reacción como cuerpo sólido.
Se prefieren los disolventes apróticos del grupo
de los éteres, por ejemplo diisopropiléter y
metil-terc-butiléter, cetonas, por
ejemplo metilisobutilcetona (MIBC) y el de los nitrilos tal como
acetonitrilo.
En general es ventajoso llevar a cabo la
reacción a isocianato de la fórmula (V) añadiendo a la mezcla de
reacción compuestos N-heteroaromáticos (heterociclos
nitrogenados) como catalizador o estabilizante, por ejemplo por
piridina y derivados de la piridina de la fórmula (VII)
en la cual R^{a}, R^{b},
R^{c}, R^{d} y R^{e} significan respectivamente,
independientemente entre sí, hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}) o
alcoxi(C_{1}-C_{6}), o dos radicales
vecinos junto con los átomos de C del primer anillo que los unen
forman por condensación un anillo carbocíclico con 4 a 8 átomos de
C o un anillo heterocíclico con 4 a 8 átomos en el anillo y 1, 2 o 3
heteroátomos del grupo N, O y S en el
anillo.
Preferentemente, R^{a}, R^{b}, R^{c},
R^{d} y R^{e} significan respectivamente, independientemente
entre sí, hidrógeno o uno, dos o tres de los radicales significan
alquilo(C_{1}-C_{4}) o
alcoxi(C_{1}-C_{4}), especialmente
metilo o etilo, y los restantes significan respectivamente
hidrógeno.
Ejemplos de compuestos
N-heteroaromáticos adecuados son piridina o
piridinas sustituidas tales como alquilpiridinas, por ejemplo
picolinas (por ejemplo 2-metilpiridina,
3-metilpiridina o 4-metilpiridina) o
lutidinas (por ejemplo 2,4-dimetilpiridina,
2,6-dimetilpiridina,
2,3-dimetilpiridina,
2,5-dimetilpiridina,
3,4-dimetilpiridina o
3,5-dimetilpiridina) o mezclas de ellas. La cantidad
de compuestos N-heteroaromáticos puede variar en un
amplio margen. Se emplean convenientemente 0,8 a 2 equivalentes
molares, preferentemente 0,9 a 1,5 equivalentes molares,
especialmente 1 a 1,3 equivalentes molares del compuesto
N-heteroaromático por mol de éster de ácido
halogenosulfonilbenzoico (III), preferentemente de éster del ácido
clorosulfonilbenzoico, referido a un mol del isocianato (V) que se
ha de formar.
En el caso de Y = CH
(pirimidina-2-ilo), puede ser
suficiente la adición de cantidades catalíticas de piridina o de un
derivado de la piridina en la obtención del isocianato en presencia
de un cianato.
Al emplear un estabilizante del grupo de
compuestos N-heteroaromáticos el producto no se
encuentra total o parcialmente en forma del isocianato, sino en
forma de un producto intermedio estable en solución, el cual en el
caso de emplear piridina (derivados de) de la fórmula (VII),
mencionados como ventajosos, significa un compuesto de la fórmula
(VIII),
en la cual R, R^{a}, R^{b},
R^{c}, R^{d}, R^{e}, Q y X* se definen como en la fórmula
(III) o, respectivamente, como en la fórmula
(VII).
En el caso de piridina como estabilizante se
forma el correspondiente producto intermedio de la fórmula
(VIIIa),
en la cual R, Q y X* se definen
como en la fórmula
(III).
Los productos intermedios de la fórmula (VIII)
o, respectivamente, (VIIIa) son nuevos y por tanto también son
objeto de la invención. Especialmente preferidos son los productos
intermedios de la fórmula (VIIIb)
en la
cual
R^{e}, Q y X* se definen como en la fórmula
(III).
Los compuestos de las fórmulas (VIII), (VIIIa) y
(VIIIb) se pueden detectar por vía espectroscópica. Se distinguen
por un desplazamiento característico de la banda de oscilación del
carbonilo en el espectro infrarrojo en comparación con la banda del
carbonilo de los correspondientes isocianatos de la fórmula (V).
La temperatura de reacción para la reacción del
compuesto (III) con el cianato puede variar en amplios límites y se
puede optimizar con ensayos previos. Ésta se encuentra en el caso de
valores moderados en el intervalo de -30ºC a 70ºC, especialmente de
-10ºC a 30ºC.
