CN115872733B - 磷酸钙陶瓷材料及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
发明提供了一种磷酸钙陶瓷材料的制备方法，包括以下步骤，以磷酸和氢氧化钙为原料制备磷酸钙前驱体粉末；对磷酸钙前驱体粉末进行球磨处理，制得球磨料；将球磨料与双氧水及致孔剂混合，制得浆料；将浆料装入模具，热处理，制得生坯；对生坯进行高温烧结，冷却，制得磷酸钙陶瓷材料。本发明的磷酸钙陶瓷材料具有75％～91％的孔隙率、8.0MPa以上的抗压强度，能够同时满足人体对骨修复材料生物学性能和抗压强度性能的要求。
Description
技术领域
本发明涉及生物材料技术领域，具体涉及一种磷酸钙陶瓷材料及其制备方法和应用。
背景技术
骨缺损是指由于某种原因骨折端丧失了一些骨质而形成的间隙，在临床上十分常见，可由多种因素造成，如创伤、骨组织炎症或骨肿瘤手术切除等。
磷酸钙(CaP)陶瓷材料主要由钙、磷元素组成，与人体骨骼和牙齿的主要无机成分相似，是一种能够在生理环境中产生结构或物质衰变，且其产物能够被机体吸收利用或发生生物降解通过循环系统排出体外的生物材料，具有良好的生物相容性和生物活性，常被用作人工骨修复材料用于治疗骨缺损。
按照结构划分，传统的磷酸钙陶瓷材料主要包括致密和多孔两种类型。致密型磷酸钙陶瓷材料一般抗压强度较高，但缺乏足够孔隙且孔隙间连通性较差，不利于细胞组织长入及血管生成，不具备很好的生物学性能；多孔型磷酸钙陶瓷材料一般具有较高孔隙率和较大孔径，但是抗压强度普遍偏低，普遍在1～2MPa，无法很好的满足人体可承重骨抗压强度的要求。传统方法制备的磷酸钙陶瓷，因缺乏或骨诱导性能不足，使其在大尺寸骨缺损修复能力不能和“金标准”的自体骨相媲美。
发明内容
本发明的第一方面在于提供了一种磷酸钙陶瓷材料的制备方法，该方法制备得到的磷酸钙陶瓷材料不仅满足人体对骨修复材料生物学性能和抗压强度性能的要求，同时具有良好的成血管性能和骨诱导性能，其骨缺损修复能力可以和自体骨相媲美。
该磷酸钙陶瓷材料的制备方法，包括以下步骤：
S1：以磷酸和氢氧化钙为原料制备磷酸钙前驱体粉末；
S2：对磷酸钙前驱体粉末进行球磨处理，制得球磨料；
S3：将球磨料与双氧水、致孔剂混合，制得浆料；
S4：将浆料装入模具，热处理，制得生坯；
S5：对生坯进行高温烧结，冷却，制得磷酸钙陶瓷材料。
在一些实施方式中，磷酸钙前驱体粉末为采用双反应釜装置，经水热合成、老化处理制备而成。
在一些实施方式中，水热合成温度为120℃～160℃；压力为4.0MPa～8.0MPa。
在一些实施方式中，水热合成反应时间为1.0h～3.0h。
在一些实施方式中，老化温度为40℃～80℃。
在一些实施方式中，老化时间为3d～7d。
在一些实施方式中，球磨处理为湿法球磨，湿法球磨的介质为无水乙醇和/或超纯水，转速为100rpm～300rpm，球磨时间为2.0h～4.0h。优选介质为无水乙醇，转速为200rpm，球磨时间为3.0h。
在一些实施方式中，球磨料粒径为1μm～5μm，优选3μm。
在一些实施方式中，球磨料、致孔剂以及双氧水的体积比为60：60：1～60：180：4，优选60：120：2。
在一些实施方式中，致孔剂包括石蜡球、食盐、蔗糖、樟脑球中的一种或多种。优选石蜡球。
在一些实施方式中，热处理工艺条件为：热处理温度40℃～80℃，热处理时间8h～16h。
在一些实施方式中，高温烧结温度为900℃～1000℃。
在一些实施方式中，高温烧结的升温速率为1.0℃/min～2.0℃/min，烧结反应时间为6.0h～10.0h。
本发明的第二方面提供了一种采用本发明第一方面的制备方法制备的磷酸钙陶瓷材料，磷酸钙陶瓷材料的孔隙率为75％～91％，孔道连通率为94％以上。
在一些实施方式中，磷酸钙陶瓷材料的晶粒尺寸为200nm～800nm。
在一些实施方式中，磷酸钙陶瓷材料的大孔孔径为300μm～850μm，微孔孔径为100nm～850nm。
在一些实施方式中，磷酸钙陶瓷材料的抗压强度为8.0MPa以上。
本发明的第三方面提供了本发明磷酸钙陶瓷材料在骨组织的缺损修复或种植牙术中补充骨量的应用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简要的介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1、实施例3、对比例1及对比例6中材料的扫描电子显微镜(SEM)图；
