CN100387584C - 一种醋甲唑胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种醋甲唑胺的制备方法，该方法是以5-氨基-2-巯基-1，3，4-噻二唑为原料，经过缩合、乙酰化、甲基化、氧化、胺化反应得到醋甲唑胺粗品，再经过精制获得醋甲唑胺精制品，所述的氧化和胺化反应过程中，加入次氯酸钠原料，在催化剂氯化铁存在下进行反应，反应得到的中间体再进行胺化反应，制得醋甲唑胺粗品；它具有减少了反应过程中的危险性，减少了反应时间，操作容易，降低成本，不需要再添加特别的设备等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种碳酸酐酶抑制剂类抗青光眼药物醋甲唑胺的制备方法，属于精细有机化工的药物合成领域。
背景技术
醋甲唑胺，异名甲氮酰胺，国外商品名：Naptazane，英文名：Methazolamide，美国药典早已收载。该产品是一种碳酸酐酶抑制剂类的抗青光眼药物，临床上主要用于治疗慢性开角性青光眼，急性闭角性青光眼，继发性青光眼以及眼科手术降低眼压等。
英国专利公布了一项醋甲唑胺(Methazolamide)的合成工艺，它是以5-氨基-2-巯基-1，3，4-噻二唑为原料，经过缩合，乙酰化制得5-乙酰胺基-2苄巯基-1，3，4-噻二唑后，通过甲基化反应制得N-(4-甲基-2-氨磺酰基-Δ2-1，3，4-噻二唑啉-5-亚基)乙酰胺，该甲基化产物通过氯氧化物和胺化反应得到醋甲唑胺粗品，再经过精制获得醋甲唑胺精制品。其反应式为：
1、缩合(5-氨基-2-苄巯基-1，3，4-噻二唑的制备)
2、乙酰化(5-乙酰胺基-2苄巯基-1，3，4-噻二唑的制备)
3、甲基化(N-(4-甲基-2-苄巯基-Δ2-1，3，4-噻二唑啉-5-叉)-乙酰胺的制备)
4、氧化(N-(4-甲基-2-磺酰氯-Δ2-1，3，4-噻二唑啉-5-叉)乙酰胺的制备)
5、胺化(醋甲唑胺的制备)
上述制备工艺中，采用氯气为反应原料，由于氯气的特点，在反应过程中具有很大的危险性；而在反应结束后，还需要进行后处理，得到中间体N-(4-甲基-2-磺酰氯-Δ2-1，3，4-噻二唑啉-5-叉)乙酰胺然后再与氨水进行胺化反应；另外在醋甲唑胺精制步骤中，上述工艺采用的是以氨水为溶剂溶解醋甲唑胺粗品，然后再经过脱色，调节PH析出醋甲唑胺，获得精制品；在此反应中，使用的氨水具有易挥发的特点，而且需要的量很大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能有效减少反应过程中的危险性，减少反应时间，且操作容易，能降低成本的醋甲唑胺的制备方法。该方法是以5-氨基-2-巯基-1，3，4-噻二唑为原料，经过缩合、乙酰化、甲基化、氧化、胺化反应得到醋甲唑胺粗品，再经过精制获得醋甲唑胺精制品，所述的氧化和胺化反应过程中，加入次氯酸钠原料，在催化剂氯化铁存在下进行反应，反应得到的中间体进行胺化反应，制得醋甲唑胺粗品。
所述的氧化反应过程中，控制的反应温度在35---50℃。
所述的醋甲唑胺粗品经加入5％盐酸并在调节PH＝4-5后得到析出物，经洗涤干燥制得成品。
本发明属于对现有技术的一种改良，它与原工艺相比较具有如下几个特点：
1、原工艺采用氯气为反应原料，由于氯气的特点，在反应过程中具有很大的危险性；本发明采用次氯酸钠为原料，在催化剂氯化铁存在下进行反应；
2、醋甲唑胺精制步骤中，原工艺采用的是以氨水为溶剂溶解醋甲唑胺粗品，然后再经过脱色，调节PH析出醋甲唑胺，获得精制品；此反应中，使用的氨水具有易挥发的特点，而且需要的量很大；本发明采用5％NaOH溶液代替氨水作为溶剂，与氨水相比，NaOH不挥发，而且只需要很少的量即可到达溶解醋甲唑胺的效果。总之，本发明与原工艺相比较具有减少了反应过程中的危险性，减少了反应时间，操作容易，降低成本，不需要再添加特别的设备等特点。
本发明与原工艺还可通过如下反应过程得到比较：
一、在醋甲唑胺氧化、胺化反应中，原工艺反应过程为：
氯气
↓
甲基化物→氧化→冷却结晶→分离→洗涤→氧化物
氨水
↓
氧化物→胺化→结晶→分离→洗涤→干燥→醋甲唑胺粗品
本发明的工艺反应过程为
次氯酸钠 氨水
↓(氯化铁) ↓
甲基化物→氧化→氧化物反应液→胺化→酸化→
乙醇 水
↓ ↓
结晶→分离→洗涤→干燥→醋甲唑胺粗品
本发明的反应式如下：
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明作详细的介绍：本发明是对现有技术的改良，因此，在以5-氨基-2-巯基-1，3，4-噻二唑为原料，经过缩合、乙酰化、甲基化、氧化、胺化反应得到醋甲唑胺粗品，再经过精制获得醋甲唑胺精制品的整个制备工艺已有公知的内容，本发明的主要内容在于：在所述的氧化和胺化反应过程中，加入次氯酸钠原料，所加入的量可以参考原工艺所加氯气的量，或经过常规实验得到准确数据；在加入次氯酸钠原料后并在催化剂氯化铁存在下进行反应，在氧化反应过程中，控制的反应温度在35---50℃；反应得到的中间体进行胺化反应，制得醋甲唑胺粗品；所述的醋甲唑胺粗品经加入5％盐酸并在调节PH＝4-5后得到析出物，经洗涤干燥制得成品。所述的5-氨基-2-巯基-1，3，4-噻二唑原料，又可称之为甲基化物，具体的实施例如下：
实施例一：
在1000ml的三口瓶中加入冰醋酸100ml，水16ml，甲基化物45g，进行搅拌，待甲基化物溶解以后，加入1g氯化铁，滴加250ml次氯酸钠，控制反应液的温度为40℃-50℃，反应过程中控制PH为2，反应6小时后停止反应，冷却至20℃，加冰，析出结晶，过滤清洗，再加入200ml氨水，130g冰，搅拌，待温度降低到10℃以下，开始计时反应1.5小时，后水浴慢慢加热至35℃-40℃，除去胺，将反应液转移入烧杯中，加100ml水稀释，冰水冷却滴加浓盐酸酸化，当PH＝7时，成品开始析出，继续滴加使PH＝4后，停止滴加。继续搅拌1个小时后抽滤，先用乙醇洗涤3次后再用水洗至中性，干燥，得白色固体25g，得率32.85％。熔点：198.5-199.8℃。
