CN100391434C - 油性皮肤外用制剂 - Google Patents

Abstract

本发明的目的是提供粉体油分散性良好、且具有优良的改善·防止皮肤粗糙效果的油性皮肤外用制剂。本发明的油性皮肤外用制剂，其特征为：包含亲油性基粉体的表面包覆氧化锌的复合粉体和使该复合粉体分散的油分，亲油性基粉体的ζ电位在皮肤上的pH下为负值。特别优选亲油性基粉体的ζ电位在皮肤上的pH下小于或等于-10mV。此外，优选亲油性基粉体在油分散时溶胀。上述皮肤外用制剂，可作为皮肤粗糙改善剂和敏感皮肤修复剂使用。

Description

油性皮肤外用制剂

本发明要求了申请日为2002年12月27日的日本专利申请2002-381343号的优先权，在此穿插了其中的内容。

技术领域

本发明涉及油性皮肤外用制剂、特别是含有氧化锌复合粉体的油性皮肤外用制剂。

背景技术

为了防御紫外线等以往在油性皮肤外用制剂中一直尝试配合氧化锌、二氧化钛等粉体。因为这些无机粉体通常其表面为亲水性，不易分散于油性基质中，难于直接配合到油性基质中。此外，作为乳化化妆材料时，在含有粉体的油相部分中添加表面活性剂加入水相部分乳化时，由于粉体与表面活性剂、水的相互作用，有时会产生凝聚。结果，不但组合物稳定性出现问题，而且对发挥粉体本身具有的机能产生影响。

因此，以提高分散性为目的，一直进行着如下各种开发：对粉体表面进行疏水化处理，配合由提高了亲油性的粉体(例如偏硅酸铝酸镁(特开平1-308819号)、氟改性有机硅(特开平7-277914号)等包覆氧化锌的复合粉末)的化妆材料、或将粉体与特定的分散剂一起分散至油性分散溶媒中的化妆材料(特开平9-208438号)等。

但是，在上述化妆材料中，粉体油分散性在某种程度得到提高但仍不充分，此外如果该粉体表面完全被包覆后，使发挥氧化锌本身具有的效果变得困难。

发明内容

以上述现有的课题为借鉴，本发明的目的是提供粉体油分散性良好，且具有优良的改善·防止皮肤粗糙效果的油性皮肤外用制剂。

鉴于上述问题，本发明人锐意研究的结果，发现在亲油性基粉体的表面包覆氧化锌的复合粉体中特定的物质油分散性良好，且吸附皮肤表面的纤溶酶原激活剂并使之失活，所以对伴随纤溶酶原激活剂系酶的活性变化的各种皮肤病、皮肤粗糙等，有良好的改善·防止皮肤粗糙效果，进而完成本发明。

即，本发明的油性皮肤外用制剂的特征在于，包含在亲油性基粉体表面包覆氧化锌的复合粉体、和使该复合粉体分散的油分，亲油性基粉体的ζ电位，在皮肤上的pH下为负值。

特别优选亲油性基粉体的ζ电位，在皮肤上的pH下为-10mV以下。

在上述皮肤外用制剂中，在油分散时，优选相对于亲油性基粉体总表面积氧化锌的包覆率为1～90％。

此外，在上述皮肤外用制剂中，优选亲油性基粉体在油分散时溶胀。

在上述皮肤外用中，亲油性基粉体为有机粉体、特别优选选自硅树脂、硅橡胶、硅树脂包覆的硅橡胶、聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、氨基甲酸乙酯的1种或2种以上。

此外，在上述皮肤外用制剂中，优选含有硅油作为油分。

在上述皮肤外用制剂中，优选复合粉体的配合量为质量比1～50％。

在上述皮肤外用制剂，可作为皮肤粗糙改善剂和敏感皮肤修复剂使用。

[附图说明]

图1为描述本发明的复合粉体的示意图。

图2为本发明的机械熔融处理的示意图。

12  亲油性基粉体

14  氧化锌

20  旋转容器

22  粉体材料

24  内珠

[具体实施方式]

以下，对本发明优选的实施方式进行说明。

<复合粉体>

关于改善·防止皮肤粗糙效果

近年来人们渐渐知晓伴随皮肤粗糙和角质化异常的各种皮肤疾病病状的形成，与被称为蛋白酶特别是纤溶酶或纤溶酶原激活剂的纤溶系酶的活性变化密切相关。例如有报道实验证实在出现皮肤粗糙的表皮细胞层中纤溶酶的分布发生变化，抗纤溶酶剂对防止·改善皮肤粗糙有效(Kenji kitamura：J.Soc.Cosmet.Chem.Jpn；29(2)，1995)。纤溶酶原激活剂对纤溶酶的纤溶酶原前体有特异作用，是将其变换为纤溶酶的蛋白酶。

此外，并已证实对特应性皮炎在表皮中有高纤溶活性(T.Lotti：Department of Dermatology；28(7)，1989)。并且，有报道作为代表性炎症性异常角质化性疾病的牛皮癣，其患处表皮的角质化不全部位有强纤溶酶原激活剂活性存在(Haustein：Arch.Klin.Exp.Dermatol；234，1969)，并用高浓度的盐溶液从牛皮癣皮屑中提取出纤溶酶原激活剂(Fraki，Hopsu-Havu：Arch.Dermatol.Res；256，1976)。

本发明中特征复合粉体为吸附纤溶酶原激活剂的基粉体，和氧化锌，该氧化锌溶出可抑制该纤溶酶原激活剂活性的锌离子，所以在改善·防止皮肤粗糙的效果方面优良。

氧化锌

本发明中的复合粉体中，氧化锌可溶出锌离子，使纤溶酶原激活剂失活。

以下表1表示离子浓度100ppm时各种离子的尿激酶(UK)抑制率。UK为纤溶酶原激活剂的一种。

(UK活性抑制率的测定方法)

