NO852078L - Nye sulfonylureaforbindelser, deres anvendelse for ugress-bekjempelse og herbicide preparater inneholdende samme. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår nye sulfonylureaforbindel-

ser, deres anvendelse for bekjempelse av uønsket vegeta-

sjon og preparater inneholdende samme.

Det er stadig etterspørsel etter nye forbindelser

som er effektive med hensyn til å bekjempe uønsket vegeta-

sjon. Vanligvis ønskes det forbindelser som selektivt be-kjempler veksten av ugress blant nyttevekster, såom bomull,

ris, mais, hvete og soyabønneplanter, bare for å nevne noen. Dersom ugressveksten i slike plantefelter ikke holdes nede,

kan dette medføre betydelige tap og redusere fortjenesten for jordbrukeren og føre til økte priser for forbrukerne.

I andre tilfeller ønskes det herbicider som vil være i stand

til å bekjempe all plantevekst. Eksempler på områder hvor fullstendig utryddelse av all vegetasjon er ønskelig, er områder rundt lagertanker for brensel og ammunisjonsdepoer og industrielle lagringsområder. Det finnes mange produkter på markedet som er anvendelige for disse formål, men det fore-

går stadig forskning for å finne frem til produkter som er mer effektive, billigere og sikrere for omgivelsene.

"Sulfonylurea"-herbicidene er en meget sterktvirkende klasse av herbicider som man har funnet frem til i de senere år. Det finnes en stor mengde strukturelle variasjoner innen-

for denne klasse av herbicider, men vanligvis omfatter de en sulfonylurea-bro, -SC^NHCONH-, som binder sammen to aromatiske eller heteroaromatiske ringer.

I US patentskrift nr. 4 394 506 beskrives herbicide orthoalkoxycarbonylbenzensulfonamider, såsom

hvor

R2er H, F, Cl, Br, C^- C^ alkyl, N02, SC>2CH3,

OCH3, SCH3, CF3, N(CH3)2, NH2 eller CN;

X er H, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3 eller OCH2CH2OCH3;

og

Y er H, halogen, C^- C^ alkyl, C^-C^subsituert alkyl,

C^-C^alkoxy, alkylamino, dialkylamino, osv.

I sydafrikansk patentsøknad nr. 81/4874 beskrives herbicide sulfonamider med formelen

hvor

A er en C^-Cg alkylgruppe som er substituert med halogen eller diverse andre organiske substituenter, eller en C2-Cg alkenylgruppe som kan være substituert eller usubstituert,

X er 0, S, So eller S02;

R .er H, halogen, C^-C^ alkyl, C2~C,- alkenyl eller

YR5;

R2er H, halogen, C^-C^ alkyl, C2~C^alkenyl, C-j-C^

halogen, C02Rg, YR,., NC>2 eller CONR^Rg; og

R^og R^uavhengig av hverandre er

hydrogen, C^- C^ alkyl, C^-C4alkoxy, C^- C^ alkylthio, C|-C4 halogenalkyl, halogen eller alkoxyalkyl, med høyst 4 carbonatomer.

I sydafrikansk patentsøknad nr. 82/5042 beskrives herbicide sulfonamider med formelen

hvor

A er C3~Cg alkynyl;

X er 0, S, SO eller S02;

R^er H, halogen, C^- C^ alkyl, C2~C5alkenyl eller

YR •

R2 er H, halogen, C^- C^ alkyl, C2~C5alkenyl,

C1~C4halogen, CC^Rg, YR,-, N02 eller CONR^Rg; og

R^ og R4uavhengig av hverandre er hydrogen, C^- C^ alkyl, C^- C^ alkoxy, C-j-C^ alkylthio, C^-C4halogenalkyl, C-j-C halogenalkoxy, halogen eller alkoxyalkyl med høyst 4 carbonatomer.

I sydafrikansk patentsøknad nr. 82/5671 beskrives herbicide sulfonider med formelen

hvor

A er en C^-Cg alkylgruppe eller en C2~Cg alkenylgruppe som er substituert med halogen eller diverse andre organiske substituenter,

X er 0, S, SO eller S02;

R^er H, halogen, Cj-C^alkyl, C2~C5 alkenyl eller

YR5,

R2er H, halogen, C^-C^alkyl, C^-C^ alkenyl,

C1-C4haloalkyl, C02Rg, YR5, N02eller CONR^Rg, og

R^og R4uavhengig av hverandre er hydrogen,

C|-C4alkyl, C^- C^ alkoxy, C1~C4 alkylthio, C^-C^halogenalkyl, C^- C^ halogenalkoxy, halogen eller alkoxyalkyl med høyst 4 carbonatomer.

I sydafrikansk patentsøknad nr. 82/7439 beskrives herbicide sulfonamider med formelen

hvor

A er en C^-Cg alkynylgruppe, en C^-Cg alkylgruppe som er substituert med halogen, C^-C^alkoxy, C^-C^alkylthio, C^- C^ alkylsulfinyl, C^- C^ alkylsulfonyl, C^-C^ halogenalkoxy, C^-C^halogenalkylthio, C^-C^ halogensulfinyl eller C^- C^ halogenalkyl-sulfonyl, eller en C2-Cg alkenylgruppe som er substituert med en av de ovennevnte substituenter, X er 0, S, SO eller S02,

R^ er hydrogen, halogen, C^-C^alkyl, C^-C^alkenyl

eller en gruppe YRg;

R2 er hydrogen, halogen, C^-C^alkyl, C2~C^alkenyl,

C1-C4 halogenalkyl, YRg, C02R7, N02eller CONRgRg;

R3 er hydrogen, C^- C^ alkyl, C^-C^alkoxy, C^-C^

alkylthio, C^-C^ halogenalkyl, C^-C^halogenalkoxy, halogen eller alkoxyalkyl med høyst 4 carbonatomer, R4 er hydrogen, methyl eller ethyl;

Rj- er hydrogen, C^-C^alkyl, C^-C^alkoxy, methoxy-methyl, cyanomethyl eller cyanoethyl;

Rg ogR7hver er alkyl, C2~C5alkenyl eller C2~Cg

alkynyl.

I sydafrikansk patentsøknad nr. 84/2722 beskrives herbicide benzensulfonamider med formelen

hvor

A er en gruppe med formelen CRgR^XRg, CRgR^R^

eller CHR7SCQR21;

R^er hydrogen, halogen, nitro, cyano, Cj-C4alkyl,

C1-C4 halogenalkyl, YR14, CONR12R13, NR12<R>13,SONR15R16,<O>S02R17eller C0R1g: R2er hydrogen, halogen, C^-C4alkyl, C^- C^ alkoxy C1~C4 alkylthio, C1~C4alkylsulfinyl eller C^-C^alkylsulfonyl;

R3og R^uavhengig av hverandre er

hydrogen, halogen, C^- C^ alkyl, C^-C^halogenalkyl, C^-C^alkoxy, C^-C^ halogenalkoxy, Cj-C4alkylthio, C^-C4halogenalkylthio, C2-C,- alkoxyalkyl eller<NR>19<R>2Q<;>

Rg er hydrogen, halogen, C^-C4 alkyl, C^-C^alkoxy,

C1-<c>4alkylthio, C^- C^ alkylsulfinyl eller C^-C^alkylsulfonyl;

R1 q er hydrogen, halogen eller methyl;

R^ er en gruppe COR24eller en Cj-C4alkylgruppe som er substituert én eller flere ganger med substituenter valgt blant cyano, nitro, hydroxyl, C^-C^alkoxy, C^-C^alkylthio, osv.

R^g er hydrogen, C^-C^ alkoxy og diverse andre organiske grupper.

I sydafrikansk patentsøknad nr. 83/0127 beskrives herbicide sulfonamider med formelen

hvor

R^ er hydrogen, halogen, cyano, nitro, C^-C^halogenalkyl, C1~C4alkyl, C^-C^ alkoxy, CORg, NR^Rg,

S(O) -C.-C.alkyl eller SO^R.;

m i 4zy

R2er H, F, Cl, Br.No2, CF3, NR2QR21, C-\~ C2 alky1/

C1~C4 alkoxy eller S(0)m~C1-C4alkyl;

R3er H, F, Cl, Br, NH2, N02eller OCH3;

R6er hydrogen, Cj-C4alkyl, C-^-C,- alkenyloxy,

C3~C5 ax^ynyloxy, c-i"C4 halogenalkyl, C-j-C,- alkylthio, fenoxy, benzyloxy, NR^ qR-|-| eller C^-C^ alkoxy som er usubstituert eller er substituert med 1-3 halogenatomer eller med Cj-C3alkoxy,

R18er hydrogen, C^- C^ alkyl eller C,-C3alkoxy;

m er 0, 1 eller 2; og

Y er C^- C3 alkyl, C,-^ halogenalkyl, C.,-C3 alkoxy,

C|-C3halogenalkoxy, C2~C3alkoxyalkyl, Cj-C-j alkylthio, halogen eller NR„,R.._.

1 fa 17

Det tilveiebringes nu nye herbicide forbindelser og herbicide preparater som virkersom generelle eller selektive herbicider for påføring før eller etter spiring eller som plantevekstregulerende midler. De nye forbindelser har den generelle formel

hvor

R er H eller CH3;

<R>1er C1-C3alkyl;

R2er Ra eller R^-

Ra er CrC6 alkoxy'C^-Cgalkylthio, C^Cg alkylsulf inyl,

C^Cg alkylsulfonyl, C3-C6 alkenyloxy, C3-C6 alkynyloxy, C3-C6 alkenylthio, C3-Cg alkenylsulfinyl, C3~C6 alkenylsulfonyl, C3-C6 alkynylthio, C3~C6alkynylsulf inyl, C3-Cg alkynylsulfonyl, OCH2CH2OCH3, OCH2CH2SCH3, OCH2CH2S(0)CH3fOCH2CH2S02CH3, C^-Cg alkyl substituert med 1-3 atomer F, Cl eller Br, CH2F, CHF, C1~C4alkyl substituert med C1~C2alkoxy, C.j-C2 alkylthio, C1~C2alkylsulf inyl eller C,-C2alkylsulfonyl, 0CF2H, OCH2CH2F, OCH2CHF2, OCH2CF3, 0CH2CH2C1, S-cyclohexyl, S-C,-Hceller SCH^C,!!,-;

DDZOO

Rber C1-C3alkyl, cyclopropyl, C1~C3alkoxy, C^- C^

alkylthio, C1~C3alkylsulfinyl, C1~C3alkylsulfonyl, allyloxy, allylthio, allylsulfinyl, allylsulfonyl, propargyloxy, propargylthio, propargylsulfinyl, propargylsulfonyl, 0CF2H, OCH2CH2F, OCH2CHF2, OCH2CF3, 0CH2CH2C1 eller C,-C3alkyl substituert med 1-3

atomer F eller Cl, eller C^-C,, alkyl substituert med OCH3eller SCH3;

X er CH3, OCH3, OCH2H5, Cl, Br eller OCF2H;

Y er C1-C2 alkyl, C^- C2 alkoxy, OCF2H, OCH2CH2F,

OCH2CHF2, OCH2CF3, NHCH3 eller N(CH3)2;

Z er CH eller N;

og deres for jordbruksformål egnede salter,

forutsatt at

1) når X er Cl eller Br, må Z være CH, mens Y er Cj-C2, alkoxy, NHCH3 eller N(CH3)2, 2) når R^er SCH3, må R være H, mens R^ er CH3, X er

OCH3, Y er OCH3og Z er CH,

3) når R^er OCH3, må R være H, mens R^ er CH3, X er OCH3,

Y er CH og Z er N,

4) når hverken X eller Y er OCF2H, må R2være Ra,

4a) når R2er R^, er X eller Y forskjellig fra OCF2H,

5) når X eller Y er OCF2H, må Z være CH, og

6) når den ene av X og Y er OCF2H, må den andre være CH3, OCH3eller OCF2H.

Forbindelser som foretrekkes på grunn av særlig høy herbicid aktivitet eller plantevekstregulerende aktivitet og/ eller fordi de er lettere å fremstille, er: 1) Forbindelser med formel I, hvor R0 er R,, og R er /.a. a CH30, CH3S, CH3S02, C3~C6 alkenyloxy, C3-C6alkynyloxy, C3~Cg alkenylthio, C-^-C^ alkenylsulfinyl, C3~Cg alkenylsulfonyl, C-^-C^alkynylsulfinyl, C3~Cg alkynylsulfonyl, C2~Cg alkyl substituert med 1-3 atomer F, Cl eller Br, CH2F, CHF2, C^- C^ alkyl substituert med Cj-C2 alkoxy, C^-C,, alkylthio, Cj-C.-, alkylsulf inyl, eller C^- C2 alkylsulf onyl, OCH2CH2OCH3 , OCH2CH2SCH3, OCH2CH2S(0)CH3, OCH2CH2S02CH3, OCF2H, OCH2CH2F, OCH2CHF2, OCH2CF3 eller 0CH2CH2C1.

2) Forbindelser ifølge punkt (1) hvor R er H.

3) Forbindelser ifølge punkt (2) hvor R cl er CEJ^ O, CH3S, CH3S02, C3~C4 alkenyloxy, C3~C4alkenylthio,

C3~C4alkenylsulfinyl, C3~C4alkenylsulfonyl,

C2~ C3 alkyl substituert med 1-3 atomer F eller Cl, CH2F, CHF2, C1-C2 alkyl substituert med C1~C2alkoxy, C1~C2alkylthio, C^- C2 alkylsulfinyl eller C^- C2 alkylsulfonyl, OCHF2, OCH2CH2F, OCH2CF3eller 0CH2CH2C1. 4) Forbindelser ifølge punkt (3), hvor R er CH3eller CH2CH3, X er CH3, OCH3 eller Cl, og Y er CH3, OCH3, C2H5eller OC2H5. 5) Forbindelser ifølge punkt (4), hvor R cLer allyloxy, allylthio, propargyloxy, propargylthio, CH2F, OCHF2, OCH2CH2F, CH3S eller CH3S02. 6) Forbindelser med formel I hvor R z „ er R a og R aer C2-Cg alkoxy, C2~Cg alkylthio, C2~Cg alkylsulfonyl, C^-Cg alkylsulfinyl, S-cyclohexyl, S-CgH5eller SCH ~ C -H,- • 2 6 5

7) Forbindelser ifølge punkt (6), hvor R er H.

