CN100361970C - 具有改善的生理学性质的新的二苯基2-吖丁啶酮、其制备方法、包含所述化合物的药物和所述化合物的用途 - Google Patents

具有改善的生理学性质的新的二苯基2-吖丁啶酮、其制备方法、包含所述化合物的药物和所述化合物的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN100361970C
CN100361970C CNB2004800084976A CN200480008497A CN100361970C CN 100361970 C CN100361970 C CN 100361970C CN B2004800084976 A CNB2004800084976 A CN B2004800084976A CN 200480008497 A CN200480008497 A CN 200480008497A CN 100361970 C CN100361970 C CN 100361970C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
acid
preparation
combined administration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB2004800084976A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1768034A (zh
Inventor
G·耶内
W·弗里克
A·林登施密德
S·弗洛尔
H·霍耶尔
H-L·舍费尔
W·克拉默
E·加利亚
H·格隆比克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland GmbH filed Critical Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Publication of CN1768034A publication Critical patent/CN1768034A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100361970C publication Critical patent/CN100361970C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams

Abstract

本发明涉及新的二苯基2-吖丁啶酮、其制备方法、含有所述化合物的药物和所述化合物的用途。本发明涉及通式(I)的化合物以及其生理学上可接受的盐。所述化合物适于用作例如降血脂剂。