在20μL试样悬浊液中加入Tris-HCl缓冲液(pH 7.5)至总量180μL，在其中加入300U/mL活性型UK20μL室温放置。30分钟后，加入20μL作为UK特异合成基质的S 2444(CHROMOGENIX)，然后在37℃恒温器中放置30分钟。此后加入12％的三氯乙酸水溶液20μL使反应终止后，将试样粉末过滤，测定滤液405nm的吸收度，求出评价体系中UK活性，进而计算试样的UK活性抑制率。

(表1)

如表1表明，证实锌离子具有最佳的UK抑制作用。由此，证实各离子对酶的作用有高度特异性。

在本发明中，复合粉体分散在油分中，但因为在化妆材料中与水相接触，从氧化锌中溶出锌离子，可发挥纤溶酶原激活剂抑制作用。

或者认为，即使是不含水的化妆材料，涂布时，由于皮肤上的水分，由氧化锌溶出锌离子，可发挥纤溶酶原激活剂抑制作用。

氧化锌在日本药典中也被收载，已知其药理作用为与皮肤的蛋白质结合形成薄膜，具有收敛、消炎、保护作用。但是据本发明人所知，尚无吸附皮肤上的酶并对其活产生作用的报道。

此外，在本发明中，虽然没有特别限制氧化锌的平均粒径，但优选0.01～500μm。

亲油性基粉体

在本发明的复合粉体中，因为吸附ζ电位为正值的纤溶酶原激活剂，优选亲油性基粉体的ζ电位，在皮肤上的pH下为负值，特别优选小于或等于-10mV。

在溶液中粉体带电时，为中和此电荷在静电力的作用下相反电荷的离子被吸附到粉体上而形成双电荷层。双电荷层最外层的电位为ζ电位。由此，ζ电位适用于评价对象物体的表面带电状态，可用于评价电吸附酶的能力。

ζ电位通常由斯莫卢考斯基(スモルコフスキ-)公式ζ电位＝4πηU/ε(η：溶剂粘度，U：电泳淌度，ε：溶剂介电常数)求出。

为了求出ζ电位，通过电泳法求出胶体粒子的速度(V)和电泳淌度(U)。如对带电胶体粒子施加电场(E)使粒子移动。通过V＝L/t(L：移动距离t：时间)，得出U＝V/E。

(ζ电位的测定方法)

将试样分散在pH7.5的Tris-HCl缓冲液中，超声处理后，供测试用。采用大电子有限公司制的电泳光散射光度计LEZA-600测定ζ电位。进行3次测定，结果以其平均值表示。

在pH 7.5下各物质的ζ电位与在100ppm浓度下的UK吸附率的关系如下表2所示。

(UK吸附率的测定方法)

在20μL试样悬浊液中加入Tris-HCl缓冲液(pH 7.5)至总量180μL，在其中加入10μg/mL的前体型UK 20μL，在室温下放置5分钟。此后过滤试样粉末，回收滤液。然后用一定量的Tris-HCl缓冲液充分洗涤粉末，合并滤液和洗涤液，以此作为未吸附UK溶液。用TintEliza uPA(生物池)，用ELISA法求算未吸附UK溶液中的UK浓度，由此值算出被试样粉末吸附的UK量，求出UK吸附率。

(表2)

如表2表明，虽然未必成比例关系，但有ζ电位越低UK吸附率越高的倾向，表明ζ电位与UK吸附率具有相关性。

由此，本发明中亲油性基粉体的ζ电位，在皮肤上的pH下为负值，特别优选为小于或等于-10mV。作为优选的亲油性基粉体，可列举硅树脂、硅橡胶、硅树脂包覆的硅橡胶、聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、氨基甲酸乙酯等，由于ζ电位依各种条件而变化，所以对于不同物质不是一定的。

这些亲油性基粉体的形状没有特别限制，一般为球状、板状或无定形状，或可以是有多孔性或不具有多孔性。亲油性基粉体为球状时，由于光漫射效果、使用感特别优良，因此优选。特别是作为皮肤护理化妆材料使用时，球状硅橡胶或球状硅树脂包覆的硅橡胶，平滑感强，使用感良好。

平均粒径没有特别限制，优选0.01～500μm。

在本发明的复合粉体中，来自氧化锌的锌离子的纤溶酶原激活剂活性抑制效果，由于吸附该纤溶酶原激活剂的亲油性基粉体的存在而进一步提高。

在只有氧化锌存在时，为了充分抑制特定的酶，有必要使用高浓度的锌离子，配合到化妆材料时，会有制剂设计上不合适的地方。

但是，对于氧化锌与亲油性基粉体的复合粉体，由于亲油性基粉体吸附纤溶酶原激活剂，锌离子更容易作用于该纤溶酶原激活剂，即使锌离子浓度低，也能有效地发挥纤溶酶原激活剂活性抑制作用。

氧化锌和亲油性基粉体分别与化妆材料配合时，虽然也有较个别粉体单独使用时发挥略好效果的情况，但已证实在使用这些复合粉体时有极高的纤溶酶原激活剂抑制作用。

需要说明的是，并对作为参考的与纤溶酶原激活剂相同的属于丝氨酸蛋白酶类的胰蛋白酶研究后，发现虽然胰蛋白酶也被复合粉体吸附，但几乎没有失活。也就是说本发明的复合粉体并不是非特异性地抑制酶活性。

纤溶酶原激活剂，有被称为尿激酶和组织型纤溶酶原激活剂的两类，已证实前者存在于健康的表皮中，后者主要存在于患病的表皮。

本发明的复合粉体代表对此两种纤溶酶原激活剂有吸附·抑制作用的粉体。

复合化

由于氧化锌为亲水性，氧化锌粉末难于单独地分散于油性基质中，易引起凝聚。本发明的复合粉体，在特定的条件下，将氧化锌包覆于亲油性基粉体，所以油分散性好。以下具体说明实施形式。

