CN1404840A - 抗hiv药物齐多夫定粉针剂及其制备方法 - Google Patents

抗hiv药物齐多夫定粉针剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种抗HIV药物齐多夫定粉针剂及其制备方法。其特征在于该粉针剂主要由齐多夫定和氢氧化钠组成。其中，齐多夫定和氢氧化钠的重量比为3∶1～10∶1，其水溶液的pH为9－12。本发明所述的粉针剂不仅具有生产工艺简便、方法易行，运输方便，而且还较水针剂产品具有稳定性好，质量高，贮藏周期长。

Description

抗HIV药物齐多夫定粉针剂及其制备方法
                           技术领域
本发明涉及药物制剂领域，更具体涉及一种抗HIV药物齐多夫定粉针剂，还涉及该药物制剂的制备方法。
                           背景技术
齐多夫定(AZT，Zidovudine)为第一个治疗HIV感染/AIDS重要药物，对人体HIV-1，HIV-2和HTLV-I型病毒均有活性。体外试验结果显示，对猫白血病病毒、血友病毒、Harvey鼠肉瘤病毒、鼠血友病毒、猴T-淋巴细胞病毒等均显示活性。以感染有艾滋病的病人体内分离得到的菌株所进行的体外药效学试验结果表明：齐多夫定的ID50值为0.003-0.013μg/ml，ID90值为0.03-0.3μg/ml。目前上市的剂型主要为口服制剂和注射液。其口服生物利用度约为60％，和食物一起服用时，其血峰浓度会下降约50％。因而临床上对危重病人多采用注射给药的方式进行治疗。
齐多夫定在水中溶解度比较小(约2％)，在固体状态时其物理化学性质均比较稳定，但在溶液状态时对光和热不稳定。因此在医药上将其制备成注射剂使用时则需制备成较大体积使用(如目前上市的商品规格为每10ml溶液中含齐多夫定0.1g)，处方中同时还需加入稳定剂，所制备的产品还需低温和避光保存，以防止发生水解或光解反应，影响产品质量。
                           发明内容
本发明的目的在于提供一种抗HIV药物的齐多夫定粉针剂，该剂质量稳定，而且运输方便、贮存周期较长，同时可降低临床使用时的不良反应。
本发明的另一个目的在于提供一种制备药物制剂的方法，该方法易行，生产工艺简便。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
该针剂由齐多夫定和氢氧化钠组成，齐多夫定和氢氧化钠的重量比为3∶1-10∶1，调节水溶液的PH值为9-12，其步骤是：将齐多夫定溶于等摩尔的氢氧化钠溶液中，必要时调节溶液的pH值至9-12，加活性炭4-7g脱色20-30min，粗滤除炭，在无菌条件下精滤滤过，将滤液喷雾干燥，制成干粉，按每瓶0.05-0.5g的规格分装于西林瓶中或将滤液在无菌条件下分装于西林瓶中，按常规方法冷冻干燥，即得。
根据本发明的技术方案，所述的齐多夫定粉针剂，其主要活性物质为齐多夫定或齐多夫定钠盐或这两种物质的混和物。该粉针剂中除加入氢氧化钠作为增溶剂或成盐剂外，可以不加入其它辅料。也可以加入1-10％药剂上可接受的水溶性辅料作为骨架，主要选自氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇或右旋糖酐等。
本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果：该粉针剂所用辅料少、生产工艺简便、产品质量稳定，而且运输方便、贮存周期较长，同时降低临床使用时的不良反应。还可以避免因加入过多辅料或产品质量不稳定(水解或光解)而产生静脉刺激性等不良反应。
                        具体实施方式
实施例1：齐多夫定粉针剂的制备方法之一
称取齐多夫定100g，加入1mol/LNaOH溶液380ml(相当于氢氧化钠15g)和热注射用水2000ml，使其溶解后，搅拌，加活性炭6g，继续搅拌30min，加注射用水至2600ml，脱炭，取样，经检验pH(约10)、含量合格后，用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌回流至溶液澄明。在无菌条件下，将所制得的无菌溶液按2.6ml/瓶灌装于灭菌西林瓶中，按常规方法冷冻干燥后，取出样品，在100级层流罩下，加盖丁基橡塞；然后轧铝盖，灯检，贴标签，抽样进行成品检验，即得。使用时将本品(0.1g/瓶)用适量注射用水或输液充分溶解，再加入100ml或250ml的0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液中，最终齐多夫定浓度不超过4mg/ml，静脉滴注，滴注时间应大于1小时。