Description

具有改善的生理学性质的新的二苯基2-吖丁啶酮、其制备方法、包含所述化合物的药物和所述化合物的用途
本发明涉及取代的二苯基2-吖丁啶酮、其生理学上可接受的盐和生理学功能衍生物。
二苯基2-吖丁啶酮和它们用于治疗高脂血症和动脉硬化以及高胆固醇血症的用途已有描述(WO02/50027)。
本发明的一个目的是提供一种与WO05/50027中所述的化合物相比在餐前和/或餐后状态的小肠上部具有好得多的溶解性的化合物。所述化合物的改善的溶解度确保了溶解物质在作用部位具有更高的利用度并从而改善了其有效性。
用分别反映餐前和餐后状态下小肠上部pH/溶解条件的FaSSIF(禁食状态模拟肠液(Fasted State Simulating Intestinal Fluid))和FeSSIF(进食状态模拟肠液(Fed State Simulating Intestinal Fluid))介质对该改善的溶解度进行了试验。
本发明的另一个目的是提供一种与WO02/50027所述的化合物相比在酸性范围(胃)和弱碱性范围(小肠)中均具有增加的溶解度的化合物。这种性质使得产生更少的副产物/裂解产物，这些副产物/裂解产物可能会产生不希望的副作用。然而，在酸性范围中溶解度增加对于制剂而言也是一个很大的优点，因为在这种情况中不需要耐酸的胶囊/片剂。
因此，本发明涉及式I的化合物及其可药用的盐：
Figure C20048000849700031
由于它们在水中比起始化合物或基础化合物更易溶，所以可药用的盐特别适合于医药应用。这些盐必须具有可药用的阴离子或阳离子。本发明的化合物的适宜的可药用的酸加成盐是无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐以及有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对-甲苯磺酸和酒石酸的盐。适宜的可药用的碱盐是铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如镁盐和钙盐)、氨丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)盐、二乙醇胺盐、赖氨酸盐或乙二胺盐。
含有不可药用的阴离子的盐如例如三氟乙酸盐也包括在本发明的范围内，其可作为有用的中间体用于制备或纯化可药用的盐和/或用于非治疗性应用、例如体外应用中。
本文所用的术语“生理学功能衍生物”是指施用于哺乳动物如人后能够(直接或间接)形成式I化合物或其活性代谢产物的本发明式I化合物的任何生理学上可接受的衍生物，例如酯。
生理学功能衍生物还包括本发明化合物的前体药物，如例如H.Okada等，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。这类前体药物可以被体内代谢为本发明的化合物。这些前体药物本身可以具有或不具有活性。
本发明的化合物也可以以不同的多晶型形式存在，例如以无定形和结晶性多晶型形式存在。本发明化合物的所有多晶型形式均包括在本发明的范围内，是本发明的另一方面。
下文所有提及的“一种或多种式I化合物”均是指以上所述的式I化合物以及本文所述的它或它们的盐、溶剂合物和生理学功能衍生物。
芳基应被理解为意指苯基、萘基、联苯基、四氢萘基、α-或β-四氢萘酮、2，3-二氢化茚基或2，3-二氢化茚-1-酮基。
一种或多种式I化合物也可以与一种或多种其它活性化合物组合施用。
为了达到所需生物学作用而需要的式I化合物的量取决于多种因素，例如所选择的具体化合物、预期用途、施用类型和患者的临床状况。日剂量一般为0.01mg至100mg(通常0.05mg至50mg)/天/千克体重，例如0.1-10mg/kg/天。
可以口服施用的单剂量制剂如片剂或胶囊剂可以例如含有1.0至1000mg，通常10至600mg。虽然式I化合物本身可用作治疗上述病症的化合物，但是它们优选地与可接受的载体一起以药物组合物形式存在。当然载体必须是可接受的，这意味着它与组合物的其它成分是相容的，并且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体或者是固体和液体，优选地与化合物配制成单剂量，例如片剂，所述的单剂量可以含有0.05％至95％重量的活性化合物。也可以存在包括其它式I化合物在内的其它药学活性物质。本发明的药物组合物可以用已知的制药方法之一制备，所述方法主要包括将各组分与药理学上可接受的载体物质和/或辅助物质相混合。
本发明的药物组合物是适合于口服和经口(例如舌下)施用的那些，但是在每种情况下最适合的施用方式取决于所治疗病症的性质和严重程度以及在每种情况下所用的式I化合物的性质。糖包衣制剂和糖包衣延迟释放制剂也包括在本发明的范围内。优选耐酸的和耐胃液的制剂。适宜的耐胃液的包衣包括醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服施用的适宜的药物组合物可以是独立的单位形式，如胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂，在每种情况下其含有特定量的式I化合物；散剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或者水包油型或油包水型乳剂。如已经提及的那样，这些组合物可以使用任何适合的药学方法制备，所述方法包括使活性化合物与载体(其可以含有一种或多种另外的组分)相接触的步骤。一般而言，组合物可以通过以下方法制备：将活性化合物与液体和/或微细粉碎的固体载体均匀且均质地混合，如果必要，之后使产品成形。因此，片剂可以通过例如将化合物的粉末或颗粒进行压制或成形来制备，适宜时还具有一种或多种另外的组分。压制片可以通过在适宜的机器中将适宜时混合有粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂的自由流动形式、如粉末或颗粒形式的化合物进行压片来制备。成形片可以通过在适宜的机器中将被惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物成形来制备。
适于经口(舌下)施用的药物组合物包括含有式I化合物以及矫味剂、通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶的锭剂和含有在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物的软锭剂(pastil)。
以下物质适合作为另外的活性化合物用于组合制剂：
在Roten Liste[Red List]2003的第12章中命名的所有抗糖尿病药。它们可以与本发明的式I化合物组合使用，特别是用于协同增效目的。可以通过将活性化合物分别施用于患者或者将它们以其中多种活性化合物存在于一种药物制剂中的组合制剂形式进行施用而施用活性化合物组合。在USP Dictionary of USAN and International Drug Names，USPharmacopeia，Rockville 2001中公开了以下所列举的大多数活性化合物。
抗糖尿病药包括胰岛素和胰岛素衍生物，如Lantus(参见www.lantus.com)或HMR 1964、速效胰岛素(参见US6,221,633)、GLP-1衍生物，如Novo Nordisk A/S已经在WO98/08871中公开的那些、Zealand已经在WO/04156中公开的那些和Beaufour-Ipsen已经在WO00/34331中公开的那些，以及口服有效的降血糖活性化合物。