A continuación, el isocianato (V) análogamente
al isocianato de la variante (b1) se puede hacer reaccionar con una
amina heterocíclica (VI) para dar sulfonilurea (I). Para el caso de
una adición de catalizador o estabilizante convenientemente se
neutraliza primero con un ácido, preferentemente un ácido anhidro,
por ejemplo con cloruro de hidrógeno o con un ácido orgánico.
En una variante del procedimiento la mezcla de
reacción procedente de la obtención del isocianato según el
procedimiento del cianato se emplea directamente para el
acoplamiento del isocianato o del isocianato estabilizado para dar
sulfonilurea de la fórmula (I). Para ello, el compuesto
N-heteroaromático obtenido se neutraliza
eventualmente por adición de un ácido (como se mencionó antes) y la
mezcla de reacción se trata con la amina heterocíclica (VI).
Alternativamente se puede añadir la amina heterocíclica (VI) y solo
después añadir el ácido para la neutralización del
catalizador/estabilizante.
La reacción de los compuestos (V) y (VI) se
lleva a cabo en general en un disolvente orgánico. Como disolvente
se pueden emplear en este caso disolventes apróticos polares o
relativamente apolares. En la reacción se emplean preferentemente
los mismos disolventes que en el caso de la obtención del isocianato
(V).
La reacción se lleva a cabo preferentemente a
una temperatura en el intervalo de 0ºC hasta el punto de ebullición
del disolvente, de modo preferente 0ºC a 100ºC, especialmente 20 a
80ºC y, de modo muy especial, 20 a 40ºC.
Referido a un mol de sulfonilisocianato de la
fórmula (V) se añaden preferentemente 1 a 1,2 moles, especialmente
1 a 1,1 moles y, de modo muy particular, 1 a 1,05 moles de amina de
la fórmula (VI).
La elaboración de la mezcla de reacción
procedente del acoplamiento se puede llevar a cabo según los métodos
habituales, pudiéndose aislar las sulfonilureas de la fórmula (I),
por ejemplo no en forma de sales o bien -después de la reacción con
bases o eventualmente también con ácidos- en forma de sales.
El procedimiento conforme a la invención hace
posible la obtención de sulfonilureas (I) o de sus sales por vías
sencillas partiendo del dicloruro de la fórmula (II) con
rendimientos relativamente buenos a excelentes, en tres o,
respectivamente, cuatro etapas de proceso. En la variante conforme a
la invención con tres etapas de proceso se evita una
fosgenación.
Los compuestos de la fórmula (II) se pueden
obtener haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) o una
sal suya,
en la cual X* se define como en la
fórmula
(II),
con uno o varios agentes de halogenación del
grupo de los halogenuros de ácido del azufre o del fósforo, en una
o varias etapas de reacción, en presencia de un catalizador del
grupo de las bases amínicas estéricamente impedidas, para dar el
compuesto de la fórmula (II), preferentemente el dicloruro.
Los compuestos de la fórmula (IX) son conocidos,
por ejemplo del documento WO 95/26952 y pueden ser preparados
análogamente a los procedimientos conocidos.
Los compuestos de la fórmula (II) son en parte
conocidos. Así, el documento
US-A-4,110,373 describe la reacción
de benzotricloruros eventualmente sustituidos con "oleum".
Entre otras cosas se menciona allí la obtención de cloruro de
4-cloro-3-clorosulfonil-benzoílo
y de cloruro de
3-cloro-5-clorosulfonil-benzoílo.
También del documento NL-A-7603612
(= DE-A-2616612) se conoce la
obtención de cloruro de
2-clorosulfonil-benzoílo a partir
del ácido 2-sulfobenzoico por reacción con fosgeno
como agente de halogenación en disolventes polares apróticos tal
como DMF. Como producto secundario aparece en este caso en
cantidades notables diclorotolilsulton
(3,3-dicloro-1,1-dioxo-benzo-1-tia-2-oxalano).
El procedimiento se describe en general también para derivados
adicionalmente halogenados o nitrados en el anillo bencénico de
ácidos sulfobenzoicos. De American Chem. Journal 30 (1893),
485-517 se conoce la dicloración de cloruro de ácido
p-bromo-orto-clorosulfonilbenzoico
a partir de ácido
p-bromo-orto-sulfobenzoico
con pentacloruro de fósforo. Además, en American Chemical Journal 50
(1913), 193-204 se describe la dicloración de ácido
nitro-orto-sulfobenzoico con
pentacloruro de fósforo para dar cloruro de ácido
nitro-orto-clorosulfonilbenzoico.