实施例2：齐多夫定粉针剂的制备方法之二
称取齐多夫定100g，加1mol/LNaOH溶液250ml(相当于氢氧化钠10g)和热注射用水2000ml，加热使其溶解后，搅拌，加活性炭5g，继续搅拌30min，加注射用水至2600ml，脱炭，取样，经检验pH(约9)、含量合格后，用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌回流至溶液澄明。在无菌条件下，将所制的无菌溶液按2.6ml/瓶灌装于灭菌西林瓶中，按常规方法冷冻干燥，包装，即得。
实施例3：齐多夫定粉针剂的制备方法之三
称取齐多夫定100g，加2mol/LNaOH溶液400ml(相当于氢氧化钠32g)和热注射用水2000ml使其溶解后，搅拌，加盐酸调节pH至12，加活性炭6g，继续搅拌30min，加注射用水至2600ml，脱炭，取样，经检验pH(约12)、含量合格后，用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌回流至溶液澄明。在无菌条件下，将所制的无菌溶液按2.6ml/瓶灌装于灭菌西林瓶中，按常规方法冷冻干燥，包装，即得。
实施例4：齐多夫定粉针剂的制备方法之四
称取齐多夫定100g，氯化钠100g，加1mol/LNaOH溶液380ml(相当于氢氧化钠15g)和热注射用水约2000ml，使其溶解后，搅拌，加活性炭6g，继续搅拌30min，加注射用水至2600ml，脱炭，取样，经检验pH(约10)、含量合格后，用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌回流至溶液澄明。在无菌条件下，将所制的无菌溶液按2.6ml/瓶灌装于灭菌西林瓶中，按常规方法冷冻干燥，包装，即得。
实施例5：齐多夫定粉针剂的制备方法之五
称取齐多夫定100g，加1mol/LNaOH溶液380ml(相当于氢氧化钠15g)和热注射用水2000ml，使其溶解后，搅拌，加活性炭6g，继续搅拌30min，用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌回流至溶液澄明。在无菌条件下，将所制的无菌溶液采用喷雾干燥的方法制成干粉，然后将将所制备的干粉在无菌条件下按每瓶0.1g的规格分装于西林瓶中，在100级层流罩下，加盖丁基橡塞；然后轧铝盖，灯检，贴标签，抽样进行成品检验，即得。使用时将本品(0.1g/瓶)用适量注射用水或输液充分溶解，再加入100ml或250ml的0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液中，最终齐多夫定浓度不超过4mg/ml，静脉滴注，滴注时间应大于1小时。
实施例6：齐多夫定粉针剂的制备方法之六
称取齐多夫定100g，加乳糖100g，加1mol/LNaOH溶液380ml(相当于氢氧化钠15g)和热注射用水约2000ml，使其溶解后，搅拌，加活性炭6g，继续搅拌30min，用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌回流至溶液澄明。在无菌条件下，将所制的无菌溶液采用喷雾干燥的方法制成干粉，然后将所制备的干粉在无菌条件下按每瓶0.1g的规格分装于西林瓶中，在100级层流罩下，加盖丁基橡塞；然后轧铝盖，灯检，贴标签，抽样进行成品检验，即得。
                   所制备粉针剂的性能试验
1、急性毒性试验
取昆明种小白鼠50只，体重20±1g，随机分为5组(每组雌雄各半)；第1组每只尾静脉注射5％的样品(按实施例1制备)溶液0.4ml，剂量为1g/kg；第2组每只尾静脉注射4.25％的样品溶液0.4ml，剂量为0.85g/kg；第3组每只尾静脉注射3.6％的样品溶液0.4ml，剂量为0.725g/kg；第4组每只尾静脉注射3.1％的样品溶液0.4ml，剂量为0.62g/kg；第5组每只尾静脉注射2.6％的样品溶液0.4ml，剂量为0.52g/kg。注射给药后即刻观察动物的死亡情况。结果表明：本发明制备的样品(实施例一)的LD50为0.77g/kg，同法对齐多夫定原料药的LD50进行试验，结果为0.76g/kg，即本发明制备样品的毒性与原料药比较无明显的增加。
