CN100436468C - 一类嘌呤核苷酸化合物、其药物组合物及其制药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类新的化合物，为2-氨基-9-呋喃核糖酰基-9H-嘌呤-5’-二磷酸酯、2-氨基-9-呋喃核糖酰基-9H-嘌呤-5’-一磷酸酯和2-氨基-9-呋喃核糖酰基-9H-嘌呤-5’-三磷酸酯。同时公开了该化合物及其可药用盐在制备具有降压功能的药物或保健品上的用途。实验表明本发明化合物具有明显而持久的降压功能、并对心脑血管具有很好的保护和调节作用、以及抗衰老作用；本发明化合物作为药物具有毒性小、安全等特点。
Description
技术领域
本发明涉及医药和保健领域。具体涉及一类C2-NH2取代嘌呤核苷酸新化合物及其降压功能、对心脑血管的保护和调节作用及抗衰老作用等。还涉及含有该化合物的降压药物组合物和/或血压调节、心脑血管保护及抗衰老保健品。
背景技术
之前，发明人从红细胞中提取了一种内源性降压物质，其被命名为红细胞源性降压因子(erythrocyte-derived depressing factor，EDDF)。该提取方法在申请人另一专利申请02106068.1中已有详细描述。受提取物质的纯度限制，EDDF成分难以确定；之后，发明人经过不断改进纯化条件，得到了符合质谱、核磁等精密仪器测试要求的样品，样品经过质谱、液相色谱-质谱(LC-MS)、二级质谱联用技术(MS/MS)、负离子检测ESI-MS、核磁共振和紫外等分析等，最终得到了EDDF的确切成分，并确定其为一类结构明确的新化合物。基于EDDF的结构已经确定，将其更名为红细胞源性降压物质(erythrocyte-derived depressing substance，EDDS)。根据发明人以往对EDDS药理作用的研究，表明这类大量存在于红细胞中的EDDS新化合物在降压、对心脑血管的保护作用及抗衰老过程中可能起着决定性作用，它应该是EDDF中的活性成分。
现有的降压药物品种繁多，常用的降压药物就有几十种。其中，许多药物常伴有严重的不良反应。1990年世界卫生组织(WHO)规定以下五类药物为高血压的一线用药：钙通道阻断剂(calcium channel blocker，CCB)血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensinconverting enzyme inhibitor，ACEI)，利尿剂，α-肾上腺素能受体阻断剂和β-肾上腺素能受体阻断剂。近年来还有另一类新药，即血管紧张素II受体拮抗剂。其中应用最广泛的是CCB和ACEI。作为一个理想的降压药，除能降低血压外，还应该安全，副作用小，保证重要脏器的良好灌注，预防或逆转心血管结构改变，不增加或减少心血管疾病的危险因素，伴有冠心病或糖尿病等并发症时也可应用，以及费用低，效益高等。由于高血压的发病机制极其复杂，上述药物虽然都有不同程度疗效，目前仍不失为有效的降压药物，但它们均有不同程度的副作用。其中，有的伴有严重的不良反应。例如，利尿剂能引起低镁和低血钾症，CCB长期应用的安全性受到一定质疑，α-肾上腺能受体阻断剂首剂时有时会引起严重的体位性低血压，眩晕，心悸等，β-肾上腺能受体阻断剂主要对糖代谢有影响，并呈剂量相关性，ACEI可引起5％-10％的患者干咳。大剂量使用ACEI还可能引起中性粒细胞减少。还有0.1％患者出现神经性水肿等。因此，开发一个新一代的降压，并对心脑血管具有保护功能以及对机体具有调整作用的新药具有重要的理论意义和实际应用价值。
发明内容
本发明的目的有三个：目的之一是提供一类结构明确的新化合物。
该化合物可用以下通式(I)表示：
所述化合物化学名称为2-氨基-9-呋喃核糖酰基-9H-嘌呤-5’-一磷酸酯(2-amino-9-ribofuranosyl-9H-purine-5’-phosphate)、2-氨基-9-呋喃核糖酰基-9H-嘌呤-5’-二磷酸酯(2-amino-9-ribofuranosyl-9H-purine-5’-diphosphate)、和/或2-氨基-9-呋喃核糖酰基-9H-嘌呤-5’-三磷酸酯(2-amino-9-ribofuranosyl-9H-purine-5’-triphosphate)。
所述化合物还包括结构式(I)表示的化合物在药学上的可接受的制剂和盐以及结构式(I)表示的化合物在嘌呤2位与6位上的衍生物。