复合化方法1

相对亲油性基粉体(12)总表面积的氧化锌(14)包覆率为1～90％的复合粉体(图1(A))。

如果包覆率超过90％，亲油性变得不充分，有时油分散性变差。进而会使亲油性基粉体的纤溶酶原激活剂的吸附效果变得不充分。

如果包覆率小于1％，会使锌离子的纤溶酶原激活剂活性抑制效果不能充分发挥。

因此，优选包覆率为1～90％。

复合化方法2

亲油性基粉体(12)是溶胀性的，在油分散时，相对溶胀的亲油性基粉体(12)总表面积的氧化锌(14)的包覆率为1～90％的复合粉体(图1(B))。

粉体干燥时，即使在相对亲油性基粉体总表面积的氧化锌的包覆率超过90％时，因为亲油性基粉体是溶胀性的，在油分散时，在已溶胀的状态，只要相对溶胀的亲油性基粉体总表面积氧化锌的包覆率为1～90％，即显示良好的油分散性和改善·防止皮肤粗糙效果。

此外，此处所谓包覆率是相对于表面积的，不是相对于质量的。

作为具有溶胀性的亲油性基粉体，可列举硅树脂、硅橡胶、硅树脂包覆的硅橡胶等，即使对于这些粉体，是否具有溶胀性是由交联度等条件决定。

溶胀性的亲油性基粉体，硬度优选为1～80，特别优选1～50。如果硬度超过80则没有溶胀性。硬度小于1的粉体，不能制造其自身。

本发明中的硬度，是采用弹簧型硬度试验A形(JIS K6301)进行测定的数值。

弹簧型硬度试验(A形)

保持弹簧型硬度试验仪(A形)垂直，冲针垂直于试验片(厚度12mm以上)的测定面使其与加压面接触，求出试验片的硬度。

亲油性基粉体与氧化锌的平均粒径比，虽没有特别限制，亲油性基粉体∶氧化锌＝1∶1～10000∶1，特别优选亲油性基粉体∶氧化锌＝5∶1～1000∶1。如果相对小于上述比值，由于氧化锌会有完全包覆亲油性基粉体的表面的倾向，会使油分散性和纤溶酶原激活剂吸附效果变差。此外，如果相对大于上述比值，氧化锌变得难以包覆亲油性基粉体。

在本发明中，氧化锌和亲油性基粉体，不是被简单地混合，有必要使其复合化。本发明的复合粉体，是由氧化锌和亲油性基粉体通过干式或湿式混合而制成的。制造方法只要是不损害本发效果的方法，就没有特别限定，例如，可以举出机械熔融处理方法。

机械熔融是对多种不同的材料粒子施加某种机械能，使其产生机械化学反应，是创造新材料的技术。如图2所示，被投入到旋转容器(20)内的粉体原料(22)，由于离心力被压附固定到其内壁上，接受与曲率半径不同的内珠(24)间的强力压缩·剪切力。该机械方法与其他湿式法等其他的粒子复合化方法相比，有工序简单、组合范围特别广的特长。此机械熔融系统不单通过表面融合使固体粒子复合化，还可实现控制粒子形状等，与以往的粉体混合机相比可实现高混合度的粉体融合。

此外，作为混合装置，各种球磨机、Angmill(オングミル)、筛磨机、球形磨、乳钵、微粉碎机、混合型研磨机、高速捏合机等也适用。

本发明的复合粉体，具有适度的遮蔽能力，以此配合的油性皮肤外用制剂具有优良的老年斑、雀斑、色斑等修复效果。

特别是，如使用挥发油分和水，涂布时对皮肤的易涂性和使用性优良，涂布后油分和水挥发，在皮肤上光漫射效果优良。

此外，由于本发明的复合粉体光漫射效果优良，以此配制的油性皮肤外用制剂会成为皮肤凹凸掩盖效果优良的制剂。亲油性基粉体为球状时，光漫射效果更佳。

本发明的油性皮肤外用制剂中复合粉体的含量，只要在能够得到本发明效果的范围，就没有特别限定，适当调整使用即可，其含量为1～50质量％，优选3～20质量％。如果小于1质量％，有时不能充分发挥本发明所述的效果，超过50质量％会有制剂处方上不适宜的情况。