8) Forbindelser ifølge punkt (7), hvor R^ er C2~C4alkoxy, C2~C4alkylthio, C2~C4alkylsulfonyl eller C|-C4alkylsulfinyl. 9) Forbindelser ifølge punkt (8), hvor R^ er CH3eller C2H5, X er CH3, OCH3er Cl, og Y er CH3, OCH3,

C_HCeller 0CoHc.

2 5 2 5 10) Forbindelser ifølge punkt (9), hvor R er C^-C, alkoxy, C2~C3alkylthio eller C^-C3alkylsulfinyl. 11) Forbindelser med formel I, hvor R2er R^, og R^er C-|-C2 alkyl, cyclopropyl, C^-C2alkoxy, C^- C^ thioalkyl, C1~C3 alkylsulfinyl, C^-C3alkylsulfonyl, CF3, propargyloxy, propargylthio, propargylsulfinyl, propargylsulfonyl, OCF2H, OCH2CH2F, OCH2CHF2, OCH2CF3, 0CH2CH2C1 eller C2alkyl substituert med OCH3eller

SCH3 .

12) Forbindelser ifølge punkt (11), hvor R er H, R., er C,-C2alkyl, Rber C1~C2 alkyl, C.j-C2alkoxy, C^- C2

alkylthio, CF3eller 0CF2H, og Y er CH3eller OCH3. 13) Forbindelser ifølge punkt (12), hvor Rber CH3, OCH3, OCH2CH3eller CF3.

14) Forbindelser med formel I, hvor er R^, og R^

er propyl, propyloxy, allyloxy, allylthio, allylsulfinyl, allylsulfonyl, CH3OCH2, CH3SCH2, CH2F, CHF2, C2~C3 alkyl substituert med 1-3 atomer F eller C.j-C3 alkyl substituert med 1-3 atomer Cl. 15) Forbindelser ifølge punkt (14), hvor R er H, R^ er C1~C2 alkyl, Rber CH2F eller CH2CH2F, og Y er CH3eller OCH3.

Forbindelser som er særlig foretrukne fordi de har særlig høy herbicid aktivitet, har særlig høy plantevekstregulerende aktivitet og/eller er særlig lette å fremstille, er: 2- ff( 4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-aminocarbonyl/-amino-sulfonyl/-4-(methylthio)-benzoesvre-methylester, smp. 201-202°C.

4-methoxy-2-/7~(4-methoxy-6-methyl-1,3,5-triazin-2-yl)-aminocarbonylj-aminosulfonyl7-benzoesyre-methylester, smp. 190-192°C.

2-/'[[ A- (dif luormethoxy) -6-methoxypyrimidin-2-yl_7-amino-carbonyl7-aminosulfonyl7-4-ethoxy-benzoesyre-methylester, smp. 195-196°C.

Oppfinnelsen angår også preparater inneholdende de ovenfor beskrevne forbindelser og anvendelse av forbindelsene og preparatene som herbicide midler for påføring før eller etter spiring eller som plantevekstregulerende midler.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved hjelp av en eller flere av de følgende metoder angitt ved ligninger 1-3 og 14.

Som vist i ligning 1 kan forbindelsene med formel I fremstilles ved omsetning av et passende substituert sulfonyliso-cyanat med formel (1) med en passende amino- eller methylamino-heterosyklus med formel (2).

Ligning 1

I ligningen har A formelen

mens R, R^ , R2 , X, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger.

Reaksjonen utføres best i inerte aprotiske organiske oppløsningsmidler, såsom diklormethan, 1,2-diklorethan, tetrahydrofuran eller acetonitril ved temperatur mellom 20 og 85°C. Rekkefølgen ved tilsetningen er ikke av avgjørende betydning. Imidlertid er det ofte hensiktsmessig å tilsette sylfonyliso-cyanatet eller en oppløsning av dette i reaksjonsoppløsnings-midlet til en omrørt suspensjon av aminet.

I enkelte tilfeller er det ønskede produkt uoppløselig

i reaksjonsoppløsningsmidlet ved romtemperatur og krystalliserer ut fra dette i ren form. Produkter som er oppløselige

i reaksjonsoppløsningsmidlet, isoleres ved avdampning av opp-løsningsmidlet. Forbindelser med formel I kan så renses ved triturering av inndampningsresten med oppløsningsmidler såsom 1-klorbutan eller ethylether, og filtrering, ved omkrystallisering fra blandinger av oppløsningsmidler som f.eks. 1,2-diklorethan, 1-klorbutan og heptan, eller ved kromatografering på silicagel.

Mange av forbindelsene med formel I kan fremstilles etter fremgangsmåten vist i ligning 2, hvor A, R, R^og R2har de ovenfor angitte betydninger.

Ligning 2

Reaksjonen vist i ligning 2 utføres ved at fenylcar-. bamater med formel (3) bringes i kontakt med amino-hetero-sykluser med formel (2) i et inert organisk oppløsningsmid-del, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, ved temperaturer på 20-100°C i et tidsrom av fra 30 minutter til 24 timer. Produktet kan isoleres ved avdampning av reaksjonsoppløsnings-midlet og renses ved de ovennevnte metoder.

Fenylcarbamater med formel (3) kan fremstilles ved hjelp av de metoder som er beskrevet i europeisk patentsøk-nad nr.81810282.4 (publikasjonsnummer 44 808) eller i sydafrikansk patentsøknad nr. 825042, eller ved hjelp av modifikasjoner av slike fremgangsmåter som vil være kjent for fagmannen .

Alternativt kan mange av formel I fremstilles ved hjelp av den metode som angis ved ligning 3, hvor A, R^og R>2 har de ovenfor angitte betydninger, og R er H.

Ligning 3

Reaksjonen ifølge ligning 3 kan utføres ved at ekvi-molare mengder av et sulfonamid med formel (4) bringes i kontakt med et heterocyclisk fenylcarbamat med formel (5) i nærvær av en ekvimolar mengde 1 , 8-diazabicyclo-/~5 , 4 , 0_7-undec-7-en (DBU) etter metoder analoge med dem som beskrives i sydafrikansk patentsøknad nr. 830441. Fenylcarbamatet med formel (5) kan fremstilles etter metoder som er beskrevet i sydafrikansk patentsøknad nr. 825671 og sydafrikansk patentsøk-nad nr. 825045, eller ved hjelp av modifikasjoner av slike fremgangsmåter som vil være kjent for fagmannen.

Noen av forbindelsene med formel I kan fremstilles ut fra forbindelser med formel I hvor R2er OH eller SH. Se ligning 14 for en redegjørelse for denne metode.

De usubstituerte og substituerte alkoxy-, alkenyloxy-og alkynyloxy-benzensulfonamider med formel (4a) som benyttes som mellomprodukter, kan fremstilles ved hjelp av én eller flere av de følgende generelle metoder.

Som vist ved ligning 4 starter man med en meget nyttig generell metode med en substituert fenol (6).

Ligning 4

hvor R I har den ovenfor angitte betydning, og Rj _ er C..I -C6, alkyl, C3-C6alkenyl, C3-Cg alkynyl, CF2H, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CH2OCH3, CH2CH2SCH3, CH2CF3, CH2CH2C1. M1 er Na eller K. X er Cl, Br, J,

En oppløsning eller oppslemning av 4-hydroxy-2-nitrobenzoesyre (6) i et egnet polart, aprotisk oppløsningsmiddel, såsom diklormethan eller N,N-dimethylformamid (DMF), behandles med minst to ekvivalenter R^ x-\ (7) i nærvær av minst to ekvivalenter av en egnet base, såsom N,N-diisopropylethy-lamin eller kaliumcarbonat, ved en temperatur mellom 2 0 og 155°C i 4-16 timer (ligning 4a). Dersom oppløsningsmidlet er blandbart med vann, blir dette så avdampet, og residuet tas opp i diklormethan. Produktoppløsningen vaskes med vandig natrium- eller kaliumcarbonatoppløsning og vandig saltsyre og tørres så over et egnet tørremiddel, såsom magnesiumsulfat. Ved filtrering og avdampning av oppløsningsmidlet fåes (8) tilbake i halvt renset form. Det kan renses ytterligere gjennom omkrystallisering eller ved kromatografering på en kolonne av silicagel. De nødvendige alkylerings-, alkenylerings- og alkynyleringsmidler I^X^ ^ er enten kjent eller de kan fremstilles ved hjelp av et stort utvalg av metoder som er kjent i faget.

I tilfeller hvor R3 ikke er det samme som R^, behandles esteren (8) med minst én ekvivalent natrium- eller kalium-hydroxyd i en blanding av vann og et egnet organisk co-oppløs-ningsmiddel, såsom ethanol eller p-dioxan, ved en temperatur mellom 20 og 100°C i 4-16 timer (ligning 4b). Reaksjonsblandingen blir så surgjort med konsentrert saltsyre. Dersom produktet skilles ut i krystallinsk form, oppsamles dette. :i motsatt fall ekstraheres den vandige oppløsning med ether. Ether-oppløsningen tørres over natriumsulfat og filtreres, og opp-løsningsmidlet avdampes, hvorved man får carboxylsyren (10).

For å overføre en carboxylsyre (10) til en ester (12) behandles en oppløsning av syren i pyridin først med p-toluensulfonylklorid og deretter med R^OH (11) i henhold til den generelle metode ifølge J.H. Brewster og C.J. Ciotti,

Jr., J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 6214.

Alternativt kan carboxylsyren (10) overføres til esteren (12) ved anvendelse av et overskudd av R^OH (11) og en sterk syre som katalysator, såsom hydrogenklorid, i henhold til CA. Buehler og D.E. Pearson, Survey of Organic Syn-theses, Wiley-Interscience, New York, 1970, sider 802-907 (ligning 4c).

Nitrobenzenet (12) reduseres til anilinet (13) enten ved anvendelse av jern i eddiksyre i henhold til CA. Buehler og D.E. Pearson ( ibid. sider 413-414) eller ved hydrogenering under anvendelse av platinasulfid som katalysator og betin-gelsene ifølge F.S. Dovel og H. Greenfield, J. Am. Chem. Soc, 87, 2767 (1 965) (ligning 4d) . Når de øvrige substituenter ikke erømfintlige overfor hydrogenering. >.eller hydrogenolyse, kan palladium erstatte platinasulfid som katalysator.

Anilinet (13) overføres til sulfonylkloridet (14) under anvendelse av de generelle metoder ifølge H. Meer-wein, G. Dittmar, R. Gollner, K. Hafner, F. Mensch, 0. Stein-fort, Chem. Ber., 90, 841 (1957) (ligning 4e). For å begrense hydrolysen av produktet under koblingstrinnet er det fordelak-tig å benytte diklormethan som et co-oppløsningsmiddel.

Til slutt amineres sulfonylkloridet (14) til (4a) under anvendelse av to ekvivalenter ammoniakk i diklormethan-oppløsning ved en temperatur mellom -30 og -10°C (ligning 4f).

Alternativt kan mange av sulfonamidene (4a) fremstilles ved hjelp av en metode som er angitt ved ligning 5, og hvor man starter med 2,4-dihydroxybenzoesyre (15).

Ligning 5 hvor M^, R. og har de ovenfor angitte betydninger og R3er C^Cg alkyl, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CH2OCH3, CH2CF3, CH2CH2C1, CF2H eller benzyl.

Fenolen (1-5) settes til en oppløsning av to ekvivalenter natrium i vannfri methanol, ethanol eller amylalkohol. Litt mer en ekvivalent ^ tilsettes, og blandingen kokes med tilbakeløpskjøling i 4-24 timer. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, pg residuet fordeles mellom 1 N saltsyre og ether. Etherfasen tørres over natriumsulfat og filtreres. Ved avdampning av etheren fåes fenolen (16) tilbake (ligning 5a) .

Carboxylsyren (16) overføres til esteren (17) ved anvendelse av et overskudd av R^OH og en sterk syre som katalysator, f.eks. hydrogenklorid, i henhold til CA. Buehler og D.E. Pearson (op. eit., sider 802-807) (ligning 5b).

Fenolen (17) overføres til thiocarbamatet (18) ved anvendelse av dimethylthiocarbamoylklorid og -1,4-diazabicyclo-[ 2 ,2 , 2j7-octan (DABCO) i N,N-dimethylf ormamid i henhold til den generelle metode ifølge M.S. Newman og H.A. Kårnes,

J. Org. Chem. 1 966, 3_1_, 3980 (ligning 5c) . Alternativt kan

en blanding av fenolen (17), minst én ekvivalent dimethylthiocarbamoylklorid, minst én ekvivalent triethylamin Et^N

og en katalyserende mengde 4-dimethylaminopyridin (DMAP) i diklormethan kokes med tilbakeløpskjøling i 1-7 dager. Reaksjonsblandingen vaskes med 1 N saltsyre og 10% vandig nat-riumhydroxydoppløsning, hvoretter den tørres over magnesiumsulfat og filtreres. Ved avdampning av oppløsningsmidlet fåes tilbake et urent (18), som kan renses ved kromatografering på silicagel eller ved omkrystallisering, dersom det er krystallinsk .

Thiocarbamatet (18) overføres til dets isomer (19) ved oppvarmning i henhold til den generelle metode ifølge M.S. Newman og H.A. Kårnes (op. eit.) (ligning 5d).

Til en oppløsning av (19) i vannfri R^0H(11) settes litt mer enn en ekvivalent NaOR^ (20). Blandingen oppvarmes ved 60-70°C i 0,5-1 time. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, og residuet fordeles mellom diklormethan og vann. Den vandige fase vaskes med diklormethan, surgjøres med 12 N saltsyre og ekstraheres med diklormethan. Diklormethanekstraktene tørres over natriumsulfat og filtreres. Ved avdampning av oppløsnings-midlet fåes thiolen (21) tilbake (ligning 5e).