口服有效的降血糖活性化合物优选包括磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、葡糖苷酶和糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、钾通道开放剂如Novo Nordisk A/S已经在WO97/26265和WO99/03861中所公开的那些、胰岛素增敏剂、与刺激糖异生和/或糖原分解有关的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取、葡萄糖转运和葡萄糖再吸收的调节剂、改变脂质代谢的化合物如抗高血脂活性化合物和抗脂血症活性化合物、减少食物摄入的化合物、PPAR激动剂和PXR激动剂以及作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性化合物。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀或罗苏伐他汀组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂如依泽替米贝、替奎安或帕马苷组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARy激动剂如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501或GI262570组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂如GW9578或GW7647组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与混合的PPARα/γ激动剂如GW1536、AVE8042、AVE8134或AVE0847或PCT/US/11833、PCT/US/11490或DE10142734.4中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类如非诺贝特、氯贝特或苯扎贝特组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂如英普他派、BMS-201038或R-103757组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆汁酸吸收抑制剂(参见例如US6,245,744或US6,221,897)如HMR1741组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂如JTT-705组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合物胆汁酸吸附剂如消胆胺或考来维仑组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(参见US6,342,512)如HMR1171或HMR1586组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂如阿伐麦布组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧剂如OPC-14117组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂如NO-1886组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP-柠檬酸裂合酶抑制剂如SB-204990组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与鲨烯合成酶抑制剂如BMS-188494组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂如CI-1027或烟酸组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂如奥利司他组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲类如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与双胍类如二甲双胍组合施用。
在另一个实施方案中，式I化合物式I化合物与氯茴苯酸类如瑞格列奈组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮类如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或Dr.Reddy’s Research Foundation在WO97/41097中所公开的化合物、特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与α-葡糖苷酶抑制剂如米格列醇或阿卡波糖组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性化合物如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与一种以上的上述化合物、例如与磺酰脲和二甲双胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等组合施用。
在另一个实施方案中，式I化合物与以下物质组合施用：CART调节剂(参见“可卡因-苯丙胺调节的转录影响小鼠的能量代谢、焦虑和胃排空”Asakawa，A等，M.：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺盐酸盐(CGP 71683A))、大麻素受体1拮抗剂(参见例如EP0656354、WO00/15609或WO02/076949)MC4激动剂(例如1-氢基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺(WO01/91752))、食欲素(orexin)拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂(3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO00/63208))、TNF激动剂、CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO00/66585))、CRF BP拮抗剂(例如尿皮质素(urocortin))、尿皮质素激动剂、β3-激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇盐酸盐(WO01/83451))、MSH(促黑激素)激动剂、MCH(黑素浓集激素(melanin-concentrating hormone))受体拮抗剂(参见例如WO03/15769)、CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525)或SR-146131(WO0244150)或SSR-125180)、5-羟色胺再摄取抑制剂(例如右旋芬氟拉明)、混合型5-羟色胺能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO00/71549)、5HT激动剂例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111)、韩蛙皮素激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、生长激素(例如人生长激素)、生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695))、TRH激动剂(参见例如EP0462884)、解偶联蛋白2或蛋白3调节剂、瘦素激动剂(参见例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.瘦素激动剂用作治疗肥胖症的潜在手段.Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)、DA激动剂(溴隐亭、doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO00/40569)、PPAR调节剂(例如WO00/78312)、11β-HSD1(1型11-β-羟基类固醇脱氢酶)抑制剂(参见例如WO01/90094或T.Barf等，J.Med.Chem.(2002)，45，3813-3815)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC；参见例如WO99/46262)抑制剂、二肽-肽酶IV(DPP-IV；参见例如EP 1259246)抑制剂、RXR调节剂或TR-β激动剂。
在本发明的一个实施方案中，其它的活性化合物是瘦素；参见例如“瘦素的治疗应用展望”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck.Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在一个实施方案中，其它的活性化合物是右旋苯丙胺或苯丙胺。
在一个实施方案中，其它的活性化合物是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在另一个实施方案中，其它的活性化合物是西布茶明。
在一个实施方案中，其它的活性化合物是奥利司他。
在一个实施方案中，其它的活性化合物是吗吲哚或苯丁胺。