<油分>

作为本发明中使用的油分，没有特别限定，可以列举鳄梨油、山茶油、龟豆油、澳洲坚果油、玉米油、貂油、橄榄油、菜子油、卵黄油、芝麻油、杏仁油、小麦胚芽油、山茶花油、蓖麻油、亚麻子油、红花油、棉子油、紫苏子油、大豆油、花生油、茶子油、椰子油、米糠油、桐油、日本桐油、荷荷芭油、胚芽油、甘油、三辛酸甘油酯、三异棕榈酸甘油酯等液体油脂；可可脂、椰子油、马油、硬化椰子油、棕榈油、牛油、羊油、硬化牛油、棕榈仁油、猪油、牛骨油、榛子油、硬化油、牛蹄油、木蜡、硬化蓖麻油等固体油脂；蜂蜡、小烛树蜡、棉蜡、巴西棕榈蜡、月桂子蜡、虫蜡、鲸蜡、褐煤蜡、米糠蜡、羊毛脂、木棉蜡、乙酰羊毛脂、液态羊毛酯、甘蔗蜡、羊毛脂脂肪酸异丙酯、月桂酸己酯、还原羊毛脂、荷荷芭蜡、硬质羊毛脂、虫胶蜡、POE羊毛脂醇醚、POE乙酸羊毛脂醇酯、POE胆甾醇醚、羊毛酸聚乙二醇酯、POE氢化羊毛脂醇醚等蜡类；液体石蜡、地蜡、角鲨烯、姥鲛烷、石蜡、纯地蜡、角鲨烷、凡士林、微晶蜡等烃；月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山嵛酸、油酸、十一碳烯酸、松浆油酸、异硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)等高级脂肪酸；直链醇(例如，月桂醇、鲸蜡醇、十八烷醇、山嵛醇、肉豆蔻醇、油醇、十八十六醇等)；支链醇(例如，单十八烷基甘油醚(鲨肝醇)、2-癸基十四烷醇、羊毛脂醇、胆甾醇、植物甾醇、乙基十二烷醇、异硬脂醇、辛基十二烷醇等)等高级醇；肉豆蔻酸异丙酯、辛酸十六烷基酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕榈酸异丙脂、硬脂酸丁酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、二甲基辛酸己基癸基酯、乳酸十六烷基酯、乳酸肉豆蔻酯、羊毛脂乙酸酯、硬脂酸异十六烷基酯、异硬脂酸异十六烷基酯、12-羟基硬脂酸胆甾基酯、二-2-乙基己酸乙二醇酯、脂肪酸二季戊四醇酯、单异硬脂酸N-烷二醇酯、二癸酸新戊二醇酯、苹果酸二异硬脂基酯、二-2-庚基十一酸甘油酯、三-2-乙基己酸三羟甲基丙烷酯、三异硬脂酸三羟甲基丙烷酯、四-2-乙基己酸季戊四醇酯、三-2-乙基己酸甘油酯、(三)十六烷酸甘油酯、三异棕榈酸甘油酯、三异硬脂酸三羟甲基丙酯、2-乙基己酸十六烷基酯、棕榈酸2-乙基己基酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三-2-庚基十一酸甘油酯、蓖麻油脂肪酸甲酯、油酸油基酯、乙酰甘油酯、棕榈酸2-庚基十一烷基酯、己二酸二异丁基酯、N-月桂酰-L-谷氨酸-2-辛基十二烷基酯、己二酸二-2-庚基十一烷基酯、月桂酸乙酯、癸二酸二-2-乙基己基酯、肉豆蔻酸-2-己基癸基酯、棕榈酸2-己基癸基酯、己二酸2-己基癸基酯、癸二酸二异丙基酯、琥珀酸2-乙基己基酯、柠檬酸三乙基酯等合成酯油；链状聚硅氧烷(例如，二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷等)；环状聚硅氧烷(例如，八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷、十二甲基环六硅氧烷等)、各种改性聚硅氧烷(氨基改性聚硅氧烷、聚醚改性聚硅氧烷、烷基改性聚硅氧烷、氟改性聚硅氧烷等)等硅油等。特别是因为其具有减轻发黏的使用性，优选使用硅油。

<刺激缓和性>

使用化妆品等皮肤外用制剂时，尽管极少感到痒、刺痛等刺激但是仍会有。在感到这样的刺激时，将本复合粉体与适当的皮肤外用制剂配合使用，可以缓和刺激。

<其他成分等>

本发明的油性皮肤外用制剂中除上述必需成分外，在常用化妆品或医药品等中使用的其他成分，例如，可根据需要适当配合其他粉末成分、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂、非离子表面活性剂、保湿剂、水溶性高分子、增稠剂、被膜剂、紫外线吸收剂、金属离子掩蔽剂、低级醇、多元醇、糖、氨基酸、有机胺、高分子乳液、pH调整剂、皮肤营养剂、维生素、抗氧化剂、抗氧化助剂、香料、水等，可依常法制造。

此外，也可适当配合乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、柠檬酸钠、聚磷酸钠、偏磷酸钠、葡糖酸、苹果酸等金属掩蔽剂，咖啡因、丹宁、维拉帕米、凝血酸和其衍生物、环氧化物衍生物、甘草、木瓜、鹿蹄草等各种生药提取物、乙酸生育酚酯、甘草次酸、甘草酸和其衍生物或其盐等的药物，维生素C、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸甘油酯、熊果甙、曲酸等美白剂，精氨酸、赖氨酸等氨基酸及其衍生物，果糖、麦芽糖、赤藓糖醇、海藻糖、木糖醇等糖类等。

此外，本发明的油性皮肤外用剂可以广泛用于表皮适用的化妆材料、药品和准药品。其剂型可以是所有的药剂处方形式，可提供溶液系、溶液化系、乳化系(O/W型、W/O型、W/O/W型、O/W/O型等)、水-油2层型、凝胶、气溶胶和胶囊等任意形式。特别为乳化系时，由于从氧化锌溶出锌离子和从皮肤提取纤溶酶原激活剂都变得容易，优选乳化系。

对可配合的化妆材料没有特别限制，可用于全部的油性皮肤外用制剂。例如，美白用美容液、乳液、乳膏、面膜(パツク)、粉底、口红、眼影、眼线膏、描眉脂、洁面用品、身体洁净用品、防晒霜、粉底、喷雾剂、摩丝、发胶、护发水、洗发水、皮肤科用软膏等，只要为以往化妆材料中使用的，任何形式都可以使用。

本发明的化妆材料，对于敏感性皮肤等难以使用现有化妆材料的皮肤的适用性也显示了良好的效果。

所谓敏感性皮肤，根据刊物等作如下说明。“对平常的准药制剂、化妆品、植物、紫外线、金属等，对那些大多数人很平常的物质发生特异性反应，容易引起皮肤问题的皮肤。免疫机能低下，对于致敏性物质(花粉、香料等)或刺激性物质(酒精等)体质性过敏的皮肤”和“由于睡眠不足、过度劳累、月经、季节的更替、精神应激等，皮肤本来的抵抗能力或皮肤的生理机能减弱时，对于刺激物容易产生一过性皮肤问题的皮肤。对于使用通常的化妆品感到不安的问题肌肤。”

所以，认为引起皮肤敏感的主要因素如下，可列举皮肤免疫机能降低、皮肤刺激阈值降低、皮肤干燥、接触性皮炎的致炎物、物理化学刺激、应激、身体状况、季节变化、紫外线、月经等。还有，因为错误的皮肤护理自己造成皮肤敏感的情况，或由于单纯的本人的臆想而被划入敏感皮肤的情况。

作为本发明中敏感皮肤的对象，定义为经以下1～5任意1种处理后有异常感觉者。

1将5％柠檬酸水溶液100μL涂布于脸颊，等待10分钟。

2将5％乳酸水溶液100μL涂布于脸颊，等待10分钟。

3将50％乙醇溶液100μL涂布于脸颊，等待10分钟。

4将2×2cm无纺布含浸于100μL 0.2％对羟基苯甲酸甲酯水溶液中，等待10分钟。

5将2×2cm无纺布含浸于100μL 5％SDS水溶液中，等待30分钟。

作为异常感觉，皮肤范围感受的伴有较痛的感觉，例如火辣感、刺痒、发痒、发热、不快感、刺痛等感觉。

以下对本发明优选的实施例进一步详细说明。且本发明并非仅限于此。

复合粉体1氧化锌包覆的硅橡胶粉体(溶胀性)

