CN105616438A - 齐多夫定用于制备抗高血压药物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了齐多夫定用于制备抗高血压药物的应用，该发明通过大量实验确定了齐多夫定可改善脉搏波速度、改善动脉僵硬度，还可以抑制血管平滑肌细胞肥大、降低血管壁胶原纤维含量，从而增大血管内径、提升血液流动性，降低梗死灶体积。基于以上积极的性质，本发明确定了利用齐多夫定制备抗高血压药物的新用途，试验发现，口服齐多夫定能够对中心动脉收缩压、舒张压起到确切的降压作用，仅小剂量服药即可长期起效，其降压效应较为平缓、不会导致血压骤降。本发明通过严谨的实验手段发现了齐多夫定新的药理性质，以其开发的药物疗效突出、药理作用明确，具有突出的推广前景。

Description

齐多夫定用于制备抗高血压药物的应用
技术领域
本发明涉及心血管疾病治疗技术领域，进一步涉及齐多夫定新的医药用途，具体涉及齐多夫定用于制备抗高血压药物的应用。
背景技术
高血压是指在未用抗高血压药的情况下，非同日3次测量收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg的情形；患者有高血压病史，目前正在服用抗高血压药，血压虽低于140/90mmHg，仍诊断为高血压。高血压是引发心脑血管病的首要因素，还会引起多种并发症。例如高血压患者中脑出血、脑卒中、冠心病的发病率显著高于其他人群；此外，长期高血压可导致肾小动脉硬化，严重者甚至造成肾功能衰竭。
现有技术中依据病情严重性对高血压患者采取一般性治疗或药物治疗，其中一般性治疗旨在建立良好的饮食起居习惯，通过降低热量摄取、提升睡眠质量、适当运动等手段缓解心血管系统负担。药物治疗主要是通过服用降价药物从而干预血压水平，目前药物治疗是较为有效且普遍的治疗手段。现有技术的降压药物类别较多，包括利尿降压剂、中枢神经和交感神经抑制剂、肾上腺素能受体组滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子拮抗剂、血管扩张剂等，其药理作用有所差异却都存在着需长期服用的缺陷，对于长期服药的重症患者，若突然停药则易导致血压反弹。此外，现有技术的降血压药物普遍不适于晚间服药，若晚间服药易导致夜间血压过低从而产生危险。
齐多夫定为抗病毒药，现有技术中主要用于免疫缺陷病毒(HIV)感染的治疗，在体外对逆转病毒包括人免疫缺陷病毒(HIV)具有高度活性，在受病毒感染的细胞内被细胞胸苷激酶磷酸化为三磷酸齐多夫定，后者能选择性抑制HIV逆转酶，导致HIV链合成终止从而阻止HIV复制。现有技术中未发现其具有心血管系统调节作用，亦未发现其具有降血压效果。
发明内容
本发明旨在针对现有技术的技术缺陷，提供齐多夫定用于制备抗高血压药物的应用，以解决现有技术的降压药物疗效不佳的技术问题。
本发明要解决的另一技术问题是现有技术的降压药物需长期持续服用才能控制血压水平。
本发明要解决的再一技术问题是现有技术的降压药物在晚间服用后易导致夜间血压过低。
为实现以上技术目的，本发明采用以下技术方案：
齐多夫定用于制备抗高血压药物的应用。
优选地，所述药物是降低中心动脉收缩压的药物。
优选地，所述药物是降低中心动脉舒张压的药物。
优选地，所述抗高血压药物是以缓解动脉将硬性为药理作用的抗高血压药物。
优选地，所述抗高血压药物是以增大血管内径为药理作用的抗高血压药物。在此基础上进一步可以执行以下优选：所述增大血管内径是通过抑制血管平滑肌细胞肥大实现的；所述增大血管内径是通过降低血管壁胶原纤维含量实现的。