图2为本发明实施例1、实施例3、对比例1及对比例6中制备的材料的X射线衍射(XRD)图谱；
图3为本发明实施例1、实施例3、对比例1及对比例6中制备的材料对牙周膜干细胞(PDLSCs)增殖活力变化CCK-8检测结果图；
图4为本发明实施例1、实施例3、对比例1及对比例6中制备的材料与牙周膜干细胞(PDLSCs)共培养4和7天后，细胞表达的碱性磷酸酶(ALP)活力图；
图5为本发明实施例1、实施例3、对比例1及对比例6中制备的材料表面牙周膜干细胞(PDLSCs)相关成骨基因的表达示意图；
图6为本发明实施例1、实施例3对比例1及对比例6中制备的材料对巨噬细胞极化相关因子表达的影响示意图。
图7为本发明实施例1、实施例3对比例1及对比例6中制备的材料植入比格犬背部肌肉12周取出后的组织学图像。
图8为本发明实施例1、实施例3对比例1及对比例6中制备的材料诱导骨组织生长及材料降解性能的示意图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以多种不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
本文中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
本文中，涉及到数值区间，如无特别说明，上述数值区间内视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
在本文中，涉及数据范围的单位，如果仅在右端点后带有单位，则表示左端点和右端点的单位是相同的。比如，60～90℃表示左端点和右端点的单位都是℃(摄氏度)。
本发明所指致孔剂为石蜡球、食盐、蔗糖、樟脑球及碳酸氢铵中的一种或多种。
本文中涉及“多个”、“多种”、“多次”等，如无特别限定，指在数量上大于2或等于2。例如，“多种”表示大于等于两种。
本发明的第一方面提供了一种磷酸钙陶瓷材料的制备方法，包括以下步骤：
S1：以磷酸和氢氧化钙为原料制备磷酸钙前驱体粉末；
S2：对磷酸钙前驱体粉末进行球磨处理，制得球磨料；
S3：将球磨料与双氧水、致孔剂混合，制得浆料；
S4：将浆料装入模具，热处理，制得生坯；
S5：对生坯进行高温烧结，冷却，制得磷酸钙陶瓷材料。
其中，在步骤S1中，磷酸钙前驱体粉末的制备过程具体为：以磷酸和氢氧化钙为原料分别与水配制成浓度为10％～20％的磷酸溶液和浓度为6％～14％的氢氧化钙悬浮液备用，采用机械搅拌高温高压双反应釜装置，以10mL/min～20mL/min的速率将磷酸溶液滴加至氢氧化钙悬浮液中搅拌均匀后静置，搅拌速率为800rpm～1000rpm。保持混合溶液钙磷比1.50～1.67，在温度为120℃～160℃，压力为4.0MPa～8.0MPa的条件下，水热反应1.0h～3.0h；接着将反应温度降至40℃～80℃，老化3d～7d，过滤、干燥并研磨，制得磷酸钙前驱体粉末。优选地，水热反应温度为140℃，压力为6.0MPa，反应时间为2.0h；老化温度为60℃，老化时间为5d。
本发明中采用机械搅拌高温高压双反应釜装置进行水热合成反应，磷酸溶液滴加速率及搅拌速率可控，使得制备的磷酸钙分散性好，粒度易控制，借助双反应釜水热发生装置，通过反应增压和升温赋予磷酸钙材料特殊的形貌结构和功能化设计。水热合成反应后进行了老化处理，老化处理使得反应产物由无定型相产品转变为晶型产品，粒径分布更均匀，平均粒径变小，产品纯度更高；且本发明在40℃～80℃的温度条件下对材料进行老化处理，仅需3d～7d即可获得所需磷酸钙前驱体粉末，相比常规老化处理1～2个月，大大缩短了老化反应时间。
在步骤S2中，球磨处理为干式球磨或湿法球磨，优选湿法球磨，湿法球磨的介质为无水乙醇和/或水，转速为100rpm～300rpm，球磨时间为2.0h～4.0h，制得的球磨料粒径为1.0μm～5.0μm。优选地，介质为无水乙醇，转速为150rpm～250rpm，球磨时间为2.5h～3.5h，球磨料粒径为2.0μm-4.0μm。更优选地，转速为200rpm，球磨时间为3.0h。
在步骤S3中，向球磨料中添加稀释的双氧水(H2O2)及致孔剂，搅拌混合均匀，制得浆料。其中球磨料、致孔剂以及双氧水的体积比为60：60：1～60：180：4。优选60：120：2。其中H2O2的浓度为0.5％～2.0％，优选1.0％；致孔剂包括石蜡球、食盐、蔗糖、樟脑球、碳酸氢铵中的一种或多种。优选石蜡球，尺寸为0.2mm～0.8mm，优选0.4mm～0.6mm。