实施例二：
在1000ml的三口瓶中加入冰醋酸100ml，水12ml或20ml，甲基化物40g或56g，进行搅拌，待甲基化物溶解以后，加入0.7g或15g氯化铁，滴加200ml或300ml次氯酸钠，控制反应液的温度为35℃-40℃，反应过程中控制PH为3或4，反应4小时或6小时后停止反应，冷却至10℃或30℃，加冰，析出结晶，过滤清洗，再加入150或250ml氨水，100g或150g冰，搅拌，待温度降低到10℃以下，开始计时反应1.0或2.0小时，后水浴慢慢加热至35℃-40℃，除去胺，将反应液转移入烧杯中，加80ml或120ml水稀释，冰水冷却滴加浓盐酸酸化，当PH＝7时，成品开始析出，继续滴加使PH＝4后，停止滴加。继续搅拌至少40分钟后抽滤，先用乙醇洗涤至少2次后再用水洗至中性，干燥，得白色固体25g，得率32.85％。熔点：198.5-199.8℃。
实施例三：取1000ml三口瓶中加入5％NaOH溶液500ml，搅拌，加入粗品30g，室温下搅拌30分钟，加入活性炭1g，室温下继续搅拌30分钟脱色。抽滤，滤液用盐酸调节PH＝4-5后停止加酸，继续搅拌30分钟，抽滤，洗涤至中性，干燥得白色固体27.4g。熔点：203.5-204.8℃。
Claims (1)
1.一种醋甲唑胺的制备方法，该方法是以5-氨基-2-巯基-1，3，4-噻二唑为原料，经过缩合、乙酰化、甲基化、氧化、胺化反应得到醋甲唑胺粗品，再经过精制获得醋甲唑胺精制品，所述的氧化和胺化反应过程中，加入次氯酸钠原料，在催化剂氯化铁存在下进行反应，反应得到的中间体再进行胺化反应，制得醋甲唑胺粗品；所述的醋甲唑胺粗品经加入5％NaOH溶液并在调节PH＝4-5后得到析出物，经洗涤干燥制得成品；其中在氧化反应过程中，控制的反应温度在35---50℃。
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Address after: Hangzhou City, Zhejiang Province, Gongshu District Baolinglu No. 5 Patentee after: Hangzhou Pollen Group Co.,Ltd. Address before: Hangzhou City, Zhejiang province Baolinglu No. 5 Patentee before: Hangzhou Baoling Co., Ltd. |
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| EC01 | Cancellation of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Hangzhou Aoyi Baoling Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Hangzhou Baoling Co., Ltd. Contract record no.: 2008330002016 Date of cancellation: 20160525 |
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| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20160621 Address after: 310000 No. 23, No. 668, Hangzhou economic and Technological Development Zone, Hangzhou, Zhejiang Patentee after: Hangzhou Aoyi Baoling Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: Hangzhou City, Zhejiang Province, Gongshu District Baolinglu No. 5 310022 Patentee before: Hangzhou Pollen Group Co.,Ltd. |
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| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 310018 no.668, No.23 street, Hangzhou Economic and Technological Development Zone, Hangzhou, Zhejiang Province Patentee after: Hangzhou Qianyuan Baoling Pharmaceutical Co., Ltd Address before: 310000 No. 23, No. 668, Hangzhou economic and Technological Development Zone, Hangzhou, Zhejiang Patentee before: HANGZHOU AOYIPOLLEN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |