CN101492449A - 具有抗癌活性的6-n、n-二羟乙基嘌呤类新化合物及制备方法 - Google Patents

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渠桂荣
吴静
郭海明
王东超
杨西宁
吴艳艳
王秀强
张凤
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Henan Normal University
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Henan Normal University
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Abstract

本发明公开了一类具有抗癌活性的6－N，N－二羟乙基嘌呤类新化合物。本发明属于一种有抗癌活性的化合物，本发明的6－N，N－二羟乙基嘌呤类新化合物(II)，其制备方法是，用化合物(II)为原料在微波照射下，以水位溶剂，与二乙醇胺反应得到6－N，N－二羟乙基嘌呤类新化合物(II)。本发明用于癌症的治疗。

Description

具有抗癌活性的6-N、N-二羟乙基嘌呤类新化合物及制备方法
技术领域：
本发明涉及一类具有抗癌活性的6-N、N-二羟乙基嘌呤类新化合物及制备方法。属于化学与医药技术领域
背景技术：
在现代抗肿瘤治疗药物中，占重要作用的是经改造与修饰的核苷及其衍生物，其中常见到改造的嘌呤碱基。由于人体基因结构中的嘌呤环具有相对固定的位置，所以人们相继研究了多种具有嘌呤环结构的药物，例如近年来许多文献报道在嘌呤环上引入不同的功能基团后，所得的嘌呤衍生物具有抗病毒、抗癌和降血压等重要的生物医学活性。有报道在嘌呤环上的6-C上引入不同的基团，所得的6-取代嘌呤核苷化合物具有一定的抗癌活性。这类化合物还可作为选择性激酶、抗真菌药物、植物生长的抑制剂以及巯基丙氨酸组织蛋白酶的抑制剂等。6-N烷基取代嘌呤与6-N羟基烷基嘌呤类化合物业具有很好的抗癌活性，显著的6-取代氮烷基核苷类化合物的研究实例为腺苷受体抑制剂N-环戊基腺苷(CPA)和N-环己基腺苷(CHA)，其结构式如下：
Figure A20091006437000041
阿昔洛韦(Acyclovir，ACV)是英国Wellcoem公司开发的特异性的抗疱疹病毒的无环核苷类药物，被病毒感染的细胞优先吸收，在体内经胸腺嘧啶激酶活化为三磷酸型，抑制病毒DNA合成酶。更昔洛韦(Ganciclovir，GAV)是美国Syntex公司于1988年批准上市的抗病毒无环鸟苷类似物，其作用机制与ACV相似，抑制病毒DNA合成和复制，但有骨髓毒性。另外一些无环核苷类药物如喷昔洛韦(Penciclovir，PIV)、二羟丙基腺嘌呤(DHPA)、西多夫韦(Cidofovir)等均已投入临床使用。
这些无环核苷共同的结构特征是其侧链末端均保留有可增强其水溶性的羟基。这些药物的结构式如下：
所以开展9位带有不同取代基的，6-N，N-二羟乙基嘌呤类化合物的合成及生物医学活性研究具有重要的学术意义与广阔的应用前景。
发明内容：
本发明的目的是针对目前世界上急需合成并寻找新的抗病毒、抗肿瘤的嘌呤类核苷药物的研究现状，基于很多嘌呤衍生物具有抗病毒、抗癌和降血压等重要的生物医学活性，合成一种具有抗病毒、抗肿瘤活性强的6-N，N-二羟乙基嘌呤新化合物及其制备方法。本发明的技术方案是，一种具有抗癌活性的6-N、N-二羟乙基嘌呤类新化合物，其特征在于该类化合物具有以下结构：
Figure A20091006437000061
其中R1为H、卤素、HN2或NR3；
上述NR3中的R3为烯丙基(-CH2CH＝CH2)、甲基取代的烯丙基(
Figure A20091006437000062
)或乙基取代的烯丙基()，
其中R2为H、苄基或者卤代苄基(
Figure A20091006437000064
)、烯丙基()、甲基烯丙基(
Figure A20091006437000066
)、乙基烯丙基()或正丁基(
Figure A20091006437000068
)。上述的(II)化合物，是R1所代表的不同的取代基与R2所代表的不同的取代基的任意组合的化合物，以及这些化合物及其在药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。6-N、N-二羟乙基嘌呤类新化合物的制备方法，其特征在于合成方法是：以9位带有上述R2不同取代基的6-氯嘌呤，2，6-二氯嘌呤，2-氨基-6-氯嘌呤，2-N，N-二烯丙基-6氯嘌呤，2-N，N-二甲基烯丙基-6氯嘌呤类化合物(I)为原料，分别在微波辐射下，以水为溶剂，与二乙醇胺反应，得到6-N、N-二羟乙基嘌呤类化合物(II)。所用的微波辐射的微波功率是100-400W，反应时间是5-60分钟。本发明的6-N，N-二羟乙基嘌呤新化合物的嘌呤环上有羟烷基取代，因而具有抗病毒和抗肿瘤活性更好的优点，采用在微波辐射下，以水溶剂完成合成反应，因而具有绿色环保的显著优点。