在步骤S4中，将步骤S3中的浆料装入模具，放置于烘箱中加热至40℃～80℃，热处理8h～16h，制得生坯。
本申请中采用H2O2以及石蜡球两者联合用于控制成孔，其中H2O2主要起到产生微孔结构的作用；石蜡球主要起到产生大孔结构的作用，在两种成孔制剂的共同作用下，通过调节成孔制剂的使用含量和配比，使得磷酸钙陶瓷材料具有孔隙结构阶梯层次(微孔和大孔)可控，且均匀分布的孔径，较高的孔隙率，及良好的孔道连通性。
在步骤S5中，将步骤S4中制得的生坯置于烧结炉中进行高温烧结，以1.0℃/min～3.0℃/min的升温速率将反应温度升至900℃～1000℃，并保持6.0h～10.0h的烧结反应时间，随炉缓慢冷却降温，制得磷酸钙陶瓷材料。优选地，升温速率为1.5℃/min～2.0℃/min，反应温度为900℃～950℃，反应时间为7.0h～8.0h。更优选地，升温速率为1.5℃/min，反应温度为950℃，反应时间为8.0h。
本发明制得的磷酸钙陶瓷材料可根据实际需求场景加工成任意形状，包括但不仅限于圆棒状、颗粒状、条状或块状。加工后的磷酸钙陶瓷产品经过丙酮、无水乙醇、去离子水超声清洗；清洗后的产品还需经过200℃下干热灭菌处理2h，方可投入使用，灭菌处理方法也可选用环氧乙烷灭菌或γ射线灭菌。
本发明的第二方面保护了一种磷酸钙陶瓷材料，该材料是采用第一方面提供的磷酸钙陶瓷材料的制备方法制得的，该磷酸钙陶瓷材料为亚微米拓扑结构；其抗压强度为8.0MPa以上，以小梁骨为例，抗压强度6.0MPa就能够很好的满足人体对于骨修复材料力学性能的要求。晶粒尺寸为200nm～800nm，孔隙率为75％～91％；大孔孔径为300μm～850μm；微孔孔径为100nm～850nm；具有适合骨细胞生长的孔径结构，能够有效的输送细胞代谢产物及营养物质；孔道连通率94％以上，便于细胞的迁移和增殖，能使其具有在非骨部位诱导血管长入，进而诱导骨组织形成的能力，能够很好的满足人体对于骨修复材料生物学性能的要求。
本发明的第三方面保护了采用第一方面提供的制备方法制得的磷酸钙陶瓷材料在骨组织的缺损修复或种植牙术中补充骨量的应用。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。
实施例1
以磷酸和氢氧化钙为原料分别与水配制成磷酸溶液和氢氧化钙悬浮液备用，采用机械搅拌高温高压双反应釜装置，将浓度为10.0％的磷酸溶液滴加至浓度为16.7％的氢氧化钙悬浮液中搅拌均匀后静置，搅拌速度为1000rpm，在温度为140℃，压力为6.0MPa的条件下，水热反应2.0h；接着将温度降至60℃，老化5d，过滤、干燥并研磨，制得磷酸钙前驱体粉末。
将磷酸钙前驱体粉末转移至湿法球磨机进行湿法球磨处理，转速为200rpm，球磨时间为3.0h，制得球磨料。
向球磨料中加入石蜡球和H2O2，搅拌混合均匀，制得浆料。其中球磨料、石蜡球、H2O2的体积比为60：120：2。
将浆料装入模具，放置于烘箱中加热至60℃热处理12h，制得生坯。
将生坯置于烧结炉中进行高温烧结，以1.5℃/min的升温速率将反应温度升至900℃，保持8.0h，随炉缓慢冷却降温，制得磷酸钙陶瓷材料。
实施例2
以磷酸和氢氧化钙为原料分别与水配制成磷酸溶液和氢氧化钙悬浮液备用，采用机械搅拌高温高压双反应釜装置，将浓度为10.0％的磷酸溶液滴加至浓度为16.7％的氢氧化钙悬浮液中搅拌均匀后静置，搅拌速度为1000rpm，在温度为140℃，压力为6.0MPa的条件下，水热反应2.0h；接着将温度降至60℃，老化5d，过滤、干燥并研磨，制得磷酸钙前驱体粉末。
将磷酸钙前驱体粉末转移至湿法球磨机进行湿法球磨处理，转速为200rpm，球磨时间为3.0h，制得球磨料。
向球磨料中加入石蜡球以及H2O2，搅拌混合均匀，制得浆料。其中球磨料、石蜡球、H2O2的体积比为60：120：2。
将浆料装入模具，放置于烘箱中加热至60℃热处理12h，制得生坯。
将生坯置于烧结炉中进行高温烧结，以1.5℃/min的升温速率将反应温度升至950℃，保持8.0h，随炉缓慢冷却降温，制得磷酸钙陶瓷材料。
实施例3
以磷酸和氢氧化钙为原料分别与水配制成磷酸溶液和氢氧化钙悬浮液备用，采用机械搅拌高温高压双反应釜装置，将浓度为10.0％的磷酸溶液滴加至浓度为16.7％的氢氧化钙悬浮液中搅拌均匀后静置，搅拌速度为1000rpm，在温度为140℃，压力为6.0MPa的条件下，水热反应1.0h；接着将温度降至60℃，老化3d，过滤、干燥并研磨，制得磷酸钙前驱体粉末。