目的之二是提供含有该化合物的药物组合物。该药物组合物由上述其中一种或多种化合物和或/及其可作为药用盐作为药性成分，并结合其它可药用辅料而成。
目的之三是提供该类化合物及其药物组合物在制备降压药物或保健品中的用途。
具体为所述化合物和组合物在制备降压药物、制备心脑血管保护和调节作用的药物、和/或制备抗衰老作用的药物的应用。
以及所述化合物和组合物在制备具有心脑血管保护和调节作用的保健品、和/或制备具有抗衰老作用的保健品中的应用。
本发明在确定EDDS结构的基础上，得到了一类新的化合物。实验表明它具有明显而持久的降压功能，并对心脑血管具有很好的调节功能和抗衰老作用，以及毒性小、安全性高等特点，是一种新的血压及心脑血管功能的调节剂，这为高血压、冠心病、脑卒中、糖尿病及老年病等的防治开辟一条新途径。
附图说明
图1为m/z 426离子的主要裂解方式及其途径。
具体实施方式
本发明所提供的新化合物是发明人从红细胞中提取的EDDS经结构鉴定而确定的。它具体为2-氨基-9-呋喃核糖酰基-9H-嘌呤-5’-一磷酸酯、2-氨基-9-呋喃核糖酰基-9H-嘌呤-5’-二磷酸酯及其前体物质2-氨基-9-呋喃核糖酰基-9H-嘌呤-5’-三磷酸酯。
EDDS的提取、纯化和制备过程
1、EDDS按照02106068.1专利申请中描述的方法提取，其步骤简述如下：
(1)取正常健康人血液，经离心得到红细胞，然后溶血；
(2)溶血产物进行热处理，冷却后进行超滤；
(3)对超滤样品行冷冻干燥；
(4)将冷冻干燥样品进行凝胶柱层析，分部收集，对所收集的样品进行降压活性鉴定，收集并合并有降压活性的样品，并进行冷冻干燥；
(5)用固相萃取制备柱对样品进行进一步的纯化：取固相萃取柱一支，用4ml甲醇活化，再用4ml水平衡后上样，用4ml纯水及5ml甲酸水溶液分别清洗柱床，收集最后3ml的洗脱液，冷冻干燥后将样品冻存备用。经过该步骤可以进一步除去上柱前粗品中约90％的杂质，纯化效率提高10倍。
(6)将纯化后的样品经稀释后用高压液相色谱仪(HPLC)进行分离：仪器：Waters 510泵两台，梯度洗脱控制仪，紫外检测仪，记录仪；流动相：A：0.01M的磷酸二氢钠，流动相B：0.2M的磷酸氢二钠，加入甲酸梯度洗脱程序：
时间 A B
0min 93％ 7％
4min 93％ 7％
5min 0％ 100％
5.1min 0％ 100％
6min 93％ 7％
分别收集出现的三个较大的色谱峰，用于对样品中活性成分含量的鉴定和后续动物急性降压实验。实验确证，前两个峰很小，但没有活性，属干扰峰；第三个峰很大，为活性峰。收集第三个峰，重新进样，紫外吸收表明其纯度可达80％以上。
EDDS的成分鉴定
经上述方法纯化的三批EDDS样品，利用负离子检测模式的(-)ESI-MS及其MSn和(+)FAB-HRMS方法进行了系统分析、并结合EDDS样品与作为对照的标准品(ADP或AMP或ATP)的MS和NMR谱分析比较，确定了EDDS样品的成分结构。EDDS中主要成分为2-氨基-9-呋喃核糖酰基-9H-嘌呤-5’-一磷酸酯(2-amino-9-ribofuranosyl-9H-purine-5’-phosphate)、2-氨基-9-呋喃核糖酰基-9H-嘌呤-5’-二磷酸酯(2-amino-9-ribofuranosyl-9H-purine-5’-diphosphate)、和2-氨基-9-呋喃核糖酰基-9H-嘌呤-5’-三磷酸酯(2-amino-9-ribofuranosyl -9H-purine-5’-triphosphate)，该样品主要为三者的混合体，其中，2-氨基-9-呋喃核糖酰基-9H-嘌呤-5’-三磷酸酯主要作为前体物质，含量少。确认的结构式如下：
化合物1(M.W＝347.2) 化合物2(M.W＝427.2)
化合物3(M.W＝605.2)
1、MS分析结果：
