MXPA04010553A

MXPA04010553A - Metodo para producir fenilsulfonilurea sustituida.

Info

Publication number: MXPA04010553A
Application number: MXPA04010553A
Authority: MX
Inventors: Oswald Ort
Original assignee: Bayer Cropscience Gmbh
Priority date: 2002-04-26
Filing date: 2003-04-16
Publication date: 2005-01-25
Also published as: TWI338002B; BR0309775A; CN1649851A; DK1503995T3; IL164815A; RU2004134581A; ZA200407973B; EP1503995B1; DE10218704B4; ES2294280T3; DE50308796D1; ATE380796T1; TW200408629A; PL215158B1; DE10218704A1; RU2330027C2; PL373885A1; EP1503995A2; US20060004198A1; IL164815A0

Abstract

La invencion se relaciona con un procedimiento para la preparacion del compuesto (I) o una sal del mismo(ver formula I)en donde Q, X*, Y, Z, R, R1, R2 y R3 son como se definio en la reivindicacion 1.(ver formula)que comprende: a) monoesterificar un compuesto (II), en donde Hal = un atomo de halogeno, dando (III), b) ya sea b1) amoniolizando y fosgenando el compuesto para dar (V) o b2) convirtiendo este compuesto con un cianato en (V) y c) convirtiendo el compuesto (V) resultante con el aminoheterociclo H2N-Het (Het = heterociclo como en (I)), en el compuesto (I) o una sal de mismo algunos compuestos (II) en el compuesto (1) o una sal del mismo; algunos compuestos (II) y algunos intermediarios (VIII), estabilizados con compuestos N-heteroaromaticos con los compuestos (V) son novedosos; los compuestos (II) pueden obtenerse a partir de los acidos sulfobenzoicos correspondientes mediante la reaccion con haluros acidos de azufre o fosforo en solventes organicos no polares.

Description

METODO PARA PRODUCIR FENILSULFONILUREA SUSTITUIDA MEMORIA DESCRIPTIVA La invención se relaciona con el campo técnico de los procedimientos químicos para preparar los compuestos del grupo de las fenilsulfonilureas herbicidas, y los intermediarios de los mismos. Varias fenilsulfonilureas sustituidas han sido descritas como herbicidas y reguladores del crecimiento de las plantas. Del grupo de las fenilsulfonilureas, aquéllas que tienen un grupo carboxilo o un grupo derivado de ácido carboxílico en el anillo de fenilo son requeridas particularmente de manera sintética. De interés son los compuestos, conocidos de la EP-A-007687 o la WO-A-92/13845, de la fórmula (I) y sales de los mismos en donde Q es oxígeno o azufre, X* es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo de (C-i-C3) o metoxi, de manera preferida hidrógeno o yodo, en particular yodo, Y, Z de manera independiente uno de otro son CH o N, en donde Y y Z no son simultáneamente CH, R es hidrógeno, alquilo de (Ci-C12), alquenilo de (C2-C10), alquinilo de (C2-Ci0), alquilo de (C1-C-6), el cual está de mono a tetrasustituido por radicales seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxi de (C1-C4), alquiltio de (C1-C4), CN, [alcoxi de (C C Jcarbonilo y alquenilo de (C2-C6), o cicloalquilo de (C3-C8), el cual está el cual está no sustituido o sustituido por radicales seleccionados del grupo que consiste de alquilo de (C1-C4), alcoxi de (C-1-C4), alquiltio de (C1-C4) y halógeno, cicloalquenilo de (C5-C8), fenilalquilo de (C1-C4) el cual está no sustituido en el radical fenilo o sustituido por uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de (C1-C4), alcoxi de (C-1-C4), haloalquilo de (C G4), alquiltio de (Ci-C4), [alcoxi de (CrC4)]carbonilo, [alquil de (CrC4)]carboniloxi, carbamoilo, [alquil de (C-i-C-4)]carbonilamino, [alquil de (Ci-C4)]aminocarbonilo, di[alquil de (Ci-C4)]aminocarbonilo y nitro, o un radical de las fórmulas A-1 a A-10 A-1 A-2 A-3 A-9 A-10 en donde en las fórmulas A-1 a A-10 el radical X o los radicales X, de manera independiente uno del otro es/son O, S, S(O) o S02, R es hidrógeno o alquilo de (CrC3), R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo de (C-1-C3) o alcoxi de . (C1-C3), en donde cada uno de los dos radicales mencionados al final están no sustituidos o mono o pol ¡sustituidos por halógeno o alcoxi de (CrC3), R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de (C1-C3), alcoxi de (C1-C3) o alquiltio de (C-1-C3), en donde cada uno de los tres radicales mencionados al final están no sustituidos o mono o polisustituidos por halógeno o mono o disustituidos por alcoxi de (C1-C3) o alquiltio de (C1-C3), o ¦ un radical de la fórmula NR R5, cicloalquilo de (C3-C-6), alquenilo de (C2-C4), alquinilo de (C2-C4), alqueniloxi de (C3-C4) o alquiniloxi de (C3-C4), R4 y R5 de manera independiente uno de otro son hidrógeno, alquilo de (CrC4), alquenilo de (C3-C4), haloalquilo de (C C4) o alcoxi de (C1-C4). Las sales de los compuestos (I) son, de manera preferida, compuestos en los cuales el átomo de hidrógeno en el grupo SO2NH de la sulfonilurea está reemplazado por un catión, de manera preferida un catión fisiológicamente aceptable, el cual puede utilizarse en la protección de cosechas, en particular, un catión de metal alcalino o metal alcalinotérreo o un ion amonio no sustituido o sustituido, incluyendo iones de amonio cuaternarios. Los ejemplos de los cationes son el ion de sodio, el ion de potasio y el ion de amonio. Las sales de los compuestos de la fórmula (I) pueden formarse agregando un ácido inorgánico u orgánico adecuado, tal como, por ejemplo, HCI, HBr, H2SO4 o HNO3, pero también ácido oxálico o un ácido sulfónico a un grupo básico, tal como, por ejemplo, amino o alquilamino. Los sustituyentes . adecuados, los cuales están presentes en forma desprotonada, tales como, por ejemplo, ácidos sulfónicos o ácidos carboxílicos, son capaces de formar sales internas con grupos, los cuales, por su parte, pueden estar protonados, tales como grupos amino. Las sales también pueden formarse reemplazando el hidrógeno de un grupo funcional adecuado, tal como, por ejemplo, el grupo carboxilo, por un catión adecuado para la agricultura. Estas sales son, por ejemplo, sales metálicas, en particular sales de metales alcalinos o sales de metales alcalinotérreos, en particular sales de sodio y sales de potasio, o además, sales de amonio, sales con aminas orgánicas o sales de amonio cuaternarias. De interés particular son los compuestos de la fórmula (I) o las sales de los mismos y su preparación, en donde el grupo de la fórmula -CO-Q-R está localizado en la posición orto al grupo sulfonilo de la sulfonilurea (I). Se da preferencia a los compuestos (I) o las sales de los mismos, en los cuales Q = oxígeno, X* = hidrógeno o halógeno, de manera preferida yodo, R = alquilo de (C1-C4), alquenilo de (C2-C4), alquinilo de (C2-C4), haloalquilo de (C1-C4), o alcoxi de (CrC4)-alquilo de (C1-C4), de manera preferida metilo o etilo, en particular metilo. Se da preferencia, además, a los compuestos (I) y las sales de los mismos, en los cuales el grupo de la fórmula -CO-Q-R está localizado en la posición orto al grupo sulfonilo de la sulfonilurea, X* = halógeno, de manera preferida yodo, y X* está localizado en la posición para al grupo de la fórmula -CO-Q-R. Aquí y de manera general, se de preferencia adicionalmente a los compuestos (I) y las sales de los mismos, en los cuales Z es un átomo de nitrógeno y Y es un átomo de nitrógeno o un grupo de la fórmula CH, y Y es de manera preferida un átomo de nitrógeno. De la WO-A-92/13845 y la WO 01/23368 y la literatura citada en ellas, se sabe que los haluros de fenilsulfonilo sustituidos por radicales derivados de ácido carboxílico en el anillo de fenilo y adicionalmente por otros radicales tales como halógeno, pueden convertirse por amoniólisis en sulfonamidas las cuales, después de la fosgenación a isocianatos y reacciones posteriores, se convierten con compuestos amino heterocíclicos en sulfonilureas de la fórmula (I) o sales de los mismos. La materia prima (el cloruro de fenilsulfonilo en cuestión) puede, de acuerdo con la WO 92/13845, prepararse a partir de ácidos aminobenzoicos sustituidos mediante esterificación, diazotización, reacción con S02 en la presencia de catalizador de Cu (reacción de Meerwein) y escisión oxidativa del disulfuro resultante con cloro gaseoso en ácido clorhídrico.