具体实施例：
本发明更确切的涉及化合物(II)
Figure A20091006437000071
R1代表下列基团中的一种：
H；
卤素；
NH2；
NR3；其中的R3代表烯丙基(-CH2CH＝CH2)，或甲基取代的烯丙基(
Figure A20091006437000072
)，或是乙基取代的烯丙基(
Figure A20091006437000073
)。
R2代表下列基团的一种：
H；
苄基或者卤代苄基(
Figure A20091006437000081
)
烯丙基()
甲基烯丙基(
Figure A20091006437000083
)
乙基烯丙基(
Figure A20091006437000084
)
正丁基(
Figure A20091006437000085
)
6-N，N-二(2-羟乙基)嘌呤类化合物的合成，是按照下列步骤进行的：以9位带有上述R2不同取代基的6-氯嘌呤，2，6-二氯嘌呤，2-氨基-6-氯嘌呤，2-N，N-二烯丙基-6氯嘌呤，2-N，N-二甲基烯丙基-6氯嘌呤类化合物(I)为原料，分别在微波辐射下，以水为溶剂，与二乙醇胺反应，得到6-N，N-二(2-羟乙基)嘌呤类化合物(II)。所用的微波功率可以是100-400W，反应时间可以是5-60分钟。
实施例1
在50毫升圆底烧瓶中加入1m mol 9-苄基-2，6-二氯嘌呤、1.5m mol二乙醇胺、20mL水。将该烧瓶放置于微波反应器中，设置反应功率为400W、反应时间15min。用TLC跟踪反应，终止反应后，将反应溶液冷却至室温，减压蒸馏。然后经柱层析获得目标化合物6-N，N-二羟乙基9-苄基2-氯嘌呤，收率89％。
1H NMR(DMSO，400MHz)δ8.28(s，1H)，7.37-7.26(m，5H)，5.35(s，2H)，4.81(s，2H)，4.28(s，2H)，3.77(s，2H)，3.67-3.66(m，4H).
13C NMR(DMSO，100MHz)δ154.2，152.6，151.3，140.5，136.6，128.7，127.7，127.2，118.0，59.8，58.0，52.1，51.4，46.1.
HRMS：calcd for C16H18ClN5O2[M+Na+]370.1047，found 370.1049.
实施例2：
在50毫升圆底烧瓶中加入1m mol 9-烯丙基-6-氯嘌呤、1.5m mol二乙醇胺、25mL水。将该烧瓶放置于微波反应器中，设置反应功率为400W、反应时间10min。用TLC跟踪反应，终止反应后，将反应溶液冷却至室温，减压蒸馏。然后经柱层析获得目标化合物6-N，N-二羟乙基9-烯丙基嘌呤，收率91％。
1H NMR(DMSO，400MHz)δ8.20(s，1H)，8.13(s，1H)，6.10-6.00(m，1H)，5.18(dd，J＝10.4Hz，J’＝1.2Hz，1H)，5.01(dd，J＝17.2Hz，J’＝1.2Hz，1H)，4.83-4.78(m，4H)，4.27-4.26(m，2H)，3.81(s，1H)，3.67(s，1H).
13C NMR(DMSO，100MHz)δ153.7，151.7，150.1，139.6，133.2，118.7，117.3，58.7，51.7，44.7.
HRMS：calcd for C12H17N5O2[M+Na+]286.1280，found 286.1280.
实施例3：
在50毫升圆底烧瓶中加入1m mol 9-正丁基-6-氯嘌呤、1.5m mol二乙醇胺、30mL水。将该烧瓶放置于微波反应器中，设置反应功率为400W、反应时间15min。用TLC跟踪反应，终止反应后，将反应溶液冷却至室温，减压蒸馏。然后经柱层析获得目标化合物6-N，N-二羟乙基-9-正丁基-嘌呤，收率75％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.31(s，1H)，7.76(s，1H)，4.90-4.87(m，2H)，4.19(t，J＝7.2Hz，2H)，4.10(s，4H)，3.98-3.96(m，4H)，1.89-1.82(m，2H)，1.39-1.34(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ155.7，151.9，150.6，138.9，119.7，61.4，52.2，43.7，31.9，19.8，13.4.
HRMS：calcd for C13H21N5O2[M+Na+]302.1593，found 302.1592.