Los compuestos de la fórmula (II) o,
respectivamente, fórmula (IIa) en la cual el grupo halosulfonilo
está en posición orto respecto al grupo halogenuro de ácido
carboxílico y los que se encuentran en posición para respecto al
grupo halogenuro de ácido carboxílico están adicionalmente yodados,
son igualmente nuevos y objeto de la invención (compuestos
(IIa)).
Debido a que el conocido método de halogenación
con fosgeno conduce a reacciones secundarias, existía la misión de
poner a disposición un procedimiento alternativo que permitiera la
obtención de los compuestos (II) o (IIa).
Como agentes halogenantes entran en
consideración los halogenuros de ácidos inorgánicos de azufre y de
fósforo, por ejemplo los halogenuros de tionilo tales como fluoruro
de tionilo o cloruro de tionilo, o los halogenuros de sulfurilo
tales como cloruro de sulfurilo, o los halogenuros de fósforo tales
como tricloruro de fósforo, cloruro de fosforilo, pentacloruro de
fósforo, tribromuro de fósforo. Es preferible la obtención de
dicloruros (fórmula (II) o (IIa), en la cual Hal^{1} = Cl y
Ha^{2} = Cl), preferentemente con cloruro de tionilo, tricloruro
de fósforo, cloruro de fosforilo o pentacloruro de fósforo, en
particular con cloruro de tionilo.
Por regla general el agente de halogenación se
emplea en una cantidad de un equivalente de reacción por grupo
reactivo, o en exceso. En este caso, son a tener en cuenta los
habituales equivalentes de reacción, por ejemplo en el caso del
agente de cloración cloruro de tionilo 1 equivalente de reacción, en
el caso de PCl_{3} y POCl_{3} tres equivalentes de reacción, en
el caso de PCl_{5} según las condiciones de la reacción uno o
cuatro equivalentes de reacción.
Por cada mol de compuesto de la fórmula (IX) son
necesarios según la estequiometría al menos 2 equivalentes de
agente de halogenación. Por regla general, según el agente de
halogenación son suficientes 2 a 10 equivalentes de agente de
halogenación por mol de diácido. En el caso del cloruro de tionilo
se emplean preferentemente de 4 a 8 moles por mol de compuesto de
la fórmula (IX). El agente de halogenación en exceso y el
halogenuro de hidrógeno eventualmente formado se separan
continuamente del producto de reacción durante o después de la
reacción o se ligan químicamente. En el caso de cloruro de tionilo
es generalmente posible separar por destilación un exceso del
producto.
La halogenación del compuesto (IX) se lleva a
cabo por lo regular en presencia de un disolvente orgánico inerte
(relativamente) apolar, pero en casos aislados también se puede
llevar a cabo en forma de sustancia sólida. Como disolventes entran
en consideración numerosos disolventes inertes, preferentemente
disolventes en gran medida apolares, los cuales bajo las
condiciones de halogenación no reaccionan o no reaccionan en gran
medida con el agente de halogenación o con el producto de reacción.
Ejemplos de disolventes adecuados son:
- -
- hidrocarburos alifáticos y aromáticos tales como, por ejemplo, aceites minerales, éter de petróleo, n-pentano, n-hexano, ciclopentano, ciclohexano o respectivamente tolueno, xiloles, mesitileno, derivados del naftol, ®Solvesso 200 (mezcla de compuestos aromáticos de elevado punto de ebullición).;
- -
- hidrocarburos alifáticos y aromáticos halogenados tales como cloruro de metileno, dicloroetano o, respectivamente, clorobenceno, clorotolueno o diclorobenceno;
así como mezclas de dos o varios de los
disolventes o diluyentes anteriormente citados. Son ventajosamente
adecuados aquellos disolventes inertes que en la etapa previa o en
la etapa siguiente al procedimiento general se pueden utilizar
igualmente. Son adecuados para ello hidrocarburos aromáticos
eventualmente halogenados, preferentemente disolventes orgánicos de
elevado punto de ebullición tales como xileno, tolueno, mesitileno,
clorobenceno o diclorobenceno o sus mezclas.