Sin embargo, la trayectoria de reacción conocida no es satisfactoria con respecto al rendimiento y el número de pasos. Proporcionar el cloruro de feniisulfonilo multifuncional, en particular, es complicado y no es óptimo en términos del rendimiento. Además, la fosgenación posterior requiere técnicas particulares complicadas para su práctica y para el control del procedimiento. En consecuencia, es un objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento alterno el cual, comparado con los procedimientos conocidos, puede llevarse a cabo de manera ventajosa con respecto a un aspecto, de manera preferida con respecto a una pluralidad de aspectos. La presente invención proporciona un proceso para preparar las fenilsulfonilureas de la fórmula (I) mencionadas y las sales de las mismas, las cuales comprenden a) convertir un compuesto de la fórmula (II) en donde Hal1 es un átomo de halógeno, de manera preferida cloro o bromo, en particular cloro, Hal2 es un átomo de halógeno, de manera preferida cloro o bromo, en particular cloro, y X* es como se definió en la fórmula (I) mediante la reacción con un compuesto de fórmula R-Q-H sal del mismo en un compuesto de fórmula (III) en donde R, Q y X son como se definió en la fórmula (1) y Hal es como se definió en la fórmula (II), y (b) con o sin aislamiento del intermediario ya sea (b1) amoniolizando el compuesto resultante (III) para dar la sulfonamida de fórmula (IV) en donde R, Q y X* son como se definió en la fórmula (III), y convertir el compuesto (IV) con o sin aislamiento del intermediario con fosgeno en el isocianato de feniisulfonilo de fórmula (V) en donde R, Q y X* son como se definió en la fórmula (III), (b2) convirtiendo el compuesto (III) resultante con un cianato, por ejemplo, un cianato de metal alcalino en el isocianato de fórmula (V) o un derivado solvatado (estabilizado) del mismo, y (c) convirtiendo el isocianato de fórmula (V) o su derivado estabilizado, con o de manera preferida, sin aislamiento del intermediario, con una amina heterocíclica de fórmula (VI) en donde R1, R2, R3, Y y Z son como se definió en la fórmula (I), en la sulfonilurea de fórmula (I) o una sal de la misma. Algunos compuestos de fórmula (II) (ciertos dihaluros) son novedosos y también forman parte de la materia de esta invención. La preparación de los compuestos de fórmula (II) (dihaluros), también forma parte de la materia de la invención (véase a continuación). La invención también proporciona el procedimiento de acuerdo con el subpaso (a) (esterificación selectiva), utilizando los compuestos (II). La invención también proporciona el procedimiento de acuerdo con el subpaso (b2) (conversión utilizando el cianato), de manera preferida, en combinación con el subpaso (c). En las definiciones de las fórmulas (I) a (VI) y todas las fórmulas a continuación, los radicales alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino y alquiltio y los radicales no saturados y/o sustituidos correspondientes pueden, en cada caso, ser de cadena lineal o ramificada en el esqueleto de carbono. A menos que se especifique de otra manera, se prefieren en estos radicales, los esqueletos de carbono inferiores, por ejemplo aquéllos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, en particular de 1 a 4 átomos de carbono, o en el caso de grupos no saturados, aquéllos que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, en particular de 2 a 4 átomos de carbono. Los radicales alquilo, incluyendo los significados compuestos tales como alcoxi, haloalquilo, etc., denotan, por ejemplo, metilo, etilo, n- o i-propilo, n-, i-, t- o 2-butilo, : pentilos, hexilos, tales como n-hexilo, i-hexilo y 1,3-dimetilbutilo, heptilos, tales como n-heptilo, 1-metilhexilo y 1 ,4-dimetilpentilo; los radicales alquenilo y alquinilo tienen los significados de los posibles radicales no saturados que corresponden a los radicales alquilo y que contienen al menos un enlace doble o un enlace triple, de manera preferida un enlace doble o un enlace triple. Alquenilo denota, por ejemplo, alilo, 1-metilprop-2-en-1-ilo, 2-metilprop-2-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-3-en-1-ilo, 1-metilbut-3-en-1-ilo y 1 -metilbut-2-en-1 -ilo; alquinilo denota, por ejemplo, propargilo, but-2-in-1-ilo, but-3-in-1 -ilo, 1 -metilbut-3-in-1 -ilo. Cicloalquilo denota un sistema anular saturado carbocíclico que tiene, de manera preferida de 3 a 8 átomos de carbono, de manera preferida 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