在一个实施方案中，式I化合物与纤维性物质(ballast)，优选不溶性纤维性物质组合施用(参见例如carob/Caromax(Zunft H J等，用于治疗高胆固醇血症的角豆果肉制品，ADVANCES IN THERAPY(2001 9月-10月)，18(5)，230-6)。Caromax是一种由Nutrinova，Nutrition Specialties & FoodIngredients GmbH，Industiepark Hoechst，65926 Frankfur/Main提供的含角豆的产品)。可以在一个制剂中或通过分别施用式I化合物和Caromax来实现与Caromax的组合。Caromax也可以以食物产品形式施用，例如以面包、蛋糕和面制糕点或早餐棒形式施用。
应当理解的是，本发明的化合物与一种或多种上述化合物以及如果需要还有一种或多种其它药学活性物质的各个适宜的组合均被认为落入本发明的保护的范围内。
Figure C20048000849700111
本发明还涉及制备式I化合物的方法。
方法A：
用于制备式I化合物的方法A特征在于：在肽偶联反应中，使式II的胺(参见WO02/50027)与其中葡糖胺部分的羟基官能团可以被保护例如被酰基如乙酰基或被醚基团如苄醚基团保护的1，12-十二烷二甲酸(式III)的单葡糖酰胺(monoglucamide)反应，得到式IV的化合物。该反应可以用例如N-羟基苯并三唑(HOBt)和N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)在室温下、用例如二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂来进行。也可以使用其它肽偶联试剂和溶剂或溶剂混合物(参见，例如A.Speicher等，Journalfür Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung(1998)，340，581-583；Y.S.Klausner和M.Bodansky，Synthesis，(1972)，453 ff；K.Ishihara等，J.Org.Chem.，61，4196(1996)；M.Kunishima等，Tetrahedron 55，13159-13170(1999)或R.C.Larock：Comprehensive OrganicTransformations；VCH，纽约，1989，第981 ff页)。
方法B：
Figure C20048000849700131
本发明的另一种方法(B)包括：使式II的胺与1，12-十二烷二甲酸V在肽偶联条件下反应并使式VI的产物与其羟基官能团可以带有保护基(例如乙酰基保护基或苄基保护基)的葡糖胺VII再在肽偶联条件下进一步反应，得到式I的化合物或带有保护基的相应的化合物Ia。在进一步的步骤中，可以在弱碱性条件例如稀氨水条件下或者通过氢解(在使用苄醚保护基的情况中)除去保护基，得到式I的化合物。
方法C：
在本发明的另一种方法C中，使式II的胺与酰基卤例如与11-((4R，6R)-4，5，6-三羟基-3-(R)-羟基-2-(S)-羟基己基氨基甲酰基)十一烷酸VIII的氯化物在例如吡啶或二氯甲烷中、在加入或不加入胺碱的情况下、于室温下进行反应。在此，葡糖胺部分的羟基官能团有利地带有上述保护基，在偶联得到式Ia的酰胺后，可以除去这些保护基。
此外，本发明还涉及其中R是酰基例如乙酰基或苯甲酰基或其中R是芳烷基、烷基或芳基例如苄基的式III、IV和VIII的中间体。
实施例I
方法A1：
1.)十二烷二酸单甲酯：
Figure C20048000849700151
在加热下，将4.6g(20mmol)十二烷酸溶解于40ml干燥THF中，缓慢加入0.73ml(10mmol)亚硫酰氯并将该混合物在室温下搅拌30分钟。然后，缓慢加入0.8ml(20mmol)干燥甲醇并将混合物在室温下搅拌4小时；然后，将混合物在室温下放置4天。在该段时间后，TLC表明没有进一步转化；将反应混合物减压浓缩并将残余物用水进行研磨(超声浴)。将沉淀抽滤滤出，用水进行洗涤，再次进行抽滤。将潮湿的残余物用二氯甲烷进行研磨(超声浴)，通过折叠滤器进行过滤并用二氯甲烷洗涤，将滤液减压浓缩。由此以63％的收率得到十二烷二酸单甲酯(3.09g)。MW：244.34；MS：245.4(M+H+)。
2.)11-((4R，6R)-4，5，6-三羟基-3-(R)-羟基-2-(S)-羟基己基氨基甲酰基)十一烷酸甲酯的合成：
在室温下，将3.07g(12.6mmol)十二烷二酸单甲酯溶解于30ml干燥DMF中，加入2.2g(12.1mmol)葡糖胺、1.9g(12.4mmol)HOBt和2.4g(12.5mmol)EDC并将该混合物在室温下搅拌6小时。将混合物在室温下防止过夜。第二天，TLC表明转化完全。将反应混合物减压浓缩并在高真空下干燥。将残余物用水进行研磨(超声浴)，抽滤，用水洗涤并抽滤。将潮湿的粗产物用二氯甲烷进行研磨，抽滤，用二氯甲烷洗涤并干燥。由此得到4.45g(收率为90％)11-((4R，6R)-4，5，6-三羟基-3-(R)-羟基-2-(S)-羟基己基氨基甲酰基)十一烷酸甲酯。MW：407.51；MS：408.20(M+H+)。
3.)11-((4R，6R)-4，5，6-三羟基-3-(R)-羟基-2-(S)-羟基己基氨基甲酰基)十一烷酸(III；R＝H)的合成：
Figure C20048000849700152
在室温下，将4.45g(10.9mmol)11-((4R，6R)-4，5，6-三羟基-3-(R)-羟基-2-(S)-羟基己基氨基甲酰基)十一烷酸甲酯混悬于75ml干燥乙醇中，加入25ml水和2.2g KOH(浓度为85％)(33mmol)。在80℃下搅拌2小时后，TLC表明转化完全。将反应混合物减压浓缩；将残余物溶解于水中并用浓盐酸酸化。将沉淀出的粗产物抽滤滤出，用水洗涤并抽滤。将潮湿的粗产物用约100ml乙醇重结晶，趁热过滤，使其在冰浴中产生沉淀。将沉淀物抽滤滤出，用乙醇洗涤并干燥。由此得到2.2g(51％)11-((4R，6R)-4，5，6-三羟基-3-(R)-羟基-2-(S)-羟基己基氨基甲酰基)十一烷酸。MW：393.48；MS：394.28(M+H+)。
4.)十二烷二酸4-[(2S，3R)-3-[(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基酰胺((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)酰胺(I)的合成：
Figure C20048000849700161
在温和加热下，将0.63g(1.45mmol)苄胺II(其制备参见DE10064398)和0.65g(1.65mmol)二酸单酰胺(见上)溶解于15ml干燥DMF中，加入0.25g(1.63mmol)HOBt和0.31g(1.67mmol)EDC并将该混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物在室温下放置过夜。第二天上午，TLC表明转化完全。将反应混合物减压浓缩并将残余物在高真空下干燥。将残余物用水进行研磨(超声浴)，抽滤，用水洗涤并抽滤。将粗产物用异丙醇重结晶。最后，将结晶用水进行研磨，抽滤并干燥。由此得到0.38g(32％)十二烷二酸4-[(2S，3R)-3-[(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基酰胺((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)酰胺(I)。MW：809.97；MS：810.49(M+H+)。
方法A2：
1.)11-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五乙酰氧基己基氨基甲酰基)十一烷酸(III；R＝乙酰基)：
在室温下，将3ml干燥吡啶和3ml乙酸酐加入到0.4g 11-((4R，6R)-4，5，6-三羟基-3-(R)-羟基-2-(S)-羟基己基氨基甲酰基)十一烷酸(III；R＝H)中并将该混合物在室温下搅拌4小时。反应结束后，向反应混合物中加入水并将混合物减压浓缩。将残余物用少量水进行研磨并过滤。将滤过的残余物用水洗涤，然后在减压下干燥。由此得到0.56g 11-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五乙酰氧基己基氨基甲酰基)十一烷酸。MW：603.66；MS：604.22(M+H+)。
2.)乙酸(2R，3R，4R，5S)-2，3，4，5-四乙酰氧基-6-(11-{4-[(2S，3R)-3-[(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基氨基甲酰基}十一酰基氨基)己酯(IV；R＝乙酰基)：
Figure C20048000849700172