氧化锌(即锌白：平均粒径0.5μm)和硅橡胶粉体(TorefilE506W^TM：ζ电位-12mV：平均粒径5μm)变化混合比例进行混合，用机械熔融处理(2600rpm，2分钟)复合化，得到期望包覆率的复合粉体(复合粉体1-1～1-6)。

采用电子显微镜观察相对于得到的复合粉体溶胀时硅橡胶粉体总表面积的氧化锌包覆率。

(表3)

比较例1：氧化锌(即锌白：平均粒径0.5μm)和硅橡胶粉体(TorefilE506W^TM)的混合物(质量比1∶9)

复合化的确认

首先为了确认本发明的复合粉体不是简单地混合，而是复合时，进行以下试验。

即，将复合粉体1-30.1g、水20g、硅油(硅油D5^TM)20g混合，搅拌后，在油相中分散良好。同样，将比较例2的混合粉体0.1g、水20g、硅油(硅油D5^TM)20g混合，搅拌后，硅橡胶粉体在油相中，氧化锌在水相中分别分散。由此，本发明中氧化锌和亲油性基粉体间不是简单地混合，证明确实为复合。

然后，使用复合粉体1-3和比较例1～3的粉体，对粉体油分散性与改善皮肤粗糙效果间的关系进行试验。具体的试验方法和其判定基准如下。

复合粉体的油分散性

(试验方法)

将复合粉体和硅油(硅油D5^TM)混合、搅拌。

(判定基准)

○：分散良好

×：凝聚

改善皮肤粗糙效果

(试验方法)

按下表4的处方制造油性皮肤外用制剂，采用20名受试者的面部，每日1次或以上涂布8周，此后评价皮肤的状态。

显著有效：皮肤状态显著改善

有效：皮肤状态改善

略有效：皮肤状态略有改善

无效：皮肤状态没有变化，或恶化

(判定基准)

◎：受试者显示显著有效、有效和略有效的比例(有效率)大于或等于80％

○：有效率大于或等于50％小于80％

△：有效率大于或等于30％小于50％

×：有效率小于30％

(表4)

(制法)

将(1)～(7)加热，保持75℃(油相)。将(8)、(9)溶解在(10)中加热至75℃(水相)。将水相添加至油相中用均相混合器均一地乳化，边充分搅拌边冷却至30℃。

复合粉体1-3：10％氧化锌包覆的硅橡胶粉体

比较例1：氧化锌(即锌白：平均粒径0.5μm)和硅橡胶粉体(TorefilE506W^TM)的混合物(质量比1∶9)

比较例2：硅橡胶粉体(Torefil E506W^TM)

比较例3：氧化锌(即锌白：平均粒径0.5μm)

结果如表5所示

(表5)

因为氧化锌为亲水性，所以氧化锌单独时油分散性差，改善皮肤粗糙的效果也差(比较例3)。硅橡胶粉体单独时，虽然油分散性好，但是没有发现改善皮肤粗糙的效果(比较例2)。此外氧化锌和亲油性基粉体分别配合使用时(比较例1)，改善皮肤的效果也不充分。与此相对，本发明复合粉体的油分散性、改善皮肤粗糙的效果均良好。

由此证实，本发明的复合粉体中，氧化锌产生的锌离子的纤溶酶原激活剂活性抑制效果，由于吸附该纤溶酶原激活剂的亲油性基粉体的存在而被进一步提高。此外，已确认与氧化锌和亲油性基粉体分别配合使用时相比，这些复合粉体有极高的改善皮肤粗糙的效果。

复合粉体2氧化锌包覆的硅树脂包覆硅橡胶粉体

除使用硅树脂包覆的硅橡胶粉体(KSP100^TM：ζ电位-14.0mV：平均粒径5μm)代替实施例1中的硅橡胶粉体外，进行与实施例1同样的操作，得到期望包覆率的复合粉体。10％包覆率的为复合粉体2-1，50％包覆率的为复合粉体2-2。

比较例4：硅树脂包覆的硅橡胶粉体(KSP100^TM)

比较例5：氧化锌(即锌白：平均粒径0.5μm)和硅树脂包覆的硅

橡胶粉体(KSP100^TM)的混合物(质量比1∶9)

然后采用上述试验例的粉体配合油性皮肤外用制剂，进行防止皮肤粗糙试验。油性皮肤外用制剂的处方如表4。

防止皮肤粗糙效果

(试验方法)

在54名男性受试者的前臂内侧两处用浸渍5％SDS水溶液的脱脂棉(2×2cm)覆盖，固定15分钟，将活性剂洗掉后，在每位受试者此处涂布分配的油性皮肤外用制剂(n＝3)。重复此操作7日，在第8日充分洗涤受试部位，等待60分钟后观察由SDS引起的皮肤粗糙程度，根据以下判定基准评分。以未涂布的部位为对照部位。然后求出每位受试者的对照部位和化妆品涂布部位的评分差，将此值按各化妆材料加和，根据以下的皮肤粗糙防止效果基准判定各试样的效果。

(皮肤粗糙评分基准)

评分4：确认有明显的红斑和/或脱皮。

评分3：确认有中等程度的红斑和/或极少脱皮。

评分2：确认有极少红斑和/或角质层龟裂。

评分1：发现角质层发白、或似吹落粉末样。

评分0：无症状

(防止皮肤粗糙效果判定基准)

◎＝有明显的效果：评分差大于或等于6

○＝稍有效果：评分差4或5

△＝有防止倾向：评分差2或3

×＝无效：评分差小于或等于1

结果如表6所示。

(表6)