Halógeno denota, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo. En las definiciones de radicales, "halógeno" denota un radical halógeno, es decir, un átomo de halógeno. Haloalquilo, -alquenilo y -alquinilo denotan alquilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente, los cuales están sustituidos parcial o completamente con halógeno, de manera preferida por flúor, cloro y/o bromo, en particular flúor o bromo (por átomos de halógeno idénticos o diferentes), por ejemplo, monohaloalquilo (= monohalogenoalquilo), perhaloalquilo, CF3, CHF2, CH2F, CF3CF2, CH2FCHCI, CCI3, CHCI2, CH2CH2CI; haloalcoxi es, por ejemplo, OCF3, OCHF2, OCH2F, CF3CF20, OCH2CF3 y OCH2CH2CI; esto se aplica de manera correspondiente a haloalquenilo y otros radicales sustituidos con halógeno. Arilo es un sistema aromático carbocíclico, por ejemplo, un sistema aromático mono, bi o policíclico, por ejemplo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pentalenilo, fluorenilo y lo similar, de manera preferida fenilo. Un radical hidrocarbono contiene exclusivamente átomos de carbono y átomos de hidrógeno, y puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclica, saturado, no saturado o aromático o puede contener una combinación de radicales idénticos o diferentes de los radicales hidrocarbono mencionados anteriormente. "Radical hidrocarbono" abarca, por ejemplo, los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, tales como fenilo o naftilo, bencilo, fenetilo, etc. Un radical hidrocarbono contiene de manera preferida de 1 a 30 átomos de carbono, en particular de 1 a 24 átomos de carbono, a menos que se defina de otra manera. Si un esqueleto está sustituido "por uno o más radicales" de una lista de radicales (= grupo), o un grupo de radicales definido genéricamente, esto incluye en cada caso, la sustitución simultánea por una pluralidad de radicales idénticos y/o estructuralmente diferentes del grupo o el grupo definido genéricamente. Los radicales sustituidos, tales como un radical hidrocarbono sustituido, por ejemplo, un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, fenilo o bencilo sustituido, denota, por ejemplo, radicales sustituidos que se derivan de un esqueleto no sustituido, los sustituyentes son, por ejemplo, uno o más, de manera preferida 1 , 2 ó 3 radicales del grupo que consiste de halógeno, alcoxi, alquiltio, hidroxilo, amino, nitro, carboxilo, ciano, azido, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, carbamoilo, mono y dialquilaminocarbonilo, amino sustituido, tale como acilamino, mono y dialquilamino, alquiisulfinilo y alquilsulfonilo y, en el caso de radicales cíclicos, también alquilo, haloalquilo, alquiltioalquilo, alcoxialquilo, mono y dialquilaminoalquilo no sustituido o sustituido e hidroxialquilo. Se da preferencia a los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxi, alquiltio, hidroxilo, amino, nitro, ciano, mono y dialquilamino y, en el caso de radicales cíclicos, también alquilo y haloalquilo; el término "radicales sustituidos", tales como radicales de hidrocarbono sustituidos, tales como alquilo sustituido, etc., incluye como sustituyentes, además de los radicales saturados que contienen hidrocarbono mencionados, los radicales alifáticos y aromáticos no saturados correspondientes, tales como alquenilo, alquinilo, alqueniloxi, alquiniloxi, fenilo, fenoxi, etc., sustituidos o no sustituidos. En el caso de radicales cíclicos que tienen porciones alifáticas en el anillo, estos también incluyen sistemas cíclicos que tienen sustituyentes que están unidos al anillo vía un enlace doble, por ejemplo, aquéllos que están sustituidos por un grupo alquilideno tal como metilideno o etilideno. Los sustituyentes mencionados a manera de ejemplo ("primer nivel de sustituyentes") pueden, si contienen porciones que contienen hidrocarbono, si es apropiado, estar sustituidos adicionalmente en estas porciones ("segundo nivel de sustituyentes"), por ejemplo, por uno de los sustituyentes definidos para el primer nivel de sustituyentes. Son posibles niveles de sustituyentes adicionales correspondientes. El término "radical sustituido" abarca, de manera preferida, únicamente uno o dos niveles de sustituyentes. En los sustituyentes mencionados, se le da preferencia en cada caso, al número de átomos de carbono mencionado anteriormente como preferido para los radicales que tienen porciones de hidrocarbono. Algunos de los compuestos de fórmula (II) son conocidos. Así, la US-A-4, 110,373 describe la reacción de benzotricloruros no sustituidos o sustituidos con ácido sulfúrico fumante. En esta publicación se menciona, inter alia, la preparación del cloruro de 4-cloro-3-clorosulfonilbenzoilo y cloruro de 3-cloro-5-clorosulfonilbenzoilo. Además, la NL-A-7603612 describe la preparación del cloruro de 2-clorosulfonilbenzoilo a partir de ácido 2-sulfobenzoico mediante la reacción con fosgeno como agente halogenante en solventes apróticos polares tales como DMF. Se forman cantidades considerables de diclorotolilsultona (3,3-dicloro-1,1-dioxobenzo-1-tia-2-oxolano) como subproducto. El procedimiento se describe también generalmente para derivados de los ácidos sulfobenzoicos que están halogenados o nitrados adicionalmente en el anillo de benceno. Los compuestos (I) y (III) a (VI) se describen en principio, y en algunos casos, de manera específica en las publicaciones EP-A-007687, WO-A-92/13845 y WO-A-01/23368 y en la literatura citada en ellas. Con respecto a los procedimientos del proceso y los compuestos preferidos de fórmula (I) y sus precursores mencionados aquí, el contenido de la WO-A-92/13845 y la WO-A-01/23368, se incluye particularmente como referencia en la presente descripción e invención. Los compuestos de fórmula (II) son particularmente preferidos para el procedimiento dé preparación, en los cuales Q = oxígeno, X* = hidrógeno o halógeno, de manera preferida yodo, R = alquilo de (Ci-C4), alquenilo de (C2-C4), alquinilo de (C2-C4), haloalquilo de (C1-C4), o alcoxi de (Ci-C4)-alquilo de (C1-C4), de manera preferida metilo o etilo, en particular metilo. De manera preferida Hal1 = un átomo de cloro y Hal2 = un átomo de cloro. Se da también preferencia a los procedimientos de preparación con compuestos de fórmula (II), en los cuales el grupo haluro de carbonilo está en la posición orto al grupo haluro de sulfonilo. Se da preferencia además a los procedimientos de preparación con compuestos de fórmula (II), en los cuales el grupo haluro de carbonilo está en la posición orto al grupo haluro y X* = un átomo de halógeno, de manera preferida yodo, en la posición para al grupo haluro de carbonilo. Por lo tanto, se le da preferencia también a los procedimientos en los cuales los compuestos de fórmula (lia) se utilizan en el paso a) como compuestos de fórmula (II): en donde Hal1 es un átomo de halógeno, de manera preferida un átomo de cloro o bromo, en particular un átomo de cloro, Hal2 es un átomo de halógeno, de manera preferida un átomo de cloro o bromo, en particular un átomo de cloro, y X* es como se definió en la fórmula (I), de manera preferida halógeno, en particular yodo.