Til en blanding av thiolen (21) og minst én ekvivalent natriumformiat i maursyre settes minst tre ekvivalenter hydrogenperoxyd med en slik hastighet at temperaturen holdes mellom 40 og 50°C. Reaksjonsblandingen oppvarmes så 45-55°C

i 1-5 timer. Overskuddet av peroxyd ødelegges med natrium-sulf itt, og oppløsningsmidlet avdampes. Residuet settes til et overskudd av thionylklorid, og en katalyserende mengde N,N-dimethylformamid (DMF) tilsettes. Blandingen kokes med tilbakeløpskjøling i 8-24 timer, hvoretter oppløsningsmidlet avdampes. Residuet fordeles mellom vann og ether. Etheropp-løsningen vaskes med vandig natriumcarbonatoppløsning, tørres over magnesiumsulfat og filtreres. Ved avdampning av oppløs-ningsmidlet fåes sulfonylkloridet (14) tilbake (ligning 5f).

Til slutt amineres sulfonylkloridet (14), hvorved man får sulfonamidet (4a), som allerede beskrevet i forbindelse med ligning 4f (ligning 5g).

De fleste av sulfonamidene (4a) kan fremstilles etter den metode som er angitt ved ligning 6, idet man starter med 6-hydroxysaccharin (22).

Ligning 6

hvor R 1 og X 1 har de ovenfor angitte betydninger, og R^ er Cj-Cg alkyl, C3-Cg alkenyl, C3-C6alkynyl, CF2H, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH2CH2C1, CH2CH2OSH3 eller CH2CH2SCH3.

6-Hydroxysaccharin (22) fremstilles som beskrevet av C.Finzi og M. Colonna, Atti. accad. Lincei, Classe, sei. fis., mat, nat., 1937, 26, 19 ( Chem. Abst. 1938, 32, 3762). Alternativt kan forbindelsen (4a), hvor R1= CH3og R3= CgH5CH2, fremstilles med metoden angitt ved ligning 5. En oppløsning av dette sulfonamid i diklormethan behandles med en ekvivalent 1 , 8-diazabicyclo-/~5 , 4 , 0_7-undec-7-en (DBU) . Oppløsningsmidlet avdampes, og residuet oppløses i den minst mulige mengde vann og surgjøres med konsentrert saltsyre for å utfelle 6-benzyl-oxysaccharin. Dette oppløses i ethanol inneholdende palladium som katalysator. Blandingen hydrogeneres ved 20-40°C og 0,07-0,7 kg/cm 2, inntil hydrogen ikke lengder opptas. Ved filtcering og avdampning av oppløsningsmidlet fåes 6-hydroxysaccharin (22).

Ved metoden angitt ved ligning 6a settes 6-hydroxysaccharin (22) til en oppløsning av to ekvivalenter natrium i vannfri methanol, ethanol eller amylalkohol. Litt mer enn en ekvivalent I^X-j (7) tilsettes, og blandingen kokes med til-bakeløpsk jøling i 4-24 timer. Oppløsningsmidlet fjernes så

i vakuum, og residuet oppløses i den minst mulige mengde vann. Det foretas surgjøring med konsentrert saltsyre. Dersom produktet krystalliseres ut, blir dette oppsamlet, vasket med fortynnet saltsyre og tørret. Dersom det ikke krystalliserer, ekstraheres den vandige blanding med diklormethan. Diklorme-thanfasen tørres over natriumsulfat og filtreres. Ved avdampning av oppløsningsmidlet fåes saccharinet (23) tilbake (ligning 6a) .

En oppløsning eller oppslemning av saccharinet (23)

i R^OH(11) mettes med hydrogenklorid. Blandingen oppvarmes ved 65-80°C i 1-6 timer. Oppløsningsmidlet og hydrogenklorid avdampes. Residuet oppløses i diklormethan, vaskes med vandig natriumbicarbonatoppløsning, tørres over natriumsulfat og filtreres. Ved avdampning av oppløsningsmidlet fåes sulfon-

amidet (4a) (ligning 6b).

Alternativt kan saccharinet (22) åpnes til sulfonamidet (24) under anvendelse av de betingelser som allerede er omtalt for omdannelsen av (23) til (4a) i ligning 6b (ligning

6c). Til en oppløsning av sulfonamidet (24) i vannfri methanol, ethanol, amylalkohol eller et egnet aprotisk oppløsningsmiddel såsom N,N-dimethylformamid settes én ekvivalent natrium- eller kaliummethoxyd, -ethoxyd eller -tert-butoxyd, hvoretter alky-leringsmidlet R^X^(7) tilsettes. Blandingen holdes ved 20-80°C i 1-8 timer. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, og residuet oppløses i diklormethan, vaskes med vandig natriumbi-carbonatoppløsning, tørres over Na2SO^og filtreres. Ved avdampning av oppløsningsmidlet fåes sulfonamidet (4a) (ligning 6d) .

Sulfonamider med formel (4b) kan fremstilles etter metoden angitt ved ligning 7.

Ligning 7

hvor M1#R1og x har de ovenfor angitte betydninger, mens X2 er F, Cl, Br eller J og R4er c^-Cg alkyl, c^-Cg alkenyl, C3"C6 alkYnYl# cyclohexyl, CgH5eller CH2C6H5.

Hydroxysaccharinet (22) overføres til thiocarbaraatet (25) ved bruk av dimethylthiocarbamoylklorid og 1,4-diazabicyclo-/2,2,2/-octan (DABCO) i N,N-dimethylformamid i henhold til den generelle metode ifølge M.S. Newman og H.A. Kårnes (op. eit.) eller modifikasjoner av denne som vil være velkjente for fagmannen (ligning 7a).

Thiocarbamatet (25) overføres til dets isomer (26)

ved oppvarmning i henhold til den generelle metode ifølge M.S. Newman og H.A. Kårnes (ibid.) eller modifikasjoner av denne som vil være velkjente for fagmannen (ligning 7b).

Til en oppløsning av (26) i vannfr-i methanol settes litt mer enn to ekvivalenter natriummethoxyd. Blandingen oppvarmes ved 60-70°C i 0,5-1 time. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, og residuet fordeles mellom diklormethan og vann. Den vandige fase vaskes med diklormethan og surgjøres med konsentrert saltsyre. Dersom saccharinet (27) krystalliserer ut, blir dette oppsamlet, skyllet med fortynnet kald saltsyre og tørret. Dersom det ikke krystalliseres ut, ekstraheres den vandige fase med diklormethan. Diklormethanekstraktene tørres over natriumsulfat og filtreres. Ved avdampning av opp-løsningsmidlet fåes saccharin (27) tilbake (ligning 7c).

Mercaptanet (27) settes til en oppløsning av to ekvivalenter natrium i vannfri methanol, ethanol eller amylalkohol. Litt mer enn en ekvivalent R^X^(28) tilsettes, og blandingen kokes med tilbakeløpskjøling i 1-8 timer. De nødvendige alkylerings-, alkenylerings- og alkynyleringsmidler R4X^(28) er enten kjent i faget eller de kan fremstilles ved hjelp av et bredt utvalg av metoder som er kjent i faget.

Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, og residuet opp-løses i den minst mulige mengde vann. Oppløsningen surgjøres med konsentrert saltsyre. Dersom saccharinet (29) krystalliserer ut, blir dette oppsamlet, vasket med kald, fortynnet saltsyre og tørret. Dersom det ikke krystalliserer ut, ekstraheres den vandige blanding med diklormethan. Diklormethan-fasen tørres over natriumsulfat og filtreres. Ved avdampning av oppløsningsmidlet fåes saccharinet (27) tilbake (ligning

7d) .

Alternativt kan saccharinet (29) i mange tilfeller fremstilles ved behandling av et halogensaccharin (30) i et polart, aprotisk oppløsningsmiddel, såsom N-N-dimethylfor-mamid ved 20-100°C med minst to ekvivalenter av det tilsvarende thiolat med formel (31) i 4-24 timer. Reaksjonsblandingen opparbeides til avdampning av oppløsningsmidlet. Residuet oppløses i den minst mulige mengde vann og surgjøres med konsentrert saltsyre. Dersom saccharinet (19) krystalliseres ut, frafiltreres dette. I motsatt fall ekstraheres den vandige oppløsning med diklormethan. Ved avdampning av oppløs-ningsmidlet fåes saccharinet (29) (ligning 7e).

Halogensaccharinene med formel (30) som benyttes som utgangsmaterialer, kan fremstilles ved overføring av de tilsvarende 4-halogen-2-nitrobenzoesyrer til estere av 2-(amino-sulfonyl)-4-halogenbenzoesyre ved hjelp av metoder analoge med dem beskrevet i forbindelse med ligning 4. Disse estere lukkes til de tilsvarende sacchariner med formel (30) ved behandling med DBU i henhold til den generelle metode som allerede er blitt beskrevet for fremstilling av 6-benzyloxysac-charin.

Saccharinet (29) åpnes så til sulfonamidet (4b) under anvendelse av de betingelser som det er redegjort for i forbindelse med overføringen av (23) til (4a) i henhold til ligning 6b (ligning 7f).

Alternativt kan saccharinet (27) åpnes til sulfonamidet (32) ved anvendelse av de betingelser som er omtalt for over-føringen av (23) til (4a) i henhold til ligning 6d (ligning 7g). Thiolen (32) overføres så til (4b) under anvendelse av den metode som er beskrevet for overføringen av (24) til

(4a) i henhold til ligning 6d (ligning 7h).

De fleste sulfonamider med formel (4b) (hvor R^ og R^har den ovenfor angitte betydninger) kan også fremstilles ved hjelp av syntesemetoder som er analoge med dem beskrevet for R1=R4=CH3 i eksempler 9-15.

Sulfonamider med formel (4c) kan fremstilles etter me toden angitt ved ligning 8.

Ligning 8 hvor er som ovenfor angitt, R,- er C^-C^alkyl, cyclopropyl, CH2F, CHF2, OCF2H, OCH2CH2F, OCH2CHF2, OCH2CF3, 0CH2CH2C1, C2~Cg alkyl substituert med 1-3 atomer F eller Cl eller C^-C^ alkyl substituert med C^-C2 alkoxy, Cl, Br eller J; R6 er CH3eller C2H5; R? er C^- C^ alkyl, cyclopropyl, CH2F, CHF2, OCF2H. OCH2CH2F, OCH2CHF2, OCH2CF3, 0CH2CH2C1, C2-Cg alkyl substituert med 1-3 atomer F eller Cl, eller C^-C^

alkyl substituert med C^-C2 alkoxy eller C^-C2alkylthio, M2 er Na eller K.

De som utgangsmaterialer anvendte nitrobenzener (33)

er enten kjent i faget eller de kan fremstilles ved hjelp av en rekke metoder som er kjent i faget. Enkelte av disse metoder inkluderer nitrering (for en oversikt, se G. Lehmann,

H. Eichmann "Formation of Carbon-Nitrogen Bonds" i Preparative Organic Chemistry, G. Hilgetag, A. Martini ed., Wiley-Interscience, New York, 1972) av det koblingsprodukt som fåes ved omsetning av det passende halogenid med difenylcuprat (for en oversikt, se G.H. Posner "Substitution Reactions

Using Organocopper Reagents" i Organic Reactions, Vol. 22, W.G. Dauben ed., Wiley, New York, 1975).

En annen metode er Friedel-Crafts-acylering av ben-

zen med det passende syrehalogenid eller -anhydrid (for en oversikt, se G.A. Olah. Friedel- Crafts and Related Reactions, Volumes I-IV, Wileyrlnterscience, New York, 1963-1965), med påfølgende reduktiv fjerning av carbonyloxydasjonen (for en oversikt, se C.Bischoff, P.-G. Dietrich, E. Hoft, D. Murowski, "Formation of Carbon-Hydrogen Bonds" i Preparative Organic Chemistry, G. Hilgetag, A. Martini ed., Wiley-Interscience, New York, 1972) og påfølgende nitrering.

Ytterligere en annen metode involverer overføring av

de passende 4-nitrobenzylalkoholer, 4-nitrobenzylaldehyd eller 4-nitrobenzylketoner til deres mono- eller difluoralkylhomo-loge under anvendelse av de betingelser som omtales av G.A. Boswell, Jr., W.C. Ripka, R.M. Scribner, C.W. Tullock, "Fluorination by Sulfur Tetrafluoride" og C.M. Sharts. W.A. Sheppard "Modern Methods to Prepare Monofluoroaliphatic

Compounds" in Organic Reactions, Vol. 21, W.G. Dauben ed., Wiley, New York, 1974).

Nitrobenzenet (33) reduseres til anilinet (34) under anvendelse av de betingelser som allerede er omtalt for over-føringen av (12) til (13) ifølge ligning 4d (ligning 8a).

Anilinet (34) i et egnet oppløsningsmiddel såsom ben-zen behandles med minst én ekvivalent eddiksyreanhydrid og kokes med tilbakeløpskjøling i 8-24 timer. Reaksjonsblandingen kjøles, og dersom acetanilidet (35) krystalliseres ut, blir dette oppsamlet og tørret. Dersom det ikke krystalliserer ut, blir benzenoppløsningen vasket med 1 N saltsyre og vandig natriumbicarbonatoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og filtrert. Ved avdampning av oppløsningsmidlet fåes acetanilidet (35) (ligning 8b).

Acetanilidet (35) nitreres så under anvendelse av de generelle betingelser som omtales av G. Lehmann og H. Teich-mann (op. eit.), hvorved man får nitroacetanilid (36) (ligning 8c) .

En oppslemning av acetanilidet (36) i 1 N saltsyre kokes med tilbakeløpskjøling inntil alt fast stoff er blitt opp-løst. Oppløsningen gjøres så svakt basisk med natriumbicarbonat og ekstraheres med diklormethan. Diklormethanekstraktene tørres over natriumsulfat og filtreres. Ved avdampning av opp-løsningsmidlet fåes anilinet (37) tilbake (ligning 8d).

Da saltpetersyren benyttet i reaksjonen angitt ved ligning 8c kan virke som et oxydasjonsmiddel, kan anilinets (37) substituent Rbrikke inneholde noen alkylthiogruppe. Imidlertid kan R^være en hvilken som helst substituent som er tillatt for R^men som ikke inneholder noen alkylthiogruppe. I disse tilfeller sløyfes reaksjonen angitt ved ligning 8e,

og anlininet (39) som benyttes i henhold til ligning 8f, fremstilles som anilinet (37).