将磷酸钙前驱体粉末转移至湿法球磨机进行湿法球磨处理，转速为200rpm，球磨时间为3.0h，制得球磨料。
向球磨料中加入石蜡球以及H2O2，搅拌混合均匀，制得浆料。其中球磨料、石蜡球、H2O2的体积比为60：120：2。
将浆料装入模具，放置于烘箱中加热至60℃热处理12h，制得生坯。
将生坯置于烧结炉中进行高温烧结，以1.5℃/min的升温速率将反应温度升至1000℃，保持8.0h，随炉缓慢冷却降温，制得磷酸钙陶瓷材料。
实施例4
以磷酸和氢氧化钙为原料分别与水配制成磷酸溶液和氢氧化钙悬浮液备用，采用机械搅拌高温高压双反应釜装置，将浓度为10.0％的磷酸溶液滴加至浓度为16.7％的氢氧化钙悬浮液中搅拌均匀后静置，搅拌速度为1000rpm，在温度为120℃，压力为6.0MPa的条件下，水热反应2.0h；接着将温度降至60℃，老化5.0d，过滤、干燥并研磨，制得磷酸钙前驱体粉末。
将磷酸钙前驱体粉末转移至湿法球磨机进行湿法球磨处理，转速为200rpm，球磨时间为3.0h，制得球磨料。
向球磨料中加入石蜡球和H2O2，搅拌混合均匀，制得浆料。其中球磨料、石蜡球、H2O2的体积比为60：120：2。
将浆料装入模具，放置于烘箱中加热至60℃热处理12h，制得生坯。
将生坯置于烧结炉中进行高温烧结，以1.5℃/min的升温速率将反应温度升至900℃，保持8.0h，随炉缓慢冷却降温，制得磷酸钙陶瓷材料。
实施例5
以磷酸和氢氧化钙为原料分别与水配制成磷酸溶液和氢氧化钙悬浮液备用，采用机械搅拌高温高压双反应釜装置，将浓度为10.0％的磷酸溶液滴加至浓度为16.7％的氢氧化钙悬浮液中搅拌均匀后静置，搅拌速度为1000rpm，在温度为160℃，压力为6.0MPa的条件下，水热反应2.0h；接着将温度降至60℃，老化5d，过滤、干燥并研磨，制得磷酸钙前驱体粉末。
将磷酸钙前驱体粉末转移至湿法球磨机进行湿法球磨处理，转速为200rpm，球磨时间为3.0h，制得球磨料。
向球磨料中加入H2O2以及石蜡球，搅拌混合均匀，制得浆料。其中球磨料、石蜡球、H2O2的体积比为60：120：2。
将浆料装入模具，放置于烘箱中加热至70℃热处理12h，制得生坯。
将生坯置于烧结炉中进行高温烧结，以1.5℃/min的升温速率将反应温度升至900℃，保持8.0h，随炉缓慢冷却降温，制得磷酸钙陶瓷材料。
实施例6
以磷酸和氢氧化钙为原料分别与水配制成磷酸溶液和氢氧化钙悬浮液备用，采用机械搅拌高温高压双反应釜装置，将浓度为10.0％的磷酸溶液滴加至浓度为16.7％的氢氧化钙悬浮液中搅拌均匀后静置，搅拌速度为1000rpm，在温度为140℃，压力为6.0MPa的条件下，水热反应3.0h；接着将温度降至60℃，老化5d，过滤、干燥并研磨，制得磷酸钙前驱体粉末。
将磷酸钙前驱体粉末转移至湿法球磨机进行湿法球磨处理，转速为200rpm，球磨时间为3.0h，制得球磨料。
向球磨料中加入H2O2以及石蜡球，搅拌混合均匀，制得浆料。其中球磨料、石蜡球以及H2O2的体积比为60：60：1。
将浆料装入模具，放置于烘箱中加热至60℃热处理12h，制得生坯。
将生坯置于烧结炉中进行高温烧结，以1.5℃/min的升温速率将反应温度升至900℃，保持8.0h，随炉缓慢冷却降温，制得磷酸钙陶瓷材料。
实施例7
以磷酸和氢氧化钙为原料分别与水配制成磷酸溶液和氢氧化钙悬浮液备用，采用机械搅拌高温高压双反应釜装置，将浓度为10.0％的磷酸溶液滴加至浓度为16.7％的氢氧化钙悬浮液中搅拌均匀后静置，搅拌速度为1000rpm，在温度为140℃，压力为6.0MPa的条件下，水热反应2.0h；接着将温度降至60℃，老化5.0d，过滤、干燥并研磨，制得磷酸钙前驱体粉末。
将磷酸钙前驱体粉末转移至湿法球磨机进行湿法球磨处理，转速为200rpm，球磨时间为3.0h，制得球磨料。
向球磨料中加入H2O2以及石蜡球，搅拌混合均匀，制得浆料。其中球磨料、石蜡球以及H2O2的体积比为60：180：4。
将浆料装入模具，放置于烘箱中加热至60℃热处理12h，制得生坯。
将生坯置于烧结炉中进行高温烧结，以1.5℃/min的升温速率将反应温度升至900℃，保持8.0h，随炉缓慢冷却降温，制得磷酸钙陶瓷材料。
实施例8
以磷酸和氢氧化钙为原料分别与水配制成磷酸溶液和氢氧化钙悬浮液备用，采用机械搅拌高温高压双反应釜装置，将浓度为10.0％的磷酸溶液滴加至浓度为16.7％的氢氧化钙悬浮液中搅拌均匀后静置，搅拌速度为1000rpm，在温度为140℃，压力为6.0MPa的条件下，水热反应2.0h；接着将温度降至40℃，老化5d，过滤、干燥并研磨，制得磷酸钙前驱体粉末。