La reacción de halogenación se cataliza por
adición de compuestos de carácter básico, polares, poco nucleófilos.
Éstos son bases amínicas estéricamente impedidas, por ejemplo
aminas trisustituidas o heterociclos nitrogenados. En principio son
adecuados, por ejemplo, trietilamina, piridina, alquilpiridina (por
ejemplo picolinas, lutidinas), DBU
(1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno),
DABCO (1,4-diazabiciclo-[2.2.2]octano) o
amidas tales como dialquilformamida, DMF (dimetilformamida),
dietilformamida,
di-n-propilformamida,
di-isopropilformamida,
di-n-butilformamida o
di-n-pentilformamida, o
dimetilacetamida. Por razones prácticas tales como el facilitar la
elaboración, purificación o eficacia, la proporción de catalizador
debería elegirse lo más baja posible. Frecuentemente, para acelerar
la reacción son suficiente cantidades de 0,01 a 2 equivalentes
molares, preferentemente 0,02 a 1 equivalente molar de catalizador
referido al compuesto de la fórmula (IX). Las temperaturas de
reacción adecuadas pueden variar dependiendo del agente de
halogenación y del catalizador y se pueden determinar fácilmente en
ensayos previos. Se sitúan por lo regular en el intervalo de -10ºC
hasta el punto de ebullición del respectivo disolvente,
preferentemente en 20ºC hasta 150ºC, especialmente en 40ºC hasta
120ºC fijándose el límite inferior de la temperatura de reacción
por un rendimiento determinable. Objeto de la invención es también
la reacción de halogenación en presencia de estos catalizadores.
En principio, la reacción se puede llevar a cabo
disponiendo previamente el educto de la fórmula (IX), generalmente
en forma de sustancia sólida o en disolución o suspensión, en el
disolvente con el catalizador a una temperatura elevada (por encima
de la temperatura a la que se iniciaría una reacción) y, después,
añadiendo dosificadamente el reactivo de halogenación. A pesar de
la temperatura elevada puede suceder que la reacción arranque de
forma retardada, que la reacción transcurra lentamente y/o que
transcurra de forma incompleta.
\newpage
Alternativamente a esto, se puede disponer
previamente el reactivo de halogenación, preferentemente el reactivo
de cloración, con el catalizador a una temperatura elevada,
preferentemente 60 a 80ºC y añadir, después, el educto
dosificadamente, bien sea en forma de sustancia sólida o en
suspensión en el disolvente. Así se puede evitar un gran exceso de
educto en el reactor.
Después de una reacción total, el exceso de
reactivo de halogenación se separa preferentemente por destilación,
lo cual puede tener lugar eventualmente bajo presión reducida.
Debido a la capacidad de reacción del dihalogenuro de la fórmula
(II), después de su producción se puede seguir elaborando éste
directamente, de preferencia sin separación intermedia, es decir,
por ejemplo, en la monoesterificación para dar el compuesto de la
fórmula (III) o de sus sales, anteriormente descrita.
En los siguientes ejemplos los datos
cuantitativos se refieren al peso, siempre que no se indiquen
especialmente otras definiciones.
\vskip1.000000\baselineskip
650 g (5,3 mol) de cloruro de tionilo (técnico,
> al 97%) se cubren con nitrógeno, se calientan a 70ºC y se
añaden lentamente 8 g (0,11 mol) de dimetilformamida. Finalizada la
adición, se deja en agitación durante 15 minutos a la temperatura
indicada antes de que a través de un serpentín para material sólido
se añadan 242 g (0,661 mol) de la sal monopotásica del ácido
3-yodo-6-carboxibencenosulfónico
de manera tan rápida que se origine una corriente bien controlable
de gases de evacuación. Finalizada la adición se incrementa
lentamente la temperatura interna hasta 85ºC y se mantiene durante 2
horas a esta temperatura. El cloruro de tionilo en exceso se
separa, después, por destilación a una temperatura de
90-100ºC. Durante la destilación se reduce la
presión hasta un mínimo de 180 mbar. Se obtiene una masa fundida del
producto con cloruro de potasio finamente suspendido.