Generalmente, se le da preferencia a los procedimientos con intermediarios y compuestos de fórmula (l), cuyo patrón de sustitución en el anillo de fenilo corresponde a aquél de los compuestos (Ha). Se le da también preferencia particular a los procedimientos de acuerdo con la invención, que tienen una combinación de características mencionadas como preferidas. La reacción de acuerdo con la invención del compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula R-Q-H o una sal del mismo, para dar el compuesto de fórmula (III), es una reacción selectiva del dihaluro con el nucleófilo R-Q-H. La reacción se lleva a cabo utilizando un alcohol o un tioalcohol (Q = oxígeno o azufre) y/o una sal del mismo, en donde la sal se emplea, por ejemplo, directamente, o puede generarse en la mezcla de reacción a partir del alcohol, en la presencia de otra base. Las condiciones de reacción se eligen de manera conveniente, de manera que las reacciones laterales en el grupo de haluro de sulfonilo son evitadas, cuanto sea posible. Las posibles reacciones laterales son, por ejemplo, la esterificación del haluro de sulfonilo, dando el éster del ácido sulfónico, con la transesterificación intermolecular subsiguiente, con la formación de un grupo de ácido sulfónico y las reacciones subsiguientes adicionales. Se obtienen rendimientos relativamente buenos del monoéster (III) deseado del ácido halosulfonilbenzoico sustituido, por ejemplo, cuando la reacción se lleva a cabo en un solvente y/o diluyente orgánico inerte (referido aquí posteriormente de manera abreviada como "solvente"), con control de la temperatura. Los solventes orgánicos inertes adecuados son, por ejemplo, solventes orgánicos apróticos relativamente no polares, tales como hidrocarbonos alifáticos y aromáticos, tales como, por ejemplo, aceites minerales, éter de petróleo, n-pentano, n-hexano, ciclopentano, ciclohexano o tolueno, xilenos, mesitileno, derivados de naftaleno, Solvesso® 200 (mezcla de compuestos aromáticos con alto punto de ebullición); hidrocarbonos alifáticos y aromáticos halogenados, tales como cloruro de metileno, dicloroetano o clorobenceno, clorotolueno o diclorobenceno o mezclas de los solventes mencionados. Para lotes más grandes, se emplean generalmente los solventes orgánicos con alto punto de ebullición tales como tolueno, xileno, mesitileno, clorobenceno, clorotolueno diclorobenceno o mezclas de los mismos. Los alcoholes o tioalcoholes utilizados son los compuestos R-Q-H que corresponden al radical R-Q en la fórmula (I). Se le da preferencia aquí a los alcanoles de (Ci-C4), tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, en particular metanol y etanol. En general, se emplea 1 equivalente molar o un exceso, por ejemplo, 1 a 20 equivalentes molares, de manera preferida 1 a 8 equivalentes molares, en particular 1 a 6 equivalentes molares del compuesto R-Q-H por mol del compuesto de fórmula (II) (dihaluro, por ejemplo dicloruro). En el caso de metanol, se da preferencia al uso de 1 a 8 equivalentes molares, en particular 1 a 6 equivalentes molares, muy particularmente 3 a 6 equivalentes molares. Las sales adecuadas de los alcoholes o tioalcoholes son, por ejemplo, las sales de metal alcalino, de manera preferida, las sales de sodio o potasio, o las sales de metal alcalinotérreo. En general, se emplea 1 equivalente molar o un exceso, por ejemplo 1 a 10 equivalentes molares, de manera preferida 1 a 3 equivalentes molares, en particular 1 a 2 equivalentes molares, de la sal del compuesto R-Q-H por mol del compuesto de fórmula (II) (dihaluro). En el caso de una sal de metanol, por ejemplo, metóxido de sodio, . se le da preferencia al uso de 1 a 10 equivalentes molares, en particular 1 a 3 equivalentes molares, muy particularmente 1 a 2 equivalentes molares, de metóxido. Dependiendo de los componentes y su proporción en la mezcla de reacción, la temperatura de la reacción para la esterificación puede optimizarse de manera conveniente mediante experimentos preliminares y está usualmente en el intervalo de -20°C a 100°C. Si se utiliza un alcohol o un tioalcohol, de manera preferida un alcanol de (C1-C4), en particular metanol, para la esterificación, una temperatura de reacción adecuada está generalmente en el intervalo de -10°C a 70°C, de manera preferida de 20 a 40°C. Si se utilizan sales de los compuestos R-Q-H, la temperatura de reacción óptima es, en la mayoría de los casos, comparativamente menor. Una temperatura de reacción adecuada para la esterificación con una sal, de manera preferida una sal de un metal alcalino o una sal de un metal alcalinotérreo de un alcanol de (Ci-C ) u otro tioalcohol, en particular, metóxido de sodio o metóxido de potasio, está generalmente en el intervalo de -20°C a 50°C, de manera preferida de -10 a 35°C, en particular de 0 a 25°C. La mezcla de reacción puede tratarse mediante los métodos acostumbrados. Después de que la reacción con un exceso de alcohol ha terminado, el exceso de alcohol puede destilarse, por ejemplo, bajo presión reducida, y la mezcla de reacción puede verterse en agua para eliminar la sal formada, y el producto puede extraerse a continuación con un solvente orgánico. De manera alterna, la mezcla puede agregarse directamente a agua y extraerse con un solvente. La reacción adicional del éster del ácido halosulfonilbenzoico (III) resultante (por ejemplo, éster del ácido clorosulfonilbenzoico) puede llevarse a cabo de acuerdo con, o de manera análoga a los procedimientos conocidos como se describen, por ejemplo, en la WO-A-92/13845 y la WO 01/23368 y la literatura citada en las mismas. El procedimiento conocido involucra la amoniólisis del compuesto de fórmula (III) para dar la sulfonamida de fórmula (IV), la fosgenación del compuesto (IV) para dar el isocianato de fenilsulfonilo de fórmula (V) y una reacción de adición subsiguiente (acoplamiento) con una amina heterocíclica de fórmula (VI) para dar la sulfonilurea de fórmula (I) o su sal. Para los procedimientos para llevar a cabo la amoniólisis, fosgenación y acoplamiento, se hace referencia específica a la WO 01/23368. Como una alternativa al procedimiento anterior, el compuesto de fórmula (III) puede hacerse reaccionar con un cianato, por ejemplo, una sal metálica de cianato, en particular, un cianato de metal alcalino, para dar el isocianato de fórmula (V) o un derivado solvatado (estabilizado) del mismo. Los cianatos adecuados son cianatos que tienen cationes del grupo de los cationes metálicos o los cationes orgánicos, tales como iones orgánicos de amonio impedidos esféricamente. Se le da preferencia, por ejemplo, a los cianatos de metal alcalino, de manera preferida cianato de sodio y cianato de potasio, o además, a los cianatos de metal alcalinotérreo.

El cianato o la mezcla de cianatos utilizada, se emplea de manera conveniente en una cantidad que es suficiente para la conversión en el compuesto (V). En general, una cantidad equimolar de cianato o un ligero exceso, de manera preferida de 1 a 2 equivalentes molares, en particular de 1 a 1.5 equivalentes molares de cianato, basándose en el compuesto (III), es suficiente para este propósito. La reacción con el cianato se lleva a cabo generalmente en un solvente aprótico polar. Los solventes y/o diluyentes adecuados son solventes orgánicos apróticos que son inertes bajo las condiciones de reacción, por ejemplo éteres, tales como éter dietílico, éter di-n-propílico, éter diisopropílico, éter metil-ter-butílico, tetrahidrofurano (THF), dioxano, éteres monoalquílicos de alquilenglicol y éter dialquílicos de alquilenglicol, tales como, por ejemplo, éter monometílico de propilenglicol, éter monoetílico de propilenglicol, éter monometílico de etilenglicol o éter monoetílico de etilenglicol, dimetoxietano, diglima, triglima y tetraglima; amidas, tales como dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida y N-metilpirrolldona; cetonas, tales como acetona, ciclohexanona, metil isobutil cetona (MIBK); - nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos y sulfonas, tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO) y sulfolano y mezclas de dos o más de los solventes o diluyentes mencionados anteriormente. De particular interés con respecto a la impiementación industrial, son generalmente aquellos solventes que son fácilmente eliminables del producto mediante destilación. Dependiendo del tamaño de partícula del cianato, con la condición de que esté presente en la mezcla de reacción como un sólido, el tiempo de reacción puede variar. Se da preferencia a los solventes apróticos seleccionados del grupo de los éteres, por ejemplo, éter diisopropílico y éter metil ter-butílico, cetonas, por ejemplo metil isobutil cetona (MIBK) y nitrilos, tales como acetonitrilo. En la mayoría de los casos, es ventajoso llevar a cabo la reacción para dar el isocianato de fórmula (V) con la adición de compuestos N-heteroaromáticos (heterociclos con nitrógeno) como catalizadores o estabilizadores en la mezcla de reacción, por ejemplo, utilizando piridina y derivados de piridina de fórmula (VII) en donde Ra, Rb, Rc, Rd y Re son de manera independiente unos de los otros hidrógeno, alquilo de (Ci-C6), alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (G2-C-6) o alcoxi de (C1-C5) o dos radicales adyacentes junto con los átomos de carbono enlazantes del primer anillo, forman un anillo carbocíclico fusionado que tiene de 4 a 8 átomos de carbono o un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo y 1 , 2 ó 3 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste de N, O y S. De manera preferida, Ra, Rb, Rc, Rd y Re son de manera independiente unos de los otros, hidrógeno, o uno, dos o tres de los radicales son alquilo de (CrC4) o alcoxi de (C-i-C4), en particular metilo o etilo, y los otros radicales son cada uno hidrógeno. Los ejemplos de los compuestos N-heteroaromáticos adecuados son piridina y piridinas sustituidas, tales como alquilpiridinas, por ejemplo picolinas (por ejemplo, 2-metiIpiridina, 3-metilpiridina o 4-metilpiridina) o lutidinas (por ejemplo, 2,4-dimetilpiridina, 2,6-dimetilpiridina, 2,3-dimetilpiridina, 2,5-dimetiIpiridina, 3,4-dimetilpiridina o 3,5-dimetilpiridina), o mezclas de los mismos. La cantidad de compuestos N-heteroaromáticos puede variar dentro de un amplio intervalo. De manera conveniente, se emplean de 0.8 a 2 equivalentes molares, de manera preferida de 0.9 a 1.5 equivalentes molares, en particular de 1 a 1.3 equivalentes molares, del compuesto N-heteroaromático, por mol del éster del ácido halosulfonilbenzoico (III), de manera preferida éster del ácido clorosulfonilbenzoico, basándose en una mol del isocianato (V) a ser generado. En el caso de Y = CH (pirimidin-2-ilo), puede ser suficiente agregar cantidades catalíticas de piridina o un derivado de piridina, cuapdo se prepara el isocianato en la presencia de un cianato. Si se agrega un estabilizador del grupo de los compuestos N-heteroaromátlcos, todo o algo del producto que no está presente en forma de isocianato, sino en forma de un intermediario estable en solución el cual, si se utiliza una piridina (derivado) de fórmula (VII) que se ha mencionado como preferido, es un compuesto de fórmula (VIII) en donde R, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Q y X* son como se definió en la fórmula (lll) o la fórmula (Vil). De manera correspondiente, si el estabilizante utilizado es piridina, se forma el intermediario de fórmula (Villa) en donde R, Q y X* son como se definió en la fórmula (III). Los intermediarios de las fórmulas (VIII) y (Villa) son novedosos, y por lo tanto también forman parte de la materia de la invención. Se da preferencia particular a los intermediarios de fórmula (Vlllb) en donde R, Q y X* son como se definió en la fórmula (III). Los compuestos de fórmulas (VIII), (Villa) y (Vlllb) pueden detectarse, por ejemplo, espectroscópicamente. Son distinguidos por un desplazamiento característico de la banda de la vibración del carboniio en el espectro infrarrojo, en comparación con la banda del carboniio de los isocianatos correspondientes de fórmula (V). La temperatura de reacción para la reacción del compuesto (III) con el cianato puede variarse dentro de límites amplios y puede optimizarse en experimentos preliminares. Se prefieren los valores moderados en el intervalo de -30°C a 70°C, en particular de -10°C a 30°C.