将磷酸钙前驱体粉末转移至湿法球磨机进行湿法球磨处理，转速为200rpm，球磨时间为3.0h，制得球磨料。
向球磨料中加入H2O2以及石蜡球，搅拌混合均匀，制得浆料。其中球磨料、石蜡球、H2O2的体积比为60：120：2。
将浆料装入模具，放置于烘箱中加热至60℃热处理12h，制得生坯。
将生坯置于烧结炉中进行高温烧结，以1.5℃/min的升温速率将反应温度升至900℃，保持8.0h，随炉缓慢冷却降温，制得磷酸钙陶瓷材料。
实施例9
以磷酸和氢氧化钙为原料分别与水配制成磷酸溶液和氢氧化钙悬浮液备用，采用机械搅拌高温高压双反应釜装置，将浓度为10.0％的磷酸溶液滴加至浓度为16.7％的氢氧化钙悬浮液中搅拌均匀后静置，搅拌速度为1000rpm，在温度为140℃，压力为6.0MPa的条件下，水热反应2.0h；接着将温度降至80℃，老化5.0d，过滤、干燥并研磨，制得磷酸钙前驱体粉末。
将磷酸钙前驱体粉末转移至湿法球磨机进行湿法球磨处理，转速为200rpm，球磨时间为3.0h，制得球磨料。
向球磨料中加入H2O2以及石蜡球，搅拌混合均匀，制得浆料。其中球磨料、石蜡球、H2O2的体积比为60：120：2。
将浆料装入模具，放置于烘箱中加热至60℃热处理12h，制得生坯。
将生坯置于烧结炉中进行高温烧结，以1.5℃/min的升温速率将反应温度升至900℃，保持8.0h，随炉缓慢冷却降温，制得磷酸钙陶瓷材料。
实施例10
以磷酸和氢氧化钙为原料分别与水配制成磷酸溶液和氢氧化钙悬浮液备用，采用机械搅拌高温高压双反应釜装置，将浓度为10.0％的磷酸溶液滴加至浓度为16.7％的氢氧化钙悬浮液中搅拌均匀后静置，搅拌速度为1000rpm，在温度为140℃，压力为4.0MPa的条件下，水热反应2.0h；接着将温度降至60℃，老化5.0d，过滤、干燥并研磨，制得磷酸钙前驱体粉末。
将磷酸钙前驱体粉末转移至湿法球磨机进行湿法球磨处理，转速为200rpm，球磨时间为3.0h，制得球磨料。
向球磨料中加入H2O2以及石蜡球，搅拌混合均匀，制得浆料。其中球磨料、石蜡球、H2O2的体积比为60：120：2。
将浆料装入模具，放置于烘箱中加热至60℃热处理12h，制得生坯。
将生坯置于烧结炉中进行高温烧结，以1.5℃/min的升温速率将反应温度升至900℃，保持8.0h，随炉缓慢冷却降温，制得磷酸钙陶瓷材料。
实施例11
以磷酸和氢氧化钙为原料分别与水配制成磷酸溶液和氢氧化钙悬浮液备用，采用机械搅拌高温高压双反应釜装置，将浓度为10.0％的磷酸溶液滴加至浓度为16.7％的氢氧化钙悬浮液中搅拌均匀后静置，搅拌速度为1000rpm，在温度为140℃，压力为8.0MPa的条件下，水热反应2.0h；接着将温度降至60℃，老化5.0d，过滤、干燥并研磨，制得磷酸钙前驱体粉末。
将磷酸钙前驱体粉末转移至湿法球磨机进行湿法球磨处理，转速为200rpm，球磨时间为3.0h，制得球磨料。
向球磨料中加入H2O2以及石蜡球，搅拌混合均匀，制得浆料。其中球磨料、石蜡球、H2O2的体积比为60：120：2。
将浆料装入模具，放置于烘箱中加热至60℃热处理12h，制得生坯。
将生坯置于烧结炉中进行高温烧结，以1.5℃/min的升温速率将反应温度升至900℃，保持8.0h，随炉缓慢冷却降温，制得磷酸钙陶瓷材料。
将实施例1～11中的参数整理如表1所示：
表1
对比例1
本对比例与实施例1的区别仅在于烧结温度不同，其余条件均相同，具体如下：
以磷酸和氢氧化钙为原料分别与水配制成磷酸溶液和氢氧化钙悬浮液备用，采用机械搅拌高温高压双反应釜装置，将浓度为10.0％的磷酸溶液滴加至浓度为16.7％的氢氧化钙悬浮液中搅拌均匀后静置，搅拌速度为1000rpm，在温度为140℃，压力为6.0MPa的条件下，水热反应2.0h；接着将温度降至60℃，老化5.0d，过滤、干燥并研磨，制得磷酸钙前驱体粉末。
将磷酸钙前驱体粉末转移至湿法球磨机进行湿法球磨处理，转速为200rpm，球磨时间为3.0h，制得球磨料。
向球磨料中加入H2O2以及石蜡球，搅拌混合均匀，制得浆料。其中球磨料、石蜡球、H2O2的体积比为60：120：2。
将浆料装入模具，放置于烘箱中加热至60℃热处理15h，制得生坯。
将生坯置于烧结炉中进行高温烧结，以1.5℃/min的升温速率将反应温度升至1100℃，保持8.0h，随炉缓慢冷却降温，制得磷酸钙陶瓷材料。
对比例2
本对比例与实施例1的区别仅在于水热合成温度不同，其余条件均相同，具体如下：
