CN100371029C - 医疗用骨修复填充材料及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种满足下述所有所需性质的医疗用骨修复填充材料：1)不显示组织危害性；2)显示骨传导性；3)与骨置换；4)具备骨修复填充术所需要的机械强度。实质上不含有粉末的钙化合物的块和含有磷酸盐的溶液中至少一个含有碳酸基，使钙化合物块与磷酸盐溶液接触生成碳酸磷灰石，但不进行烧结，由此而制造以碳酸磷灰石为主要成分的医疗用骨修复填充材料。钙化合物块优选是使用人工合成的钙化合物制造的，最优选泡沫状钙化合物。

Description

医疗用骨修复填充材料及其制造方法
技术领域
本发明涉及一种医疗用骨修复填充材料及其制造方法，特别是涉及用于机体硬组织的再生或重建的骨修复填充材料。
背景技术
在医科及牙科，常会遇到重建或再生因病或由于外伤造成的骨缺损的情况。骨缺损重建的第一选择是自体骨移植，但自体骨移植常伴有对健全部位的侵袭、可采用的骨量及骨形态的限制等问题。为此，临床应用人工制造的骨修复填充材料。
医疗用骨修复填充材料最好兼备如下各特性：1)不显示组织危害性；2)显示骨传导性；3)与骨置换；4)具有骨修复填充术所需的机械强度。不显示组织危害性是机体材料所必需的条件，组织危害性是在实验动物上进行骨修复填充材料的移植，用肉眼或从病理组织看是否能看到炎症来判断。另外，当骨修复填充材料的机械性强度小，在骨重建术上，骨修复填充材料的一部分破碎作为粉末残留在骨缺损内部时，会引起结晶性炎症，骨修复填充材料的机械强度在组织危害性上也有影响。骨传导性是当在骨缺损部进行了填充时，由母骨新生骨组织而覆盖骨修复填充材料的性质。对骨修复填充材料来说，骨传导性是非常重要的因素，有无骨传导性要在实验动物上进行骨修复填充材料的移植，在病理组织学上进行判断。另外，众所周知，一般来说，在骨修复填充材料表面培养骨芽细胞后促进骨芽细胞分化的材料是骨传导材料。
对骨修复填充材料来说，与骨的置换是非常有用的性质。在骨修复填充材料与骨置换上，为了重建(リモデリングremodeling)而进行破骨细胞产生的吸收过程和由骨芽细胞产生的骨形成过程是理想的。骨修复填充材料与骨的置换要在实验动物上进行骨修复填充材料的移植，在病理组织学上进行判断。可是，判断使用了实验动物的骨置换的有无需要相当长的实验期。另外，如果是骨传导性材料，只要进行破骨细胞的吸收，则该材料在原理上就可与骨置换，所以将破骨细胞播种、培养于材料表面，以破骨细胞是否在材料表面形成吸收窝来确认有无骨置换。对骨修复填充材料来说，具备骨重建术所需的机械强度也是很重要的。在骨重建术上虽然不一定限定所需的机械强度，但具备能够耐受移植术的机械强度是必须的条件。
现在，研究最多的骨修复填充材料是羟基磷灰石。包括人的脊椎动物的骨和牙等的硬组织的主要无机成分是以羟基磷灰石{Ca10(PO4)6(OH)2}为基本构成的磷灰石，所以化学合成羟基磷灰石粉末，将烧结羟基磷灰石粉末而成的羟基磷灰石烧结体作为骨修复填充材料进行临床应用。羟基磷灰石烧结体显示出骨传导性上因此是非常有用的骨修复填充材料，但其是在骨缺损部经过长时间也不会被吸收的非吸收性材料。在骨上最好是有造血作用等的生物学功能，且理想上可与骨置换的骨修复填充材料。
为此，机体内吸收性材料即β型磷酸三钙或硫酸钙、碳酸钙等作为骨修复填充材料被临床应用，但这些材料尽管显示机体内吸收性，但没有骨传导性，或骨传导性速度比羟基磷灰石烧结体小。另外，由于β型磷酸三钙或硫酸钙、碳酸钙等的机体内吸收性材料的吸收机理是通过物理化学溶解或异物巨细胞的吸收，所以不会发生骨芽细胞产生的骨形成和骨连接。为此，在骨缺损部因骨缺损部大或高龄等的原因使骨形成能力差时，在骨形成充分之前进行骨吸收，其结果，骨修复填充材料在置换为骨之前消失，骨缺损部被纤维性结合组织重建。