I de tilfeller hvor R-, ikke inneholder noen alkylthiogruppe, fremstilles det alkylthio-inneholdende anilin (39) derimot ut fra et homologt anilin (37) som har en substituent R,- inneholdende et fortrengbart halogenatom i den stilling hvor alkylthiogruppen skal anbringes. For å avstedkomme for- trengningen av halogenet med alkylthiogruppen behandles en oppløsning av halogenid (35) i et egnet oppløsningsmiddel såsom N,N-dimethylformamid med litt mer enn en ekvivalent av det passende natrium- eller kaliumalkylthiolat (38). Blandingen holdes ved 20-100°C i 1-8 timer. Oppløsningsmidlet blir så avdampet, og residuet deles mellom vann og diklormethan. Diklormethanoppløsningen føres over natriumsulfat og filtreres. Etter avdampning av oppløsningsmidlet fåes thio-forbindelsen (39) (ligning 8e).

Anilinet (39) blir så diacotert og underkastet Sand-meyer-reaksjonen i henhold til den generelle metode ifølge G.T. Morgan og E.A. Coulson, J. Chem. Soc. 1929, 2551, hvorved man får nitrilet (40) (ligning 8f).

En oppslemning av nitrilet (40) i 75-80% vandig svovelsyre oppvarmes ved 95-100°C i 2-5 timer. Det tilsettes så i små porsjoner, i løpet av 1-2 timer og ved en temperatur på 80-100°C, 1,5-2,5 ekvivalenter natriumnitritt. Oppvarm-ningen fortsettes i ytterligere 0,5-1 time, hvoretter blandingen kjøles og helles over i et overskudd av is. Dersom carboxylsyren (41) krystalliserer ut, blir den frafiltrert, skyllet med isvann og tørret. Dersom den ikke krystalliserer ut, ekstraheres den vandige blanding med diklormethan. Diklor-methanoppløsningen ekstraheres med vandig 10% natriumcarbo-natoppløsning. Den vandige ekstrakt surgjøres med konsentrert saltsyre. Dersom carboxylsyren (41) så krystalliserer ut, blir den oppsamlet, skyllet med isvann og tørret. Dersom den ikke krystalliserer ut, ekstraheres den vandige oppløsning med ether. Etherekstraktene tørres over magnesiumsulfat og filtreres. Etter avdampning av oppløsningsmidlet fåes carboxylsyren (41) tilbake (ligning 8g).

Ved anvendelse av de ovenfor beskrevne metoder kan carboxylsyren (41) overføres til sulfonidet (4c) (ligning 8h).

Sulfonamider med formel (4c), hvor er C^-C^-alkyl substituert med en C1-C2-alkylsulfinyl- eller -alkylsulfinyl-gruppe, kan fremstilles ved persyreoxydasjon av de tilsvarende sulfonamider med formel (4c), hvor R-, er en C^-C^ alkylgruppe substituert med en C^-C2_alkylthiogruppe, under anvendelse av metoder analoge med dem beskrevet for fremstillingen av sulfinylsulfonamider med formel (4d, n=1) og sulfonylsulfonamider med formel (4d, n=2) i henhold til ligning 9 (se nedenfor).

Sulfinylsulfonamidene med formel (4d, n=1) og sulfonyl-aulfonamidene med formel (4d, n=2) kan fremstilles ut fra de tilsvarende thiosulfonamider med formel 4b) som angitt ved ligning 9.

Ligning 9

hvor R^og R^har de ovenfor angitte betydninger og n er 1 eller 2.

For fremstilling av sulfinylsulfonamidene med formel 4d, n=1) settes en oppløsning av én ekvivalent av en persyre, såsom 3-klorperoxybenzoesyre, i et inert oppløsningsmiddel, såsom diklormethan, til en omrørt oppløsning av det passende thiosulfonamid (4b) i et inert oppløsningsmiddel, såsom en blanding av diklormethan og tetrehydrofuran, ved 0-5°C. Blandingen oppvarmes så til 20-40°C. Når det ved tynnskiktskromatografering er blitt påvist at sulfonamidet (4b) er blitt oxydert, blir blandingen vasket i tur og orden med 5% vandig natriumsulfittoppløsning, mettet vandig natriumbicarbonatopp-løsning, vann og saltoppløsning, hvoretter den tørres over MgSO^. Ved avdampning av oppløsningsmidlet fåes sulfinylsul-fonylamidet med formel (4d, n=1).

For fremstilling av sulfonylsulfonamider med formel 4d,n=2) settes en oppløsning av mer enn to ekvivalenter (kun to ekvivalenter når R^er alkenyl eller alkynyl) av en per syre, såsom 3-klorperoxybenzoesyre, i et inert oppløsnings-middel som f.eks. 1,2-diklorethan, til en omrørt blanding av det passende thiosulfonamid (4b) i et inert oppløsningsmiddel, såsom 1,2-diklorethan, inneholdende 1-5 mol% av en fri-ra-dikal-inhibitor, såsom 4,4-thiobis-(6- tert-butyl-m-cresol). Blandingen opppvarmes til 50-80°C. Når det ved tynnskiktskro-matografi er blitt påvist at thiosulfonamidet (4b) og sul-finylsulfonamid-mellomproduktet (4d, n=1) er blitt forbrukt, blir blandingen avkjølt og fortynnet med tetrahydrofuran for å holde sulfonamidet i oppløsning. Ved anvendelse av den samme opparbeidelsesmetode som allerede er blitt beskrevet for fremstillingen av sulfinylsulfonamidene (4d, n = 1), fåes sulfonylsulfonamidene med formel (4d, n=2).

Sulfonylisocyanater (1) fremstilles ut fra de tilsvarende sulfonamider (4) ved hjelp av en av de følgende to generelle metoder.

Ligning 10

hvor R. og R- har de ovenfor angitte betydninger og (4)

er (4a), (4b), (4c) eller (4d).

Sulfonamidet (4) og et alkylisocyanat (f.eks. butyl-isocyanat) i xylen eller annet oppløsningsmiddel med koke-punkt høyere enn 135°C blandes i nærvær eller fravær av en katalyserende mengde 1 , 4-diaza-/~2 , 2 ,2_7-bicyclooctan (DABCO)

og oppvarmes til 135-140°C. Etter 5-60 minutter tilsettes fosgen langsomt til den oppvarmede blanding med en slik hastighet at temperaturen forblir mellom 133 og 135°C. Når forbruket av fosgen har opphørt, blir blandingen avkjølt og filtrert for å fjerne uoppløselig materiale. Til slutt avdampes oppløsningsmidlet, alkylisocyanat og overskudd av fosgen ,

hvorved man får sulfonylisocyanatet (1) tilbake.

Om ønskes, kan alkylisocyanat-sulfonamid-adduktet fremstilles og isoleres før reaksjonen med fosgenet foretas. I dette tilfelle blir sulfonamidet (4), alkylisocyanat og vannfri base (f.eks. i^CO^) blandet i et polart, aprotisk oppløsningsmiddel (f.eks. aceton, butanon eller acetonitril) og kokt med tilbakeløpskjøling i 1-6 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes så med vann, og pH-verdien innstilles på ca. 3 med syre (f.eks. HC1 eller H2S04). Adduktet frafiltreres og tørres, hvoretter det omsettes med fosgen som ovenfor beskrevet. Denne modifikasjon av metoden er- særlig anvendelig når sulfonamidet (4) har høyt smeltepunkt og er lite oppløse-lig i fosgeneringsoppløsningsmidlet.

Sulfonylisocyanater (1) kan likeledes fremstilles ved hjelp av den følgende metode:

Ligning 11

hvor R^og R^er som ovenfor angitt, og (4) er (4a) , (4b) , (4c) og (4d) .

Sulfonamidet (4) kokes med tilbakeløpskjøling i et overskudd av thionylklorid. Reaksjonen fortsettes inntil sul-fonamidprotonene ikke lenger lar seg påvise i det proton-magnetiske resonnansspektrum. Fra 16 timer til 5 dager er vanligvis tilstrekkelig for å fullføre overføring til thio-nylamidet (42) (ligning 11a).

Thionylkloridet avdampes, og residuet behandles med et inert oppløsningsmiddel (f.eks. toluen) inneholdende minst én ekvivalent (vanligvis 2-3 ekvivalenter) fosgen. En katalyserende mengde pyridin (vanligvis 0,1 ekvivalent) tilsettes, og blandingen oppvarmes til 60-140°C, idet 80-100°C foretrekkes. Overføringen til isocyanatet (1) er vanligvis stort sett fullført i løpet av fra 15 minutter til 3 timer (ligning 11b). Blandingen blir så avkjølt og filtrert og opp-løsningsmidlet avdampes, hvorved man får . sulfonylisocyanatet (1) tilbake.

De heterocycliske aminer med formel (2) nedenfor er enten kjent eller beskrevet i denne patentsøknad, eller de kan fremstilles ved hjelp av metoder som vil være selvfølge-lige for fagmannen på området.

For en oversikt over synteser for fremstilling av 2-amino- og 2-methylaminopryimidiner (2, Z=CH) og reaksjoner hvor disse inngår, vises det til The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 16, Wiley-Interscience, New York (1962). For en oversikt over synteser for fremstilling av 2-amino-

og 2-methylamino-s-triaziner (2, Z=CH) og reaksjoner hvor disse inngår, vises det til The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 13, Wiley-Interscience, New York (1959),

F.C. Schaefer, U.S. patentskrift nr. 3 154 537 og F.C. Schaefer og K.R. Huffman J. Org. Chem., 28, 1812 (1963).

Heterocycliske aminer, hvor X eller Y er OCF2H, kan fremstilles som beskrevet i US patentskrift nr. 4 478 ,635.

I noen tilfeller kan heteroringforbindelser med formel (2) fremstilles lettere når R er H enn når R er CH^. Mange heteroringforbindelser (2, R=CH3> kan fremstilles ut fra de tilsvarende heteroringforbindelser (2, R=H) ved hjelp av én av de to følgende metoder eller begge.

Ligning 12

hvor A er som ovenfor angitt.

Ved denne metode behandles en oppløsning eller oppslemning av den passende heterocycliske forbindelse (2, R=H)

i et egnet aprotisk oppløsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran, dioxan eller glym) ved 0-30°C med to ekvivalenter nat-riumhydrid. Etter at gassutviklingen har tatt slutt behandles blandingen med en ekvivalent dimethylcarbonat, og den omrøres så ved 20-30°C i 8-24 timer, hvorved det fåes en oppslemning av natriumsaltet (43) (ligning 12a). Reaksjonsblandingen inneholdende (43) behandles med minst to ekvivalenter jodmethan og oppvarmes så ved 60-80°C i 8-24 timer. Blandingen avkjøles og filtreres, og oppløsningsmidlet avdampes. Residuet tas opp i diklormethan, og det vaskes med vann, hvoretter opp-løsningsmidlet avdampes. Derved fåes N-methyl-carbamat (44,

R=CH3) (ligning 12b).

Carbamatet (44, R=CH3) oppløses i vannfri, alkoholfri kloroform mettet med propylengass. Det tilsettes litt mer enn 1 ekvivalent (vanligvis 1,1-1,2 ekvivalenter) jodtrimethyl-silan, og den omrørte oppløsning oppvarmes ved 50-60°C i 2-4 timer. Blandingen avkjøles, og to ekvivalenter methanol tilsettes. Oppløsningsmidlet avdampes, og residuet tas opp i methanol. Blandingen nøytraliseres forsiktig med 10% natriummethoxyd i methanol, hvoretter oppløsningsmidlet avdampes. Residuet tritureres med isvann. Dersom en utfeining dannes, blir denne frafiltrert, skyllet med isvann og tørret, hvorved man får forbindelsen (2, R=CH3). Dersom det ikke dannes noen utfelning, blir oppløsningen mettet med natriumklorid og ekstrahert med ethylacetat. Etter avdampning av oppløsnings-midlet fåes den heterocycliske forbindelse (2, R=CH3) tilbake (ligning 12c).

Alternativt kan den følgende 2-trinns fremgangsmåte benyttes i mange tilfeller.

Ligning 13

hvor A er som ovenfor angitt.

En oppløsning av aminet (2, R=H) i konsentrert saltsyre behandles med natriumnitrittoppløsning, og klorforbindel- sen (45) isoleres på den vanlige måte ved filtrering av den sure oppløsning (ligning 13a). En representativ metode er beskrevet av Bee og Rose i J. Chem. Soc. C. 1966, 2031,

for det tilfelle hvor Z=CH og X=Y=OCH3.

Den heterocycliske forbindelse (45) oppvarmes så med minst to ekvivalenter methylamin i et egnet inert oppløsnings-middel (f.eks. tetrahydrofuran, glym eller diglym) ved en temperatur mellom 20 og 80°C i 1-18 timer (ligning 13b). Reaksjonsblandingen blir så avkjølt og filtrert. Ved avdampning av oppløsningsmidlet fåes (2, R=CH3) som er forurenset med litt CH^NH^Cl salt. Produktet kan renses ved triturering med isvann eller ved oppløsning i diklormethan, med påfølgende vaskning med en liten mengde vann, tørring og avdampning av oppløsningsmidlet. Ytterligere rensning kan foretas ved omkrystallisering eller kolonnekromatograféring på silicagel.

Som et alternativ til de ovenfor beskrevne metoder, hvor sulfonamidene med formler (4a) og (4b) er fullt utviklet før man danner urea-broen i forbindelsene med formel I, kan mange forbindelser med formel Ia fremstilles etter metoden angitt ved ligning 14.

Ligning 14

hvor R^ , X, X^ , Y og Z er som ovenfor angitt.

W er 0 eller S, og R0 er C.-C, alkyl, C~.- Cc alkenyl, C0-C,

O I O J D JD

alkynyl, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CH2C1,CH2CH2OCH3eller CH2CH2SCH3, når W er 0, og Rg er C^Cg alkyl, C3-C6alkenyl eller C3~Cg alkynyl, cyclohexyl eller CH2CgH^når W er S.