利用QTRAP型四极杆-线性离子阱串联质谱仪，对EDDS样品进行了负离子检测模式的(-)ESI-MS及其MSn谱的细致分析研究。首先，在进行(-)ESI-MS谱测定中，通过改变其DP电压探讨了EDDS样品中出现的三个峰，其中两个主要的峰为m/z 346和m/z 426离子，另一次要峰为m/z 604离子，结果表明在不同DP电压(分别选定为60V、30V和10V)下，三者的离子峰强度基本不变，因此，可以得知三者是各自独立成分。在此基础上，进行了m/z 346、m/z 426、m/z 604离子以及相关碎片离子的(-)ESI-MS2及MS3谱分析，从而初步分析它们分别是5’-连接一个(m/z 346)、二个磷酸(m/z 426)、和三个磷酸(m/z 604)的与腺苷酸类似的化合物。应用AutoSpec Ultima-Tof高分辨质谱仪测定了EDDS中m/z 426离子的(+)FAB-HRMS谱，其结果为[M+H]+m/z 428.0343，与分子组成为C10H15O10N5P2的(M+H)理论值428.0372相差2.9mDa，基本一致，则确定了m/z 426离子峰的分子式。另外，对所提供的标准品同样进行了上述(-)ESI-MS及其MSn谱的分析，并与EDDS样品进行了裂解比较。结果表明，标准品中的m/z 346(AMP)、m/z426离子(ADP)和m/z604离子(ATP)的裂解特征与EDDS样品的基本一致。通过质谱分析得到的最主要结构信息为：确定为与腺苷酸类似的化合物，以及碱基种类(氨基嘌呤)，磷酸及其个数、连接位置及序列等。由(-)ESI-MSn谱分析得到的EDDS中m/z 426离子的主要裂解方式及其途径参见图1，m/z 346离子只缺少一个亚磷酸，m/z 604离子只增加一个亚磷酸，其它部分裂解方式一致。
2、NMR谱结果：
由于ADP(C6-NH2取代的腺苷酸)与C2-NH2取代的嘌呤核苷酸在质谱中没有差别，对此，利用NMR谱进行分析鉴别。通过对EDDS样品的1H-NMR、13C-NMR、1H-1HCOSY、HSQC、HMBC等NMR谱的仔细分析，其结果表明与质谱分析推断的腺苷酸类成分一致，并且发现与标准品(ADP或AMP或ATP)中部分位置的1H-NMR和13C-NMR谱信号存在一定差异。从而，最终确认EDDS样品中主要成分的结构与标准品不同，为连接一个、二个或三个磷酸的C2-NH2取代嘌呤核苷酸。
分析判断在EDDS样品的腺苷酸中的碱基结构不同于常见的C6-NH2取代的腺嘌呤(如ADP)，而是C2-NH2取代的氨基嘌呤；而且，二者的主要差异出现在C6、C2和C5处的13C化学位移值。EDDS样品和标准品的NMR谱峰归属结果如下所示：
1)标准品(AMP或ADP或ATP)的NMR谱分析归属：(溶剂DMSO)
1H峰的归属： No. 化学位移(δ)
8-H 8.31
2-H 8.14
1′-H 5.90
2′-H 4.18
3′-H 4.55
4′-H 4.06
5′-H 3.97
13C峰的归属： No. 化学位移(δ)
4-C 150.1
6-C 156.0
8-C 140.2
2-C 153.0
5-C 119.1
1′-C 87.5
2′-C 71.0
3′-C 74.2
4′-C 84.1
5′-C 65.6
(其中，1H-NMR谱中的δ1.0的信号，可能是-CH-，来源于杂质)
2)样品EDDS的NMR谱分析归属：(溶剂DMSO)
1H峰的归属：
No. 化学位移(δ)
8-H 8.26
6-H 8.05
1′-H 5.89
2′-H 4.15
3′-H 4.49
4′-H 4.08
5′-H 3.97
13C峰的归属：
No. 化学位移(δ)
4-C 148.4
6-C 145.9
8-C 138.4
2-C 156.5
5-C 124.2
1′-C 87.1
2′-C 70.4
3′-C 73.8
4′-C 83.3
5′-C 65.3
本发明在对提取及纯化的EDDS的成分鉴定中得到一类新的化合物，并最终确定了其结构。从结构角度分析，本发明的新化合物与已知的该类化合物AMP(一磷酸腺苷)、ADP(二磷酸腺苷)和ATP(三磷酸腺苷)的区别在于-NH2取代的位置，腺苷在C6，而本发明化合物在C2。生物活性实验发现，本发明中的新化合物具有非常显著的降压功能。本发明化合物除了通过生物提取，还可以从化学合成得到。
药效学实验
经生物来源的EDDS、以及用得到的2’-氨基-一磷酸腺嘌呤(A1)、2’-氨基-二磷酸腺嘌呤(A2)和2’-氨基-三磷酸腺嘌呤(A3)，进行降压实验。
1、急性降压测定：
实验材料：正常大鼠及高血压大鼠，包括自发性高血压大鼠(n＝25)，肾性高血压大鼠(n＝15)及伴有高血压的糖尿病大鼠(n＝6)。均购自中国医学科学院实验动物中心。