本发明通过大量实验确定了齐多夫定可改善脉搏波速度、改善动脉僵硬度，还可以抑制血管平滑肌细胞肥大、降低血管壁胶原纤维含量，从而增大血管内径、提升血液流动性，降低梗死灶体积。基于以上积极的性质，本发明确定了利用齐多夫定制备抗高血压药物的新用途，试验发现，口服齐多夫定能够对中心动脉收缩压、舒张压起到确切的降压作用，仅小剂量服药即可长期起效，其降压效应较为平缓、不会导致血压骤降。本发明通过严谨的实验手段发现了齐多夫定新的药理性质，以其开发的药物疗效突出、药理作用明确，具有突出的推广前景。
具体实施方式
以下将对本发明的具体实施方式进行详细描述。为了避免过多不必要的细节，在以下实施例中对属于公知的结构或功能将不进行详细描述。
以下实施例中所使用的近似性语言可用于定量表述，表明在不改变基本功能的情况下可允许数量有一定的变动。因此，用“大约”、“左右”等语言所修正的数值不限于该准确数值本身。在一些实施例中，“大约”表示允许其修正的数值在正负百分之十(10％)的范围内变化，比如，“大约100”表示的可以是90到110之间的任何数值。此外，在“大约第一数值到第二数值”的表述中，大约同时修正第一和第二数值两个数值。在某些情况下，近似性语言可能与测量仪器的精度有关。
除有定义外，以下实施例中所用的技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。
一、实验方法
1、实验动物分组：雄性自发性高血压大鼠(SHR)16只(16周龄，体重280-320g)，随机分为2组，每组8只，分别为SHR对照组和齐多夫定治疗组。8只同年龄同体重的健康雄性Wistar-Kyoto(WKY)大鼠为正常血压对照组。齐多夫定治疗组给予100mg·Kg-1·d-1，灌胃，SHR对照组和WKY正常血压对照组每日同时给予同量的蒸馏水灌胃，1次/天，连续8周。
2、大鼠收缩压测量：采用尾动脉测压法，每周测收缩压(SBP)一次，每只大鼠测3次，取平均值。
3、大鼠中心动脉压和脉搏波速度(PWV)测定：造模完成后，大鼠经戊巴比妥(40mg/KgBW)腹腔注射麻醉，固定于37℃恒温板上以保持体温。于左侧颈动脉和左侧股动脉分别插入1.4FrMillar压力传感器，导管顶端(传感器)分别置于降主动脉和腹主动脉分叉处上方，同时记录两点动脉内压力曲线，采用Foot-to-Foot法分别确定降主动脉和腹主动脉处的舒张压(血压最低值)，计算脉搏波在亮点间的传播时间(T)。数据采集完成后，处死大鼠，打开腹腔，将丝线置于两导管尖端的主动脉上，直接测量两点间的距离(D)。PWV＝D/T(m/s)。取插管20min后数据，采集10-20个心动周期，得出平均PWV，以备后续数据处理。以降主动脉处的动脉内压力曲线记录中心动脉收缩压(cSBP)和中心动脉舒张压(cDBP)，并计算得出中心平均脉压(cPP，cPP＝cSBP-cDBP)及中心平均血压(cMBP，cMBP＝cDBP+cPP/3)。
4、病理检测：钝性分离胸主动脉约2em，PBS清洗，4％中性福尔马林固定，石蜡包埋，制备5μm切片，HE染色。光镜下观察主动脉中层血管平滑肌细胞(VSMC)、弹力纤维的形态学变化，并测量主动脉中层厚度(MT)、血管内径(LD)。
5、主动脉胶原纤维面积测量：切片经Masson三色改良法染色，光镜下胶原纤维呈墨绿色，肌纤维呈红色。采用Motic6.0数码图像分析系统进行图像分析，测量血管胶原纤维面积百分比，每一个标本测量5个横切面，取其均值。
二、实验结果
1、齐多夫定对自发性高血压大鼠尾动脉血压的影响
实验结果表明，给药前两组SHR大鼠尾动脉血压无显著差异，且均高于WKY正常对照组；齐多夫定治疗组大鼠尾动脉血压均较模型组显著降低，具体实验结果如表1所示。
表1各组大鼠尾动脉血压的动态变化(mmHg)
2、齐多夫定对自发性高血压大鼠中心动脉压的影响：实验结束时采用导管法测定大鼠中心动脉压，结果表明SHR对照组中心动脉收缩压、中心动脉舒张压和中心动脉平均血压均较WKY对照组显著升高，而经齐多夫定治疗后，中心动脉收缩压、中心动脉舒张压和中心动脉平均血压均明显下降，与模型组相比具有统计学意义，具体实验结果如表2所示。