以磷酸和氢氧化钙为原料分别与水配制成磷酸溶液和氢氧化钙悬浮液备用，采用机械搅拌高温高压双反应釜装置，将浓度为10.0％的磷酸溶液滴加至浓度为16.7％的氢氧化钙悬浮液中搅拌均匀后静置，搅拌速度为1000rpm，在温度为110℃，压力为6.0MPa的条件下，水热反应2.0h；接着将温度降至60℃，老化5.0d，过滤、干燥并研磨，制得磷酸钙前驱体粉末。
将磷酸钙前驱体粉末转移至湿法球磨机进行湿法球磨处理，转速为200rpm，球磨时间为3.0h，制得球磨料。
向球磨料中加入H2O2以及石蜡球，搅拌混合均匀，制得浆料。其中球磨料、石蜡球、H2O2的体积比为60：120：2。
将浆料装入模具，放置于烘箱中加热至60℃热处理12h，制得生坯。
将生坯置于烧结炉中进行高温烧结，以1.5℃/min的升温速率将反应温度升至900℃，保持8.0h，随炉缓慢冷却降温，制得磷酸钙陶瓷材料。
对比例3
本对比例与实施例1的区别仅在于水热合成反应压力不同，其余条件均相同，具体如下：
以磷酸和氢氧化钙为原料分别与水配制成磷酸溶液和氢氧化钙悬浮液备用，采用机械搅拌高温高压双反应釜装置，将浓度为10.0％的磷酸溶液滴加至浓度为16.7％的氢氧化钙悬浮液中搅拌均匀后静置，搅拌速度为1000rpm，在温度为140℃，压力为1.0MPa的条件下，水热反应2.0h；接着将温度降至60℃，老化5.0d，过滤、干燥并研磨，制得磷酸钙前驱体粉末。
将磷酸钙前驱体粉末转移至湿法球磨机进行湿法球磨处理，转速为200rpm，球磨时间为3.0h，制得球磨料。
向球磨料中加入H2O2以及石蜡球，搅拌混合均匀，制得浆料。其中球磨料、石蜡球、双氧水的体积比为60：120：2。
将浆料装入模具，放置于烘箱中加热至60℃热处理12h，制得生坯。
将生坯置于烧结炉中进行高温烧结，以1.5℃/min的升温速率将反应温度升至900℃，保持8.0h，随炉缓慢冷却降温，制得磷酸钙陶瓷材料。
对比例4
本对比例与实施例1的区别在于仅选用H2O2作为成孔剂，其余条件均相同，具体如下：
以磷酸和氢氧化钙为原料分别与水配制成磷酸溶液和氢氧化钙悬浮液备用，采用机械搅拌高温高压双反应釜装置，将浓度为10.0％的磷酸溶液滴加至浓度为16.7％的氢氧化钙悬浮液中搅拌均匀后静置，搅拌速度为1000rpm，在温度为140℃，压力为6.0MPa的条件下，水热反应2.0h；接着将温度降至60℃，老化5.0d，过滤、干燥并研磨，制得磷酸钙前驱体粉末。
将磷酸钙前驱体粉末转移至湿法球磨机进行湿法球磨处理，转速为200rpm，球磨时间为3.0h，制得球磨料。
向球磨料中加入H2O2搅拌混合均匀，制得浆料。其中球磨料、H2O2的体积比为60：122。
将浆料装入模具，放置于烘箱中加热至60℃热处理12h，制得生坯。
将生坯置于烧结炉中进行高温烧结，以1.5℃/min的升温速率将反应温度升至900℃，保持8.0h，随炉缓慢冷却降温，制得磷酸钙陶瓷材料。
对比例5
本对比例与实施例1的区别仅在于仅选用球磨料、石蜡球以及H2O2的体积比不同，其余条件均相同，具体如下：
以磷酸和氢氧化钙为原料分别与水配制成磷酸溶液和氢氧化钙悬浮液备用，采用机械搅拌高温高压双反应釜装置，将浓度为10.0％的磷酸溶液滴加至浓度为16.7％的氢氧化钙悬浮液中搅拌均匀后静置，搅拌速度为1000rpm，在温度为140℃，压力为6.0MPa的条件下，水热反应2.0h；接着将温度降至60℃，老化5.0d，过滤、干燥并研磨，制得磷酸钙前驱体粉末。
将磷酸钙前驱体粉末转移至湿法球磨机进行湿法球磨处理，转速为200rpm，球磨时间为3.0h，制得球磨料。
向球磨料中加入石蜡球、H2O2搅拌混合均匀，制得浆料。其中球磨料、石蜡球、H2O2的体积比为60：190：4。
将浆料装入模具，放置于烘箱中加热至60℃热处理12h，制得生坯。
将生坯置于烧结炉中进行高温烧结，以1.5℃/min的升温速率将反应温度升至900℃，保持8.0h，随炉缓慢冷却降温，制得磷酸钙陶瓷材料。
对比例6
选取市售Bio-Oss材料作为对比例。
以下通过具体的实验例证明本发明的有益效果。
实验例一：
分别采用扫描电子显微镜(SEM)、汞入侵实验及GB/T 8489-2006中的抗压强度的测试方法对上述实施例1～11和对比例1～6中制得的磷酸钙陶瓷材料进行表征，结果如下表2所示：
表2