在室温下，将87mg胺II溶解于3ml干燥的二甲基甲酰胺中，加入120mg上述羧酸、31mg N-羟基苯并三唑和39mg N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯吸收并将有机相用水洗涤并用硫酸镁干燥。然后，将混合物过滤并减压浓缩滤液。由此得到90mg乙酸(2R，3R，4R，5S)-2，3，4，5-四乙酰氧基-6-(11-{4-[(2S，3R)-3-[(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基氨基甲酰基}十一酰基氨基)己酯。
MW：1020.16。
3.)十二烷二酸4-[(2S，3R)-3-[(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基酰胺((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)酰胺(I)：
Figure C20048000849700181
使90mg上述化合物与胍在乙醇和二氯甲烷的混合物中进行反应。由此得到MW为809.97的葡糖胺衍生物I。
方法B：
1.)11-{4-[(2S，3R)-3-[(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基氨基甲酰基}十一烷酸(VI)：
Figure C20048000849700182
将70mg胺I和23μl三乙胺在1ml二甲基甲酰胺中的溶液加入到371mg十二烷二酸、63μl二异丙基碳二亚胺和55mg羟基苯并三唑在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中，将该混合物在室温下搅拌12小时。将反应溶液浓缩并用HPLC进行分离(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。由此得到分子量为646.81的产物(C38H47F1N2O6)；MS(ESI)647.35(M+H+)
2.)十二烷二酸4-[(2S，3R)-3-[(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基酰胺((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)酰胺(I)：
Figure C20048000849700191
如上面所述的其它偶联反应那样，使酸VI与葡糖胺(VII；R＝H)与HOBt/EDC在DMF中反应，得到化合物I(R＝H)。
如果不使用葡糖胺，而是使用被保护的葡糖胺衍生物，例如VII(R＝乙酰基)，则得到其中R＝乙酰基的化合物Ia。
方法C：
1.)乙酸(2R，3R，4R，5R)-2，3，4，5-四乙酰氧基-6-(11-氯羰基十一酰基氨基)己酯(VnI；R＝乙酰基)：
Figure C20048000849700192
将式HI化合物(R＝乙酰基)溶解于四氢呋喃中并缓慢加入亚硫酰氯；将混合物在室温下搅拌1小时。然后，将反应溶液减压浓缩并将粗产物用于下一步。
2.)乙酸(2R，3R，4R，5S)-2，3，4，5-四乙酰氧基-6-(11-{4-[(2S，3R)-3-[(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基氨基甲酰基}十一酰基氨基)己酯(IV；R＝乙酰基)：
Figure C20048000849700193
在室温下，将胺I加入到在吡啶和二氯甲烷混合物中的上述酰基氯中，将该混合物在室温下搅拌过夜。对其进行后处理，得到其中R＝乙酰基的酰胺IV。
用下述方法对本发明式I化合物的活性进行检查：
用小鼠、大鼠或仓鼠的粪便排泄物进行的对胆固醇吸收+3H-牛磺胆酸排泄的影响
将NMRI小鼠、Wistar大鼠或Golden Syrian仓鼠(在各组中n＝4-6)放在代谢笼中，用标准饮食(Altromin，Lage(Lippe))对其进行喂养。在施用放射性示踪剂(14C-胆固醇)之前的那个下午，除去食物并使动物适应炉篦(grates)。
另外，在经口施用试验餐(在Intralipid20，Pharmacia-Upjohn中的14C-胆固醇)前24小时，将动物用3H-TCA(牛磺胆酸)(例如1μCi/小鼠高至5μCi/大鼠)皮下进行标记。
胆固醇吸收试验：通过管饲法经口施用0.25ml/小鼠Intralipid20(Pharmacia-Upjohn)(用在0.1mg胆固醇中的0.25μCi14C-胆固醇增敏)。
在0.5％/甲基纤维素(Sigma)/5％Solutol(BASF，Ludwigshafen)或适宜赋形剂中分别制备供试物质。
供试物质的施用体积为0.5ml/小鼠。在试验餐(用14C-胆固醇标记的Intralipid)前即刻施用供试物质(胆固醇吸收试验)。
在24小时内收集粪便：24小时后测定14C-胆固醇和3H-牛磺胆酸(TCA)的粪便消除。
将肝取出并匀浆，将其等分试样在oximate(Model 307，Packard)中煅烧以测定已经被吸收的14C-胆固醇量。
评价：
粪便样品：
测定总重量，用水将样品定容至规定的体积，然后将其匀化，将等分试样蒸发至干并在oximate(得自Packard的用于煅烧放射性标记样品的Model 307)中进行煅烧：分别从放射性3H-H2O和14C-CO2的量外推出被排泄的3H-牛磺胆酸和14C-胆固醇的量(双同位素技术)。基于同时进行处理的对照组，将得自剂量-效应曲线的剂量形式的ED200值内推为TCA或胆固醇的分泌加倍的那些剂量。
肝样品：
肝所吸收的14C-胆固醇的量是以所施用的剂量为基础的。基于对照组，从剂量-效应曲线内推得到剂量形式的ED50值，在该剂量下肝对14C-胆固醇的摄取减半(50％)。
以下的ED50值证明了本发明式I化合物的活性。
实施例编号    ED50(肝) [mg/小鼠]
I             0.005
从表中可以看出，式I化合物具有非常良好的降胆固醇作用。
式I化合物和比较化合物V1的溶解度试验如下：
所选择的比较化合物是具有最相似结构的来自WO02/50027的化合物：
Figure C20048000849700211
将0.5mg供试化合物精确称重到Eppendorf盖上，加入0.5ml所讨论的溶剂(水性缓冲剂)。然后将Eppendorf盖放入加热混合器(thermomixer)中并在25℃、1400rpm下振荡4小时。
然后，将Eppendorf盖放入离心机中。离心后，将上清液的等分试样用HPLC/UV分析测定溶解的量。下表给出了所获得的结果：
    实施例1     C1
    pH条件     溶解度，μg/ml     溶解度，μg/ml
    水(pH)     3(6.8)     ＜1
    pH 1.2     3     ＜1
    pH 4.5     4     ＜1
    pH 6.8     2     ＜1
    pH 8.0     2     ＜1
    FaSSIF     28     5
    FeSSIF     454     18
在生理学溶剂FaSSIF和FeSSIF(其组成和制备参见Physiologicallybased dissolution tests-Experiences with poorly soluble drugs，2000年1月，Shaker，ISBN：3-8265-6962-8)中，测得实施例1的溶解度分别为28和454μg/ml，而C1的相应值分别为5和18μg/ml。在重复试验中也可证实这种显著不同的溶解度(43/290μg/ml与6/20μg/ml)。
因此，本发明的式I化合物具有比式C1的比较化合物高6-倍至16-倍的溶解度。因此，溶解形式的本发明的式I化合物在作用部位具有更好的利用度。与溶解性更差的物质相比，对于与所讨论的转运系统的相互作用而言，甚至完全可以提供任何更高的剂量。以可获得的250ml的体积为基础(Biopharmaceutical Classification System)，可溶解高达～100mg的剂量，而对于C1，在最好的情况下也仅可溶5mg范围内的剂量(在最坏的情况下甚至仅：1.25mg)。
化合物1和比较化合物C1在溶液中的稳定性试验如下：
在pH为1.2-8.0的水性缓冲剂中测定了溶解的化合物I和溶解的C1的稳定性。将1mg所讨论的化合物称重到5ml容量瓶中。用少量乙腈将该物质溶解。然后，用水性缓冲剂将容量瓶定容至刻度。将沉淀出的化合物离心，然后将澄清的上清液在37℃下以溶液形式进行稳定性试验24小时。用HPLC/UV对样品进行评价。所获得的实施例I和C1的结果如下表所示：
  实施例I   C1
    pH条件   杂质面积的增加，％   杂质面积的增加，％
    pH 1.2   4.9   13.3
    pH 6.8   0   0.5
    pH 8.0   0.2   4.6
因此，取决于pH，本发明的式I化合物的稳定性比C1高至少2.7倍，因此，其形成的副产物比C1少。更小量的具有全身性作用的副产物意味着出现不希望的副作用的可能性降低。