亲油性基粉体单独时(比较例4)，与氧化锌和亲油性基粉体未经复合而配合时(比较例5)，与未涂布时相比较，完全未见防止皮肤粗糙的效果。而配合本发明的复合粉体使用时(复合粉体2-1，2-2)可见明显的效果。

由此确认了在本发明的复合粉体中，由于氧化锌和亲油性基粉体的复合化，有极高的改善皮肤粗糙的效果。

复合粉体3氧化锌包覆的聚酰胺粉体

除使用聚酰胺粉体(尼龙SP500^TM：ζ电位-32.0mV：平均粒径5μm)代替实施例1中的硅橡胶粉体外，进行与实施例1同样的操作，得到期望包覆率的复合粉体。

复合粉体4氧化锌包覆的聚乙烯粉体

除使用聚乙烯粉体(Flo-Thene UF^TM：ζ电位+1.0mV：平均粒径5μm)代替实施例1中的硅橡胶粉体外，进行与实施例1同样的操作，得到期望包覆率的复合粉体。

亲油性基粉体的ζ电位和油分散性与改善皮肤粗糙效果的关系

使用上述试验例的10％氧化锌包覆的亲油性基粉体，对亲油性基粉体的ζ电位和复合粉体的油分散性与改善皮肤粗糙效果的关系进行试验。具体试验方法和其判定基准同上。

结果如表7所示。

(表7)

已确认在任何复合粉体中，油分散性良好，但是使用ζ电位为正值的聚乙烯时，改善皮肤粗糙的效果不充分，而使用ζ电位为负值的硅橡胶、聚酰胺、硅树脂包覆的硅橡胶时，改善皮肤粗糙的效果显著优良。这是因为如前所述ζ电位为负值的亲油性基粉体吸附纤溶酶原激活剂，锌离子易于作用于该纤溶酶原激活剂，有效地发挥纤溶酶原激活剂活性抑制作用。因此，优选亲油性基粉体的ζ电位为负值，特别优选小于或等于-10mV。

氧化锌包覆率和油分散性与改善皮肤粗糙效果的关系

下面，采用上述复合粉体1和3的氧化锌包覆的亲油性基粉体，对氧化锌包覆率和复合粉体油分散性与改善皮肤粗糙效果的关系进行试验。

结果如表8、9所示。

(表8)

氧化锌包覆的硅橡胶粉体(溶胀性)

(表9)

氧化锌包覆的聚酰胺粉体

如表9所示，已证实氧化锌包覆率为1～90％时，油分散性、改善皮肤粗糙的效果均优良。如果包覆率超过90％，因为氧化锌将亲油性基粉体无间隙地包覆，亲油性面不能和油分接触，油分散性差，此外因为不能吸附酶，改善皮肤粗糙的效果差。

亲油性基粉体为硅橡胶(溶胀性)时，复合粉体干燥时的氧化锌包覆率也可超过90％。这是由于油分散时硅橡胶溶胀，结果包覆率降低。如表8，已证实溶胀时的包覆率为1～90％时，油分散性、改善皮肤粗糙的效果均良好。

光学特性的改善效果

本发明人在对复合粉体的研究过程中发现本发明的油性皮肤外用制剂有优良的光学特性改善效果。

也就是说，在本发明的油性皮肤外用制剂中，特别是使用球状树脂粉体作为基粉体涂布于皮肤时，皮肤色斑的遮蔽效果、凹凸掩盖效果都显著提高，改善了皮肤外观。

此外，在球状树脂粉体中，使用硅油溶胀性基粉体时，使用感特别良好。作为硅油溶胀性基粉体，具体可列举硅橡胶粉末和硅树脂包覆的硅橡胶粉末。

关于这一点，本发明人进行了以下试验。

进行以下试验时，取代了下述基本处方的粉末部分。

(表10)

本实施形式中使用的交联型聚醚改性硅氧烷，具有以下结构，用于二甲基聚硅氧烷的预混合。

【化1】

(在上述结构式中，1为3～20，m为10～200，n为1～10)

此外，按照以下基准评价。

使用感、粉末感的有无：主要以对皮肤涂布时的触感为中心评价。陷入皮肤纹理、毛孔的有无：以抑制如下现象的效果为中心进行评价：颜料粉体陷入到毛孔、皮肤细纹中等，颜料颜色浓淡变化，而使其存在更醒目。

色斑的遮蔽效果：评价对皮肤上细微的斑痕等色斑的遮蔽效果。

凹凸掩盖效果：评价对使皮肤上的毛孔、细微的皱纹部分等凹凸在视觉上显得不醒目的效果。

透明感·自然感：以是否丧失皮肤特有的透明感为中心进行评价。皮肤的美感：进行综合的感官评价。

(表11)

如上述表11明示，使用球状硅橡胶粉末时(试验例5-1)，作为粉末固有特征：使用感极为良好，粉末自身的透明度高，而且折射率比较低(1.4左右)，因此在陷入皮肤纹理·毛孔、透明感等方面均很优异。但是因为遮蔽度低，没有达到遮蔽色斑的满意效果。

一方面，使用氧化锌时(试验例5-3)，由于其高遮蔽度色斑隐蔽效果良好，但使用感差，而且因为氧化锌陷入毛孔等细微凹部，导致凹部白色浮现。

另一方面，已证实使用包覆氧化锌(17质量％)的球状硅橡胶粉末(亲油性基粉体)的复合粉体时(试验例5-2)，改善了色斑遮蔽效果、凹凸掩盖效果。

此光学特性的改善效果是复合化后最初得到的效果，复合粉体与同质量比的球状硅橡胶粉末及氧化锌配合时(试验例5-4)，结果光学特性被显著降低。

此后，本发明人对复合粉体中氧化锌包覆率和基粉体性质与光学特性的关系进行了研究。

(表12)