De manera análoga al isocianato de la variante (b1 ), el isocianato (V) puede hacerse reaccionar a continuación con una amina heterocíclica (VI) para dar la sulfonilurea (I). Si se agrega un catalizador o estabilizante, es conveniente neutralizar inicialmente utilizando un ácido, de manera preferida un ácido anhidro, por ejemplo, ácido clorhídrico o un ácido orgánico. En una variante del procedimiento, la mezcla de reacción de la preparación del isocianato mediante el procedimiento con cianato, se utiliza directamente para acoplar el isocianato o el isocianato estabilizado para dar la sulfonilurea de fórmula (I). Para este fin, cualesquier compuestos N-heteroaromáticos presentes se neutralizan mediante la adición de un ácido (como se mencionó anteriormente), y la amina heterocíclica (VI) se agrega a la mezcla de reacción. De manera alterna, la amina heterocíclica (VI) puede agregarse, después de la adición del ácido para neutralizar el catalizador/estabilizante. Las reacciones de los compuestos (V) y (VI) se llevan a cabo generalmente en un solvente orgánico. Los solventes adecuados para este propósito son solventes apróticos polares o relativamente no polares. Se da preferencia a la utilización de los mismos solventes tanto para la reacción como para la preparación del isocianato (V). La reacción se lleva a cabo de manera preferida, a una temperatura en el intervalo de 0°C al punto de ebullición del solvente, de manera preferida de 0°C a 100°C, en particular de 20 a 80°C, muy particularmente de 20 a 40°C. Basándose en una mol de isocianato de sulfonilo de fórmula (I), se da preferencia a la utilización de 1 a 1.2 moles, en particular de 1 a 1.1 moles, muy particularmente de 1 a 1.05 moles, de amina de fórmula (VI). El tratamiento de la mezcla de reacción a partir del acoplamiento puede llevarse a cabo mediante métodos acostumbrados, las sulfonilureas de fórmula (I) son capaces de aislarse, por ejemplo, como no sales o - después de la reacción con bases o, si es apropiado, también ácidos - como sales. Utilizando el procedimiento de acuerdo con la invención, es posible preparar sulfonilureas (I) o sales de las mismas mediante una ruta simple en rendimientos de relativamente buenos a excelentes en tres o cuatro pasos del procedimiento, iniciando con el dicloruro de fórmula (II). En la variante de acuerdo con la invención con tres pasos del procedimiento, se evita la fosgenación. Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse convirtiendo un compuesto de la fórmula (IX) o una sal del mismo en donde X* es como se definió en la fórmula (II), con uno o más agentes halogenantes seleccionados del grupo que consiste de haluros ácidos de azufre o fósforo, en uno o más pasos de reacción, en el compuesto de fórmula (II), de manera preferida el dicloruro. El procedimiento definido anteriormente, es novedoso y también forma parte de la materia de la invención. Los compuestos de fórmula (IX) son conocidos, por ejemplo, de la WO 95/26952, o pueden prepararse de manera análoga a los procedimientos conocidos. Algunos de los compuestos de fórmula (II) son conocidos. Así, la US-A-4,110,373, describe la reacción de benzotricloruros no sustituidos o sustituidos con ácido sulfúrico fumante. Se mencionan en esta publicación, inter alia, las preparaciones del cloruro de 4-cloro-3-clorosulfonilbenzoilo y del cloruro de 3-cloro-5-clorosulfonilbenzoilo. Además, la NL-A-7603612 describe la preparación del cloruro de 2-clorosulfonilbenzoilo a partir del ácido 2-sulfobenzoico, mediante la reacción con fosgeno como el agente halogenante en solventes apróticos polares tales como DMF. Aquí, se forman cantidades considerables de diclorotolilsultona (3,3-dicloro-1 ,1-dioxobenzo-1-tia-2-oxolano) como subproducto. El procedimiento se describe también generalmente para los derivados de los ácidos sulfobenzoicos, los cuales se halogenan o nitran adicionalmente en el anillo de benceno. Los compuestos de fórmula (II) o de fórmula (lia), en los cuales se localiza el grupo halosulfonilo en la posición orto al grupo de haluro de carbonilo, y que en la posición para al grupo del haluro de carbonilo, está halogenado adicionalmente, de manera preferida yodado; son novedosos de igual manera y forman parte de la materia de la invención (compuestos (lia)). Debido a las reacciones laterales en el método de halogenación conocido con fosgeno, un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento alterno que permita la preparación de los compuestos (II) o (lia). Los agentes halogenantes adecuados son haluros ácidos inorgánicos de azufre y fósforo, por ejemplo, haluros de tionilo, tales como fluoruro de tionilo o cloruro de tionilo, o haluros de sulfurilo, tales como cloruro de sulfurilo o haluros de fósforo, tales como tricloruro de fósforo, cloruro de . fosforilo, pentacloruro de fósforo, tribromuro de fósforo. Se da preferencia a la preparación de dicloruros (fórmula (II) o (lia), en donde Hal1 = Cl y Hal2 = Cl), de manera preferida con cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo; cloruro de fosforilo o pentacloruro de fósforo, en particular con cloruro de tionilo. En general, el agente halogenante se emplea en una cantidad de un equivalente de reacción por grupo reactivo o en exceso. Los equivalentes de reacción conocidos acostumbrados tienen que tomarse en cuenta, por ejemplo, en el caso del agente clorante de cloruro de tionilo, 1 equivalente de reacción, en el caso de PCI3 y POCI3, tres equivalentes de reacción y en el caso de PCl5 de uno a cuatro equivalentes de reacción, dependiendo de las condiciones de la reacción. La estequiometría requiere al menos 2 equivalentes de agente halogenante por mol del compuesto de fórmula (IX). Dependiendo del agente halogenante, de 2 a 10 equivalentes de agente halogenante por mol de diácido son generalmente suficientes. En el caso del cloruro de tionilo, se le da preferencia a la utilización de 4 a 8 moles por mol del compuesto de fórmula (IX). El exceso de agente halogenante y cualquier haluro de hidrógeno formado, se eliminan de manera preferida del producto de reacción o unido químicamente, de manera continua durante o después de la reacción. En el caso del cloruro de tionilo, en la mayoría de los casos, es posible eliminar el exceso del producto mediante destilación. La halogenación del compuesto (IX) se lleva a cabo generalmente en la presencia de un solvente orgánico no polar inerte (relativamente); sin embargo, en los casos individuales también puede llevarse a cabo en la ausencia de un solvente. Los solventes adecuados son numerosos solventes inertes, de manera preferida, solventes sustancialmente no polares, los cuales, bajo las condiciones de halogenación, no reaccionan o sustancialmente no reaccionan con el agente halogenante o el producto de reacción. Los ejemplos de solventes adecuados son: hidrocarbonos alifáticos y aromáticos, tales como, por ejemplo, aceites minerales, éter de petróleo, n-pentano, n-hexano, ciclopentano, ciclohexano o tolueno, xilenos, mesitileno, derivados de naftaleno, Solvesso® 200 (mezcla de compuestos aromáticos con alto punto de ebullición); hidrocarbonos alifáticos y aromáticos halogenados, tales como cloruro de metileno, dicloroetano o clorobenceno, clorotolueno o diclorobenceno y mezclas de dos o más de los solventes o diluyentes mencionados anteriormente. Los solventes inertes adecuados son, de manera ventajosa, aquéllos que también pueden utilizarse en el paso anterior o el paso subsiguiente del procedimiento general. Por ejemplo, son adecuados para este propósito, los hidrocarbonos aromáticos no halogenados o halogenados, de manera preferida, solventes orgánicos con alto punto de ebullición, tales como xileno, tolueno, mesitileno, clorobenceno o diclorobenceno o mezclas de los mismos. La reacción de halogenación puede catalizarse agregando compuestos básicos polares de baja nucleofilicidad. Son adecuados para este propósito, por ejemplo, las bases de amina impedidas estéricamente, por ejemplo, en la forma de aminas trisustituidas o heterociclos con nitrógeno. En principio, son adecuadas, por ejemplo, la trietilamina, piridina, alquilpiridinas (por ejemplo picolinas, lutidinas), DBU (1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undee-7-eno), DABCO (1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano) o amidas, tales como las dialquilformamidas, DMF (dimetilformamida), dietilformamida, di-n-propilformamida, diisopropilformamida, di-n-butilformamida o di-n-pentilformamida o dimetilacetamida. Por razones prácticas, tales como un tratamiento más fácil, purificación o eficiencia, la proporción elegida de catalizador deberá ser tan baja como posible. Frecuentemente, cantidades de 0.01 a 2 equivalentes molares, de manera preferida de 0.02 a 1 equivalente molar de catalizador, basándose en el compuesto de fórmula (IX), son suficientes para acelerar la reacción.