Ved denne metode blir en oppløsning av den passende forbindelse med formel (46) i et polart oppløsningsmiddel såsom en blanding av acetonitril og N,N-dimethylformamid behandlet med to ekvivalenter av en sterk base, såsom natriummethoxyd, hvoretter det tilsettes litt mer enn en ekvivalent av det passende alky lerings-, alkenylerings- eller alkynylerings-middel (47). Blandingen holdes ved 20-60°C i 2-24 timer. Deretter helles blandingen over i et overskudd av saltsyre. Dersom forbindelsen med formel Ia krystalliserer ut, frafiltreres den. I motsatt fall ekstraheres den vandige blanding med diklormethan. Ved avdampning av oppløsningsmidlet fåes forbindelsen med formel Ia. Forbindelsene med formel (46) fremstilles i sin tur ved kobling av de passende sulfonamider med formel (24) (w=0) eller (32) (W=S)'med de passende heterocycliske fenylcarbamater med formel (5, R=H) i henhold til den generelle metode som er angitt ved ligning 3.

De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av

de nye forbindelser.

Eksempel 1

Methyl- 4- ethoxy- 2- hydroxybenzoat

Hydrogenklorid ble boblet inn i en omrørt oppløsning

av 10,10 g (0,554 mol) 4-ethoxy-2-hydroxybenzoesyre i 2000 ml methanol, inntil oppløsningen var mettet. Oppløsningen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 3 dager og deretter kjølt til 15°C. Dette førte til utkrystallisering av produktet. Krystallene ble oppsamlet, skyllet med methanol og hexaner og tørret. Det ble erholdt 49,3 g methyl-4-ethoxy-2-hydroxybenzoat i form av et blekt ravgult fast stoff med smeltepunkt 77-78°C.

PMR (CDC13, 90 MHz) : / 11,90 (lrtt utvidet s,lH, OH) ; 7,76 (d, 1H, H ortho til C02CH3); 6,35-6-55 (m, 2H, andre arylhydrogenatomer); 4,06 (q, 2H, OCH2CH3); 3,89 (s, 3H, 0CH3); 1,41 (t, 3H, OCH2CH3). IR (Nujol); 3130 (bred, w,

OH); 1688 (s, C=0) cm ^. Ytterligere mengder produkt ble opp-nådd ved ny opparbeidelse av moderluten.

Eksempel 2

Methyl- 2-/~ ( dimethylamino)- thioxomethoxy7- 4- ethoxybenzoat

76,6 ml (0,550 mol) triethylamin ble tilsatt ved hjelp av en sprøyte til en omrørt oppløsning av 49,3 g (0,251 mol) methyl-4-ethoxy-2-hydroxybenzoat, 3,06 g (0,025 mol) 4-dimethylaminopyridin og 54,4 g (0,440 mol) dimethylthiocarbamoylklorid i 411 ml tørt diklormethan. Reaksjonsoppløsningen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 3 dager og deretter tillatt å stå ved romtemperatur natten over. Den ble vasket med 3 x

300 ml 1 N saltsyre og deretter tørret over MgSO^og filtrert. Etter avdampning av oppløsningsmidlet i en roterende inndamper ble det erholdt 95,2 g råprodukt i form av en brun olje. Denne ble tilført til en kolonne av silicagel, og eluering ble foretatt med hexaner-ether i forholdet 2:1 og deretter i forholdet 1:1. Fraksjoner inneholdende produktet (R^=0,43, 1:1 hexaner-ether, UV) ble inndampet i en roterende inndamper, hvorved det ble erholdt 60,2 g av et delvis renset produkt i form av et gulaktig fast stoff. Ytterligere rensning ble foretatt ved ytterligere kolonnekromatografering under anvendelse av et høyere mengdeforhold mellom silicagel og prøven. Til slutt ble det dobbeltkromatograferte produkt (48,7 g, innbefattende 7,4 g fra et annet, tilsvarende forsøk) omkrystallisert fra kokende methanol (3 ml/g). Etter kjøling i et isbad ble krystallene oppsamlet, vasket med iskald methanol og tørret. Det ble erholdt 46,1 g methyl-2-/~(dimethylamino)-thioxomethoxyj<7->

2-ethoxybenzoat i form av store, hvite prismer. Smeltepunkt 77-79°C.

PMR (CDC13, 200 MHz);/7,96 (d, 1H, H ortho til C02CH3); 7,81 (dd,lH, H para til OCSN); 6,62 (d, 1H, H ortho til OCSN); 4,08 (q, 2H, OCH2CH3); 3,81 (s, 3H, C02CH3); 3,47 (s,3H,NCH3); 3,40 (s, 3H, NCH3); 1,42 (t, 3H, OCI^CHj . IR (Nujol): 1715 cm"<1>(vs, C=0).

Eksempel 3

Methy 1- 2-/"( dimethylamino) - carbony lthio_ 7"- 4- ethoxybenzoat

28.3 g (0,100 mol) methyl-2-/~(dimethylamino)-thio-xomethoxy_7-4-ethoxybenzoat ble oppvarmet under nitrogenatmosfære ved 220°C i 1,5 timer. Tynnskiktskromatografering (6:3:1 CH^C^-hexaner-ether, UV) viste en meget blek flekk ved en R på 0,63 (utgangsmateriale) og en meget intens flekk ved en R^på 0,35 (produktet). I dette tilfelle ble råproduktet benyttet i det neste reaksjonstrinn uten ytterligere identifisering eller rensning.

Råproduktet fra et tilsvarende forsøk, som imidlertid ble utført i mindre målestokk, ble kromatografert på en søyle av silicagel under anvendelse av ether-hexaner i forholdet 4:1 som elueringsmiddel. Fraksjoner inneholdende produkt (R^=0,4 0; samme oppløsningsmiddel; UV) ble inndampet i en roterende inndamper, hvorved man fikk en olje som langsomt krystalliserte. Oljen ble oppløst i litt diklormethan, fortynnet med 1-klorbutan, tilsatt kim og inndampet i en roterende inndamper. Residuet ble oppsamlet, skyllet med hexaner og tørret. Methyl-2-/"(dimethylamino)-carbonylthio_7~4-ethoxybenzoat ble erholdt som hvite prismer med smeltepunkt 65-67°C. PMR (CDCl^, 200 MHz);</~ 7,93 (d, 1H, H ortho til C02CH3); 7,16 (d, 1H, H ortho til SCON); 6,89 (dd, 1H, H para til SCON); 4,08 (q, 2H, OCH2CH3); 3,84 (s, 3H, C02CH3); 3,09 (bred s, 6H, N(CH3)2); 1,42 (t, -3H, OCH2CH3) . IR (Nujol); 1730 (s, ester C=0) ;

1680 (s, carbonyl C=0) cm-1.

Eksempel 4

Methyl- 4- ethoxy- 2- mercaptobenzoat

22.4 ml 4,9M methanolisk natriummethoxyd (0,11 mol) ble tilsatt ved hjelp av en sprøyte til en oppløsning av ca. 28,3 g (0,10 mol) urent methyl-2-/~(dimethylamino)-carbonylthio_7-4-ethoxybenzoat i 100 ml methanol under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 30 minutter og deretter avkjølt ved hjelp av et vannbad. Ved inndampning i en roterende inndamper fikk man et fast stoff. Dette ble fordelt mellom 100 ml diklormethan og 100 ml vann. Det van-

dige skikt ble vasket med 3 x 40 ml diklormethan, surgjort til pH<1 med konsentrert saltsyre og deretter ekstrahert med 3 x 40 ml diklormethan. Disse diklormethanekstrakter ble slått sammen, tørret over Na2S04og filtrert. Etter inndampning i en roterende inndamper fikk man 18,4 g methyl-4-ethoxy-2-mercaptobenzoat i form av en olje som ved henstand dannet et krystallinsk fast stoff med smeltepunkt 42-44°C. PMR

(CDC13, 200 MHz); 7,97 (d, 1H, H ortho til C02CH3); 6,78

(d, 1H, H ortho til SH); 6,64 (dd, 1H, H para til SH);

5,06 (s, 1H, SH); 4,05 (q, 2H, OCH2CH3); 3,88 (s, 3H, C02CH3); 1,42 (t, 3H, OCH2CH_3) . IR(Nujol); 1 686 (vs, C=0) cm"<1>.

Eksempel 5

Methyl- 2-( klorsulfonyl)- 4- ethoxybenzoat

30,7 ml 30%ig (9,79M) hydrogenperoxyd (300 mmol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 18,2 g (85,7 mmol) methyl-4-ethoxy-2-mercaptobenzoat og 11,7 g (172 mmol) natriumformiat i 171,4 ml maursyre. Ved hjelp av et isbad ble den invendige temperatur holdt på 40-50°C under den første halvpart av hydrogenperoxydtilsetningen og på 45-50°C under den annen halvpart av tilsetningen. Etter fullført tilsetning og avsluttet eksoterm reaksjon ble blandingen oppvarmet ved 45-55°C i to timer. Overskuddet av hydrogenperoxyd ble øde-lagt med natriumsulfitt, hvoretter oppløsningen ble filtrert og oppløsningsmidlet ble avdampet i en roterende inndamper. Residuet ble oppslemmet i toluen og det ble foretatt inndampning i en roterende inndamper. Fremgangsmåten ble gjentatt, hvorved man fikk natriumsulfonatsaltet som et fuktig, hvitt, krystallinsk fast stoff som ble erholdt i en mengde av 21,7 g.

Uten ytterligere rensning eller identifisering ble natriumsulfonatsaltet tilsatt porsjonsvis til 150 ml (2,1 mmol) omrørt thionylklorid. Det ble langsomt tilsatt 1,0 ml (13 mmol) vannfritt N,N-diméthylformamid, og reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling natten over. Reaksjonsblandingen ble så inndampet i en roterende inndamper. 150 ml diklormethan ble tilsatt, og oppløsningsmidlet ble på ny avdampet. Residuet ble fordelt mellom 100 ml og 100 ml isvann. Det vandige skikt ble ekstrahert med 2 x 50 ml ether. De sammenslåtte etheroppløsninger ble vasket med 50 ml vann og 2 x 50 ml mettet vandig natriumbicarbonatoppløsning, hvoretter de ble tørret over MgSO^og filtrert. Ved avdampning

av oppløsningsmidlet i en roterende inndamper fikk man som re-siduum 22,5 g methyl-2-(klorsulfonyl)-4-ethoxy-benzoat i form av en blekt orangefarget olje som krystalliserte ved skraping. Det krystallinske faste materiale smeltet ved 45-58°C. PMR (CDC13, 200 MHz) ; <f 7,76 (d, 1H, H ortho til C02CH3); 7,65

(d, 1H, H ortho til S02C1); 7,21 (dd, 1H, H para til S02C1) ; 4,16 (q, 2H, OCH2CH3); 3,96 (s, 3H, C02CH3); 1,48 (t, 3H, OCH2CH3) . IR (Nujol); 1 722 (vs, 00) cm"<1>.

Eksempel 6

Methyl- 2-( aminosulfonyl)- 4- ethoxybenzoat

4,4 ml (180 mmol) kondensert ammoniakk ble satt til en omrørt oppløsning av 22,1 g (79,3 mmol) 2-(klorsulfonyl)-4-ethoxybenzoat i 221 ml diklormethan ved -70°C. Reaksjonsblandingen ble tillatt å oppvarmes til -10°C og ble holdt ved denne temperatur i 30 minutter. Blandingen ble så hellet over i 221 ml vann. Ytterligere mengder vann og diklormethan ble tilsatt for vaskning, og ca. 40 ml tetrahydrofuran ble også tilsatt. Skiktene ble rystet og skilt fra hverandre, og det vandige skikt ble ekstrahert med 2 x 221 ml diklormethan.

De sammenslåtte diklormethanoppløsninger ble vasket med 221 ml vann, og den vandige vaskevæske ble tilbakeekstrahert med ca. 120 ml diklormethan. De sammenslåtte diklormethanoppløs-ninger ble tørret over Na-^SO^ og filtrert. Ved avdampning av oppløsningsmidlet i en roterende inndamper fikk man 18,1 g råprodukt i form av et hvitaktig, krystallinsk fast stoff. Dette ble oppløst i ca. 200 ml varm methanol, og oppløsningen ble filtrert varm. Oppløsningen ble så kokt ned til et volum svarende til 3 ml/g methanol. Etter tilførsel av kim og av-kjøling ved hjelp av et isbad ble krystallene oppsamlet, vas-

ket med iskald methanol og hexaner og tørret. Man fikk 15,3

g methyl-2-(aminosulfonyl)-4-ethoxybenzoat i form av hvite, krystallinske nåler som smeltet ved 146-148°C. PMR (CDC1.J, 200 mHz):/7,91 (d, 1H, H rotho til C02CH3); 7,68 (d, 1H,

H ortho til S02NH2); 7,04 (dd, 1H, H para til S02NH2); 5,91 (bred s, 2H, NH2) ; 4,14 (q, 2H, OCE^CHJ ; 3,95 (s, 3H, C02CH3); 1,45 (t, 3H, OCH2CH3). IR (Nujol): 3348 (m, NH);

3241 (m, NH); 1692 (s, C=0) cm"<1>.

Eksempel 7

Methyl- 4- ethoxy- 2-( isocyanatsulfonyl)- benzoat

En oppløsning av 7,56 g (29,2 mmol) methyl-2-(amino-sulfonyl)-4-ethoxy-benzoat, 3,29 ml (3,29 mmol) n-butyl-isocyanat og 0,13 g (1,2 mmol) 1,2-diaza-/2,2,2/-bicyclooctan i blandede xylener ble kokt med tilbakeløpskjøling i 10 minutter. Det ble så tilsatt fosgen med en slik hastighet at den innvendige temperatur holdt seg ved 133°C eller høyere. Da forbruket av fosgen opphørte, ble oppløsningen avkjølt til romtemperatur og deretter filtrert under nitrogenatmosfære. Ved inndampning i en roterende inndamper fikk man 8,2 g methyl-4-ethoxy-2-(isocyanatsulfonyl)-benzoat som en uklar gul olje. Denne ble benyttet umiddelbart uten ytterligere rensning eller identifisering.