复合粉体中氧化锌的质量比，随着包覆量增加至30％左右光学特性有提高的倾向。

此外，在使用硅油非溶胀性球状尼龙粉体作为复合粉体的基粉体时(试验例5-9：包覆量17％)，虽然使用感略有下降的倾向，但对光学特性没有大的影响，保持了良好的效果。

如上所述，已证实由于本发明的油性皮肤外用制剂，特别是使用球状粉体作为基粉体时，不仅有改善·防止皮肤粗糙的效果，而且对皮肤光学特性有良好的改善效果。此外在使用包覆率低的复合化粉末时，由于组合使用氧化钛等高折射率粉末，进而可以提高色斑遮蔽效果。

刺激缓和试验

对在皮肤上涂布时的刺激性进行试验。

在涂布表16所示的皮肤外用制剂时，以感发痒、刺痛等刺激的极少数受试者10人为对象进行了刺激缓和试验。

(表16)

(制法)

加热(1)～(6)，保持75℃(油相)。将(7)、(8)、(9)溶解到(10)中加温到75℃(水相)。将水相添加至油相中用均相混合器均一地乳化，边充分搅拌边冷却至30℃。

在上述表16的皮肤外用制剂中配合各粉体6质量％，对刺激缓和性进行试验。

复合粉体1-3：10％氧化锌包覆的硅橡胶粉体

比较例1：氧化锌(即锌白：平均粒径0.5μm)和硅橡胶粉体(TorefilE506W^TM)的混合物(质量比1∶9)

比较例2：硅橡胶粉体(Torefil E506W^TM)

比较例3：氧化锌(即锌白：平均粒径0.5μm)

(刺激缓和的评价基准)

◎＝有效：感到刺激的人数小于6人

○＝略有效：感到刺激人数为6人或7人

△＝有缓和倾向：感到刺激人数为8人或9人

×＝无效：感到刺激人数为10人

(表17)

已证实通过配合本发明复合粉体可抑制刺激性。

以下，列举本发明优选的配合例，但本发明并非仅限定于此。

配合例1乳膏

                                                                  

(处方)                                    质量％

1)硬脂酸单甘油酯                          2.0

2)硬脂醇                                  4.0

3)蜂蜡                                    3.0

4)羊毛脂                                  5.0

5)P.O.E(20摩尔)失水山梨糖醇单油酸酯       2.0

6)角鲨烷                                  20.0

7)氧化锌包覆的硅橡胶粉末                  5.0

8)香料                                    0.2

9)1，3-丁二醇                             5.0

10)甘油                                   5.0

11)蒸馏水                                 余量

                                                              

(制法)

加热1)～8)，保持75℃(油相)。将9)、10)溶解到11)中加热

到75℃(水相)。将水相添加至油相中用均相混合器均一地乳化，边充分搅拌边冷却至30℃。

配合例2乳化粉底

(处方)                                质量％

1)硬脂酸                              0.4

2)异硬脂酸                            0.3

3)2-乙基己酸十六烷基酯                4.0

4)液体石蜡                            11.0

5)P.O.E(10)硬脂醚                     2.0

6)滑石粉                              15.0

7)红色氧化铁                          0.01

8)黄色氧化铁                          0.001

9)黑色氧化铁                          0.05

10)鲸蜡醇                             0.3

11)氧化锌包覆的聚酰胺粉末             5.0

12)三乙醇胺                           0.4

13)二丙二醇                           5.0

14)香料                               0.01

15)蒸馏水                             余量

(制法)

将1)～10)加热至85℃溶解后，加入11)使其均匀分散。将12)、13)、15)加热至85℃溶解的混合物缓缓加入其中并乳化。将乳化时的温度保持10分钟并搅拌后，搅拌冷却至45℃。在此混合液中加入14)持续搅拌冷却至35℃，填充到容器中。

配合例3 W/O型乳化化妆粉底

(处方)

1)环甲基有机硅                        30.0

2)二甲基有机硅                        2.0

3)硅树脂                              1.0

4)抗氧化剂                            适量

5)甲氧基肉桂酸辛基酯                  3.0

6)4-叔丁基-4’甲氧基苯甲酰基甲        1.0

烷

7)异硬脂酸                                    1.0

8)有机硅处理的氧化铝                          8.0

9)阳离子改性膨润土                            2.0

10)氧化锌包覆的硅树脂粉末                     5.0

11)滑石粉                                     5.0

12)球状PMMA树脂粉末                           5.0

13)蒸馏水                                     余量

14)甘油                                       4.0

15)1，3-丙二醇                                1.0

16)稳定剂                                     适量

17)香料                                       适量

(制法)

将1)～9)、12)、16)、17)加热至85℃溶解后，加入10)、11)使其分散(油相)。在13)中添加14)、15)并均匀分散(水相)。在水相中添加油相，保持85℃下搅拌100分钟后，搅拌冷却至45℃。

配合例4 W/O型乳化粉底

1)有机硅处理的合成云母                        15.0

2)有机硅处理的绢云母                          7.0

3)有机硅处理的二氧化钛                        12.0

4)有机硅处理的氧化铁                          1.2

5)有机硅处理的黄氧化铁                        2.3

6)有机硅处理的黑氧化铁                        0.6

7)氧化锌包覆的硅橡胶粉末                      12.0

8)球状PMMA粉末                                4.0

9)环聚二甲基硅氧烷                            余量

10)二甲基聚硅氧烷                             4.0

11)角鲨烷                                     3.0

12)聚醚改性硅氧烷                             2.0

13)失水山梨糖醇倍半硬脂酸酯                   1.0

14)分散助剂                                   适量

15)二丙二醇                                   2.0

16)苯氧基乙醇                           0.1

17)蒸馏水                               20.0

18)抗氧化剂                             适量

19)香料                                 适量

(制法)

将1)～14)加热至85℃溶解(油相)。在17)中加入16)并均匀分散(水相)。在水相中添加油相，保持85℃搅拌100分钟后，加入18)、19)，搅拌冷却至45℃。