Dependiendo del agente halogenante y el catalizador, las temperaturas de reacción adecuadas pueden variar y pueden determinarse fácilmente en experimentos preliminares. En general, están en el intervalo de -10°C al punto de ebullición del solvente en cuestión, de manera preferida de 20°C a 150°C, en particular de 40°C a 120°C, el límite inferior de la temperatura de reacción está determinado por una conversión detectable. En principio, la reacción puede llevarse a cabo inicialmente, cargando la materia prima de fórmula (IX), en la mayoría de los casos pura o disuelta o suspendida en el solvente, con el catalizador a una temperatura elevada (por encima de la temperatura a la cual iniciaría una reacción), seguida por la adición dosificada del agente halogenante. Incluso a temperatura elevada, la reacción puede retrasarse y la reacción puede proceder de manera relativamente lenta y/o no terminar. De manera alterna, es posible cargar inicialmente el agente halogenante, de manera preferida el agente clorante, con el catalizador a temperatura elevada, de manera preferida de 60 a 80°C, seguida por la adición dosificada de la materia prima, ya sea como sólido en ausencia de un solvente o en suspensión en el solvente. De esta manera, es posible evitar un gran exceso de materia prima en el reactor. Después de que la reacción ha terminado, el exceso de agente halogenante se destila de manera preferida, lo cual puede llevarse a cabo, si es apropiado, bajo presión reducida. Debido a la reactividad del dihaluro de fórmula (II), éste se procesa adicionalmente, de manera preferida, directamente, después de que la preparación, sin aislamiento del intermediario, es decir, por ejemplo, en el caso de la monoesterificación descrita anteriormente al compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo. En los ejemplos siguientes, las cantidades están basadas en peso, a menos que se defina específicamente de otra manera.

EJEMPLO 1 Preparación de un dihaluro Preparación del cloruro de 2-clorosulfonil-4-yodobenzoilo mediante la adición de 3-vodo-6-carboxibencensulfonato de potasio sólido Bajo un flujo de nitrógeno, se calentaron a 70°C, 650 g (5.3 moles) de cloruro de tionilo (grado técnico, >97% puro), y 8 g (0. 1 moles) de dimetilformamida se agregaron lentamente. Después de que termina la adición, la mezcla se agitó a la temperatura indicada durante 15 minutos, seguido por la adición rápida vía un alimentador de tornillo para sólidos, de 242 g (0.661 moles) de 3-yodo-6-carboxibencensulfonato de monopotasio, de manera que se forma una corriente de gas residual, la cual es fácil de controlar. Después de que terminó la adición, la temperatura interna se elevó lentamente a 85°C y se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas. A continuación, el exceso de cloruro de tionilo se destiló a una temperatura de 90-100°C. Durante la destilación, la presión se redujo a un mínimo de 180 mbaras. Esto da una masa fundida del producto que contiene suspendido finamente cloruro de potasio cristalino. Para eliminar el resto del cloruro de tionilo, se agregaron 100 mi de xileno y se destiló bajo presión reducida. Después de la adición del xileno, la suspensión resultante puede utilizarse sin tratamiento adicional para una esterificación subsiguiente. De manera alterna, la mezcla puede tratarse agregando 400 mi de xileno, seguido después del enfriamiento a aproximadamente 30°C, por filtración bajo un gas protector. El precipitado se lava dos veces con xileno y los filtrados combinados se liberan del solvente bajo presión reducida. Esto da 238 g (0.652 moles = 98.6% del teórico) de un sólido ligeramente amarillento (pureza > 99%, HPLC).

EJEMPLO 2 Preparación de un dihaluro Preparación del cloruro de 2-clorosulfonil-4-vodobenzoilo mediante la adición de una suspensión de 3-vodo-6-carboxibencensulfonato de potasio en xileno Bajo un flujo de nitrógeno, se calentaron a 70°C, 650 g (5.3 moles) de cloruro de tionilo (grado industrial, >97% puro), y 8 g (52 mmoles) de di-n-butilformamida se agregaron lentamente. Después de que termina, la adición, la mezcla se agitó a la temperatura indicada durante 15 minutos. : La temperatura se incrementó a 85°C, y se agregó rápidamente una suspensión agitada completamente de 242 g (0.74 moles) de 3-yodo-6-carboxibencensulfonato de monopotasio finamente molido en 400 mi de xileno, de manera que se forma una corriente de gas residual que se controla fácilmente. Después de que termina la adición, el embudo de adición se lavó con un poco de xileno y la mezcla se mantuvo a la temperatura mencionada anteriormente durante 2 horas. A continuación, el cloruro de tionilo se destiló vía una columna de fraccionamiento a una temperatura de 90-100°C. Durante la destilación, la presión se redujo a un mínimo de 180 mbaras. La destilación continuó hasta que el punto de ebullición del xileno en el domo del destilador es estable a la presión correspondiente. Si es apropiado, el xileno eliminado mediante destilación se reemplaza agregando xileno fresco.