实验方法：麻醉状态下分离实验大鼠一侧颈总动脉和颈外静脉。动脉插管通过YP100型压力传感器(北京新航业科贸有限公司)，连接到四导生理记录仪(NIHONKOHDEN，型号：RM6200，成都仪器厂及日本光电工业株式会社)上描记血压，静脉注射0.1ml药物。阳性对照为目前临床上常用的降压药nitrendipine(尼群地平)。
实验结果：急性降压结果见表1。
表1：新化合物对大鼠的急性降压作用
| 注射药物 | 药物浓度(mol/L) | 平均降压(mmHg) |
| 2’-氨基-一磷酸腺嘌呤 | 2×10<sup>-6</sup> | 30-40 |
| 2’-氨基-一磷酸腺嘌呤 | 10<sup>-7</sup> | 20-30 |
| 2’-氨基-二磷酸腺嘌呤 | 2×10<sup>-6</sup> | 50-70 |
| 2’-氨基-二磷酸腺嘌呤 | 10<sup>-7</sup> | 40-50 |
| 2’-氨基-二磷酸腺嘌呤 | 10<sup>-8</sup> | 30-40 |
| 2’-氨基-三磷酸腺嘌呤 | 2×10<sup>-6</sup> | 30-40 |
| 2’-氨基-三磷酸腺嘌呤 | 10<sup>-7</sup> | 20-30 |
| EDDS样一(A1∶A2∶A3＝45∶45∶10) | 10<sup>-7</sup> | 40-50 |
| EDDS样三(A1∶A2∶A3＝50∶40∶10) | 10<sup>-7</sup> | 35-40 |
| EDDS样三(A1∶A2∶A3＝60∶35∶10) | 10<sup>-7</sup> | 30-40 |
| 对照：nitrendipine | 2×10<sup>-6</sup> | 20-30 |
| 对照：nitrendipine | 10<sup>-7</sup> | 10-20 |
从表1数据可以看出，本发明单一化合物和组合药物在给予的剂量范围内均具有不同程度的降压作用，其中2’-氨基-二磷酸腺嘌呤的降压作用最强，在很低浓度(10-8mol/L)时就有明显降压效果。本发明化合物和组合物与阳性对照药相比，降压效果明显好于对照药。
2、慢性降压实验，包括腹腔及口服两种给予药途径
1)腹腔注射降压实验：血压测定参考Preffer JM等的方法(J Lab Clin Med 1971，78：957)。一次给予自发性高血压大鼠(SHR，n＝3)4mg/kg的2’-氨基-二磷酸腺嘌呤，用电血压计测定其尾动脉血压(RBP-1型，北京中日友好医院临床研究所生产)。结果表明给药后1小时血压明显下降，约降低50mmHg，48小时后血压恢复至正常水平。
2)口服降压实验：SHR大鼠一次口饲4mg/kg的药物，用上述血压计测定其尾动脉血压。实验分6组：2’-氨基-一磷酸腺嘌呤A1组(实验一组)、2’-氨基-二磷酸腺嘌呤A2组(实验二组)、2’-氨基-三磷酸腺嘌呤A3组(实验三组)、A1∶A2∶A3＝45∶45∶10(实验四组)、不给药的阴性对照组及给nitrendipine的阳性对照组。结果见表2：
表2：SHR大鼠口服药物的降压作用(给药时间：清晨5:30)
**P＜0.01；*P＜0.05；(n＝7)
表2结果表明：与阴性对照相比，实验药物和阳性对照药物的降压作用无明显差异，服药半小时后血压下降约20mmHg，降压作用可以维持数小时。
急性毒性实验
正常大鼠(n＝6)和小鼠(n＝10)的尾静脉急性注射实验：用生理盐水将2’-氨基-一磷酸腺嘌呤、2’-氨基-二磷酸腺嘌呤和2’-氨基-三磷酸腺嘌呤配制成相应的注射液，尾静脉注射剂量为10、50mg和200mg/kg，连续观察14天。结果显示，在剂量(mg/kg)10和50时，大鼠和小鼠均未出现死亡，也未见明显的不良反应，动物行为及活动正常。在200mg/kg时，动物出现明显的低血压反应，四肢无力，不能站立，腹式呼吸，此种情况持续约5-10分钟便恢复正常，之后动物行为、活动及饮食、引水均恢复正常。大、小鼠在14天后均进行解剖学检查，未发现任何病理异常。实验说明，本发明化合物2’-氨基-一磷酸腺嘌呤和2’-氨基-二磷酸腺嘌呤的安全性很好，毒性低。
正常大鼠和小鼠口饲2’-氨基-一磷酸腺嘌呤、2’-氨基-二磷酸腺嘌呤和2’-氨基-三磷酸腺嘌呤的急性毒性实验：2’-氨基-一磷酸腺嘌呤、2’-氨基-二磷酸腺嘌呤和2’-氨基-三磷酸腺嘌呤的口饲剂量为1g/kg，连续观察14天，实验结果未见任何异常，动物行为及活动正常，毛色光滑，体重增长正常。大、小鼠14天均后进行解剖学检查未发现任何病理异常。实验说明，本发明化合物2’-氨基-一磷酸腺嘌呤、2’-氨基-二磷酸腺嘌呤和2’-氨基-三磷酸腺嘌呤口饲安全性很好，毒性低。