Para separar el cloruro de tionilo restante se
añaden 100 ml de xileno y se destila a vacío. La suspensión
obtenida, después de añadir xileno, se puede emplear sin más
elaboración en una subsiguiente esterificación. De forma
alternativa, se puede elaborar tratando la mezcla con 400 ml de
xileno y, después de enfriar a aproximadamente 30ºC, filtrar bajo
un gas protector. El precipitado se lava dos veces con xileno y los
filtrados reunidos se liberan del disolvente a vacío. Se obtienen
238 g (0,652 mol = 98,6% del valor teórico) de una sustancia sólida
ligeramente amarillenta (pureza > 99%, HPLC).
650 g (5,3 mol) de cloruro de tionilo (técnico,
> al 97%) se cubren con nitrógeno, se calientan a 70ºC y se
añaden lentamente 8 g (52 mmol) de
di-n-butilformamida. Finalizada la
adición se deja en agitación durante 15 minutos a la temperatura
indicada. La temperatura se incrementa a 85ºC antes de que se añada
una suspensión bien agitada de 242 g (0,74 mol) de sal monopotásica
del ácido
3-yodo-6-carboxibencenosulfónico
finamente molido en 400 ml de xileno, de manera tan rápida que se
origine una corriente bien controlable de gases de evacuación.
Finalizada la adición, se lava con un poco de xileno y se mantiene
durante 2 horas a esta temperatura. El cloruro de tionilo en exceso
se separa, después, por destilación a través de una columna de
fraccionamiento a una temperatura de 90-100ºC.
Durante la destilación se reduce la presión hasta un mínimo de 180
mbar. Se destila hasta que en la cabeza de la columna se alcance de
forma estable el punto de ebullición del xileno a la
correspondiente presión. Eventualmente, el xileno separado por
destilación se completa por adición de xileno nuevo.
La mezcla de reacción obtenida se puede elaborar
como en el Ejemplo 1 o se puede emplear directamente, sin más
elaboración, para una subsiguiente esterificación.
20,9 g de ácido
4-yodo-2-sulfobenzoico
se suspenden en 80 ml de oxicloruro de fósforo (POCl_{3}). Bajo
agitación se añaden 26,7 g de pentacloruro de fósforo (PCl_{5}).
Se calienta lentamente a una temperatura de
100-110ºC, iniciándose a partir de aproximadamente
40ºC de temperatura interna un fuerte desarrollo de gases. Al cabo
de 1 hora de tiempo de reacción se enfría la mezcla de reacción
hasta la temperatura ambiente y el disolvente se evapora en el
evaporador rotatorio. Se obtienen 28,3 g de cloruro de
2-clorosulfonil-4-yodo-benzoílo
bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de reacción como la obtenida en el
Ejemplo 1 o 2 se enfría a 20-25ºC y se añaden gota a
gota 140 ml (110,6 g) de metanol, de tal modo que la temperatura
interna no sobrepase de 28ºC. Una vez finalizada la adición se
agita hasta completada la reacción y se elabora según la variante A
o B.
Variante A: el metanol en exceso se separa
totalmente por destilación a vacío, a una temperatura inferior a
30ºC, junto con un poco de xileno. Se diluye con xileno hasta un
volumen total de 1320 ml y se lava en tres porciones de agua. La
fase orgánica se separa y se seca a vacío por destilación
azeotrópica. El producto se puede emplear en una ulterior reacción
en forma de solución en xileno.
Alternativamente, el disolvente se separa por
destilación a vacío y se obtienen 237 g ( = 99,5% tal cual^{*})
del compuesto del título en forma de masa fundida solidificada, con
una pureza de 98% (HPLC), (97,4% del valor teórico^{*}).
^{*} = referido a la sal monopotásica del
ácido
3-yodo-6-carboxibencenosulfónico
empleado.
\vskip1.000000\baselineskip
Variante B: se diluye con xileno hasta un
volumen total de 1320 ml y se lava en tres porciones de agua. La
fase orgánica se separa y se seca a vacío por destilación
azeotrópica. El producto se puede emplear en una ulterior reacción
en forma de solución en xileno.
Alternativamente, el disolvente se separa por
destilación a vacío y se obtienen 235 g ( = 98,6% tal cual^{*})
del compuesto del título en forma de masa fundida solidificada, con
una pureza de 97% (HPLC), (95,6% del valor teórico*).
^{*} = referido a la sal monopotásica del
ácido
3-yodo-6-carboxibencenosulfónico
empleado.