La mezcla de reacción resultante puede tratarse como en el Ejemplo 1 o puede utilizarse directamente para una esterificación subsiguiente.

EJEMPLO 3 Preparación de un dihaluro Preparación del cloruro de 2-clorosulfonil-4-vodobenzo¡lo mediante la reacción con ácido 4-vodo-2-sulfobenzoico 20.9 g del ácido 4-yodo-2-sulfobenzoico se suspenden en 80 mi de cloruro de fosforilo (POCI3). Se agregan 26.7g de pentacloruro de fósforo (PCI5) mientras se agita. La temperatura se eleva lentamente a 100-1 10°C, en donde comienza un vigoroso desprendimiento de gas a aproximadamente 40°C de temperatura interna. Después de 1 hora de tiempo de reacción, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y el solvente se elimina en un evaporador giratorio. Se obtienen 28.3 g del cloruro de 2-clorosulfonil-4-yodobenzoilo crudo.

EJEMPLO 4 Preparación de un compuesto (III) Preparación del 2-clorosulfonil-4-yodobenzoato de metilo Una mezcla de reacción obtenida como en el Ejemplo 1 ó 2 se enfría a 20-25°C, y se agregan 140 mi (110.6 g) de metanol, de manera que la temperatura interna no excede de 28°C. Después de que termina la adición, la mezcla se agitó hasta que la reacción ha terminado, y se trata mediante la variante A o B. Variante A: Bajo presión reducida, el exceso de metanol se elimina completamente mediante destilación, junto con un poco de xileno, a una temperatura de menos que 30°C. La mezcla se diluye con xileno a un volumen total de 1320 mi y, en tres porciones, se lava con agua. La fase orgánica se separa y se seca mediante destilación azeotrópica bajo presión reducida. Para una reacción subsiguiente, el producto puede utilizarse en la forma de una solución en xileno. De manera alterna, el solvente se destila bajo presión reducida, dando 237 g (= 99.5% de rendimiento crudo *) del compuesto del título, como una masa fundida solidificada que tiene una pureza de 98% (HPLC), (97.4% del teórico*). * = basado en el 3-yodo-6-carboxibencensulfonato de monopotasio empleado Variante B: La mezcla se diluye con xileno a un volumen total de 1320 mi y, en tres porciones, se lava con agua. La fase orgánica se separa y se seca mediante destilación azeotrópica bajo presión reducida. Para una reacción subsiguiente, el producto puede utilizarse en la forma de la solución en xileno. De manera alterna, el solvente se destila bajo presión reducida, dando 235 g (= 98.6% de rendimiento crudo*) del compuesto del título como una masa fundida solidificada que tiene una pureza del 97% (HPLC), (95.6% del teórico*). * = basado en el 3-yodo-6-carboxibencensulfonato de monopotasio empleado EJEMPLO 5 Preparación de un compuesto (III) a partir de un dicloruro ácido Preparación del 2-clorosulfonil-4-vodobenzoato de prop-2-inilo 28.3 g del dicloruro ácido crudo obtenido mediante el ejemplo 4 se disuelven en 150 mi de cloroformo y se agregan 7.7 mi de alcohol propargílico. La mezcla se calienta durante 3 horas a temperatura de ebullición, se enfría a temperatura ambiente y se vierte en 200 mi de agua con hielo. La fase acuosa se neutraliza con NaHCC>3, las fases se separan y la fase acuosa se extrae dos veces más con diclorometano. Las fases orgánicas recolectadas se secan sobre Na2S04 y el solvente se elimina en un evaporador giratorio. Se obtienen 23.5 g del 2-clorosulfonil-4-yodobenzoato de prop-2-inilo.

EJEMPLO 6 Preparación de un compuesto (III) a partir de un ácido halogenosulfobenzoico Preparación del 2-clorosulfonil-4-vodobenzoato de prop-2-inilo 98.4 g del ácido 4-yodo-2-sulfobenzoico se disuelven en una solución de 33.7 g de hidróxido de potasio (gránulos) en 150 mi de agua y 500 mi de metanol. A continuación, el solvente se elimina en el evaporador giratorio, y el residuo se seca utilizando alto vacío. Se obtienen 133.9 g de la sal dipotásica cruda de la materia prima. Se agregan gota a gota 150 mi de cloruro de tionilo a 66 g de esta sal, y se agregan 4.7 mi adicionales de dimetilformamida (DMF). La mezcla se calienta al punto de ebullición hasta que termina el desprendimiento de gas, y el solvente se elimina a continuación bajo exclusión de humedad en el evaporador giratorio. A continuación, se agregan gota a gota 150 mi de alcohol propargílico mientras se enfría, y la mezcla se agita durante 6 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se evapora, se mezcla con 150 mi de agua y se filtra con succión, y la torta del filtro se lava completamente con agua. Después de suspender la torta del filtro en diclorometano y de la filtración, la fase orgánica se concentra. Contiene 35.2 g de 2-clorosulfonil-4-yodobenzoato de prop-2-inilo que tiene un punto de fusión de 69-73°C. Adicionalmente, la fase contiene 14.3 g de ácido 4-yodo-2-sulfobenzoico como un producto de la hidrólisis.

EJEMPLO 7 Preparación del 4-vodo-r3-(4-metoxi-6-met¡l-1 ,3.5-triacin-2-iD- ureidosulfonillbenzoato de metilo 106 g del 2-clorosulfonil-4-yodobenzoato de metilo (97% puro), se disuelven en 500 g de acetonitrilo, y se agregan 23 g de cianato de sodio grado técnico (95%). La mezcla se enfría a 6-10°C, y se agregan 25 g de piridina en 100 mi de acetonitrilo durante 2-4 horas, y la mezcla se agita hasta que la reacción ha terminado (preparación del isocianato estabilizado). A continuación, se agregan 43 g de 2-amino-4-metoxi-6-metil-1 ,3,5-triacina grado técnico, y la mezcla se enfría a 0°C. A continuación, 12 g de cloruro de hidrógeno gaseoso seco se introducen debajo de la superficie, y después del final de la introducción, la mezcla se agita a 40°C hasta que la reacción se termina. El acetonitrilo se destila bajo presión reducida y el precipitado se filtra a continuación y se lava con acetonitrilo. El precipitado se suspende en una mezcla de acetona y ácido clorhídrico diluido y se filtra una vez más, se lava con agua y acetona y se seca bajo presión reducida. Esto da 14 g (77.3% del teórico) del compuesto del título como un polvo blanco (pureza: mayor que el 98%, HPLC).