在自体骨移植的情况下，移植骨与骨置换是与机体骨的重建同样的机理。即：骨被破骨细胞吸收，由骨芽细胞形成骨。虽然羟基磷灰石烧结体显示骨传导性，进行由骨芽细胞形成骨的过程，但由于不能被破骨细胞吸收，所以不与骨置换。破骨细胞的吸收是破骨细胞形成蚕食状陷窝(Howship窝)，通过将蚕食状陷窝内部诱导成低pH，由此溶解骨的磷灰石。由于骨的磷灰石是含有碳酸基的碳酸磷灰石，所以能够在破骨细胞形成的低pH环境中溶解，但由于羟基磷灰石烧结体不含有碳酸基，所以在破骨细胞形成的低pH环境中不溶解。即：认为现在作为骨修复填充材料被临床应用的羟基磷灰石烧结体不与骨置换的一个理由是因为其不是碳酸磷灰石。
因此，期望通过使用碳酸磷灰石得到理想的骨修复填充材料。但是，能够作为医疗用骨修复填充材料实用时供给的碳酸磷灰石的制造技术还未发现。即：关于碳酸磷灰石，以往是作为机体相关物质等的吸附材料及作为载体的用途为人所知，除此之外，还提示了作为牙或骨的修复材料的用途[例如，特开平7-61861号公报(专利文献1)、特开平10-36106号公报(专利文献2)、特开平11-180705号公报(专利文献3)等]，但后者的用途不过仅是以充填在牙或骨的缺损部位为目的被使用，而能够满足作为不显示组织危害性、不引起炎症或与骨置换等的医疗用骨修复填充材料所必需的条件的以碳酸磷灰石为主要成分的材料还未开发。
专利文献1：特开平7-61861号公报
专利文献2：特开平10-36106号公报
专利文献3：特开平11-180705号公报
发明内容
本发明的目的在于提供满足下述所有的所需性质的医疗用骨修复填充材料：1)不显示组织危害性；2)显示骨传导性；3)与骨置换；4)具备骨修复填充术所需的机械强度。
本发明者反复经过种种研究，结果通过在特定的条件下使碳酸基存在下，由钙化合物和磷酸盐溶液(水溶液)生成碳酸磷灰石，由此发现了能够得到满足上述全部所需性质的医疗用骨填材料，完成了本发明。
这样，根据本发明提供了以碳酸磷灰石为主要成分的医疗用骨修复填充材料的制造方法，其特征在于：实质上不含有粉末的钙化合物的块和含有磷酸盐的溶液中至少一个含有碳酸基，使上述钙化合物块与上述磷酸盐溶液接触，生成碳酸磷灰石，但不进行烧结。
在本发明的优选方案中，钙化合物的块是使用人工合成的钙化合物制造的，在特别优选的方案中，钙化合物的块是泡沫状钙化合物。
本发明还根据上述方法制造提供了以含有0.5重量％或其以上的碳酸基的碳酸磷灰石为主要成分的医疗用骨修复填充材料。
本发明提供的医疗用骨修复填充材料满足下述所有的所需性质：1)不显示组织危害性；2)显示骨传导性；3)与骨置换；4)具备骨修复填充术所需的机械强度。
附图说明
图1是按实施例1制造的医疗用骨修复填充材料的粉末X线衍射图。
图2是按实施例1制造的医疗用骨修复填充材料的傅里叶变换红外分光光谱。
图3是按实施例3制造的医疗用骨修复填充材料的粉末X线衍射图。
图4是按实施例3制造的医疗用骨修复填充材料的傅里叶变换红外分光光谱。
图5是按比较例2制造的医疗用骨修复填充材料的粉末X线衍射图。
图6是按比较例2制造的医疗用骨修复填充材料的傅里叶变换红外分光光谱。
图7是显示按实施例4制造的医疗用骨修复填充材料的形态的显微镜照片。
图8是按实施例4制造的医疗用骨修复填充材料的粉末X线衍射图形。
图9是按实施例4制造的医疗用骨修复填充材料的傅里叶变换红外分光光谱。
具体实施方式
本发明在使钙化合物与磷酸盐溶液含有碳酸基的同时接触生成碳酸磷灰石，其特征如下述的(I)～(III)项，由此，初次实现了满足上述1)不显示组织危害性；2)显示骨传导性；3)与骨置换；4)具备骨修复填充术所需的机械强度的所有所需特性的医疗用骨修复填充材料。