Claims (4)

1.式I的化合物或其可药用的盐：
Figure C2004800084970002C1
2.权利要求1所述的化合物在制备治疗高脂血症的药物中的用途。
3.权利要求1所述的化合物在制备降低血清胆固醇浓度的药物中的用途。
4.式IV的中间体：
Figure C2004800084970002C2
其中R是乙酰基、苯甲酰基、芳基(C1-C12)-烷基芳基、(C1-C12)-烷基。
CNB2004800084976A 2003-04-01 2004-03-16 具有改善的生理学性质的新的二苯基2-吖丁啶酮、其制备方法、包含所述化合物的药物和所述化合物的用途 Expired - Fee Related CN100361970C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10314610.5 2003-04-01
DE10314610A DE10314610A1 (de) 2003-04-01 2003-04-01 Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007101491852A Division CN101139306A (zh) 2003-04-01 2004-03-16 具有改善的生理学性质的新的二苯基2-吖丁啶酮、其制备方法、包含所述化合物的药物和所述化合物的用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1768034A CN1768034A (zh) 2006-05-03
CN100361970C true CN100361970C (zh) 2008-01-16

Family

ID=33103147

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007101491852A Pending CN101139306A (zh) 2003-04-01 2004-03-16 具有改善的生理学性质的新的二苯基2-吖丁啶酮、其制备方法、包含所述化合物的药物和所述化合物的用途
CNB2004800084976A Expired - Fee Related CN100361970C (zh) 2003-04-01 2004-03-16 具有改善的生理学性质的新的二苯基2-吖丁啶酮、其制备方法、包含所述化合物的药物和所述化合物的用途

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007101491852A Pending CN101139306A (zh) 2003-04-01 2004-03-16 具有改善的生理学性质的新的二苯基2-吖丁啶酮、其制备方法、包含所述化合物的药物和所述化合物的用途

Country Status (44)