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en donde Q es oxígeno o azufre, X* es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo de (C1-C3) o metoxi, de manera preferida hidrógeno o yodo, en particular yodo, Y, Z de manera independiente uno de otro son CH o N, en donde Y y Z no son simultáneamente CH, R es hidrógeno, alquilo de (C1-C12), alqueniio de (C2-C10), alquinilo de (C2-C10), alquilo de (C1-C6), el cual está de mono a tetra sustituido por radicales seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxi de (C-1-C4), alquiltio de (C-i-C4), CN, [alcoxi de (Ci-C4)]carbonilo y alqueniio de (C2-C6), o cicloalquilo de (C3-C8), el cual está no sustituido o sustituido por radicales seleccionados del grupo que consiste de alquilo de (CrC-4), alcoxi de (C C4), alquiltio de (C1-C4) y halógeno, cicloalquenilo de (Cs-Cs), fenilalquilo de (CrC4) el cual está no sustituido en el radical fenilo o sustituido por uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de (C1-C4), alcoxi de (C1-C4), haloalquilo de (d-C4), alquiltio de (C1-C4), [alcoxi de (CrC^Jcarbonilo, [alquil de (C-i- C4)]carboniloxi, carbamoilo, [alquil de (Ci-C4)]carbonilamino, [alquil de (Ci-C4)]aminocarbonilo1 di[alquil de (CrC4)]aminocarbonilo y nitro, o un radical de las fórmulas A-1 a A-10

A-4 A-5 A-6 A-7

A-8 A-9 A-10 en donde en las fórmulas A-1 a A-10 el radical X o los radicales X, de manera independiente uno del otro es/son O, S, S(O) o SO2, R1 es hidrógeno o alquilo-de (C1-C3), R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo de (C1-C3) o alcoxi de (C1-C3), en donde cada uno de los dos radicales mencionados al final están no sustituidos o mono o polisustituidos por halógeno o alcoxi de (C1-C3), R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de (C1-C3), alcoxi de (C1-C3) o alquiltio de (C1-C3), en donde cada uno de los tres radicales mencionados al final están no sustituidos o mono o polisustituidos por halógeno o mono o disustituidos por alcoxi de (C1-C3) o alquiltio de (C-1-C3), o un radical de la fórmula NR4R5, cicloalquilo de (C3-C6), alquenilo de (C2-C ), alquinilo de (C2-C4), alquenüoxi de (C3-C4) o alquiniloxi de (C3-C4), R4 y R5 de manera independiente uno de otro son hidrógeno, alquilo de (CrC4), alquenilo de (C3-C4), haloalquilo de (C1-C4) o alcoxi de (C-1-C4), las cuales comprenden a) convertir un compuesto de la fórmula (II) en donde Hal es un átomo de halógeno, de manera preferida cloro o bromo, en particular cloro, Hal2 es un átomo de halógeno, de manera preferida cloro o bromo, en particular cloro, y X* es como se definió en la fórmula (I) mediante la reacción con un compuesto de fórmula R-Q-H o una sal del mismo en un- compuesto de fórmula (III) en donde R, Q y X son como se definió en la fórmula (I) y Hal1 es como se definió en la fórmula (II), y (b) con o sin aislamiento del intermediario ya sea (b1) amoniolizando el compuesto resultante (III) para dar la sulfonamida de fórmula (IV) en donde R, Q y X* son como se definió en la fórmula (III), y convirtiendo el compuesto (IV) con o sin aislamiento del intermediario con fosgeno en el isocianato de fenilsulfonilo de fórmula (V) en donde R, Q y X* son como se definió en la fórmula (III), o (b2) convirtiendo el compuesto (III) resultante con un cianato, por ejemplo, un cianato de metal alcalino en el isocianato de fórmula (V) o un derivado solvatado (estabilizado) del mismo, y (c) convirtiendo el isocianato de fórmula (V) o su derivado estabilizado, con o de manera preferida sin aislamiento del intermediario, con una amina heterocíclica de fórmula (VI) en donde R , R2, R3, Y y Z son como se definió en la fórmula (I), en la sulfonilurea de fórmula (I) o una sal de la misma. 2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en el compuesto de fórmula (I) o su sal, Q es un átomo de oxígeno, X* es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R es alquilo de (CrC4), alquenilo de (C2-C4), alquinilo de (C2-C4), haloalquilo de (C1-C4) o alcoxi de (Ci-C4)-aIquilo de (C1-C-4), R es un átomo de hidrógeno, R2 es alquilo de (C1-C4) o alcoxi de (C1-C4), R3 es alquilo de (C-1-C4) o alcoxi de (C1-C4), Y es un átomo de nitrógeno o un grupo de fórmula CH y Z es un átomo de nitrógeno. 3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque en el paso a) los compuestos de fórmula (II) utilizados son compuestos de fórmula (lia): en donde Hal1 es halógeno, Hal2 es halógeno, y X* es como se definió en la fórmula (I).

4. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque en el compuesto de fórmula (l) o su sal, X* es un átomo de yodo, R es metilo o etilo, R2 es metoxi, R3 es metilo y Y es un átomo de nitrógeno.

5. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque la esterificación del monoéster (III) se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte seleccionado del grupo de solventes orgánicos apróticos no polares, a una temperatura de -20°C a 100°C.

6. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque la esterificación del monoéster (III) se lleva a cabo utilizando un alcanol de (C C4) a una temperatura de -10°C a 70°C o utilizando un alcóxido de (C1-C4) de metal alcalino, a una temperatura de -20°C a 50°C.

7. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque la preparación del isocianato (V) se lleva a cabo en la presencia de un solvente polar aprótico a una temperatura de -30°C a 70°C.

8.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque la preparación del isocianato (V) se lleva a cabo en la presencia de un compuesto N-heteroaromático.

9.- Un compuesto de fórmula (VIII) en donde R, Q y X* son como se definió en la fórmula (I), como se expone de conformidad con la reivindicación 1 , y Ra, Rb, Rc, Rd y Re son cada uno de manera independiente unos de los otros hidrógeno, alquilo de (C1-C6), alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6) o alcoxi de (CrC6), o dos radicales adyacentes junto con los átomos de carbono enlazantes del primer anillo, forman un anillo carbocíclico fusionado que tiene de 4 a 8 átomos de carbono o un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo y 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste de N, O y S.

10.- Un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (VIII) de la reivindicación 9, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) en donde Hal1 es un átomo de halógeno con un cianato en la presencia de compuesto de fórmula (VII) en donde en las fórmulas (III) y (VII), los radicales R, Ra, Rb, RQ, Rd, Re, Q y X* son como se definió en la fórmula (VIII). 1 .- Un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (II) (ll) en donde Hal1 y Hal2 son cada uno de manera independiente uno del otro, un átomo de halógeno y X* es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo de (C1-C3) o metoxi, que comprende convertir un compuesto de fórmula (IX) o una sal del mismo en donde X* es como se definió en la fórmula (II) con uno o más agentes halogenantes seleccionados del grupo de los haluros ácidos inorgánicos de azufre o fósforo, en uno o más pasos de reacción, en el compuesto de fórmula (II). 12. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el agente halogenante utilizado es fluoruro de tionilo, cloruro de tionilo, cloruro de sulfurilo, dicloruro de fósforo, cloruro de fosforilo, pentacloruro de fósforo o tribromuro de fósforo. 13. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 12, caracterizado además porque el procedimiento se lleva a cabo en la presencia de un solvente orgánico inerte y un catalizador seleccionado del grupo de bases de amina impedidas estéricamente. 14.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizado además porque la temperatura de reacción está en el intervalo de 20°C a 150°C. 15.- Un compuesto de fórmula (lia) en donde Hal1, Hal2 son cada uno de manera independiente uno del otro, un átomo de halógeno y X* es un átomo de yodo. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque Hal1 y Hal2 son cada uno un átomo de cloro y X* es un átomo de yodo. 17.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, de conformidad con la reivindicación 1 , en donde un compuesto de fórmula (III) en donde R y Q son como se definió en la fórmula (I), y X* es como se definió en la fórmula (I), se convierte con un cianato en el isocianato de fórmula (V) en donde R, Q y X* son como se definió en la fórmula (III), o un derivado solvatado (estabilizado) de! mismo, y el compuesto (V) resultante o su derivado estabilizado se convierte con una amina heterocíclica en la fórmula en donde R1, R2, R3, Y y Z son como se definió en la fórmula (I), en la sulfonilurea de fórmula (I) o una sal de la misma.