(I)本发明的医疗用骨修复填充材料的制造方法的第一特征在于：作为起始原料的钙化合物，使用了实质上不含粉末的钙化合物的块。在这里，本发明所述的“块”是指固体形状中的非粉末形状之物，例示为颗粒或致密体、多孔体等。块的大小优选数均粒径为0.2mm或其以上，更优选数均粒径为0.5mm或其以上，特别是如果块的大小是数均粒径为1mm或其以上，则完全没有问题。在本发明的使用上特别优选的钙化合物块的例子是泡沫状钙化合物。另外，在本发明中，所谓的“实质上不含粉末”意指如上述的块体中所含的粒径20微米或其以下的粒子为1重量％或其以下。
根据本发明人的发现，令人震惊的是如果使用这种“实质上不含粉末的钙化合物的块”，则能够得到不引起炎症不显示组织危害性的骨修复填充材料。这可以理解为是因为当移植了骨修复填充材料时，异物巨细胞等的噬菌细胞吞噬了粒径小的碳酸磷灰石粉末，结果是不会引起炎症反应。从组织亲和性的观点看，块体中含有的粒径20微米或其以下的粒子较好为0.8重量％或其以下，如果为0.5重量％或其以下则更好。与此相反，在吸附剂等中使用的以往的碳酸磷灰石，将作为原料的钙化合物做成粉末状[例如，在特开平10-36106号(专利文献2)中将原料的碳酸钙的平均粒子作成1～50μm]，但由这样的粉末原料得到的碳酸磷灰石不能作为如本发明对象的医疗用骨修复填充材料完全供给实用。
(II)本发明的医疗用骨修复填充材料的制造方法的第2特征在于：如上述(I)所述的仅仅通过使钙化合物块和磷酸盐溶液中至少一个含有碳酸基，使两者接触由此来生成碳酸磷灰石，之后不进行烧结。
在本发明对象的反应体系中，由于在热力学上碳酸磷灰石比碳酸钙稳定，所以即使在不引起烧结的低温下也能生成充分硬的碳酸磷灰石。相反，如果将碳酸磷灰石进行烧结，在烧结操作中碳酸基的脱除是不可逆的，所以不能制造期望的碳酸磷灰石。另外，通过烧结操作，结晶性提高，比表面积减少，所以难以通过破骨细胞吸收，与骨的置换速度显著变得迟缓，或变得不与骨置换。因此，以往提出的碳酸磷灰石烧结体[例如，在特开平-61861号公报(专利文献1)中，在600～850℃的温度下烧结碳酸磷灰石粉末]不能成功用作为本发明对象的骨置换性优越的医疗用骨修复填充材料。
(III)为了得到本发明的满足上述全部所需特性的医疗用骨修复填充材料，除了上述(I)及(II)的条件以外，还需要考虑作为起始原料的钙化合物块的纯度。
在骨修复填充材料中，显示组织危害性引起炎症的最大的原因是原料钙化合物中含有的杂质和抗原性物质。从这一点出发，在本发明中最好使用本质上杂质少的人工合成的钙化合物块。与此相反，以往在碳酸磷灰石的制造上，提倡粉碎利用天然的钙化合物[例如，在特开平11-180705号公报(专利文献3)中，作为在机体相关物质的吸附材料或载体等上所使用的碳酸磷灰石的原料使用石灰石等的粉碎物]，但使用这样的天然材料时，除了如上述(I)所述含有很多不希望的粉末(粒径20微米或其以下的粒子)以外，在天然材料中还含有固有的杂质，所以终究不能得到本发明对象的不引起源于组织危害性的炎症的骨修复填充材料。
以下按照本发明的医疗用骨修复填充材料及其制造方法的构成要素详述本发明的实施方式。
本发明中所述的“人工合成的钙化合物”是指用化学方法等合成的试剂等的钙化合物。天然材料及源于机体的钙化合物不是“人工合成”的材料。例如，天然的石膏粉末或骨粉虽然是钙化合物，但不是人工合成的钙化合物。但是，将天然的石膏或骨等作为原料经过溶解精制工序等制造成的钙化合物是人工合成的钙化合物。
本发明中所述的钙化合物是含有钙的化合物，例如有金属钙、氢氧化钙、碳酸钙、氯化钙、乙酸钙、苯甲酸钙、氟化钙、甲酸钙、葡萄糖酸钙、氢化钙、碘化钙、乳酸钙、磷灰石、磷酸三钙、磷酸四钙、磷酸氢钙、硅酸钙等。钙化合物可以是纯品，也可以是多种钙化合物的混合物。