表2各组大鼠中心动脉压的变化(mmHg)
3、齐多夫定自发性高血压大鼠大动脉僵硬度的影响：实验结束时采用导管法测定大鼠脉搏波速度(PWV)来反应大动脉僵硬度。结果发现，与WKY对照组相比，各组SHR大鼠PWV均显著增快。与SHR对照组相比，齐多夫定可显著降低SHR大鼠PWV值，表明齐多夫定可改善大动脉的僵硬度，具体实验结果如表3所示。
表3各组大鼠脉搏波速度、主动脉中层厚度和血管内径的变化
4、齐多夫定对DOCA-盐大鼠主动脉中层厚度的影响：分别取各组大鼠胸主动脉切片行HE染色，观察主动脉中层血管平滑肌细胞和弹力纤维的形态学变化。结果表明，与WKY大鼠相比，SHR大鼠血管平滑肌细胞明显肥大并伴有弹力纤维增厚，主动脉中层厚度显著增厚，血管壁胶原纤维含量显著增加，而血管内径则显著下降。而经齐多夫定治疗后血管平滑肌细胞肥大受到显著抑制，主动脉中层厚度及血管壁胶原纤维含量显著下降，而血管内径明显增加，显示出来很好的防治高血压的作用，复发率低。
自发性高血压大鼠(SHR)是目前国际上公认的最接近于人类原发性高血压的动物模型，该大鼠于生后3-4周血压开始升高，12-24周时达到高峰。本研究选用16周龄的SHR大鼠，动态观察了不同剂量的齐多夫定对SHR大鼠的降压作用。结果表明，齐多夫定可显著降低SHR大鼠的尾动脉血压、中心动脉收缩压、中心动脉舒张压和中心动脉平均压。
动脉弹性功能减退、僵硬度增加是高血压患者未来心血管病事件的独立危险因素，改善动脉弹性功能是目前抗高血压防治的靶标之一。高血压时动脉弹性功能下降，即使防治后血压得到控制，其危险性也并没有有效降低。脉搏波速度(PWV)已经成为心血管疾病预后的最佳预测指标，是脑血管疾病、糖尿病和高血压等多种疾病的重要预后指标。本研究发现，SHR大鼠PWV较WKY大鼠显著增加，提示SHR大鼠动脉弹性功能减退，而经齐多夫定防治能够显著降低SHR大鼠PWV，改善动脉弹性功能，齐多夫定防治后主动脉中层厚度及血管壁胶原纤维含量显著下降，而血管内径明显增加，可改变动脉壁弹性硬蛋白与胶原的比例，增加动脉顺应性。
以上实验结果表明，齐多夫定具有很好的防治原发性和继发性高血压及其相关疾病的功效，治愈率高，且化学成分清楚，不良反应低，有望开发成新的抗高血压的功效。
以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明。凡在本发明的申请范围内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.齐多夫定用于制备抗高血压药物的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物是降低中心动脉收缩压的药物。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物是降低中心动脉舒张压的药物。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述抗高血压药物是以缓解动脉将硬性为药理作用的抗高血压药物。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述抗高血压药物是以增大血管内径为药理作用的抗高血压药物。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于所述增大血管内径是通过抑制血管平滑肌细胞肥大实现的。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于所述增大血管内径是通过降低血管壁胶原纤维含量实现的。
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