\vskip1.000000\baselineskip
28,3 g del dicloruro de ácido bruto como el del
Ejemplo 4 se disuelven en 150 ml de cloroformo y se mezcla con 7,7
ml de alcohol propargílico. Se calienta durante 3 horas a calor de
ebullición, se enfría hasta la temperatura ambiente y se vierte
sobre 200 ml de agua de hielo. Se neutraliza la fase acuosa con
NaHCO_{3}, se separan las fases, y la fase acuosa se extrae aún
dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan
sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evapora en el evaporador
rotatorio. Se obtienen 23,5 de éster
prop-2-inílico del ácido
2-clorosulfonil-4-yodo-benzoico
bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
98,4 g de ácido
4-yodo-2-sulfobenzoico
se disuelven en una solución de 33,7 g de hidróxido de potasio
(lentejas) en 150 m de agua y 500 ml de metanol. El disolvente se
evapora después en el evaporador rotativo y el residuo se seca en
alto vacío. Se obtienen 133,9 g de la sal
di-potásica bruta del compuesto de partida. A 66 g
de esta sal se añaden gota a gota 150 ml de cloruro de tionilo y
todavía se añaden 4,7 ml de dimetilformamida (DMF). Se calienta a
temperatura de ebullición hasta el final del desarrollo de gases y,
después, se evapora el disolvente bajo exclusión de humedad en el
evaporador rotativo. Después, se añade gota a gota, bajo
refrigeración, 150 ml de alcohol propargílico y se agita durante 6
horas a la temperatura ambiente. La solución de reacción se
concentra por evaporación, se mezcla con 150 ml de agua, se filtra
con succión y la torta de filtración se lava bien con agua. El
residuo de la filtración se suspende en diclorometano y se filtra, y
la fase orgánica se concentra. Ésta contiene 35,2 g de éster
prop-2-inílico del ácido
2-clorosulfonil-4-yodo-benzoico
con punto de fusión 69-73ºC. Adicionalmente, la
fase contiene 14,3 g de ácido
4-yodo-2-sulfo-benzoico
como producto de la hidrólisis.
106 g de éster metílico del ácido
2-clorosulfonil-4-yodo-benzoico
(al 97%) se disuelven en 500 g de acetonitrilo y se mezclan con 23
g de cianato de sodio técnico (95%). La mezcla se refrigera a
6-10ºC y en el transcurso de 2-4
horas se añaden 25 g de piridina en 100 ml de acetonitrilo y se
agita hasta completada la reacción (preparación del isocianato
estabilizado).
Después, se añaden 43 g de
2-amino-4-metoxi-6-metil-1,3,5-triazina
técnica, y se enfría a 0ºC. Después se introducen por debajo de la
superficie 12 g de gas clorhídrico seco, y finalizada la
introducción se agita a 40ºC hasta completar la reacción. Después
de separar por destilación el acetonitrilo bajo presión reducida,
el precipitado se separa por filtración y se lava con acetonitrilo.
El precipitado se recoge formando una papilla con una mezcla de
acetona y ácido clorhídrico diluido y se filtra nuevamente, se lava
con agua y acetona y se seca a vacío. Se obtienen 114 g (77,3% del
valor teórico) del compuesto del título en forma de polvo blanco
(pureza: superior al 98%, HPLC).