2、异常毒性试验
以氯化钠注射液为溶剂，将按实施例1-6制备的样品分别制成每1ml中约含齐多夫定10mg的溶液，每只小白鼠尾静脉在4～5秒内匀速注入0.5ml，观察小鼠在48小时内是否死亡。结果，6种样品静脉注射给药后48小时内均无死亡。由此表明：齐多夫定粉针剂静脉注射给药比较安全。
3、对大耳白家兔静脉血管的刺激性反应。
以0.9％氯化钠注射液为溶剂，将按实施例1制备的样品分别制成每1ml中约含齐多夫定1mg和4mg的溶液，作为受试溶液；以氯化钠注射液为阴性对照溶液，每天分别耳静脉注射给药1次，每次剂量为10ml/只，连续给药7天，进行刺激性试验。结果，齐多夫定粉针剂兔耳静脉注射给药，连续7天，高浓度(4mg/ml)对兔耳静脉血管有轻度刺激性反应，低浓度(1mg/ml，临床常用药浓度)则无明显刺激性反应。
4、全身过敏性试验
以氯化钠注射液为溶剂，将按实施例1制备的样品制成每1ml中约含齐多夫定1mg的溶液，作为受试药液；以人血白蛋白作为阳性对照组；以0.9％氯化钠注射液作为阴性对照组，进行全身过敏性试验。结果，齐多夫定粉针剂与0.9％氯化钠注射液一样在豚鼠静脉给药后15分钟内均未出现兴奋不安、抓鼻、竖毛、打喷嚏、呼吸困难、痉挛、休克和死亡。这表明齐多夫定粉针剂无全身过敏性反应。
5、溶解度试验及pH值试验
取按本发明实施例1至实施例6制备的样品各2.5g，分别加水7.5ml后振摇，结果均在1分钟内完全溶解，由此说明其溶解度大于25％；而齐多夫定原料药的溶解度仅为2％。依法对其pH值进行测定，结果分别为10.2、8.9、12.2、10.8、11.2和10.0。用100ml葡萄糖注射液稀释后其pH均在9-10之间。
6、光稳定性试验
取按实施例1制备的样品，除去外包装，置于澄明度检测仪(光照强度约为5000Lx)照射10天，于第0天和10天取样检查，结果表明：按实施例1制备样品光照后有关物质及降解产物检查增加0.1％，含量下降约0.5％；同法对齐多夫定注射液样品进行检查，结果表明：齐多夫定注射液样品光照后有关物质及降解产物检查增加1.5％，含量下降约10％。由此可见，本发明的齐多夫定粉针剂的光稳定性明显优于齐多夫定注射液。
7、热稳定性试验
取按实施例1制备的样品，于60℃的恒温烘箱中加热10天，于第0和10天取样检查，结果表明：按实施例1制备样品于60℃加热10天后有关物质及降解产物检查无明显变化，含量测定结果也无明显变化；同法对齐多夫定注射液样品进行检查，结果表明：齐多夫定注射液样品60℃加热10天后其有关物质及降解产物检查增加0.5％，含量下降约7％。由此可见，本发明的齐多夫定粉针剂的热稳定性也明显优于齐多夫定注射液。

Claims (3)

1、一种抗HIV药物齐多夫定粉针剂，其特征在于该粉针剂由齐多夫定和氢氧化钠组成，齐多夫定和氢氧化钠的重量比为3∶1～10∶1，调节水溶液的pH为9-12。
2、根据权利要求1所述的一种抗HIV药物齐多夫定粉针剂，其特征在于该粉针剂中加入1-10％药剂上可接受的水溶性辅料作为骨架。
3、一种实现权利要求1所述的抗HIV药物齐多夫定粉针剂的制备方法，该方法包括下列步骤：首先将抗HIV药物齐多夫定溶于氢氧化钠溶液中，调节pH值至9-12；其次是加活性炭4-7g脱色20-30min；第三是粗滤除炭，在无菌条件下精滤滤过；第四是将滤液采用喷雾干燥的方法制成干粉；第五是将所制备的干粉在无菌条件下分装于西林瓶中。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101066459B (zh) * 2007-06-04 2010-05-19 山东大学 聚乙二醇修饰齐多夫定缀合物及其制备方法与应用
CN105616438A (zh) * 2015-12-15 2016-06-01 端木鲁健 齐多夫定用于制备抗高血压药物的应用

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