表2实验结果表明，本发明制备的磷酸钙陶瓷材料相比于对比例，孔隙率、孔道连通率、抗压强度更高；晶粒尺寸达到了亚微米级别；且大孔尺寸均匀分布在300μm～850μm，微孔尺寸均匀分布在100nm～850nm，即通过借助双反应釜水热发生装置、通过反应增压和升温、调整水热合成反应温度及压力、老化温度、磷酸钙前驱体粉末与成孔制剂的比例、高温烧结温度等条件参数，赋予磷酸钙材料特殊的形貌结构和功能化设计，使得本发明制备得到的磷酸钙陶瓷材料的抗压强度为8.0MPa以上，能够很好的满足人体对于骨修复材料力学性能的要求；亚微米级的晶粒尺寸，高达75％-91％的孔隙率，94％以上的孔道连通率、均匀分布在300μm～850μm的大孔，以及均匀分布在100nm～850nm范围的微孔，共同构成了适合骨细胞生长的孔径结构，能够有效的输送细胞代谢产物及营养物质；便于细胞的迁移和增殖，能使其具有在非骨部位诱导血管长入，进而诱导骨组织形成的能力，能够很好的满足人体对于骨修复材料生物学性能的要求。
如图1所示，A～C，D～F，G～I，J-L分别为实施例1、实施例3、对比例1及对比例6的SEM图。由图1和表1可知，对比例1制备得到的陶瓷材料表面颗粒粒径为微米级，对比例6制备得到的陶瓷材料表面颗粒粒径为纳米级，均不具备实施例1及实施例3所制备陶瓷材料的亚微米拓扑结构。
如图2所示，为实施例1、实施例3、对比例1和对比例6的XRD图谱，由图2可知，实施例1、实施例3、对比例1制备得到的陶瓷材料的相成分为结晶度高的羟基磷灰石(HA)；对比例6材料的相成分为结晶度差的羟基磷灰石(HA)。
实验例二、材料对牙周膜干细胞(PDLSCs)增殖活力变化CCK-8检测结果
实验分组：实施例1材料组、实施例3材料组、对比例1材料组、对比例6材料组。
将等量的各组材料固定于48孔板孔底，按照1.0*104/孔的密度接种牙周膜干细胞进行培养，分别于接种后第1、3、5天检测细胞的增殖活力，吸去完全培养基后每孔加入200μl新鲜培养基后，按照20μL/孔加入CCK-8试剂(MedChem Express，NJ，USA)，37℃避光孵育2h。孵育结束后吸取孔中液体至96孔板，每孔100μl，使用Varioska LUX酶标仪(ThermoFisherScientific，Waltham，MA，USA)测定样本在450nm处的吸光度，评价各组材料对牙周膜干细胞增殖活力的影响，每组每个时间点设置3个平行复孔。
通过CCK-8实验对牙周膜干细胞与支架材料共培养1、3、5天后的细胞增殖活力变化进行检测，结果如图3所示。所有组在第5天均具有最高的细胞增殖活力，且在全部检测时间点，实施例1材料组和实施例3材料组的细胞增殖活力均高于对比例1材料组、对比例6材料组，差异具有统计学意义(P＜0.05)，表明本发明制备的磷酸钙陶瓷材料对于牙周膜干细胞增殖活力具有优异的促进作用。
实验例三、材料促干细胞成骨活性
选取牙周膜干细胞(PDLSCs)，将PDLSCs复苏，传代，增殖。取长势良好的PDLSCs接种在实施例1、实施例3、对比例1和对比例6中的材料上(75％乙醇灭菌)，将材料与细胞共培养4天和7天，细胞裂解后，采用碱性磷酸酶(ALP)试剂盒测定细胞的ALP活力。
结果如图4所示，ALP活力结果显示，PDLSCs在实施例1、实施例3制备的磷酸钙陶瓷材料相对于对比例1和对比例6中的材料中表现出更高的ALP活力。试验结果表明，采用本发明提供的磷酸钙陶瓷材料具有优异的成骨活性。
实验例四、材料表面牙周膜干细胞(PDLSCs)相关成骨基因的表达
将牙周膜干细胞分别与等量的实施例1、实施例3、对比例1、对比例6中的材料进行共培养，利用qRT-PCR技术对成骨相关基因(ALP、骨钙素(OCN)、骨桥蛋白(OPN)、Runx-2)的表达进行了检测，结果如图5所示：在成骨相关基因的表达方面，实施例1和实施例3组较对比例1和对比例6组显示出更高的ALP、OCN、OPN、Runx-2表达水平。
实验例五、材料对巨噬细胞极化的影响
将悬浮在0.5mL RPMI-1640培养基中的2.5×105M0巨噬细胞接种到48孔悬浮细胞培养板(n＝5)中的实施例1、实施例3、对比例1、对比例6圆盘 中。此外，将2.5×105M0巨噬细胞接种在正常的48孔培养板(允许细胞附着)中的0.5ml培养基中，所有培养板在37℃、5％CO2、95％加湿的气氛中培养4天，每2天补充一次培养基。为了表征细胞，在第2天和第4天，使用ELISA检测试剂盒，使用多模分光光度计对培养物上清液中的TNF-α、IL-β、TGF-β和CCL-18进行定量。这些细胞因子的总量表示为平均±SD。
如图6所示，在第2天和第4天，实施例1和实施例3培养的巨噬细胞分泌的TGF-β和CCL-18显著增加，而对比例1和对比例6培养的巨噬细胞在两个时间点分泌的TNF-α和IL-β显著增加。