本发明所述的磷酸盐是含有磷酸基的化合物，例如有磷酸、磷酸三铵、磷酸三钾、磷酸三钠、磷酸二钠铵、磷酸钠二铵、磷酸二氢铵、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸三镁、磷酸氢铵钠、磷酸氢二铵、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸氢镁磷酸三(二乙酰基)酯、磷酸二苯酯、磷酸二甲酯、磷酸纤维素、磷酸亚铁、磷酸铁、磷酸四丁基铵、磷酸铜、磷酸三乙酯、磷酸三甲苯酯、三(三甲基甲硅烷基)磷酸酯、磷酸三苯酯、磷酸三丁酯、磷酸三甲酯、磷酸胍、磷酸钴等。磷酸化合物可以是纯品，也可以是多种磷酸化合物的混合物。
在本发明中，通过使用含有碳酸基的化合物，使钙化合物块和磷酸盐溶液中的至少一个含有碳酸基。在这里，本发明中所述的含有碳酸基的化合物是二氧化碳(CO2)及碳酸基(CO3 2-)与阳离子的化合物，例如有碳酸气体、干冰、碳酸氢钠、碳酸二钠、碳酸氢钾、碳酸二钾、碳酸氢铵、碳酸二铵、碳酸钙等。含有碳酸基的化合物可以是纯品，也可以是多种含有碳酸基的化合物。
本发明所述的磷灰石是具有以A10(BO4)6C2为基本结构的化合物，在这里，A是Ca2+、Cd2+、Sr2+、Ba2+、Pb2+、Zn2+、Mg2+、Mn2+、Fe2+、Ra2+、H+、H3O+、Na+、K+、Al3+、Y3+、Ce3+、Nd3+、La3+、C4+；BO4是PO4 3-、CO3 2-、CrO4 3-、AsO4 3-、VO4 3-、UO4 3-、SO4 2-、SiO4 4-、GeO4 4-；C是OH-、OD-、F-、Br-、BO2-、CO3 2-、O2-等。本发明中所述的羟基磷灰石是Ca10(PO4)6(OH)2。本发明中所述的碳酸磷灰石是羟基磷灰石的磷酸基或羟基的一部分或全部置换为碳酸基的磷灰石，将磷酸基置换为碳酸基的磷灰石称为B型碳酸磷灰石，将羟基置换为碳酸基的磷灰石称为A型碳酸磷灰石。
本发明中所述的泡沫状是指像聚氨酯泡沫体(所谓的海绵)那样的具有连续的孔的三维形态。
在本发明中使用的钙化合物块能够通过人工合成的钙化合物的焙烧或气硬性粘固粉的硬化反应或水硬性粘固粉的硬化反应等来制造。当用钙化合物的焙烧来制造钙化合物块时，例如可以通过将磷酸三钙粉末单轴压缩成形，将粉压体在1500℃下焙烧6小时来制造磷酸三钙块。在本发明中，制造钙化合物块的目的是供给以碳酸磷灰石为主要成分的医疗用骨修复填充材料的钙成分，所以不需要使用防止碳酸基脱除用的HIP和CIP等的特殊装置，但并不限制HIP和CIP的使用。但是，由于基本上不需要使用HIP和CIP，所以制造成本便宜，且能够大量生产。另外，还有能够形成任意形态的骨修复填充材料的特征。
当通过气硬性粘固粉的硬化反应制造钙化合物块时，例如，可举出氢氧化钙和二氧化碳的反应。将氢氧化钙单轴压缩成形，使得到的粉压体在水蒸气存在的条件下与二氧化碳反应后，氢氧化钙析出，制造出氢氧化钙粉压体的一部分或全部为碳酸钙的碳酸钙块。
当通过水硬性粘固粉的硬化反应制造钙化合物块时，例如，可举出石膏。用水掺合石膏，使其流入期望的型箱中后，石膏硬化，制造出硫酸钙块。当用石膏等的水硬性粘固粉制造钙化合物块时，其一个很大的特征在于能够容易地制造任意形状的钙化合物块。
钙化合物块，天然丰富地出产有珊瑚、大理石、天然石膏等，但如上所述，由于这些天然钙化合物块含有杂质，所以不适合作为机体材料，在制造钙化合物块时需要使用化学合成等人工合成的高纯度的原料。同样，当使用骨等来源于机体的材料时，有抗原性的问题，所以用作机体材料是不适合的。