Eksempel 8

Methyl- 2-/""/"( 4 , 6- dimethoxy- 1, 3, 5- triazin- 2- yl) - aminocarbonyl/- aminosulfony17- 4- ethoxybenzoat

Til en oppslemning av 0,46 g (2,9 mmol) 4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-amin i 5 ml tørt diklormethan ble det satt en oppløsning av ca. 1,2 g (4,2 mmol) urent methyl-4-ethoxy-2-(isocyanatsulfonyl)-benzoat i 5 ml diklormethan. Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 1,5 timer, hvorunder det faste stoff ble oppløst. Ved omrøring ved romtemperatur natten over dannet det seg et nytt fast stoff. Oppløs-ningsmidlet ble avdampet i en roterende inndamper, hvorved det ble tilbake 1,5 g av et råprodukt i form av et hvitt, fast stoff. Dette ble oppløst i varmt 1,2-diklorethan og kro matografert på en kolonne av silicagel under anvendelse av diklormethan-ether som elueringsmiddel, i mengdeforholdene 15:1, 10:1 og til slutt 7:1, idet alle blandinger inneholdt 2 ml/l eddiksyre. De interessante fraksjoner ble fortynnet med toluen og inndampet i en roterende inndampler, hvorved man fikk et fast stoff. Dette ble oppløst i en minst mulig mengde varmt diklormethan, og oppløsningen ble fortynnet med 1-klorbutan og inndampet i en roterende inndamper,.hvorved man fikk et krystallinsk, fast stoff. Dette ble oppslemmet i hexaner, oppsamlet, vasket med 1-klorbutan-hexaner i forholdet 1:1 og med hexaner og tørret. Produktet ble erholdt som et hvitt, krystallinsk pulver i en mengde av 0,98 g. Det smeltet ved 181-183°C. PMR (CDC13 , 200 MHz);/12,15 (litt utvidet s, 1H, S02NHCO); 7,89 (d, 1H, H ortho til S02NH); 7,77 (d, 1H, H ortho til OC2CH3); 7,45 (litt utvidet s, 1H, CONH-Het); 7,11 (dd, 1H, H para til S02NH); 4,17 (q, 2H, OCH2CH3); 4,12 (s, 6H, Het-0CH3); 3,90 (s, 3H, C02CH3);

1,46 (t, 3H, OCH2CH3) . IR (Nujol): 1 730 (vs, ester C=0) ; 1715 (s, urea C=0) cm-1.

Eksempel 9

4- ( methylthio) - 2- nitrobenzoesyre

20,0 g (110 mmol) 4-amino-2-nitrobenzoesyre ble satt til vandig svovelsyre (32,8 ml H20 + 24,0 ml kons. f^SO^). Den omrørte oppløsning ble oppvarmet inntil alt anilin var blitt oppløst, hvoretter den ble hellet over i et isbad for å utfelle anilinsaltet som en oppslemning av meget små krys-taller. 8,8 g (128 mmol) natriumnitritti 18,4 ml vann ble så tilsatt i porsjoner i løpet av 1 time til den omrørte reaksjonsblanding, som ble holdt ved fra -5 til 0°C.

Diazoteringsblandingen ble så hellet porsjonsvis over i en blanding av 24,4 g (610 mmol) natriumhydroxyd, 3 3,6 ml (605 mmol) methanthiol, 17,6 g (110 mmol) cuprisulfat og 55,2 g (673 mmol) natriumacetat i 140 ml vann som ble kjølt ved hjelp av et isbad. Tilsetningen var eksoterm og ledsaget av rikelig gassutvikling. En oppslemning av gyllenbrunt-gult fast stoff ble dannet. Oppløsningen ble oppvarmet til 60°C,

hvoretter den ble tillatt å avkjøles, til romtemperatur.

200 ml diklormethan og 20 ml tetrahydrofuran ble inn-rørt i blandingen. Konsentrert saltsyre ble tilsatt for å bringe pH-verdien under 1. Blandingen ble sugefiltrert gjennom "Celite", idet ytterligere mengder diklormethan ble benyttet for skylling. Skiktene ble skilt fra hverandre, og det vandige skikt ble ekstrahert med 2 x 50 ml diklormethan. De sammenslåtte diklormethanoppløsninger ble tørret over Na2S04 og filtrert ved sugning gjennom "Celite". Oppløsningsmid-let ble avdampet i en roterende inndamper. Residuet ble opp-løst i den minst mulige mengde aceton, og oppløsningen ble fortynnet med toluen og inndampet. Residuet ble oppløst i den minst mulige mengde aceton, og oppløsningen ble fortynnet med toluen og inndampet. Prosedyren ble gjentatt, hvorved man fikk 20,4 g uren 4-(methylthio)-2-nitrobenzoesyre i form av et orangefarget fast stoff, som smeltet ved 165-168°C. Dette faste stoff ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensning. PMR (DMSO-dg, 200 MHz)-:/l3,6 (meget bred s, 1H, C02H) : 7,83 (d, 1H, H ortho til C02H); 7,76 (d, 1H, H ortho til N02) ;

7,58 (dd, 1H, H para til N02); 2,58 (s, 3H, SCH3): IR(Nujol): 2800 (meget bred, m, OH); 1675 (s, C=0) cm"<1>.

Eksempel 10

Methyl- 4-( methylthio)- 2- nitrobenzoat

Til en omrørt oppløsning av 24,4 g (114 mmol) 4-(methylthio) -2-nitrobenzoesyre i 265 ml tørt pyridin som ble holdt ved 5°C under nitrogenatmosfære, ble det satt 49,6 g (229 mmol) p-toluensulfonylklorid etter en time, hvorunder det ble foretatt kontinuerlig kjøling med et isbad ble det tilsatt 6,2 ml (153 mmol) tørr methanol. Btter at den eksoterme reaksjon hadde gitt seg ble en annen porsjon methanol (4,1 ml, 101 mmol) tilsatt, og isbadet ble fjernet.

Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i

1 time og deretter hellet over i 1060 ml isvann. 530 ml ether ble innrørt i blandingen, og skiktene ble skilt fra hverandre. Det vandige skikt ble ekstrahert med 2 x 530 ml ether. De sam menslåtte etheroppløsningene ble vasket med 2 x 530 10%ig vandig natriumhydroxydoppløsning, tørret over MgSO^og filtrert. Oppløsningsmidlet ble avdampet i en roterende inndamper. Residuet ble tatt opp i toluen, hvoretter blandingen ble inndampet i en roterende inndamper. Denne prosedyre ble gjentatt ytterligere en gang, hvorved man fikk en tykk,brun olje.

Denne olje ble kromatografert på en kolonne av silicagel under anvendelse av blandinger av hexaner og ether (først i mengdeforholdet 2:1 og deretter i mengdeforholdet 3:2) som elueringsoppløsningsmidler. Fraksjoner inneholdende produkt (Rf = 0,38, UV, 2:1 hexaner-ether) ble inndampet, hvorved det ble igjen et gult fast stoff. Dette ble oppløst i den minst mulige mengde varmt 1-klorbutan. Oppløsningen ble fortynnet med hexaner inntil metning og tilsatt kim. Etter fullført krys-tallisering ble blandingen inndampet. Residuet ble oppslemmet i hexaner, oppsamlet, vasket med hexaner og tørret. Det ble erholdt 11,6 g methyl-4-(methylthio)-2-nitrobenzoat i form av blekgule nåler som smeltet ved 57-59°C.

PMR(CDC13. 200 MHz),/7,71 (d, 1H, H ortho til C02CH3); 7,55 (d, 1H, H ortho til N02); 7,41 (dd, 1H, H para til N02); 3,90 (s, 3H, C02CH3); 2,56 (s, 3H, SCH3). IR (Nujol): 1709

(vs, C=0) cm

Eksempel 11

Methyl- 2- amino- 4-( methylthio)- benzoat

En blanding av 11,3 g (49,7 mmol) 4-(methylthio)-2-nitrobenzoat og 0,7 g 5%ig platinasulfid på carbon som katalysator i 40 ml methylacetat ble hydrogenert ved 52,7 kg/cm<2>

og 75°C, inntil hydrogen ikke lenger ble opptatt. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite" 0<3 filtratoppløsningsmidlet ble avdampet i en roterende inndamper, hvorved man fikk tilbake 8,7 g methyl-2-amino-4-(methylthio)-benzoat i form av et lyst gyllenbrunt krystallinsk fast stoff som smeltet ved 57-59°C.

PMR (CDC13, 200 MHz);/ 7,74 (d, 1H, H ortho til C02CH3); 6,50 (dd, 1H, H para til NH2); 6,44 (dd, 1H, H ortho til NH2);

5,75 (bred s, 2H, NH2); 3,85 (s, 3H, C02CH3); 2,46 (s, 3H, SCH-J. IR (Nujol): 3422 (m, NH) ; 3312 (m, NH) ; 1 650 (s, C=0)

-1

cm

Eksempel 12

Methyl- 2-( klorsulfonyl)- 4-( methylthio)- benzoat

Til en omrørt vandig svovelsyreoppløsning (7,2 ml kons. H2S04+ 51,6 ml H20) holdt ved en temperatur fra -5 til 0°C ble det alternerende tilsatt porsjoner av en oppløsning av methyl-2-amino-4-(methylthio)-benzoat (12,8 g; 64,9 ml)

i iseddik (6,4 ml) og porsjoner av vandig"natriumnitritt (4,9 g; 71 mmol) i 7,8 ml vann).

Diazoteringsblandingene ble så hellet porsjonsvis over i en blanding av 5,5 g (32 mmol) cupriklorid-dihydrat,

13,0 ml konsentrert saltsyre og 5,5 ml (129 mmol) kondensert svoveldioxyd i 51,6 ml iseddik og 64,6 ml diklormethan ved 0°C. Ved hjelp av tørrisfylte Dewar kondensatorer ble kob-lingsblandingen kokt med tilbakeløpskjøling i 45 minutter.

Reaksjonsblandingen ble så hellet over i ca. 400 ml vann, idet ytterligere ca. 60 ml diklormethan ble benyttet for skylling. Skiktene ble rystet og skilt fra hverandre og det vandige skikt ble ekstrahert med 3 x 50 diklormethan. De sammenslåtte diklormethanoppløsninger ble vasket med ca. 100 ml vann. 25 ml vann ble satt til diklormethanoppløsningen, og under kraftig omrør t ble natriumbicarbonat tilsatt inntil skumdannelsen opphørte. Blandingen ble fortynnet med ca. 40 ml vann, og skiktene ble skilt fra hverandre. Diklormethanskiktet ble vasket med ca. 2 x 60 ml vann og tørret over MgSO^. Avdampning av oppløsningsmidlet i en roterende inndamper ga 10,0 g urent methyl-2-(klorsulfonyl)-4-(methylthio)-benzoat i form av et gult, halvfast stoff. Dette ble straks benyttet i det neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensning eller identifisering.

Eksempel 13

Methyl- 2-( aminosulfonyl)- 4-( methylthio)- benzoat

i:, 7 ml (68 mmol) kondensert ammoniakk ble satt til en

omrørt oppløsning av 10 g (36 mmol) 2-(klorsulfonyl)-4-(methylthio)-benzoat i 100 ml diklormethan ved -70°C. Reaksjonsblandingen ble tillatt å oppvarmes til -10°C og ble holdt ved denne temperatur i 1o minutter. Blandingen ble så hellet over i 100 ml vann. Ytterligere mengder vann og diklormethan ble benyttet for vaskning. Skiktene ble rystet og skilt fra hverandre, og det vandige skikt ble ekstrahert med 2 x 50 ml diklormethan. De sammenslåtte diklormethanoppløsninger ble vasket med 100 ml vann, tørret over Na2S04og filtrert gjennom "Celite". Ved avdampning-av oppløsningsmidlet i en roterende inndamper fikk man 9,0 g urent produkt i form av et fast stoff.

Dette stoff ble oppløst i diklormethan og oppslemmet på 27 g silicagel. Materialet ble kromatografert på en kolonne av silicagel under anvendelse av diklormethan-hexaner-ether

(i mengdeforholdet 6:3:1 og deretter i mengdeforholdet 6:2:2)

som elueringsmiddel. Etter inndampning av de rette fraksjoner i en roterende inndamper fikk man tilbake et fast stoff. Dette ble oppløst i diklormethan, og oppløsningen ble fortynnet med hexaner og inndampet i en roterende inndamper, hvorved man fikk et krystallinsk fast stoff. Dette ble oppslemmet i hexaner, oppsamlet, skyllet med 1-klorbutan-hexaner (i mengdeforholdet 1:1) og hexaner og tørret. Det ble erholdt 6,7 g methyl-2-(aminosulfonyl)-4-(methylthio)-benzoat i form av et hvitt, krystallinsk pulver. Smeltepunkt 123-125°C.

PMR (CDC13, 200 MHz); £ 7,97 (s, 1H, H ortho til S02NH2); 7,82 (d, 1H, H ortho til C02CH3); 7,39 (dd, 1H, H para til S02NH2); 5,86 (s, 2H, NH2); 3,97 (s, 3H, CO^CH^; 2,56 (s,

3H, SCK3). IR (Nujol): 3322 (m, NH2); 3245 (m, NH2); 1700

(s, C=0) cm 1.

Eksempel 14

Methyl- 2-( isocyanatsulfonyl)- 4-( methylthio)- benzoat

En oppløsning av 5,23 g (20,0 mmol) methyl-2-(amino-sulf onyl) -4- (methylthio) -benzoat , 2,25 ml (20,0 mmol) n-butyl-isocyanat og 0,09 g (0,8 mmol) 1 , 4-diaza-/2 , 2 , 2_7_bicyclooctan i 50 ml blandede xylener ble kokt med tilbakeløpskjøling i 10 minutter. Fosgen ble så tilsatt med en slik hastighet at

den innvendige temperatur holdt seg ved 133°C eller høyere.

Da forbruket av fosgen var opphørt, ble oppløsningen avkjølt til romtemperatur og deretter filtrert under nitrogen. Ved inndampning i en roterende inndamper fikk man 6,4 g methyl-2-(isocyanatsulfonyl)-4-(methylthio)-benzoat i form av en gul olje. Denne ble benyttet umiddelbart, uten ytterligere rensning eller identifisering.