本发明公开了从人红细胞中提取的一类新化学物质：本发明化合物2’-氨基-一磷酸腺嘌呤、2’-氨基-二磷酸腺嘌呤和2’-氨基-三磷酸腺嘌呤。该化合物具有药效学好及毒性低等特点。化合物本身、其药学上可接受的盐、或以它们作为药效成分与其它可药用的辅料或载体组合可以形成新的有效降压的药物，具体可以制成片剂、胶囊、口服液、滴丸剂和注射液以及其它可接受的剂型等。对此，本领域技术人员能够依照使用需求选择辅料和剂型，如制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的佐剂，例如淀粉，明胶，阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂，例如水，乙醇，丙二醇，植物油类如玉米油，花生油，橄榄油等，本发明不予赘述；作为药物组合物，本发明化合物作为药性成分的使用剂量最好为2-4mg/每日。另一方面，以本发明的化合物作为活性成分与其它可接受的辅料或载体组合可以形成新的调节血压的保健品，具体也可以制成片剂、胶囊、口服液、以及其它剂型等，还可加入其它助剂，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂，色素，甚至可以加入其它基料中制成保健食品和保健饮料等，对此，技术人员能够依照需求进行选择和制作，本发明也不予赘述；作为调节血压的保健品，本发明化合物的添加剂量最好为2-4mg/每日。
Claims (8)
1、一类化合物，用结构式(I)表示：
2、权利要求1所述的化合物其药学上可接受的盐。
3、一种药物组合物，由权利要求1所述的化合物或其可药用盐中的一种或几种作为活性成分与其它药用辅料组成。
4、根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：其使用剂型为片剂、胶囊剂、口服液、滴丸剂或注射剂。
5、一种具有心脑血管保护或调节作用或抗衰老作用的保健品，其特征在于：含有保健剂量的权利要求1所述的化合物或其可药用盐中的一种或几种。
6、根据权利要求5所述的保健品，其特征在于：其使用剂型为片剂、胶囊剂、或口服液。
7、权利要求1所述的化合物或其可药用盐或权利要求3所述的药物组合物在制备降压药物、制备心脑血管保护和调节作用的药物、和/或制备抗衰老作用的药物的应用。
8、权利要求1所述的化合物或其可药用盐或权利要求3所述的药物组合物在制备心脑血管保护和调节作用的保健品、和/或制备抗衰老作用的保健品中的应用。
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|---|---|---|---|---|
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996003125A1 (en) * | 1994-07-25 | 1996-02-08 | Glasky Alvin J | Carbon monoxide dependent guanylyl cyclase modifiers |
| CN1154065A (zh) * | 1994-07-25 | 1997-07-09 | 阿尔文·J·格拉斯基 | 一氧化碳依赖性的鸟苷酰环化酶效应物 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996003125A1 (en) * | 1994-07-25 | 1996-02-08 | Glasky Alvin J | Carbon monoxide dependent guanylyl cyclase modifiers |
| CN1154065A (zh) * | 1994-07-25 | 1997-07-09 | 阿尔文·J·格拉斯基 | 一氧化碳依赖性的鸟苷酰环化酶效应物 |
| CN1450085A (zh) * | 2002-04-11 | 2003-10-22 | 中国医学科学院基础医学研究所 | 人红细胞源性降压因子及其应用 |
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