关于钙化合物块的形状，没有特别的限制，但由于多孔体形状对与骨置换的速度的增进是非常有效的所以优选。当为多孔体时，气孔率优选是10％或其以上，更优选是30％或其以上，如果是50％或其以上则进而更优选。特别是当钙化合物块呈泡沫状形态时，作为医疗用骨修复填充材料的骨置换速度非常块，因而特别优选。泡沫状钙化合物块例如可用《多孔性陶瓷的开发》(株式会社シ一ェムシ一发行，服部信、山中商司编，1991年)第277页～294页所记载的公知方法制造。即，将去除了气泡膜的软质聚氨酯泡沫体浸渍在钙化合物悬浮液中，使钙化合物附着在聚氨酯泡沫体的骨梁表面。在期望的温度下将干燥后的附着有钙化合物的聚氨酯泡沫体进行焙烧后，焚烧聚氨酯泡沫体的同时使钙化合物烧结，从而制造钙化合物泡沫体。
如果是具有连续气孔的泡沫状形态，则为了使骨细胞侵入至内部，在三维空间上进行骨置换，使用泡沫状钙化合物块的本发明的医疗用骨修复填充材料的制造方法是非常有用的，但从骨细胞侵入的观点看，优选平均气孔孔径为50～1000微米的泡沫状化合物块，更优选平均气孔孔径为100～500微米的泡沫状化合物块，进而更优选平均气孔孔径为200～300微米的泡沫状化合物块。
如上所述制造的钙化合物块和含有磷酸盐的溶液接触。含有磷酸盐的溶液一般是pH为4.5或其以上。作为接触方法，可以将钙化合物浸渍在该溶液中，也可向钙化合物喷射该溶液等，一般地，浸渍方法最简便且经济。另外，在使钙化合物块与含有磷酸盐的溶液接触时，在钙化合物块的组成中不含有碳酸基的情况下，需要在含有磷酸盐的溶液中添加含有碳酸基的成分。在碳酸钙块等含有碳酸基的钙化合物块的情况下，在含有磷酸盐的溶液中不需要含有碳酸基，另外，以调整制造的骨修复填充材料的碳酸基含量为目的时，使含有磷酸盐的溶液中也含有碳酸基也可以。可以将含有碳酸基的成分溶解在含有磷酸盐的溶液中，也可以以饱和量或更多量添加，需要对制造的骨修复填充材料供给必要的碳酸基量。
关于钙化合物块与含有磷酸盐的溶液接触的温度，没有特别的限制，但温度高能够迅速制造以碳酸磷灰石为主要成分的医疗用骨修复填充材料。为此，作为反应温度优选为50℃或其以上，更优选为80℃或其以上。如果使用水热反应在100℃或其以上制造的话，不仅制造速度快，而且碳酸磷灰石易形成至内部，所以特别优选。但是，如上所述，在根据本发明进行的骨修复填充材料的制造上不需要烧结操作。
关于钙化合物块与含有磷酸盐的溶液接触的时间，也没有特别的限制，可以根据与制造的医疗用骨修复填充材料的组成的平衡来决定适宜的接触时间。
根据本制造法，虽然能够制造以碳酸磷灰石为主要成分的医疗用骨修复填充材料的机理并不十分明确，但如上所述，可以认为当碳酸基存在时，由于碳酸磷灰石成为热力学上的最稳定相，所以钙化合物相变换为碳酸磷灰石。
没有特别规定形成的骨修复填充材料中的碳酸磷灰石的含量。但是，从骨置换速度的关系角度考虑，碳酸磷灰石优选为组成中的50重量％或其以上，碳酸磷灰石更优选为70重量％或其以上。如果碳酸磷灰石为组成中的90重量％或以上则进而更优选。
形成的骨修复填充材料中含有的碳酸基的量对骨置换速度带来很大的影响，骨置换速度随着碳酸基含量的增大而增大。根据本发明，能够制造与以往已知的羟基磷灰石烧结体相比骨置换速度显著增大的含有0.5重量％或其以上的碳酸基的碳酸磷灰石。作为骨修复填充材料中含有的碳酸基的量，优选为2重量％或其以上，更优选为4重量％或其以上，如果是6重量％或其以上则进而更优选。
以下用实施例及比较例进一步详细说明本发明，但本发明的范围并不限定于实施例。
另外，在下述的实施例及比较例中，制造的碳酸磷灰石块中含有的20微米或其以下的粒子的百分比含量的测定是按下述方法进行的。即：在测定大约10g的碳酸磷灰石块的重量后，将其浸渍在200mL的蒸馏水中，注意不要使碳酸磷灰石块与容器或搅拌棒冲撞地用搅拌棒搅拌蒸馏水。然后，使浸渍有碳酸磷灰石块的蒸馏水全部通过140目的筛子，进而向静置在140目的筛子上的碳酸磷灰石块上反复进行3次100mL的蒸馏水的冲流操作。将通过了140目的筛子的蒸馏水和粒子用JIS P3801规定的6种滤纸过滤之后，干燥，测定粒子的重量。将干燥了的粒子再次悬浮在蒸馏水中，用沉降型粒度测定装置求得粒径分布。根据20微米或其以下的粒子的比例和通过了140目的筛子的粒子的重量求出所制造的磷灰石块所含的20微米或其以下的粒子的含量。
实施例1
将硫酸钙半水合物(ナカラィテスク制)与蒸馏水按混水比0.4(mL/g)进行掺合，制造硫酸钙块。将制造的硫酸钙块在80℃下浸渍在悬浮有碳酸铵的磷酸氢二铵的1摩尔浓度溶液中2天。
由制造的块体的粉末X线衍射图图1)及傅里叶变换红外分光光谱(图2)得知该块体的组成是碳酸磷灰石。另外，用CHN分析装置测定碳酸基含量，得知碳酸基含量为7重量％。制造的骨修复填充材料的间接拉伸强度为1.2Mpa。制造的碳酸磷灰石块中含有的20微米或其以下的粒子的百分比含量约为0.002重量％。
在制造的碳酸磷灰石块体上播种了骨芽细胞，进行了培养。作为骨传导性标志的骨钙蛋白值在第15天为11ng/mL，显示出显著大于细胞培养用器皿的3ng/mL的值，说明具有骨传导性。另外，在制造的碳酸磷灰石块上培养破骨细胞后，在碳酸磷灰石表面观察到吸收窝，由此判断出制造的骨修复填充材料与骨进行了置换。移植在大鼠颈骨上也未见炎症。另外，从病理组织图像上可见制造的碳酸磷灰石块体上有骨传导发生。
实施例2
将硫酸钙半水合物(ナカラィテスク制)和碳酸钙(ナカラィテスク制)的等重量混合物与蒸馏水按混水比0.4(mL/g)进行掺合，制造得钙块。将制造的硫酸钙块在80℃下浸渍在悬浮有碳酸铵的磷酸氢二铵的1摩尔浓度溶液中2天。
由制造的块体的粉末X线衍射图及傅里叶变换红外分光光谱得知该块体的组成是碳酸磷灰石。另外，用CHN分析装置测定碳酸基含量后，得知碳酸基含量为8重量％。制造的骨修复填充材料的间接拉伸强度为4.8Mpa。制造的碳酸磷灰石块中含有的20微米或其以下的粒子的百分比含量约为0.005重量％。
在制造的碳酸磷灰石块体上播种了骨芽细胞，进行了培养。作为骨传导性标志的骨钙蛋白值在第15天为12ng/mL，显示出显著大于细胞培养用器皿的3ng/mL的值，说明具有骨传导性。另外，在制造的碳酸磷灰石块上培养破骨细胞后，在碳酸磷灰石表面可以观察到吸收窝，由此能够判断制造的骨修复填充材料与骨进行了置换。移植在大鼠颈骨上也未见炎症。另外，从病理组织图像上可见制造的碳酸磷灰石块体上有骨传导发生。
(比较例1)
以明确本发明的效果为目的制造了不含碳酸基的磷灰石块。即：将硫酸钙(ナカラィテスク制)与蒸馏水按混水比0.4(mL/g)进行掺合，制造了钙块。将制造的硫酸钙块在80℃下浸渍在进行了氮置换的磷酸氢二铵的1摩尔浓度溶液中2天。
由制造的块体的粉末X线衍射图及傅里叶变换红外分光光谱中得知该块体的组成是不含有碳酸基的磷灰石。制造的骨修复填充材料的间接拉伸强度为1.8Mpa。制造的碳酸磷灰石块中含有的20微米或其以下的粒子的百分比含量约为0.005重量％。
在制造的磷灰石块体上播种骨芽细胞，进行了培养以测试骨传导性。作为骨传导性标志的骨钙蛋白值在第15天为8ng/mL，显示出显著大于细胞培养用器皿的3ng/mL的值，说明具有骨传导性，但是，其值小于实施例1和2制造的骨修复填充材料的值。另外，未观察到破骨细胞产生的吸收窝，因而得知脱离本发明的范围的比较例1的骨修复填充材料不进行骨置换。另外，移植在大鼠颈骨上也未见炎症。另外，从病理组织图像上可见制造的磷灰石块体上有骨传导发生。
实施例3
将0.2g的氢氧化钙(ナカラィテスク制)以20kg/cm2的轴压用直径10mm的圆形模具压缩成型，对得到的粉压体在相对湿度为100％的二氧化碳气流下进行碳酸化，得到了碳酸钙块。可以由得到的块体的粉末X线衍射图及傅里叶变换红外分光光谱得知得到的该块体的组成是碳酸钙。将该碳酸钙块在60℃的1摩尔浓度的磷酸氢二钠中浸渍7天。得到与碳酸钙块相同形态的块体。