Eksempel 15

Methyl- 2-/"/"( 4 , 6- dimethoxypyrimidin- 2- y 1) - aminocarbony 17-aminosulfonyl7- 4-( methylthio)- benzoat

Til en oppslemning av 0,36 g (2,32 mmol) 4,6-dimethoxy-1,3-pyrimidin-2-amin i 4 ml tørt diklormehan ble det satt en oppløsning av ca. 0,95 g (3,3 ml) urent methyl-2-(isocyanat-sulf onyl ) -4- (methylthio) -benzoat i 5 ml diklormethan. Reaksjons blandingen ble kokt med tilbakløpskjøling i 2,5 timer, hvorunder det ble dannet et nytt fast stoff.

Ved omrøring av blandingen ved romtemperatur natten over ble det dannet et nytt fast stoff. Denne blanding ble fortynnet med 9 ml av en blanding av 1-klorbutan-hexaner (1:1),

og det faste stoff ble oppsamlet, skyllet med 1-klorbutan og hexaner og tørret. Det ble erholdt 0,92 g av produktet i form av et hvitt, krystallinsk pulver som smeltet ved 201-202°C.

PMR(CDC13, 200 MHz); 12,57 (litt utvidet 5 s> 1H, S02NHCO) : 8,20 (d, 1H, H ortho til SC>2NH) ; 7,66 (d, 1H, H

ortho til C02CH3); 7,43 (dd, 1H, H para til S02NH); 7,18

(litt utvidet s, 1H, CONH-Het); 5,79 (s, 1H, Het 5-H); 4,01

(s, 6H, Het-OCH3); 3,87 (s, 3H, C02CH3); 2,58 (s, 3H,SCH3).

IR (Nujol): 1721 (vs, ester C=0) : 1698 (s, urea, C=0)cm~<1>.

Eksempel 16

Methyl- 2- f££4 - difluormethoxy)- 6- methoxypyrimidin- 2- yl7- aminocarbony17- aminosulfonyl7- 4- ethoxybenzoat

Til en oppslemning av 0,56 g (2,92 mmol) 4-difluor-methoxy-6-methoxypyrimidin-2-amin i 5 ml tørt diklormethan ble det satt en oppløsning av ca. 5,6 ml urent methyl-3-ethoxy-2-(isocyanatsulfonyl)-benzoat i 5 ml diklormethan. Reaksjons blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 3 timer, hvorunder det faste stoff ble oppløst. Ved omrøring ved romtemperatur i 12 timer dannet det seg en nytt fast stoff. Den urene reaksjonsblanding ble kromatografert direkte på en kolonne av silicagel under anvendelse som elueringsmiddel av diklormethan-ether, ført i mengdeforholdet 40:1, deretter i mengdeforholdet 20:1 og til slutt i mendgeforholdet 10:1, idet samtlige blandinger inneholde 2 ml/l eddiksyre. De rette fraksjoner ble fortynnet med toluen og inndampet i en roterende inndamper, hvorved det ble erholdt et fast stoff. Det faste stoff ble oppslemmet i hexaner, oppsamlet, vasket med butylklorid, med butylklorid-hexaner (1:1) og hexaner og lufttørret. Produktet var et hvitt, krystallinsk fast stoff som smeltet ved 195-196°C.

PMR (CDC13, 200 MHz): 12,02 (bs, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,52 (t, 1H); 7,34 (bs, 1H); 7,09 (dd, 1H);

5,97 (s, 1H); 4,17 (q, 2H); 4,12 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 1,46

(t, 3H). IR (Nujol): 1722 (vs, C=0) cm"<1>.

Under anvendelse av de innledningsvis beskrevne metoder og metodene illustrert i eksempelene ovenfor kan forbindelsene i tabeller I-V fremstilles.

Preparater

Anvendelige preparater av forbindelsene med formel I for anvendelse for jordbruksformål kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle metoder. Slike preparater innbefatter dustemidler, granuler, pellets, oppløsninger, oppslemninger, emulsjoner, fuktbare pulvere, emulgerbare konsentrater og lignende. Mange av disse kan påføres direkte. Sprøytbare preparater kan fortynnes i egnede medier og benyttes i utsprøyt-ningsvolumer på fra noen få liter til flere hundre liter pr. hektar. Sterkt konsentrerte preparater anvendes først og fremst som mellomprodukter for senere utblanding. Preparatene kan inenholde fra 0,1 til 99 vekt% av en eller flere av de aktive bestanddeler og minst én av de følgende bestandddeler:

(a) fra 0,1 til 20% av ett eller flere overflateaktive midler og (b) fra 1 til 99,9% av ett eller flere faste eller væskeformige inerte fortynningsmidler. Nærmere bestemt vil de inneholde disse bestanddeler i de følgende omtrentlige mengdeforhold:

Mindre eller større mengder aktiv bestanddel kan selv-følgelig benyttes, avhengig av den tiltenkte anvendelse og de fysikalske egenskaper av forbindelsen. Et høyere mengdeforhold mellom overflateaktivt middel og aktiv bestanddel er enkelte ganger ønskelig og oppnås ved innlemmelse av overflateaktivt middel i preparatet eller ved utblanding i en beholder.

Typiske faste fortynningsmidler er beskrevet i Watkins, et al., "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers", men også andre faste materialer, som kan være utvunnet eller fremstilt, kan benyttes. De mer absorberende fortynningsmidler foretrekkes for fuktbare pulvere, mens de mer kompakte fortynningsmidler foretrekkes for dustemidler. Typiske væskeformige fortynningsmidler og oppløsningsmidler er beskrevet i Marsden, "Solvents Guide". En oppløselighet som er lavere enn 0,1%, foretrekkes for oppslemningskonsentrater. Oppløs-ningskonsentrater er fortrinnsvis stabile overfor fasesepa-rasjon ved 0°C. I "McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publishing Corp., Ridgewood, New Jersey og

Sisely og Wood, "Encyclopedia of Surface Active Agenst", Chemical Publishing Co., Inc., New York, 1964 vil det finnes lister over overflateaktive midler og anbefalinger for deres anvendelse. Samtlige preparater kan inneholde mindre mengder additiver for å redusere skumdannelse, sammenbaking, korro-sjon, mikrobiologisk vekst, osv.

Metodene for fremstilling av slike preparater er velkjente. Oppløsninger fremstilles ganske enkelt ved at bestanddelene blandes. Findelte, faste preparater fremstilles ved blanding av bestanddelene og vanligvis maling av disse, f.eks. i en hammermølle eller i en strålemølle. Oppslemninger fremstilles ved våtmaling, se f.eks. US patentskrift nr. 3 060 084. Granuler og pellets kan fremstilles ved påsprøyting av det aktive materiale på forhåndsfremstilte granulære bærerma-terialer eller ved hjelp av agglomereringsteknikker, se J. E. Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, Decem-ber 4, .1967, sider 147ff og "Perry's Chemical Engineer's Handbook", 5th Ed., McGraw-Hill, New York, 1973, sider 8-57ff.

For ytterligere opplysninger vedrørende fremstillingen av preparater kan det vises f.eks. til US patentskrif nr. 3 235 361, avsnittet fra spalte 6, linje 16 til spalte 7, linje 18, og eksempler 10-41; US patentskrift nr. 3 309 192, avsnitt fra spalte 5, linje 43 til spalte 7, linje 62, og eksempler 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138-140, 162-164, 166, 167 og 169-182; US patentskrift nr. 2 891 855, avsnittet fra spalte 3, linje 66 til spalte 5, linje 17,

og eksempler 1-4; G.C. Klingman, "Weed Control as a Science", John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, sider 81-96; og

J. D. Fryer og S.A. Evans, "Weed Control Handbook", 5th

Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1968, sider 101-103.

I de følgende eksempler er alle deler vektdeler, med mindre annet er angitt.

Eksempel 17

Fuktbart pulver

Bestanddelene blandes med hverandre, males i en ham-mermølle inntil alle faste stoffer har en partikkelstørrelse som hovedsakelig er mindre enn 50^um, blandes på ny og pakkes .

Eksempel 18

Fuktbart pulver

Bestanddelene blandes sammen, males grovt i hammer-mølle og males så i en luftstrålemølle for dannelse av partikler som i det vesentlige er mindre enn 10^um i diameter.

Produktet blandes på ny før det pakkes.

Eksempel 19

Granuler

faste stoffer sprøytes på overflaten av attapulgittgranuler i en dobbeltkonus-blander. Granulene tørres og pakkes.

Eksempel 20

Ekstruderte pellets

Bestanddelene blandes, males i en hammermølle og fuk-tes så med ca. 12 vekt% vann. Blandingen ekstruderes som sylindere av diameter ca. 3 mm, som kuttes opp til pellets av lengde ca. 3 mm. Disse kan anvendes direkte etter tørring, eller de tørrede pellets kan males slik at de passerer gjennom en U.S.S, sikt nr. 20 (maskeåpning 0,84 mm). Granulene som holdes tilbake på en U.S.S, sikt nr. 40 (maskeåpning 0,42 mm) kan pakkes for bruk, mens finere partikler resirkuleres.

Eksempel 21

01jeoppslemning

Bestanddelene blandes sammen i en sandmølle, inntil

de faste partikler er blitt redusert til en størrelse under 5 yum. Den resulterende tykke oppslemning kan anvendes direkte,

men fortrinnsvis etter å være blitt utspedd med oljer eller emulgert i vann.

Eksempel 22

Fuktbart pulver

Bestanddelene blandes grundig sammen. Etter maling i en hammermølle for dannelse av partikler som i det vesentlige er mindre enn 100^um, blandes materialet på ny, siktes gjennom en U.S.S, sikt nr. 50 (maskeåpning 0,3 mm) og pakkes.

Eksempel 23

Granuler med liten styrke

Den aktive bestanddel oppløses i oppløsningsmidlet,

og oppløsningen sprøytes på granuler som er blitt befridd for støv, i en dobbeltkonus-blander. Etter fullført påsprøytning av oppløsningen kjøres blanderen en kort tid, hvoretter granulene pakkes.

Eksempel 2 4

Vandig oppslemning

Bestanddelene blandes og males sammen i en sandmølle for dannelse av partikler som i det vesentlige er mindre enn 5^um.

Eksempel 25

Oppløsning

Saltet tilsettes direkte til vannet under omrøring for å danne oppløsningen, som så pakkes for bruk.

Eksempel 2 6

Granuler med liten styrke

Den aktive bestanddel oppløses i et oppløsningsmiddel, og oppløsningen sprøytes på granuler som er blitt befridd for støv, i en dobbeltkonus-blander. Etter fullført påsprøytning av oppløsningen oppvarmes materialet for å avdrive oppløsnings midlet. Materialet tillates å avkjøles og blir så pakket.

Eksempel 27

Granuler

Bestanddelene blandes og males, slik at de passerer gjennom en 100 mesh sikt. Materialet føres så til en granu-lator med fluidisert skikt, og luftstrømmen innstilles slik at den forsiktig fluidiserer materialet. Vann sprøytes så som en fin dusj på det fluidiserte materialet. Fluidiseringen og påsprøytningen fortsettes inntil det er dannet granuler i det ønskede størrelsesområde. Påsprøytningen stoppes, men fluidiseringen fortsettes, eventuelt med samtidig oppvarmning, inntil vanninnholdet er redusert til det ønskede nivå, som vanligvis er lavere enn 1%. Materialet tas så ut, siktes til det ønskede størrelsesområde, som vanligvis er 14-100 mesh (1410-149yum) og pakkes for bruk.

Eksempel 28

Sterkt konsentrat

Bestanddelene blandes og males i en hammermølle til et materiale som i det alt vesentlige passerer gjennom en U.S.S, sikt nr. 50 (maskeåpning 0,3 mm). Konsentratet kan tilsettes ytterligere bestanddeler om nødvendig.

Eksempel 2 9

Fuktbart pulver

Bestanddelene blandes og males i en hammermølle til partikler som i det vesentlige er mindre enn 100^um. Materialet siktes gjennom en U.S.S, sikt nr. 50 og pakkes.

Eksempel 30

Fuktbart pulver

Bestanddelene blandes grundig, grovmales i en hammer-mølle og males så i: en luftstrålemølle for dannelse av par tikler som i det alt vesentlige er mindre enn 10^um. Materialet blandes på ny og pakkes.

Eksempel 31

Qljeoppslemning

Bestanddelene blandes sammen og males i en sandmølle til partikler som i det vesentlige er mindre enn 5^um. Produktet kan benyttes direkte, spes ut med oljer eller emulgeres i vann.

Eksempel 32

Dustemiddel

Den aktive bestanddel blandes med attapulgitten, og blandingen føres gjennomen hammermølle for dannelse av partikler av størrelse i det vesentlige under 200^um. Det malte konsentrat blandes så med pulverformig pyrofyllitt inntil homogenitet oppnås.

Eksempel 33

Emulgerbart konsentrat

Bestanddelene blandes og omrøres for dannelse av en oppløsning som kan emulgeres i vann for påføring.

Eksempel 34

Fuktbart pulver

Bestanddelene blandes sammen, males i en hammermølle inntil alle de faste stoffer har en partikkelstørrelse i det vesentlige under 50yUm, blandes på ny og pakkes.

Eksempel 35

Fuktbart pulver

Bestanddelene blandes, grovmales i en hammermølle og males så i en luftmølle for dannelse av partikler av diameter i det vesentlige mindre enn lO^um. Produktet blandes på ny, før det pakkes.

Eksempel 36

Granuler

Et slam av fuktbart pulver inneholdende 25 vekt% faststoffer sprøytes på overflaten av attapulgitt-granuler under tromling av disse i en dobbeltkonus-blander. Granulene

tørres og pakkes.

Anvendelse

Testresultater viser at forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser høy aktivitet som aktive bestanddeler i herbicider for anvendelse før eller etter spiring eller i plante-vektsregulerende midler. Mange av dem er anvendelige for be-kjemplse av et bredt spektrum av ugress før og/eller etter spiring på felter hvor detønskes en fullstendig bekjempelse

av all vegetasjon, såsom rundt brenseltanker og ammunisjonsdepoer, på industrielle lagerområder og parkeringsplasser, rundt utendørs teatere og langs plankeverk, motorveier og jernbanetraseer. Enkelte av forbindelsene er nyttige for selek-tiv ugressbekjempelse i avlinger såsom av hvete, bygg og bomull. Alternativt er de nye forbindelser nyttige med hensyn til å modifisere plantevekst.