Country Link
US (2) US7205290B2 (zh)
EP (2) EP1862455B1 (zh)
JP (1) JP2006522040A (zh)
KR (1) KR20050119180A (zh)
CN (2) CN101139306A (zh)
AR (1) AR043783A1 (zh)
AT (2) ATE423766T1 (zh)
AU (1) AU2004226287B2 (zh)
BR (1) BRPI0408920A (zh)
CA (1) CA2520689A1 (zh)
CL (1) CL43489B (zh)
CR (1) CR7995A (zh)
CY (2) CY1107398T1 (zh)
DE (3) DE10314610A1 (zh)
DK (2) DK1613589T3 (zh)
EC (1) ECSP056071A (zh)
ES (2) ES2298731T3 (zh)
GT (1) GT200400058A (zh)
HK (1) HK1087697A1 (zh)
HN (1) HN2004000109A (zh)
HR (1) HRP20050870A2 (zh)
JO (1) JO2493B1 (zh)
MA (1) MA27753A1 (zh)
ME (1) MEP41408A (zh)
MX (1) MXPA05010128A (zh)
MY (1) MY136269A (zh)
NI (1) NI200500164A (zh)
NO (1) NO20055001L (zh)
NZ (1) NZ542751A (zh)
PA (1) PA8599401A1 (zh)
PE (1) PE20050011A1 (zh)
PL (2) PL1862455T3 (zh)
PT (2) PT1613589E (zh)
RS (1) RS51146B (zh)
RU (1) RU2334737C2 (zh)
SA (1) SA04250154B1 (zh)
SI (2) SI1862455T1 (zh)
SV (1) SV2004001756A (zh)
TN (1) TNSN05244A1 (zh)
TW (1) TW200504009A (zh)
UA (1) UA80754C2 (zh)
UY (1) UY28253A1 (zh)
WO (1) WO2004087655A1 (zh)
ZA (1) ZA200506708B (zh)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2277890T3 (es) * 2000-12-21 2007-08-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Nuevas difenilazetidinonas, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su uso para el tratamiento de trastornos del metabolismo de lipidos.
WO2007001975A1 (en) 2005-06-20 2007-01-04 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as histamine h3 antagonists
US7067689B1 (en) 2005-07-08 2006-06-27 Microbia, Inc. Process for production of pentahydroxyhexylcarbamoyl alkanoic acids
MX2009001043A (es) 2006-08-08 2009-02-06 Sanofi Aventis Imidazolidina-2,4-dionas sustituidas con arilaminoarilalquilo, procedimiento para preparalas, medicamentos que comprenden estos compuestos y su uso.
US20080319221A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-25 Bernd Junker Esters of Pentahydroxyhexylcarbamoyl Alkanoic Acids
DE102007029612A1 (de) * 2007-06-27 2009-01-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Pentahydroxyhexylcarbamoylundekan- säurebenzylester
US20080319218A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-25 Andreas Haubrich Processes for Making and Using Benzyl Pentahydroxyhexylcarbamoylundecanoate
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007063671A1 (de) * 2007-11-13 2009-06-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
EP2249838A4 (en) * 2008-02-05 2012-05-02 Harbor Biosciences Inc PHARMACEUTICAL FORMS IN SOLID STATE
DE102008059772A1 (de) 2008-12-01 2010-06-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Diphenylazetidinons
WO2009112203A1 (de) * 2008-03-14 2009-09-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur herstellung eines diphenylazetidinons
DE102010015123A1 (de) 2010-04-16 2011-10-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US10426480B2 (en) * 2015-04-29 2019-10-01 Covidien Lp Cutting ring assembly with rigid cutting member

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002050027A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-27 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2663336B1 (fr) 1990-06-18 1992-09-04 Adir Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5756740A (en) * 1992-04-08 1998-05-26 Eastman Kodak Company Process for the preparation of binary sensitizing dyes
FR2713225B1 (fr) 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
PL327938A1 (en) 1996-01-17 1999-01-04 Novo Nordisk As Derivatives of 1,2,4-thiadiazine and 1,4-thiazine, their production and application
DK0944648T3 (da) 1996-08-30 2007-07-02 Novo Nordisk As GLP-1 derivater
US5756470A (en) * 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
DE19726167B4 (de) * 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung
HUP0003999A3 (en) 1997-07-16 2003-03-28 Novo Nordisk As Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
CO4970713A1 (es) 1997-09-19 2000-11-07 Sanofi Synthelabo Derivados de carboxamidotiazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen
CA2323456A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Teijin Limited Benzofurylpyrone derivatives
US6221897B1 (en) * 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
DE19845405C2 (de) * 1998-10-02 2000-07-13 Aventis Pharma Gmbh Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung
KR20050037004A (ko) 1998-12-07 2005-04-20 소시에떼 더 콘세이유 더 레세르세 에 다플리까띠옹 시엔띠피끄, 에스.아.에스. Ｇｌｐ-1의 유사체
GB9900416D0 (en) 1999-01-08 1999-02-24 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
HUP0201291A3 (en) 1999-04-28 2002-11-28 Sanofi Aventis Deutschland Di-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands and pharmaceutical compositions containing them
SK15522001A3 (sk) 1999-04-28 2002-06-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Deriváty kyselín s tromi arylovými zvyškami ako ligandy receptorov PPAR a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú
GB9911863D0 (en) 1999-05-21 1999-07-21 Knoll Ag Therapeutic agents
WO2000078312A1 (en) 1999-06-18 2000-12-28 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
ATE245636T1 (de) 1999-07-29 2003-08-15 Lilly Co Eli Benzofurylpiperazine: 5-ht2c serotoninrezeptor agonisten
IL148148A0 (en) * 1999-09-01 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Sulfonyl carboxamide derivatives, method for their production and their use as medicaments
WO2001062266A2 (en) 2000-02-25 2001-08-30 Novo Nordisk A/S Use of dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes
AU2001252574B2 (en) 2000-04-28 2005-03-17 Asahi Kasei Pharma Corporation Novel bicyclic compounds
AU2001259592B2 (en) 2000-05-11 2005-02-24 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
HUP0004741A2 (hu) 2000-11-28 2002-12-28 Sanofi-Synthelabo Kémiai eljárás tiazolszármazékok előállítására és új intermedier
DE10139416A1 (de) 2001-08-17 2003-03-06 Aventis Pharma Gmbh Aminoalkyl substituierte aromatische Bicyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ATE347890T1 (de) * 2001-08-31 2007-01-15 Sanofi Aventis Deutschland Diarylcycloalkylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als ppar- aktivatoren
US6884812B2 (en) * 2001-08-31 2005-04-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7176194B2 (en) * 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
GB0215579D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002050027A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-27 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen

Also Published As

Publication number Publication date
NI200500164A (es) 2006-01-11
HK1087697A1 (en) 2006-10-20
EP1862455B1 (de) 2009-02-25
EP1613589B1 (de) 2008-02-13
EP1862455A2 (de) 2007-12-05
SI1862455T1 (sl) 2009-06-30
JO2493B1 (en) 2009-10-05
DE502004006195D1 (de) 2008-03-27
US7205290B2 (en) 2007-04-17
CR7995A (es) 2006-09-22
HRP20050870A2 (en) 2006-10-31
TNSN05244A1 (en) 2007-06-11
SV2004001756A (es) 2004-11-18
CY1107398T1 (el) 2012-12-19
CL43489B (es) 2005-01-21
UA80754C2 (en) 2007-10-25
RS20050719A (en) 2008-04-04
AU2004226287A1 (en) 2004-10-14
DE10314610A1 (de) 2004-11-04
MY136269A (en) 2008-09-30
ES2322876T3 (es) 2009-06-30
WO2004087655A1 (de) 2004-10-14
PT1862455E (pt) 2009-04-23
US20070197498A1 (en) 2007-08-23
HN2004000109A (es) 2008-02-21
GT200400058A (es) 2004-11-10
AU2004226287B2 (en) 2010-03-18
BRPI0408920A (pt) 2006-03-28
MA27753A1 (fr) 2006-02-01
RS51146B (sr) 2010-10-31
CN1768034A (zh) 2006-05-03
US20050020563A1 (en) 2005-01-27
PA8599401A1 (es) 2004-10-08
ECSP056071A (es) 2006-01-27
DE502004009059D1 (de) 2009-04-09
DK1862455T3 (da) 2009-06-02
CY1109055T1 (el) 2014-07-02
PL1613589T3 (pl) 2008-07-31
AR043783A1 (es) 2005-08-10
NO20055001L (no) 2005-10-27
JP2006522040A (ja) 2006-09-28
PL1862455T3 (pl) 2009-07-31
SA04250154B1 (ar) 2007-10-29
DK1613589T3 (da) 2008-06-09
ATE386020T1 (de) 2008-03-15
US7772429B2 (en) 2010-08-10
KR20050119180A (ko) 2005-12-20
EP1613589A1 (de) 2006-01-11
CN101139306A (zh) 2008-03-12
NZ542751A (en) 2007-05-31
PE20050011A1 (es) 2005-02-28
MXPA05010128A (es) 2005-11-16
ES2298731T3 (es) 2008-05-16
SI1613589T1 (sl) 2008-06-30
ATE423766T1 (de) 2009-03-15
ZA200506708B (en) 2007-01-31
MEP41408A (en) 2011-02-10
UY28253A1 (es) 2004-11-08
RU2334737C2 (ru) 2008-09-27
TW200504009A (en) 2005-02-01
EP1862455A3 (de) 2007-12-12
RU2005133631A (ru) 2006-03-10
PT1613589E (pt) 2008-03-27
CA2520689A1 (en) 2004-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100361970C (zh) 具有改善的生理学性质的新的二苯基2-吖丁啶酮、其制备方法、包含所述化合物的药物和所述化合物的用途
EP1345895B1 (de) Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen
RU2488578C2 (ru) (карбоксилалкиленфенил) фенилоксаламиды, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства
JP4711959B2 (ja) 新規なシアノチアゾリド、その製造方法、及びその薬剤としての使用
CN100366616C (zh) 二环类激素敏感性脂酶抑制剂
CZ20031731A3 (cs) Difenylazetidinonové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
CZ20031733A3 (cs) Difenylazetidinonové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
CN101218217A (zh) 具有改善性质的新的1,4－苯并硫氮杂䓬－1,1－二氧化物衍生物、制备它们的方法、包含所述化合物的药物以及它们的用途
RU2315753C2 (ru) Катионозамещенные дифенилазетидиноны, способ их получения, лекарственные средства, содержащие эти соединения, и их применение
JP2005533073A (ja) 酸性基によって置換されたジフェニルアゼチジノン、その製造方法、該化合物を含む医薬およびそれらの使用
CN1659137A (zh) N－苯甲酰基脲基肉桂酸衍生物、其制备方法及其用途
RU2282628C2 (ru) Производные дифенилазетидинона, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
RU2286985C2 (ru) Новые 1,2-дифенилазетидиноны, их применение для лечения нарушений липидного обмена, лекарственное средство и способ его получения
CN1798730A (zh) 碳酰氨基取代的酰基苯基脲衍生物、其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1087697

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1087697

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20080116

Termination date: 20110316