实施例4：
在50毫升圆底烧瓶中加入1m mol 9-苄基-6-氯嘌呤、1.5m mol二乙醇胺、20mL水。将该烧瓶放置于微波反应器中，设置反应功率为300W、反应时间20min。用TLC跟踪反应，终止反应后，将反应溶液冷却至室温，减压蒸馏。然后经柱层析获得目标化合物6-N，N-二羟乙基-9-苄基嘌呤，收率68％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.34(s，1H)，7.72(s，1H)7.36-7.26(m，5H)，5.35(s，2H)，4.88(s，2H)，4.09(s，4H)，3.97-3.95(m，4H).
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ155.9，152.3，150.8，138.8，135.4，129.0，128.4，127.8，119.6，61.5，58.3，52.3，47.2
HRMS：calcd for C16H19N5O2[M+Na+]336.1437，found 336.1436.
实施例5：
在50毫升圆底烧瓶中加入1m mol 9-烯丙基-2，6-二氯嘌呤、1.5mmol二乙醇胺、20mL水。将该烧瓶放置于微波反应器中，设置反应功率为200W、反应时间40min。用TLC跟踪反应，终止反应后，将反应溶液冷却至室温，减压蒸馏。然后经柱层析获得目标化合物6-N，N-二羟乙基9-烯丙基-2-氯嘌呤，收率79％。
1H NMR(DMSO，400MHz)δ8.14(s，1H)，6.07-6.01(m，1H)，5.20(d，J＝10.0Hz，1H)，5.02(d，J＝16.8Hz，1H)，4.80-4.75(m，4H)，4.29(s，2H)，3.77(s，2H)，3.67(s，4H).
13C NMR(DMSO，100MHz)δ154.2，152.5，151.2，140.4，133.0，117.8，117.4，59.8，58.1，52.1，51.4，45.0.
HRMS：calcd for C12H16ClN5O2[M+Na+]320.0891，found 320.0891.
实施例6：
在50毫升圆底烧瓶中加入1m mol 2，6-二氯嘌呤、1.5m mol二乙醇胺、20mL水。将该烧瓶放置于微波反应器中，设置反应功率为300W、反应时间20min。用TLC跟踪反应，终止反应后，将反应溶液冷却至室温，减压蒸馏。然后经柱层析获得目标化合物6-N，N-二羟乙基-2-氯嘌呤，收率91％。
1H NMR(DMSO，400MHz)δ13.08(s，1H)，8.10(s，1H)，4.78(s，2H)，4.29(s，2H)，3.77(s，2H)，3.67(s，4H).
13C NMR(DMSO，100MHz)δ154.1，152.3，152.1，138.6，117.6，59.9，58.1，52.1，51.2.HRMS：calcd for C9H12ClN5O2[M+Na+]280.0578，found280.0578.
实施例7：
在50毫升圆底烧瓶中加入1m mol 2，6-二氯嘌呤核苷、1.5m mol二乙醇胺、20mL水。将该烧瓶放置于微波反应器中，设置反应功率为300W、反应时间10min。用TLC跟踪反应，终止反应后，将反应溶液冷却至室温，减压蒸馏。然后经柱层析获得目标化合物6-N，N-二羟乙基嘌呤，收率85％。
1H NMR(DMSO，400MHz)δ8.40(s，1H)，5.82(d，J＝5.6Hz，1H)，5.50(d，J＝6.0Hz，1H)，5.22(d，J＝4.8Hz，1H)，5.07(t，J＝5.6Hz，1H)，4.83-4.82(m，2H)，4.50-4.46(m，1H)，4.26-4.25(m，2H)，4.11-4.09(m，1H)，3.92(d，J＝3.6Hz，1H)，3.76-3.75(m，2H)，3.65-3.62(m，5H)，3.55-3.51(m，1H).
13C NMR(DMSO，100MHz)δ154.2，152.4，151.1，138.8，118.3，87.2，85.5，73.6，70.2，61.2，59.7，58.0，52.1，51.3.
HRMS：calcd for C14H20ClN5O6[M+H+]390.1180，found 390.1180.
实施例8：
在50毫升圆底烧瓶中加入1m mol 2-氨基-6-氯嘌呤、1.5mmol二乙醇胺、20mL水。将该烧瓶放置于微波反应器中，设置反应功率为300W、反应时间20min。用TLC跟踪反应，终止反应后，将反应溶液冷却至室温，减压蒸馏。然后经柱层析获得目标化合物6-N，N-二羟乙基-2-氨基嘌呤，收率83％。
1H NMR(DMSO，400MHz)δ12.14-12.11(m，1H)，7.66(s，1H)，5.66(s，2H)，4.80-4.78(m，2H)，4.16-4.10(m，4H)，3.80-3.75(m，4H).
13C NMR(DMSO，100MHz)δ159.3，154.0，153.3，134.6，112.9，59.8，51.2.
HRMS：calcd for C9H14N6O2[M+H+]239.1256，found 239.1254.