由制造的块体的粉末X线衍射图(图3)及傅里叶变换红外分光光谱(图4)得知该块体的组成是碳酸磷灰石。另外，用CHN分析装置测定碳酸基含量后，得知碳酸基含量为11重量％。制造的骨修复填充材料的间接拉伸强度为8Mpa。制造的碳酸磷灰石块中含有的20微米或其以下的粒子的百分比含量约为0.005重量％。
在制造的碳酸磷灰石块体上播种骨芽细胞，进行了培养。作为骨传导性标志的骨钙蛋白值在第15天为13ng/mL，显示出显著大于细胞培养用器皿的3ng/mL的值，说明具有骨传导性。另外，观察到破骨细胞产生的吸收窝，由此判断出制造的骨修复填充材料与骨进行了置换。移植在大鼠颈骨上也未见炎症。另外，从病理组织图像上可见制造的碳酸磷灰石块体上有骨传导发生。
(比较例2)
以明确本发明的效果为目的，制造了不含碳酸基的羟基磷灰石烧结体。用20kg/cm2的轴压将羟基磷灰石粉末(太平化学制)压缩成型，将得到的粉压体以每分钟4℃的条件升温到1250℃，在1250℃下保持6小时后，随炉冷却，制造得羟基磷灰石烧结体。
由制造的羟基磷灰石烧结体的粉末X线衍射图(图5)及傅里叶变换红外分光光谱(图6)得知该块体的组成是不含有碳酸基的磷灰石。制造的骨修复填充材料的间接拉伸强度为90Mpa。制造的碳酸磷灰石块中含有的20微米或其以下的粒子的百分比含量约为0.001重量％或其以下。
在制造的磷灰石块体上播种骨芽细胞，进行了培养。作为骨传导性标志的骨钙蛋白值在第15天为8ng/mL，显示出显著大于细胞培养用器皿的3ng/mL的值，说明具有骨传导性，但是，其值比由实施例1、2及3制造的骨修复填充材料小。另外，未观察到破骨细胞产生的吸收窝，得知脱离本发明的范围的比较例2的骨修复填充材料不进行骨置换。另外，移植在大鼠颈骨上也未见炎症。另外，从病理组织图像上可见制造的磷灰石块体上有骨传导发生。
(比较例3)
以明确本发明的效果为目的，制造了源于天然材料的磷灰石块。将粒径约1mm的天然石灰石粉碎物在60℃的1摩尔浓度的磷酸氢二钠中浸渍了7天。得到与石灰石粉碎物相同形态的块体。
由制造的块体的粉末X线衍射图及傅里叶变换红外分光光谱得知该块体的组成是碳酸磷灰石。另外，用CHN分析装置测定碳酸基含量，得知碳酸基含量为10重量％。制造的碳酸磷灰石块中含有的20微米或其以下的粒子的百分比含量约为1.2重量％。移植在大鼠颈骨上后，观察到认为起因于天然材料中固有的杂质的明显的炎症。因此，从病理组织图像上未见制造的碳酸磷灰石块体上有骨传导发生。
(第二个比较例3)
以显示粉末形态的影响、明确本发明的效果为目的，制造了脱离本发明的范围的碳酸磷灰石块。以除去由比较例3制造的碳酸磷灰石块中含有的20微米或其以下的粒子为目的，将制造的碳酸磷灰石块放置在140目的筛子上，添加蒸馏水仅使细的粒子通过网眼。干燥网眼上残留的碳酸磷灰石块。由该操作制造的碳酸磷灰石块中含有的20微米或其以下的粒子的百分比含量约为0.05重量％。
移植在大鼠颈骨上后，观察到认为起因于天然材料中固有的杂质的明显的炎症。该炎症的程度比比较例3轻。但是，从病理组织图像上仍旧未见制造的碳酸磷灰石块体上有骨传导发生。
实施例4
将α型磷酸三钙粉末(太平化学制)按1∶1的重量比混合在蒸馏水中，调制成悬浮液。将聚氨酯泡沫体(ブリジストン株式会社制)浸渍在β型磷酸三钙粉末悬浮液中，并进行干燥。将α型磷酸三钙粉末附着于骨梁上的聚氨酯泡沫体以每分钟1℃加热到400℃，以每分钟5℃自400℃进行加热，在1500℃焙烧5小时后，随炉冷却。其结果，聚氨酯泡沫体被焚烧，制造得α型磷酸三钙烧结而成的α型磷酸三钙泡沫体。
将制造的α型磷酸三钙泡沫体浸渍在悬浮有碳酸钠和磷酸氢二钠的水溶液中，在200℃下进行12小时的水热处理。
得到的泡沫状化合物的形态如图7所示。由粉末X线衍射图(图8)及傅里叶变换红外分光光谱(图9)得知得到的泡沫状化合物的组成是碳酸磷灰石。另外，用CHN分析装置测定碳酸基含量后，得知碳酸基含量为6重量％。另外，压缩强度为0.3Mpa。制造的碳酸磷灰石块中含有的20微米或其以下的粒子的百分比含量约为0.001重量％或其以下。
在制造的碳酸磷灰石块体上播种骨芽细胞，进行了培养。作为骨传导性标志的骨钙蛋白值在第15天为13ng/mL，显示出显著大于细胞培养用器皿的3ng/mL的值，说明具有骨传导性。另外，观察到破骨细胞产生的吸收窝，由此判断出制造的骨修复填充材料与骨进行了置换。移植在大鼠颈骨上也未见炎症。另外，从病理组织图像上可见制造的磷灰石块体上有骨传导发生。
(比较例4)
以明确本发明的效果为目的，尝试了不在本发明范围内的采用烧结法的碳酸磷灰石泡沫体的制造。通过湿式法合成了碳酸磷灰石粉末。即：在0.6摩尔的磷酸氢钠水溶液中，将溶解调制了碳酸氢钠的溶液5L(升)和1摩尔乙酸钙水溶液5L同时以每小时500mL的滴加速度滴加在保持在80℃的温度的3L离子交换水中。其间，将该离子交换水的PH以NaOH控制在9.0～9.5的范围内。然后，该滴加结束后，在80℃的温度下老化12小时，接着过滤后，进行清洗直到检测不出Na离子为止。然后，将由此得到的粉末在110℃的温度下干燥24小时。由粉末X线衍射图及傅里叶变换红外分光光谱确认得到的粉末的组成是碳酸磷灰石，由CHN分析装置确认碳酸基含量为9重量％。
将制造的碳酸磷灰石粉末与蒸馏水以1∶1的重量比进行混合，调制成悬浮液。将聚氨酯泡沫体(ブリジストン株式会社制)浸渍在碳酸磷灰石粉末悬浮液中，并进行干燥。将碳酸磷灰石粉末附着在骨梁上的聚氨酯泡沫体以每分钟1℃加热到400℃，以每分钟5℃自400℃进行加热，在900℃下焙烧5小时后，随炉冷却。虽然在炉内看到泡沫状的构成物，但要取出就破碎了，因而得知不能制造碳酸磷灰石泡沫体。另外，即使将焙烧温度定为1000℃、1100℃、1200℃、1300℃也得到了同样的结果。
(比较例5)
以明确本发明的效果为目的，尝试了不在本发明范围内的采用烧结法的碳酸磷灰石泡沫体的制造。
将比较例3制造的碳酸磷灰石粉末与蒸馏水按1∶1的重量比进行混合，调制了悬浮液。将聚氨酯泡沫体(ブリジストン株式会社制)浸渍在碳酸磷灰石粉末悬浮液中，进行了干燥。将碳酸磷灰石粉末附着在骨梁上的聚氨酯泡沫体以每分钟1℃加热到400℃，以每分钟5℃自400℃进行加热，在1400℃下焙烧5小时后，进行随炉冷却。可以从电炉中取出易碎物。由粉末X线衍射图及傅里叶变换红外分光光谱确认得到的粉末的组成是羟基磷灰石，并由CHN分析装置确认不含有碳酸。未观察到破骨细胞产生的吸收窝，得知制造的骨修复填充材料不与骨置换。
(比较例6)
以明确本发明的效果为目的，将脱离本发明范围的由比较例4制造的碳酸磷灰石粉末(平均粒径为1微米或其以下)移植在大鼠颈骨上形成的骨缺损部。从移植第2天左右开始，移植部皮肤肿胀起来，观察到明显的炎症。切开皮肤后，可观察到脓性黄色透明的渗出液。在骨缺损部未观察到移植入的碳酸磷灰石粉末，完全未见骨传导。

Claims (4)

1.一种以碳酸磷灰石为主要成分的医疗用骨修复填充材料的制造方法，其特征在于：实质上不含有粉末的钙化合物的块和含有磷酸盐的溶液中至少一个含有碳酸基，使上述钙化合物块与上述磷酸盐溶液接触生成碳酸磷灰石，但不进行烧结，其中所述钙化合物块的粒径为0.2mm以上，所述碳酸基的含量为0.5～11重量％。
2.根据权利要求1所述的医疗用骨修复填充材料的制造方法，其特征在于：钙化合物的块是使用人工合成的钙化合物制造的。
3.根据权利要求2所述的医疗用骨修复填充材料的制造方法，其特征在于：使用人工合成的钙化合物制造的钙化合物块是泡沫状钙化合物。
4.一种医疗用骨修复填充材料，其特征在于：其是采用权利要求1～3中任一项所述的方法制造的医疗用骨修复填充材料。
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