Claims (17)
1. Procedimiento para la preparación del
compuesto de la fórmula (I) o de sus sales
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
significan
- Q
- oxígeno o azufre,
- X*
- hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo(C_{1}-C_{3}) o metoxi,
Y, Z independientemente entre sí,
CH o N, en donde Y y Z no son al mismo tiempo
CH,
- R
- hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{12}), alquenilo(C_{2}-C_{10}), alquinilo(C_{2}-C_{10}), alquilo(C_{1}-C_{6}), el cual puede estar sustituido una a cuatro veces con radicales del grupo halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{4}), alquiltio(C_{1}-C_{4}), CN, [alcoxi(C_{1}-C_{4})]-carbonilo y alquenilo(C_{2}-C_{6}); o cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) que no está sustituido o está sustituido con radicales del grupo alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), alquiltio(C_{1}-C_{4}) y halógeno; cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), fenil-alquilo(C_{1}-C_{4}) que no está sustituido en el radical fenilo o que está sustituido con uno o varios radicales del grupo halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), haloalquilo(C_{1}-C_{4}), alquiltio(C_{1}-C_{4}), [alcoxi(C_{1}-C_{4})]-carbonilo, [alquil(C_{1}-C_{4})]-carboniloxi, carbamoílo, [alquil(C_{1}-C_{4})]-carbonilamino, [alquil(C_{1}-C_{4})]-aminocarbonilo, di-[alquil(C_{1}-C_{4})]-aminocarbonilo y nitro; o un radical de las fórmulas A-1 a A-10
- \quad
- significando en las fórmulas A-1 a A-10
- \quad
- X o las X, independientemente entre sí, O, S, S(O) ó SO_{2},
- R^{1}
- hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{3}),
- R^{2}
- hidrógeno, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{3}) o alcoxi(C_{1}-C_{3}), en el cual cada uno de los dos radicales nombrados en último lugar no está sustituido o está sustituido una o varias veces con halógeno o alcoxi(C_{1}-C_{3}),
- R^{3}
- hidrógeno, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{3}), alcoxi(C_{1}-C_{3}) o alquiltio(C_{1}-C_{3}), en el cual cada uno de los tres radicales nombrados en último lugar no está sustituido o está sustituido una o varias veces con halógeno, o una o dos veces con alcoxi(C_{1}-C_{3}) o alquiltio(C_{1}-C_{3}); o un radical de la fórmula NR^{4}R^{5}, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{4}), alquinilo(C_{2}-C_{4}), alqueniloxi(C_{3}-C_{4}) o alquiniloxi(C_{3}-C_{4}),
R^{4} y R^{5}
independientemente entre sí, hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquenilo(C_{3}-C_{4}),
haloalquilo(C_{1}-C_{4}) o
alcoxi(C_{1}-C_{4}).
caracterizado porque
a) un compuesto de la fórmula (II)
en la
cual
- Hal^{1}
- significa un átomo de halógeno,
- Hal^{2}
- significa un átomo de halógeno, y
- X*
- se define como en la fórmula (I),
por reacción con un compuesto de la fórmula
R-Q-H o una sal suya se transforma
en el compuesto de la fórmula (III),
en la cual R, Q y X se definen como
en la fórmula (I) y Hal^{1}, como en la fórmula (II),
y
\vskip1.000000\baselineskip
(b) con o sin aislamiento intermedio, o
bien
- (b1)
- el compuesto (III) obtenido se amonoliza para dar la sulfonamida de la fórmula (IV),
- \quad
- en la cual R, Q y X* se definen como en la fórmula (III),
- \quad
- y el compuesto (IV), con o sin aislamiento intermedio, se hace reaccionar con fosgeno para dar fenilsulfonilisocianato de la fórmula (V),
- \quad
- en la cual R, Q y X* se definen como en la fórmula (III),
- \quad
- o bien
- (b2)
- el compuesto (III) obtenido se hace reaccionar con un cianato para dar el isocianato de la fórmula (V) o un derivado suyo solvatizado (estabilizado), y
\vskip1.000000\baselineskip
(c) con o, preferentemente, sin aislamiento
intermedio el isocianato de la fórmula (V) o su derivado
estabilizado se hace reaccionar con una amina heterocíclica de la
fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, Y y Z se definen como en la fórmula (I)
- \quad
- para dar la sulfonilurea de la fórmula (I) o una sal suya.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1
caracterizado porque en el compuesto de la fórmula (I) o de
sus sales, significan
- Q
- un átomo de oxígeno,
- X*
- un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
- R
- alquilo(C_{1}-C_{4}), alquenilo(C_{2}-C_{4}), alquinilo(C_{2}-C_{4}), haloalquilo(C_{1}-C_{4}) o alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}),
- R^{1}
- un átomo de hidrógeno,
- R^{2}
- alquilo(C_{1}-C_{4}) o alcoxi(C_{1}-C_{4}),
- R^{3}
- alquilo(C_{1}-C_{4}) o alcoxi(C_{1}-C_{4}),
- Y
- un átomo de nitrógeno o un grupo de la fórmula CH, y
- Z
- un átomo de nitrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2,
caracterizado porque en la etapa a) se emplean compuestos de
la fórmula (IIa) en lugar de compuestos de la fórmula (II)
en la
cual
- Hal^{1}
- significa halógeno
- Hal^{2}
- significa halógeno, y
- X*
- se define como en la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque en el compuesto
de la fórmula (I) o de sus sales, significan
- X*
- un átomo de yodo,
- R
- metilo o etilo,
- R^{2}
- metoxi,
- R^{3}
- metilo, e
- Y
- un átomo de nitrógeno
\vskip1.000000\baselineskip
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la
esterificación al monoéster (III) se lleva a cabo en un disolvente
orgánico inerte del grupo de los disolventes orgánicos apolares,
apróticos , a una temperatura de -20ºC hasta 100ºC.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la
esterificación al monoéster (III) se lleva a cabo con un
alcanol(C_{1}-C_{4}), a una temperatura
de -10ºC hasta 70ºC o con un
alcanolato(C_{1}-C_{4}) de un metal
alcalino a una temperatura de -20ºC hasta 50ºC.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la preparación
del isocianato (V) se lleva a cabo en presencia de un disolvente
polar apróticos, a una temperatura de -30ºC hasta 70ºC.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque la preparación del isocianato (V) se
lleva a cabo en presencia de un compuesto
N-heteroaromático.