Mengden i hvilke forbindelsene ifølge oppfinnelsen påføres, bestemmes av flere faktorer, blant annet av hvor vidt de skal benyttes som plantevekstmodifiserende midler eller som herbicider, av nytteplanten som er involvert, typene av ugress som skal bekjempes, vær og klima, den valgte prepa-ratform, påføringsmetoden, mengden av bladverk som er til-stede, osv. Generelt sett vil de nye forbindelser påføres i mengder av fra 0,05 til 10 kg/ha, idet de mindre mengder vil bli benyttet for lettere jordarter og/eller for jordarter med lavt innhold av organisk materiale, for plantevekstmodifise-ring eller i situasjoner hvor det kun kreves kort tids virkning.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan benyttes i kom-binasjon med hvilke som helst andre kommersielle herbicider, som f.eks. herbicider av typene triazin, triazol, uracil, urea, amid, difenylether, carbamat og bipyridylium.

De herbicide egenskaper av de nye forbindelserble opp-daget ved hjelp av en rekke forsøk i drivhus. Forsøksprose-dyrene og de oppnådde resultater vil fremgå av det nedenstående,

Forsøk A

Frø av Digitaria, hønsehirse (Echinochloa crusgalli), floghavre (Avena fatua), knotgras (Bromus seclinus), Cassia obtusifolia, ormevindel (Ipomoea sp.), krokfrø (Xanthium sp.), lindrose (Abutilon theophrasti), durra, mais, søyabønner, sukkerroer, bomull, ris, hvete og røde knoller av Cyperus rotundus, ble sådd/satt i jorden og behandlet før spiring med forsøkskjemikaliene oppløst i et ikke-fytotoksisk oppløsnings-middel. Samtidig ble disse nytteplanter og ugressarter behandlet ved påføring på jordsmonnet/bladverket. På tidspunktet for behandlingen var plantene fra 2 til 18 cm høye. Behandlede planter og kontrollplanter ble holdt i et drivhus i 16 dager, hvoretter samtlige arter ble sammenlignet med kontrollplanter og bedømt visuelt med hensyn til resultatet av behandling. Bedømmelsene, som er oppsummert i tabell 1, er basert på en numerisk skala fra 0 = ingen beskadigelse til 10 = fullstendig utryddelse. Betydningen av de ledsagende beskrivende symboler er som følger:

B = brent

C = chlorosis/necrosis

D = defoliering

E = spiring hindret

G = forsinkelse av veksten

H = innvirkning på vekstpunktene

U = uvanlig pigmentering

S = albinisme

6Y = løsning av knopper og blomster

- = intet forsøk utført

FORBINDELSER

Forsøk B

Påføring etter spiring

To runde kar (diameter 25 cm, dybde 12,5 cm) ble fylt med Woodstown sandholdig leirjord. I det ene av karene ble det sådd/satt Alopecurus myosuroides, sukkerroer, Cyperus rotundus, Digitaria sanguinalis, Cassia obtusifolia, Sida spinosa, Datura stramonium, lindrose (Abutilon theophrasti) og Setaria faberii. I det annet kar ble det sådd/satt hvete, bomull, ris, mais, søyabønner, floghavre (Avena fatua), krokfrø (Xanthium pensylvanicum), ormevindel (Ipomoea hederacea), Sorghum halepense og hønsehirse (Echinochloa crusgalli). Plantene ble tillatt å vokse i ca. 14 dager, hvoretter de (etter spiring) ble påsprøytet kjemikaliene oppløst i et ikke-fytotoksisk oppløsningsmiddel.

Påføring før spiring

To runde kar (diameter 25 cm; dybde 12,5 cm) ble fylt med Woodstown sandholdig leirjord. I det ene av karene ble det sådd/satt Alopecurus myosuroides, sukkerroer, Cyperus rotundus, Digitaria sanguinalis, Cassia obtusifolia, Sida spinosa, Datura stramonium, lindrose og Setaria faberii. I det annet kar ble det sådd/ satt hvete, bomull, ris, mais, søyabønner, floghavre, krokfrø, ormevindel, Sorghum halepense og hønsehirse. De to kar ble oversprøytet før spiring med kjemikalier oppløst i et ikke-fytotoksisk oppløsningsmiddel.

De behandlede planter og kontrollplantene ble holdt

i drivhuset i 28 timer, hvoretter samtlige behandlede planter ble sammenlignet med kontrollplanter og bedømt visuelt med hensyn til resultater av behandlingen.

Bedømmelsene er basert på en skala fra 0 til 10, hvor 0 betegner ingen virkning, mens 10 betegner fullstendig utryddelse. Typen av resultat er angitt ved bokstaver hvis betydning er som forklart i forbindelse med forsøk A. En tanke-strek (-) betyr at det ikke ble utført noe forsøk.

Bedømmelsene er oppsummert i tabell 2.

Forsøk C

To plastkar av diameter 25,4 mm som var foret med polyethylen, ble fylt med en tilberedt Fallsington sandholdig leirjord. I det ene av karene ble det sådd frø av hvete (Triticum aestivum), bygg (Hordeum vulgare), floghavre (Åvena fatua), knotgras (Bromus secalinus), Alopecurus myosuroides, flerårig rappgras (Poa annua), Setaria viridis, raps (Bras-sica napus) og Lolium multiflorum. I det annet kar ble det sådd frø av Salsola kali (en tistel), Veronica (Veronica persica), Kochia scoparia, gjetertaske (Capsella bursa-pas-toris), Matricaria inodora, Galium aparine, svartsøtvier (Solanum nigrum) og vindelslirekne (Polygonum convolvulus). De to kar ble så behandlet før spiring. Samtidig ble to kar

i hvilke de ovennevnte plantearter vokste, behandlet etter spiring. Plantehøyden på tidspunktet for behandlingen var fra 1 til 15 cm, avhengig av plantearten.

Forbindelsen ble fortynnet i et ikke-fytotoksisk opp-løsningsmiddel og sprøytet på toppen av karene. Forsøket in-kluderte også et kar som ikke ble behandlet, og et kar som bare ble påsprøytet oppløsningsmiddel. Samtlige kar ble holdt i et drivhus i 20 dager, hvoretter de behandlede kar ble sammenlignet med kontrollkarene og virkningene bedømt visuelt. Resultatene er oppført i tabell 3.

Claims (21)

1. Sulfonylureaforbindelse med den generelle formel:

hvor R er H eller CH3 ; R-j er Cj-C-j alkyl; R~ er R eller R, ; ia . b Ra er C1~C6 alkoxY' C^ Cgalkylthio, C^~ CQ alkylsulf inyl, C^-Cg al k <y>l sulf on <y>l , C3~ C <g> alkenyloxy, C^- C^ alkynyloxy, C3-Cg alkenylthio, C-^-C^ alkenylsulf inyl, C-j-C^ alkenylsulfonyl, C3~Cg alkynylthio, C3~ Cg alkynylsulf inyl, C3~ C6 alkY nylsulfonyl, OCH2 CH2 OCK3 , OC <H>2C H2 SC H3 ,OCH2 CH2 S(0 )CH3 , OCH2CH2S02CH3, C^Cg alkyl substituert med 1-3 atomer F, Cl eller Br, CH2 F, CHF2 ,C1~ C4 alkyl substituert med C^- C2 alkoxy, C1~ C2 alkylthio, C^- C2 alkylsulfinyl eller C^- C2 alkylsulfonyl, OCF2 H, OCH2 CH2 F, OCH2 CHF2 , OCH2 CF3 , 0CH2 CH2 C1, S-cyclohexyl, S-Cg H5 eller SCH2 CgH5 ; Rb er C1-C3 alkyl, cyclopropyl, C^- C^ alkoxy, C1 -C3 alkylthio, C1~ C3 alkylsulf inyl, ■ Cj-C-j alkylsulfonyl, allyloxy, allylthio, allylsulfinyl, allylsulfonyl, propargyloxy, propargylthio, propargylsulfinyl, propargylsulfonyl, OCF2 H, OCH2 CH2 F, OCH2 CHF2 , OCH2 CF3 , 0CH2CH2C1 eller C1~C3 alkyl substituert med 1-3 atomer F eller Cl, eller C^- C2 alkyl substituert med OCH3 eller SCH3 ; X er CH3 , OCH3 , OCH2 H5 , Cl, Br eller OCF2 H; Y er C^- C2 alkyl, C,-^ alkoxy, OCF2 H, OCH2 CH2 F, O CH2 CH <F>2 , OCH2 CF3 , NHCH3 eller N(CH3 )2 ; Z er CH eller N; og deres for jordbruksformål egnede salter, forutsatt at 1) når X er Cl eller Br, må Z være CH, mens Y er Cj -C2 alkoxy, NHCH^ eller N(CH3 >2 , 2) når R er SCH^ , må R være H, mens R^ er CH^ , X er OCH3 , Y er OCH3 og Z er CH, 3) når R^ er OCH3 , må R være H, mens R^ er CH3 , X er OCH3 , Y er CH oq Z er N, 4) når hverken X eller Y er OCF2 H, må R2 være R& , 4a) når R2 er R , er X eller Y forskjellig fra OCF2 H, 5) når X eller Y er OCF2 H, må Z være CH, og 6) når den ene av X og Y er OCF2 H, må den andre være CH3 , OCH3 eller OCF2 H.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 ~ er R a , og ^ R aer CH3 0, CH3 S, CH3S02, C3~C6 alkenyloxy, C3 -Cg alkynyloxy, C3"Cg alkenylthio, C3~ Cg alkenylsulfinyl, C3~ Cg alkenylsulfonyl, C3-Cg alkynylsulfinyl, C3~ C6 alkynylsulfonyl, C2~ Cg alkyl substituert med 1-3 atomer F, Cl eller Br, CH2 F, CHF2, C,-C4 alkyl substituert med C^ -C2 alkoxy, C^- C2 alkylthio, C^- C2 alkylsulfinyl, eller C^- C2 alkylsulfonyl, OCH2 CH2 OCH3 , OCH2 CH2 SCH3 , OCH2 CH2 S(0)CH3 , OCH2 CH2 S02 CH3 , 0CF2 H, OCH2 CH2 F, OCH2 CHF2 , OCH2CF3 eller 0CH2 CH2 C1.

3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R er H.

4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at Rfl er CH3 0, CH3 S, CH3 S02 , C3~ C4 alkenyloxy, C3~ C4 alkenylthio, C3~ C4 alkenylsulfinyl, C3~ C4 alkenylsulfonyl, C2~C3 alkyl substituert med 1-3 atomer F eller <Cl,> CH2<f,><CHF>2 , C^- C2 alkyl substituert med C2 -C2 alkoxy, C^- C2 alkylthio, C^- C2 alkylsulfinyl eller C1~ C2 alkylsulfonyl, OCHF2 , OCH2 CH2 F, OCH2CF3 eller 0CH2 CH3 C1.

5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved atR^ er CH3 eller CH2 CH3 , X er CH3 , OCH3 eller Cl, og Y er CH3 , OCH3 , C2H5 eller OC2 H5 .

6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at Ra er allyloxy, allylthio, propargyloxy, propargylthio, CH2 F, OCHF2 , OCH2 CH2 F, CH2 S eller CH3 S02 .

7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R Z ., er R 3^ . og R 3.er C2 -C6 alkoxy, C2 -Cg alkylthio, C2~Cg alkylsulf onyl, C^- CQ alkylsulfinyl, S-cyclohexan, S-CgHj. eller SCH2 CgH,-.

8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at R er H.

9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at Rg er C2~C4 alkoxY' C2 -C4 alkylthio, C2~ C4 alkylsulfonyl eller C|-C4 alkylsulfinyl.

10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved atR^ er CH3 eller C2 H5 , X er C <H>3 , 0CH3 ellerC l,og Y er C <H>3 , OCH3, C2H5 eller OC2 H5 .

11. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at Rg er C2~C3 alkoxy' C2 -C3 alkylthio eller C^- C^ alkylsulfinyl.

12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 er Rfa , og Rb er C1~ C2 alkyl, cyclopropyl, C^- C2 alkoxy, C1~C3 thioalkyl, C1 -C3 alkylsulfinyl, C1~ C3 alkylsulfonyl, CF3 , propargyloxy, propargylthio, propargylsulfinyl, propargylsulfonyl, 0CF2 H, OCH2 CH2 F, OCH2 CHF2 , OCH2 CF3 , 0CH2 CH2 C1 eller C2 alkyl substi tuert med OCH3 eller SCH3 .

13. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at R er H, R- er C^- C^ alkyl, Rb er C^-C^ alkyl, C^- C2 alkoxy, C^ -C^ alkylthio, CF3 eller OCF2 H, og Y er CH3 eller OCH3 .

14. Forbindelse ifølge krav 13, karakterisert ved at R, er CH_ , OCH_, OCH^ CH^ b 3 3 2 3 eller CF3 .

15. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R_ er R, , og R. er 2 b ^ b propyl, propyloxy, allyloxy, allylthio, allylsulfinyl, allylsulfonyl, CH3 OCH2 , CH3 SCH2 , CH2 F, CHF2 , C2~ C3 alkyl substituert med 1-3 atomer F eller C^- C^ alkyl substituert med 1-3 atomer Cl.

16. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at R er H, R^ er C^ -C2 alkyl, Rfa er CH2 F eller CH2 CH2 F, og Y er CH3 eller OCH3 .

17. Forbindelse iflø lge krav 1, karakterisert ved at den er 2-/~/~( 4 ,6-dimethoxypyrimidin-2-y 1) -aminocarbony 17"-aminosulfonyl7-4-(methylthio)-benzoesyre-methylester.

18. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-methoxy-2-/"/~( 4-methoxy-6-methyl-1,3,5-triazin-2-yl)-aminocarbony1/-aminosul-fonylj-benzoesyre-methylester.

19. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-/YZ4-(difluor-methoxy)-6-methoxypyrimidin-2-yl7-aminocarbonyl7-aminosulfony X7~ 4-ethoxy-benzoesyre-methylester.

20. Preparat for bekjempelse av uønsket vegetasjon, karakterisert ved at det inneholder en effek-tiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 - 19 og minst én bestanddel valgt blant overflateaktive midler og faste eller væskeformige utspedningsmidler.

21. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 - 19 for bekjempelse av uønsket vegetasjon.