实施例9：
在50毫升圆底烧瓶中加入1m mol 9-(2-氯苯甲基)-6-氯嘌呤、1.5mmol二乙醇胺、25mL水。将该烧瓶放置于微波反应器中，设置反应功率为400W、反应时间10min。用TLC跟踪反应，终止反应后，将反应溶液冷却至室温，减压蒸馏。然后经柱层析获得目标化合物9-(2-氯苯甲基)-6-N，N-二羟乙基9-烯丙基嘌呤，收率61％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.27(s，1H)，7.75(s，1H)，7.37-7.15(m，4H)，5.41(s，2H)，4.68(s，2H)，4.03(s，4H)，3.91-3.89(m，4H).
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ155.9，152.2，150.8，139.0，133.3，132.9，130.1，129.9，129.8，127.4，119.5，61.5，52.2，44.8.
HRMS：calcd for C16H18ClN5O2[M+Na+]370.1047，found 370.1047.
实施例10：
在50毫升圆底烧瓶中加入1m mol 9-烯丙基-2-(N，N-二烯丙基)-6-氯嘌呤、1.5m mol二乙醇胺、25mL水。将该烧瓶放置于微波反应器中，设置反应功率为400W、反应时间10min。用TLC跟踪反应，终止反应后，将反应溶液冷却至室温，减压蒸馏。然后经柱层析获得目标化合物9-烯丙基-2-(N，N-二烯丙基)-6-N，N-二羟乙基9-烯丙基嘌呤，收率57％。
1H NMR(DMSO，400MHz)δ7.45(s，1H)，6.00-5.95(m，1H)，5.90-5.83(m，2H)，5.28-5.11(m，6H)，4.63(d，J＝6Hz，2H)，4.20(d，J＝5.6Hz，4H)，4.03(s，4H)，3.94-3.92(m，4H)。
13C NMR(DMSO，100MHz)δ158.0，156.3，153.2，136.0，134.6，132.2，118.6，115.9，113.2，61.4，51.0，49.3，45.2.
HRMS：calcd for C18H26N6O2[M+H+]359.2195，found 359.219
6-N，N-二(2-羟乙基)嘌呤类化合物的抗癌活性实验如下：
用磺酰罗丹明B(SRB)法在体外对人癌细胞增殖的抑制作用进行了测定：分别将生长情况良好的、处于对数生长期的人白血病(HL-60)、人肝癌(Bel-7402)和人胃癌(BGC-823)细胞以1×104个/mL浓度接种于96孔板，在5％CO2培养箱中37℃培养24小时。弃去旧液，换新培养液，加入经灭菌处理的二甲基亚砜溶解的30μmol/L测试化合物，继续培养48小时，然后去上清液，每个小孔中加入100μl 10％的三氯乙酸(TCA)，静止10分钟，再于4℃保持1小时进行固定。然后去掉固定液，每个小孔用水洗5遍。待室温干燥后，在每个小孔中加入0.4％SRB100L，室温放置10分钟，用1％的醋酸(HOAc)洗涤5遍，置于空气中干燥后，加入10mMTris200l/每孔，振荡溶解，于540nm波长处测定OD值。
结果表明，在30μmol/L时上述十个实施例中的化合物对人白血病(HL-60)、人胃癌(BGC-823)、人肝癌(Bel-7402)3种人癌细胞增殖都有抑制作用。

Claims (4)

1、一种具有抗癌活性的6-N、N-二羟乙基嘌呤类新化合物，其特征在于该类化合物具有以下结构：
Figure A2009100643700002C1
其中R1为H、卤素、HN2或NR3；
上述NR3中的R3为烯丙基(-CH2CH＝CH2)、甲基取代的烯丙基
Figure A2009100643700002C2
或乙基取代的烯丙基
其中R2为H、苄基或者卤代苄基烯丙基
Figure A2009100643700002C5
甲基烯丙基
Figure A2009100643700002C6
乙基烯丙基
Figure A2009100643700002C7
或正丁基
Figure A2009100643700002C8
2、根据权力要求1的式(II)化合物，是R1所代表的不同的取代基与R2所代表的不同的取代基的任意组合的化合物，以及这些化合物及其在药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
3、6-N、N-二羟乙基嘌呤类新化合物的制备方法，其特征在于合成方法是：以9位带有上述R2不同取代基的6-氯嘌呤，2，6-二氯嘌呤，2-氨基-6-氯嘌呤，2-N，N-二烯丙基-6氯嘌呤，2-N，N-二甲基烯丙基-6氯嘌呤类化合物(I)为原料，分别在微波辐射下，以水为溶剂，与二乙醇胺反应，得到6-N、N-二羟乙基嘌呤类化合物(II)。
4、根据权利要求3的6-N、N-二羟乙基嘌呤类新化合物的制备方法，其特征在于：所用的微波辐射的微波功率是100-400W，反应时间是5-60分钟。
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