实验结果表明，对比例1和对比例6制备的材料诱导巨噬细胞M0到M1的极化，而本发明实施例1、实施例3制备的磷酸钙陶瓷材料，其特殊的亚微米拓扑结构可以诱导巨噬细胞M0到M2的极化，M2有益于血管化和骨组织生成，证明本发明制备的材料具有在非骨部位诱导骨组织形成的能力。
实验例六、材料的骨诱导性能及降解性能研究
为了评估本发明磷酸钙陶瓷材料的骨诱导性能，将四种磷酸钙陶瓷(实施例1、实施例3、对比例1和对比例6)(n＝4，每种材料1.0cc)分别植入4只比格犬的椎旁肌。所有动物实验均为按照法律和当地动物保护委员会(重庆市实验动物管理委员会)的指导方针批准后执行。手术在全身麻醉下进行，静脉注射戊巴比妥钠(30mg/kg体重)和无菌条件。手术后，给比格犬肌注射丁丙诺啡(每只动物0.1mg，注射2天)以缓解疼痛，注射青霉素(40mg/kg，注射3天)以防止感染。术后12周，通过腹腔注射过量的戊巴比妥钠，并收获植入物与周围组织接触。取出样品固定在4％缓冲甲醛溶液中(pH＝7.4)，在4℃下放置一周，然后用一系列梯度乙醇溶液，最后嵌入甲基丙烯酸甲酯。连续非脱钙切片，并用1％的亚甲基蓝和0.3％的碱性品红进行染色。根据组织切片中材料和骨组织的面积，用于组织形态计量分析，计算出新生骨组织的百分比，以平均值±SD表示。
如图7所示，A～C，D～F，G～I，J-L分别为实施例1、实施例3、对比例1及对比例6的材料植入比格犬背部肌肉12周取出后组织学图像。图8为实施例1、实施例3对比例1及对比例6中制备的材料诱导骨组织生长以及材料降解性能的示意图。结合图7和图8可知，植入比格犬椎旁肌12周后，实施例1和实施例3可以诱导大量骨组织生成(分别为13.5±3.8％和14.8±4.6％)，对比例1和对比例6均没有任何骨组织生成。同时，实施例1和实施例3的材料残留量(分别为33.1±7.8％和26.2±6.9％)均小于对比例1和对比例(分别为51.2±5.3％和59.1±4.1％)(P＜0.5)。说明实施例1和实施例3在肌肉组织中不仅可以诱导骨组织生成，同时具有优越的降解性能。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (7)
1.一种磷酸钙陶瓷材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：以磷酸和氢氧化钙为原料制备磷酸钙前驱体粉末；
S2：对所述磷酸钙前驱体粉末进行球磨处理，制得球磨料；
S3：将所述球磨料与双氧水及致孔剂混合，制得浆料；
S4：将所述浆料装入模具，热处理，制得生坯；
S5：对生坯进行高温烧结，冷却，制得所述磷酸钙陶瓷材料；
在所述步骤S1中，所述磷酸钙前驱体粉末为采用双反应釜装置，经水热合成、老化处理制备而成；
在所述水热合成过程中保持钙磷比为1.50~1.67，所述水热合成的温度为120℃~160℃，压力为4.0MPa~8.0MPa，反应时间为1.0 h ~3.0 h；
所述磷酸钙陶瓷材料的大孔孔径为300μm~850μm，微孔孔径为100 nm~850 nm，孔隙率为75%~91%，孔道连通率为94%以上，抗压强度≥8.0 MPa。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述老化处理温度为40℃~80℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述球磨处理为湿法球磨，所述湿法球磨的介质为无水乙醇和/或水，转速为100 rpm~300 rpm，球磨时间为2.0 h~4.0 h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述球磨料、致孔剂和双氧水的体积比为（60：60：1）~（60：180：4）。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述高温烧结温度为900℃~1000 ℃。
6.一种磷酸钙陶瓷材料，其特征在于，采用如权利要求1~5中任一项所述的制备方法制得，所述磷酸钙陶瓷材料的孔隙率为75%~91%，孔道连通率为94%以上。
7.根据权利要求6所述的磷酸钙陶瓷材料，其特征在于，所述磷酸钙陶瓷材料的晶粒尺寸为200nm~800nm。
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