配合例5粘性粉底

(处方)                                  质量％

1)二氧化钛                              13.0

2)陶土                                  12.0

3)氧化锌包覆的硅树脂包覆硅橡胶粉体      13.7

4)红氧化铁                              1.0

5)黄氧化铁                              0.7

6)黑氧化铁                              0.1

7)角鲨烷                                37.0

8)2-乙基己酸十六烷基酯                  16.0

9)失水山梨糖醇倍半油酸酯                1.0

10)微晶蜡                               4.0

11)巴西棕榈蜡                           1.3

12)香料                                 0.2

(制法)

将7)～9)在80℃混合，在其中添加1)～6)用分散机混合后用TK磨处理。然后在其中加入加热溶解的10)和11)，混合后脱气。将12)缓缓混合后，在80℃下填充到容器，冷却。

配合例6油性眼影

1)二聚二甲基硅氧烷                      10.0

2)酯油                                  10.0

3)液体石蜡                                    余量

4)角鲨烷                                      10.0

5)失水山梨糖醇倍半异硬脂酸酯                  1.0

6)聚乙烯蜡                                    8.0

7)纯地蜡                                      3.0

8)云母                                        7.0

9)球状纤维素粉末                              5.0

10)云母钛                                     8.0

11)氧化锌包覆的硅橡胶粉末                     7.0

12)陶土                                       10.0

13)抗氧化剂                                   适量

14)香料                                       适量

(制法)

将1)～7)在85℃加热溶解，在其中添加8)～12)搅拌混合后，搅拌混合13)、14)，填充到容器、冷却。

配合例7  口红

1)聚乙烯蜡                                    10.0

2)纯地蜡                                      3.0

3)羊毛脂                                      20.0

4)聚丁烯                                      20.0

5)甲氧基肉桂酸辛基酯                          5.0

6)二聚二甲基硅氧烷                            12.0

7)酯油                                        余量

8)二氧化钛                                    4.5

9)红色201号                                   0.5

10)红色202号                                  1.1

11)红色223号                                  0.3

12)球状聚乙烯粉末                             3.0

13)氧化铁包覆的云母钛                         12.0

14)氧化锌包覆的硅橡胶粉末                     5.0

15)氮化硼粉末                                 5.0

16)防氧化剂                                    适量

17)香料                                        适量

(制法)

将1)～7)在85℃加热溶解，在其中添加8)～15)搅拌混合后，搅拌混合16)、17)，填充到容器、冷却。

配合例8  乳膏

1)氧化锌包覆的硅树脂包覆硅橡胶粉末            5.0

2)聚醚改性有机硅                              1.5

3)十甲基环五硅氧烷                            26.0

4)二甲基聚硅氧烷                              3.0

5)蒸馏水                                      余量

6)对羟基苯甲酸                                0.15

7)达纳炸药用甘油                              7.0

8)1，3-丁二醇                                 7.0

9)稳定剂                                      适量

10)香料                                       适量

(制法)

混合2)～4)，添加1)使之分散(油相)。5)～10)加热搅拌(水相)。将水相添加至油相并乳化。

配合例9  乳膏

1)环聚二甲基有机硅酮                          16

2)交联聚醚改性有机硅                          1

3)聚醚改性有机硅                              1

4)烯烃低聚物                                  2

5)2-乙基己酸十六烷基酯                        0.5

6)乙酸生育酚酯                                0.05

7)蒸馏水                                      余量

8)柠檬酸钠                                    0.03

9)柠檬酸                                      0.07

10)氯化钠                                     1

11)聚乙二醇6000                                    1

12)浓甘油                                          8

13)二丙二醇                                        3

14)乙醇                                            3

15)羧甲基纤维素钠                                  0.25

16)1，3-丁二醇                                     2

17)防腐剂                                          适量

18)氧化锌包覆的硅橡胶粉末                          5

19)疏水化处理二氧化钛                              1

(制法)

将6)溶解至5)后，添加到1)～4)的油相混合物中，预先配制油相混合物备用。在7)中依次加入8)～13)后，添加15)在14)中的浸润物和17)在16)中加热溶解物，配制水相混合物。边用高速搅拌机搅拌搅拌油相混合物边加入水相混合物后，之后用高速搅拌机搅拌添加18)、19)，得到目标乳膏。

上述的油性皮肤外用制剂均具有优良的改善·防止皮肤粗糙的效果，且粉体油分散性良好。

此外，上述油性皮肤外用制剂是在对老年斑、雀斑、色斑修复效果优良的制剂，且没有皮肤刺激性等。

Claims (10)

1.一种油性皮肤外用制剂，其特征为：包含亲油性基粉体的表面包覆氧化锌的复合粉体和使该复合粉体分散的油分，其中，亲油性基粉体选自硅树脂、硅橡胶、硅树脂包覆的硅橡胶、聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、氨基甲酸乙酯中的1种或2种以上，而且亲油性基粉体的ζ电位在皮肤上的pH下为负值。

2.根据权利要求1所述的油性皮肤外用制剂，其特征为：在油分散时，相对于亲油性基粉体总表面积的氧化锌包覆率为1～90％。

3.根据权利要求1或2所述的油性皮肤外用制剂，其特征为：亲油性基粉体在油分散时溶胀。

4.根据权利要求1所述的油性皮肤外用制剂，其特征为：亲油性基粉体的ζ电位在皮肤上的pH下小于或等于-10mV。

5.根据权利要求1所述的油性皮肤外用制剂，其特征为：含有硅油作为油分。

6.根据权利要求1所述的油性皮肤外用制剂，其特征为：复合粉体的配合量为1～50质量％。

7.根据权利要求1所述的油性皮肤外用制剂，其特征为：该外用制剂为乳化型。

8.根据权利要求1所述的外用制剂作为改善皮肤粗糙制剂的应用。

9.根据权利要求1所述的外用制剂在制造敏感皮肤修复剂中的应用。

10.一种油分散性复合粉体，其特征为：在亲油性基粉体的表面包覆氧化锌的复合粉体中，亲油性基粉体的ζ电位在皮肤上的pH下为负值，其中，亲油性基粉体选自硅树脂、硅橡胶、硅树脂包覆的硅橡胶、聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、氨基甲酸乙酯中的1种或2种以上。

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