9. Compuestos de la fórmula (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R, Q y X* se definen
como en la fórmula (I) según la reivindicación 1, y R^{a},
R^{b}, R^{c}, R^{d} y R^{e} significan respectivamente,
independientemente entre sí, hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}) o
alcoxi(C_{1}-C_{6}), o dos radicales
vecinos junto con los átomos de C del primer anillo que los unen
forman por condensación un anillo carbocíclico con 4 a 8 átomos de C
o un anillo heterocíclico con 4 a 8 átomos en el anillo y 1, 2 o 3
heteroátomos del grupo N, O y S en el
anillo.
10. Procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula (VIII) tal como se define en la
reivindicación 9, caracterizado porque un compuesto de la
fórmula (III),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual Hal^{1} significa un
átomo de
halógeno,
\newpage
se hace reaccionar con un cianato en presencia
de un compuesto de la fórmula (VII),
definiéndose en las fórmulas (III)
y (VII) los radicales R, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d} y
R^{e}, Q y X* como en la fórmula
(VIII).
11. Procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula (II)
en la cual Hal^{1} y Hal^{2},
independientemente entre sí, significan respectivamente un átomo de
halógeno y X* significa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro,
alquilo(C_{1}-C_{3}) o metoxi,
caracterizado porque un compuesto de la fórmula (IX) o una
sal
suya,
en la cual X* se define como en la
fórmula
(II),
se hace reaccionar con uno o varios agentes de
halogenación del grupo de los halogenuros de ácidos inorgánicos del
azufre o del fósforo, en una o varias etapas de reacción, en
presencia de un catalizador del grupo de las bases amínicas
estéricamente impedidas, para dar el compuesto de la fórmula
(II).
12. Procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado porque como agente de halogenación se emplea
fluoruro de tionilo, cloruro de tionilo, cloruro de sulfurilo,
tricloruro de fósforo, cloruro de fosforilo, pentacloruro de fósforo
o tribromuro de fósforo.
13. Procedimiento según la reivindicación 11 o
12, caracterizado porque se lleva a cabo en presencia de un
disolvente orgánico inerte.
14. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 11 a 13, caracterizado porque la temperatura
de reacción se sitúa en el intervalo de 20ºC hasta 150ºC.
15. Compuestos de la fórmula (IIa),
en la cual Hal^{1}, Hal^{2},
independientemente entre sí son respectivamente un átomo de
halógeno, y X* significa un átomo de
yodo.
16. Compuestos según la reivindicación 15,
caracterizados porque Hal^{1} y Hal^{2} significan
respectivamente un átomo de cloro y X* significa un átomo de
yodo.
17. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula (I) o de su sal, tal como se define en la
reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de la
fórmula (III)
en la cual R y Q se definen como en
la fórmula (I) y X*, como en la fórmula (II) se hace reaccionar con
un cianato para dar el isocianato de la fórmula
(V)
en la cual R, Q y X* se definen
como en la fórmula (III), o un derivado suyo solvatizado
(estabilizado),
y
el compuesto obtenido (V) o su derivado
estabilizado se hace reaccionar con una amina heterocíclica de la
fórmula (VI)
en la cual R^{1}, R^{2},
R^{3}, Y y Z se definen como en la fórmula
(I),
para dar la sulfonilurea de la
fórmula (I) o una sal
suya.
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